PL173895B1

PL173895B1 - Amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2 i ich sole oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL173895B1
Application number: PL93307851A
Authority: PL
Inventors: Miće Kovacevic; Jure J. Herak; Zora Mandić; Irena Lukić; Mirjana Tomić; Zinka Brkić
Original assignee: Pliva Handels Gmbh; Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1993-09-08
Publication date: 1998-05-29
Also published as: EP0659177A1; SK29295A3; DE59309898D1; RU2124003C1; PL307851A1; RU95111375A; GR3032702T3; JPH08501093A; HRP930613A2; HU217979B; EP0659177B1; BG99296A; DE4230053A1; CN1042130C; WO1994005632A1; HUT73528A; ATE187441T1; CA2142275A1; US5466686A; BG62135B1

Abstract

1. Amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2 i ich sole o ogólnym wzorze I w którym rodniki maja nastepujace znaczenia R2 oznacza wodór, chlorowiec; R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe NH2, fenyl-CH2CONH, fenyl-OCH2-CONH, ftalimidowa, o-MeNHCOC6H4CONH, izoksazolilokarbonyloaminowa, R3 oznacza wodór, Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-CO OCH2-fenyl, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4N02-p, M e2C=C-C 00CH 2C6H 4N02-p,M e2C=C-C00C H 2C 6H 4M e-m , H 2C =C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m, M e2C= C-COOH; R oznacza wodór lub sód, a R oznacza alkil, benzyl lub rodnik heterocykliczny, np. rodnik izoksazolu, pirazolu. 39 Sposób wytwarzania amidów kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-21 ich soli o ogólnym wzorze I, w którym rodniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, ze amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfinowego-2 o ogólnym wzorze II, w którym rodniki maja nastepujace znaczenia. R2 oznacza wodór, chlorowiec, R oznacza wodór, chlorowiec, grupe fenyl-CH2CONH, fenyl-OCH2-CONH, ftalimidowa, o-MeNHCOC6H4CONH, izoksazo- lilokarbonyloaminowa, R3 oznacza Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-COO-CH2-fenyl, H 2C=C(M e)-CH-C00CH2C6H4NO2-p, Me2C= C-C00CH2C6H4-NO2-p, M|2C=C-COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m, R oznacza wodór, a R oznacza alkil, benzyl lub rodnik heterocykliczny, np. rodnik izoksazolu, pirazolu, utlenia s i e ................. PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe amidy kwasów 4-ketoazetydynosulfonowych-2 i ich sole, wykazujące cenne właściwości farmakologiczne, oraz sposób ich wytwarzania.

Opisano [Chemistry in Britain (1983) 302] kilka kwasów 4-ketoazetydynosulfonowych, najbardziej znane kwasy 4-ketoazetydynosulfonowe-1; do tego zalicza się /Maktamowy antybiotyk o nazwie Aztreonam [Drugs of the Futurę 8 (1983) 295].

Znanych jest też kilka kwasów 4-ketoazetydynosulfonowych-2, otrzymanych drogą rozkładu cząsteczek dwupierścieniowych [Angew. Chem. 95 (1983) 912], albo drogą utleniania odpowiednich pochodnych kwasów 4-ketoazetydynosulfonowych-2 [jugosłowiańskie zgłoszenie patentowe P-240/91; jugosłowiańskie zgłoszenie patentowe P-1390/91 i europejskie zgłoszenie patentowe 92 10 23 35.4/92],

Również znanych jest kilka pochodnych kwasów 4-ketoazetydynosulfonowych-2, takich jak chlorki kwasowe [niemieckie zgłoszenie patentowe 2556071/76], estry [Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521-527] i tioestry [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 23 (1972) 1304-1305].

Według własnych rozpoznań Zgłaszającego, dotyczących stanu techniki, amidy kwasów 4-ketoazetydynosulfonowych-2 i ich sole nie są jeszcze znane.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego2 i ich sole o ogólnym wzorze I ^R

R² Λ. = y\S0 - N 2 '

R

-N

R'

I w którym rodniki mają następujące znaczenia:

R¹ oznacza wodór, chlorowiec;

R² oznacza wodór, chlorowiec, grupę NH2, fenyl-CH₂CONH, fenyl-OCH₂-CONH, ftalimidową, o-MeNHCOC^CONH, izoksazolilokarbonyloaminową,

R³ oznacza wodór, Me2C=C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe,

Me₂C=C-COOCH₂-fenyl, H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H4NO2-p

Me2C=C-CO0CH2C6H4NO2-p, Me₂C=C-COOCH2G,H4Me-m,

H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m, Me₂C=C-COOH;

R4 oznacza wodór lub sód, a R⁵ oznacza alkil, benzyl lub rodnik heterocykliczny, np. rodnik izoksazolu, pirazolu itd.

Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2 o ogólnym wzorze I, w którym cytowane rodniki mają wyżej podane znaczenie, za pomocą utleniania amidów kwasu 4-ketoazetydynosulfinowego-2 o ogólnym wzorze II

173 895

R²

R¹

M.

J-N

O z R⁴

SO— N ^XR⁵

II w którym rodniki mają następujące znaczenia:

R¹ oznacza wodór, chlorowiec;

R² oznacza wodór, chlorowiec, grupę fenyl-CH₂CONH, fenyl-OCH2-CONH, ftalimidową, o-MeNHCOCóH4ĆONH, izoksazolilokarbonyloaminową,

R³ oznacza Me₂C=C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe,

Me₂C=C-COO-CH2-fenyl, H2C=C^(Me)-CH-COOCH₂CH4NO2-p, Me2C=C-COOCH2CćH4-NO2-p, Me2C= C-COOCHzC^Me-m,

H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C6H4Me-m;

R⁴ oznacza wodór, a R⁵ oznacza alkil, benzyl lub rodnik heterocykliczny, np. rodnik izoksazolu, pirazolu itd.

Utlenianie to przeprowadza się w środkach zwykłych dla utlenień znanych z chemii organicznej, takich jak np. nadtlenek wodoru, kwas nadacetooctowy, kwas m-chlorobenzoesowy i nadmanganian potasowy, w środowisku kwaśnym lub obojętnym, wodnym lub wodno-organicznym i w temperaturze 0-100°C. Wszystkie reakcje przeprowadza się wobec zwykłych warunków reakcyjnych i zabiegów wyodrębniania. W zależności od rodzaju utleniacza, stosunków molowych i od temperatury reakcji otrzymuje się różne pochodne amidów kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2, takie jak przytoczono w poszczególnych przykładach. W zależności od rodzaju obróbki i od wyodrębniania otrzymywane są amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2 w postaci wolnych amidów lub ich soli nieorganicznych. Grupy zabezpieczające aminę i karboksyl odszczepia się zwyczajnymi znanymi metodami.

Sulfonamidy o ogólnym wzorze II wytwarza się na drodze reakcji odpowiednich chlorków sulfinylu z aminami, tak jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 052 387 (1977). Te chlorki sulfinylu są z wyjściowych sulfotlenków penicyliny, jak w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 081 440 (1978), lub z kwasu sulfinowego, jak w Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521, otrzymywane in situ. Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest stosowanie zgodnych z wynalazkiem nowych związków jako związków pośrednich do wytwarzania różnych analogów β-laktamu, zwłaszcza nowych układów dwupierścieniowych.

Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest stosowanie związków według wynalazku jako substancji czynnych w przypadku wytwarzania preparatów o czynności przeciwmikrobowej.

Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1 (2R, 3R) 1-(1' -metoksykarbonylo-2' -metylopropen-l '-ylo) -2-benzyloaminosulfonylo-3fenoksyacetamido-4-ketoazetydyna

Roztwór sulfotlenku (5R,6R) 6-fenoksyacetamidopenicylanianu metylowego (1,9 g, 5 mmoli) w bezwodnym toluenie (215 ml) zadaje się tlenkiem wapniowym (1,65 g,

28,4 mmola) i N-chlorosukcynimidem (0,85 g, 6,4 mmola), a mieszaninę reakcyjną miesza się w strumieniu azotu w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Zawartość chłodzi się do temperatury 10°C, zadaje benzyloaminą (2,26 g, 21 mmoli) i nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Tę mieszaninę reakcyjną sączy się, ług macierzysty przemywa się

173 895 wodą (dwukrotnie po 90 ml), suszy (NazSCO), sączy i zatęża pod próżnią. Pozostałość eluuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalnikowej chlorek metylenu/metanol (20:1).

Otrzymaną mieszaninę (1,8 g, 74,4%) epimerycznej (2R,3R) l-('l'm^ituksy/k^irrł3on\lo2'-metylopropen-l'-ylo--2-benylloammosulfinylo-3-fenoksyacetoamido-4-ketoazetydyny [izomer w nadmiarze ^XH MRJ (CDCh) δ: 2,13 i 2,26 (6H 2s, CMe₂), 3,75 (3H, s, OMe), 4,13-4,50 (5H, m, CH2N, CH₂O, SNH), 4,95 (1H, d, J 5,0 Hz, C₂H), 5,87 (1H, dd, J 5,0 i 10,0 Hz, C3H), 6,75-7,37 (5H, m, C6H5O), 8,47 (1H, d, J 10,0 Hz CONH) ppm] rozpuszcza się w chlorku metylenu (35 ml) i kwasie mrówkowym (7 ml), zadaje wodnym (30%) roztworem-H202 (28 ml) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Ekstrakt organiczny oddziela się, przemywa wodą, suszy (Na₂SO4), sączy i zatęża. Jako pozostałość otrzymuje się piankowaty produkt (1,98 g, 95%): Ri 0,55 (CH2Cl2:MeOH=20:l);

IR (widmo w podczerwieni) (KBr):3420-3230m, 1785s, 1735m. 1690s, 1605m, 1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995w cm⁴;

Ή MRJ (CDC3) δ: 2,09 i 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,69 (3H, s, OMe), 4,09-4,41 (5H, m, CH2N, CH20, SNH), 4,80 (1H, d, J 5,3 Hz, CH), 5,83 (1H, dd, J i 10,8 Hz, QH), 6,87-7,44 (5H, m, CtaO), 7,77 (1H, d, J 10,8 Hz, CONH) ppm.

Przykład 2 (2R,3R ) 1 -(1' -metoksykarbonylo-2' -meiylopropen-2' -ylo)-2-[(5’ -metyloizoksazolilo-3’ )ammosulfonylo]-3-fenoksyacetamido-4-ketoazetydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-fenoksyacetamidopenicylan.ianu metylowego (1,9 g, 5 mmoli) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem, tak jak cytowano w przykładzie 1, po czym zamiast benzyloaminą zadaje się 3-amino-5-metyloizoksazolem (2,06 g, 21 mmoli). Po mieszaniu i po obróbce mieszaniny reakcyjnej wyodrębnia się epimeryczną mieszaninę (2R,3R) l-(r-metoksykarbonylo-2'-metylopropen-2'-ylo)-2-i(5'-metyloizoksazolilo-3')-aminosulfinylo]-3-fenoksyacetamido-4-ketoazetydyny. Po zatężeniu roztworu toluenowego krystalizuje epimer o temperaturze topnienia 185-190°C [Ή MRJ (CDCI3) δ: 1,99 (3H, s, Me), 2,15 (3H, s, Me-Msaml), 3,85 (3H, s, OMe), 4,43 (2H, bs, OCH2), 5,05 (1H, s, NCHCO), 5,09 i 5,27 (2H, 2bs, =CH₂), 5,37 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H),

5,79 (1H, s, CH-izoksazol), 5,84 (1H, dd, J 4,5 i 9,5 Hz, C3H), 6,95-7,34 (5H, m, C6H5O), 7,70 (1H, d, J 9,5 Hz, CONH) 8,29 (1H, s, SNH) ppm; analiza elementarna C21H23O8N4S; znaleziono: C, 52,42; H, 5,82; N, 12,02; S, 6,34%; obliczono: C, 52,93; H, 5,08; N, 11,76; S, 6,73%]. Odsączone pod zmniejszonym ciśnieniem kryształy rozpuszcza się w chlorku metylenu i kwasie mrówkowym, a utlenianie przeprowadza się nadtlenkiem wodoru, tak jak wspomniano w przykładzie 1, przy czym otrzymuje się piankowaty produkt: Ri=0,20 (CH2Cl2:MeOH=20:1).

IR (KBr) 3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690m, 1620m, 1605m, 1535-1494s, 1465m, 1440m, 1245s, 1165s, cm'¹;

^XH MRJ (CDCI3) δ: 1,91 (3H, s, Me), , 2,18 (3H, s, Me-izoksazol), 3,79 (3H, s, OMe), 4,44 (2H, bs, OCH2), 4,90 (1H, s, NCHCO), 5,00 i 5,17 (2H, bs, =CH2), 5,46 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 6,01 (1H, dd, J 5,0 i 10,3 Hz, C2H), 6,01 (1H, dd, J 5,0 i

10,3 Hz, C3H), 6,82-7,41 (5H, m, <CH₅O), 7,75 (UH, d, J 10,3 Hz, CONH) ppm.

Przykład 3 ( 2R, 3R ) 1-(1' -metoksykarbonylo-2’ -metylopropen-1' -ylo)-2-[(5' -metyloizoksazolilo-3' )aminosulfonylo]-3-fenoksyacetamido-4-ketoazetydyna

Wytworzony według przykładu 2 sulfinamid (o temperaturze topnienia (tt.) 185-190°C) rozpuszcza się w chlorku metylenu i miesza z trójetyloaminą w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po obróbce mieszaniny reakcyjnej za pomocą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymuje się z 80% wydajnością (2R,3R) 1-( 1 '-meto0kykarbonylo-2'-metylopropen-1 '-ylo)-2-[5' -metyloizokkazolilo-3 ')aminosulfmylo]-3-feno0syacetamido-4-0etoazetydynę:

173 895

Ή MRJ (CDCls) δ: 2,06 i 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,25 (3H, s, Me-izoksazol), 3,76 (3H, s, OMe), 4,31 i 4,40 (2H, ABq, J 15,0 Hz, OCH₂), 5,34 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H),

5,80 (1H, s, CH-izoksazol), 5,60 (1H, dd, J 5,0 i 8,8 Hz, C₃H), 6,84-7,32 (5H, m, C₆H5O=, 7,92 (1H, d, J 8,8 Hz, CONH), 8,43 (1H, s, SNH= ppm), którą następnie utlenia się nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1.

Z 85% wydajnością otrzymuje się ' piankowaty produkt.

Rf 0,24 (CH2Cl2:MeOH=20:1);

IR (KBr) 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1980m, 1290s, 1165s cm⁴;

Ή MRJ (CDC1₃) δ: 2,09 i 2,22 (6H, 2s, CMe₂), 2,26 (3H, s, Me-izoksazol), 3,71 (3H, s, OMe), 4,46 i 4,57 (2H, ABq J 15,0 Hz, OCH2), 4,57 (1H, s, SNH), 5,54 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, CH-izoksazol), 6,06 (1H, dd, J 5,2 i 10,4 Hz, C3H), 6,95-7,37 (5H, m, C6H5O), 7,76 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH), ppm.

Przykład 4 (2R, 3R) 1-(1' -p-nitrobenzyloksykarbonylo-2' -metylopropen-2’ -ylo)-2-[ (5' -metyloizoksazolilo-3') -aminosulfonylo]-3-ftalifnido-4-ketoaze1ydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-ftalimidopenicylanianu p-nitrobenzylowego (1,5 g, 3 mmole) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem (0,4 g, 3 mmole), tak jak podano w przykładzie 1, po czym zadaje się 3-amino-5-metyloizoksazolem (1,18 g, 12 mmoli) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 10°C w ciągu 4 godzin. Roztwór toluenowy zlewa się, przemywa wodą, suszy, sączy i zatęża pod próżnią. Za pomocą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalnikowym chlorek metylenu/octan etylowy (4:1) otrzymuje się 0,88 g (2R,3R) 1-(r-nitrobenzyloksykarbonylo-2'-metylopropen-2'-ylo)-2-[(5'-metyloizoksazolilo-3')-aminosuffinylo]-3-fta.limido-4-ketoazetydyny [¹H MRJ (CdC1₃) δ: 1,90 (3H, s, Me), 2,27 (3H, s, Me-izoksazol), 4,76 (1H, bs, NCHCO), 4,92 i 5,06 (2H, 2bs, =CH₂), 5,25 (2H, bs, OCH2), 5,67 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 6,09 (1H, d, J 5,4 Hz, C3H), 7,20 (1H, bs, CH-izoksazol), 7,52 i 8,20 (4H, 2d, J 9,04 Hz, C6H4NO2), 7,71-7,95 (4H, m, ftalimido), i 8,05 (1H, bs, SNH) ppm]. Po reakcji z nadtlenkiem wodoru (12 ml, 30% wodny roztwór) w chlorku metylenu (15 ml) i kwasie mrówkowym (2 ml), takiej jak podano w przykładzie 1, otrzymuje się w wyniku 0,63 g sulfonamidu:

Rf 0,58 (CH₂Cl2:MeOH=9:1);

IR (KBr) 1805s, 1790s, 1795vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, 1170w, 1110w, 720m cm⁴;

^!H MRJ (CDC1₃) δ: 2,02 (3H, s, Me), 2,22 (3H, s, Me-izoksazol), 4,98 (1H, s,

NCHCO), 5,09-5,35 (4H, m, =CH2, OCH2), 5,57 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,76 (1H, d, J 4,5 Hz, C3H), 5,97 (1H, s, CH-izoksazol), 7,51 i 8,15 (4H, 2d, J 8,4 Hz, C6H4NO2), 7,69-8,05 (4H, m, ftalimido) ppm].

Przykład 5 (2R,3R) 2-benzyloam.inosulfonylo-3-fenyloacetamido-4-ketoaze1ydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-ftalimidopenicylanianu p-nitrobenzylowego (2,10 g, 4,3 mmola) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem (0,72 g, 5,4 mmole), tak jak podano w przykładzie 1, i następnie wytwarza się z benzyloaminą (1,5 ml) epimeryczną mieszaninę (2R,3R) l-(rnnirrobnnyyloksykarbonylo-2'-metylopropen-rylo)-2-benzyloaminosulfonylo-3-fenyloacetamido-4-ketoazetydyny (1,78 g, 69,4%); [epimer w nadmiarze ^!H MRJ (DMSO-d6) δ: 2,11 i 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,53 (2H, s, CH2CO), 3,81-4,36 (3H, m, SNHCH2), 4,78 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 5,24 (2H, bs, OCH2), 5,70 (1H, d, J 5,4 i 9,0 Hz, C3H), 6,65 (1H, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,07-7,35 (10H, m, 2C6H5), 7,44 i 8,17 (4H, 2d, J 9,0 Hz, C6H5NO2) ppm].

Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylowym (25 ml) i w 80% kwasie octowym (25 ml) i wkrapla się wodny 4% roztwór (50 ml) nadmanganianu potasowego w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. 30% roztwór nadtlenku wodoru wkrapla się aż do zniknięcia zabarwienia nadmanganianowego. Ekstrakt organiczny oddziela się, przemywa

173 895 wodnym roztworem-NaHCOs i wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża pod próżnią. Za pomocą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowania w rozpuszczalnikowym układzie chlorek metylenu/octan etylowy (4:1) wytrąca się 0,3 g (23,5%) sulfonamidu o tt. 135-137°C.

Rf 0,92 (n-BuOH:H0Ac:H2O=4:1:1);

IR (KBr) 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320s, 1135s, 720s cm'¹;

Ή MRJ (DMSO-dó) d: 3,56 (2H, bs, CH2CO), 4,15-4,20 (2H, m, NCH2, 4,85 (1H, d, J 4,7 Hz, C2H), 5,57 (1H, dd, J 4,7 i 9,5 Hz, C3H), 7,25 i 7,38 (10H, 2 bs, 2C6H5), 7,87-7,93 (1H, m, SNH), 8,49 (1H, d, J 9,5 Hz, CONH), 9,24 (1H, bs, NiH) ppm;

Analiza: Ci8Hi9N3O4S

Znaleziono: C 57,70, H 5,90, N 11,74, S 8,47%

Obliczono: C 57,89, H 5,13, N 11,25, S 8,59%

Przykład 6 ( 2R, 3R) 1-(1' -karboksyto-2'-metylopropen-Γ -ylo)-2-[ (5’-mntylokiokkaaoklck2’)aminosulfonylo]-3-fnnyloacntamido-4-kntoaoetydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-fenyl^<^i^(^(^'tamidopenicylan^anu p-nitrobe^^zylowego (3,0 g,

6,2 πίοο-Τι) poddaje się rcećiltcrji z N-chlorosukcyyżmidem (1,0 g, 7,5 mmola), talr jak podano w przykładzie 1, po czym zadaje się 3-aminOc5-metyloieoksaeolem (2,4 g, 25 mmoli) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 4 godzin. Roztwór toluenowy zlewa się, przemywa wodą, suszy i zatęża pod próżnią.

Otrzymuje się 1,43 g (2R,3R) a-(Γ-ni0robennaloksykarbonylo-2'-metnlopropen2'-nlo)-2-[(5'-metyloizoksazolilo-C')-aminosulffnylol-C-Cenyla'>acetamίdo-4-ketoaeetyen nę [tt. 157-160°C Ή MRJ (CDCl·,) ó: 1,93 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Me-izoksazol),

3,61 (2H, s, CH2CO), 4,94 (1H, bs, NCHCO), 5,07 i 5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,13 (1H, d, J 4,8 Hz, C2H), 5,28 (2H, bs, OCH2), 5,57 (1H, bs, CH-izoksazol), 5,77 (1H, dd, J 4,8 i 9,0 Hz, C3H), 7,22 (5H, bs, C6H5), 7,44 (1H, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,49 i

8,21 (4H, 2d, J 8-8 Hz, C5H5NO2) ppm], która w warunkach mieszania w trójetyloaminie i chlorku metylenu przechodzi w (2R,3R) a-(Γe:niOrobeenaloksykarbonylo-2' -metylopoopenc 1' -^0)-2-((5' -metyloizoksneolilo-3' )cammosulfinylo]c3-fenyloayetamic eoc4-ketoneetydneę [’H MRJ (CDCl·,) δ: 2,18 i 2,22 (6H, 2s, CMe2), 2,34 (3H, s, Mecizoksaeol), 3,61 (2H, s, CH2CO), 5,11 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,25 (2H, s, OCH2), 5,64 (1H, dd, J 5,0 i 8,4 Hz, C3H), 5,63 (1H, s, CH-ieokunzol), 7,24 (5H, s, C6H5),

7,26 (1H, d, 8,4 Hz, CONH), 7,47 i 8,18 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2) ppm].

Otrzymany sulfinamid utlenia się za pomocą nadtlenku wodoru, tak jak podano w przykładzie ·1,^θ (2R,3R) 1-(1'-eitrobeeιzyloksykarbonyks-2'-metylopropee-Γ-nlo)2c[(5'cIoetyloizoCsazolilo-3')-amieosulfoeylo]-3-fenyloacetamido-4cCetoazetydney.

[Rf 0,57 (CH2<Cl2:MeOH=8:1) IR (KBr) 3680-2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m cm⁴; ¹H MRJ (CDCh) δ: 1,99 i 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,28 (3H, s, Me-izoksazol), 3,59 (2H, s, CH2CO), 5,19 (2H, s, OCH2), 5,44 (1H, d, J 5,3 Hz, C2H), 5,81 (1H, s, CH-izoksazol), 5,84 (1H, dd, J 5,3 i 9,9 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,28 (5H, s, ΟΉ5-, 7,45 i 8,17 (4H, 2d, J 8,9 Hz, C6H5NO2) ppm]. Otrzymany sulfonamid (0,35 g, 0,6 mmola) rozpuszcza się następnie w metanolu (25 ml) i w ciągu 2 godzin uwodornia się pod ciśnieniem 0,24 MPa wobec 10% katalizatora palladowego na nośniku węglowym (50 mg). Tę mieszaninę reakcyieą sączy się, a ług macierzysty zatęża się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu (20 ml) i w wodzie (20 ml) i dodatkiem wodorowęglanu sodowego nastawia się odczyn o wartości pH=8,5. Ten wodny ekstrakt oddziela się, wytrząsa ze świeżym chlorkiem metylenu, dodaje się nową porcję chlorku metylenu (15 nl) i dodatkiem kwasu solnego nastawia się odczyn na wartość pH=2,2. Ekstrakt organiczny oddziela się, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się 0,14 g (52,4%) produktu.

Rf 0,48 (CH2CE:MeOH=3:2)

IR (KBr) 3660-2300bm, 2910m, 1790s, 1680bs, 1620s, 1465m, 1270m, 1165m, 930w cm⁴;

173 895

Ή NMR (CDCb) <5: 1,93 i 2,07 (6H, Zs, CMe2), 2,35 (3H, s, Me-izoksazol), 3,67 (2H, s, CH2CO), 5,68 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 6,0 (1H, dd, J 5,2 i 9,3 Hz, C₃H),

6,12 (1H, s, CH-izoksazol), 6,63 (1H, d, 7 9,3 Hz, CONH), 7,27-7,31 (SH, m, C6H5) ppm.

Przykład 7 (2R,3R) 1-(1' -m-metylobenzyloksykarbonylo-2' -metylopropen-2' -ylo)-2-[(5'-metyloizoksazolilo-3 ')-ammosulfonylo]-3-[(3'-o-chlorofenylo-5'-metyloizoksazolilo-4')karbonamido]-4-ketoazetydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-(3'-o-chlorofenylo-5'-metyloizoksazolilo-4')-karbonamidopenicylanianu m-metylobenzylowego (2,0 g, 3,6 mmola) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem, tak jak podano w przykładzie 1, po czym zadaje się 3-amino-5-metyloizoksazolem (1,1 g, 11 mmoli) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę tę sączy się, ług macierzysty ekstrahuje się wodą (3 porcjami po 60 ml). Otrzymuje się epimeryczną mieszaninę (1,92 g) (2R,3R) l-(l'-m-metylobenzyloksykarbonylo-2'-metylopropen-2'-ylo)-2-[(5'metyloizoksazolilo-3')-aminosuliinylo]-3-[(3'-o-chlorofenylo-5'-etyloiz.oksazolilo-4') -karbonamido]-4-ketoazetydyny [Ri 0,40 i 0,26 w układzie chlorek metylenu/octan etylowy (4:1)]. Produkt ten rozpuszcza się w chlorku metylenu i w kwasie mrówkowym i poddaje utlenianiu nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1. Surowy produkt chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym przez eluowanie mieszaniną rozpuszczalników chlorek metylenu/octan etylowy. Otrzymuje się 0,62 g (44%) sulfonamidu.

Ri 0,55 (CH₂Cl2:MeOH=10:1);

IR (KBr) 3405w, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770m cm⁴;

‘li MRJ (CDCI3) 5: 1,79 (9H, s, Me), 2,31 (3H, s, fenyl-Me), 2,35 i 2,72 (6H, 2s, 2Me-izoksazol) 4,85 (1H, s, NCHCO), 4,90 i 5,10 (2H, 2s, =CH2), 5,08 i 5,13 (2H, ABq, J 12 0 Hz, OCH2), 5,44 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,95 (1H, dd, J 5,0 i

9,6 Hz, C3H), 6,04 (1H, s, CH-izoksazol), 6,37 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH), 7,01-7,26 i 7,41-7,55 (8H, 2m, 2C6H4) ppm.

Przykład 8 ( 2R ) 1-( 1'-benzyloksykarbonylo-2' -metylopropen-1' -ylo)-2-benzyloaminosulfonylo3,3-dwubromo-4-ketoazetydyna

Sulfotlenek (5R) 6,6-dwubromopenicylanianu benzylowego (7,0 g, 15 mmoli) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem, tak jak podano w przykładzie 1, po czym reakcję kontunuuje się z benzyloaminą (4 ml, 37,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną odsysa się, ług macierzysty przemywa się wodą, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod próżnią. Surowy produkt chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eluowania mieszaniną rozpuszczalnikową chlorek metylenu/octan etylowy (6:1), przy czym otrzymuje się 3,08 g (36%) (2R) l-(r-benzyloksykarbo.nylo-2'-metylopropen-1'ylo)-2-benzyloamino-sulfinylo-3,3-dwubromo-4-ketoazetydyny [Ή MRJ (CDCI3) 5: 1,84 i 2,26 (6H, 2s, CMe2), 3,68-4,40 (3H, m, SNHCH2), 5,07 i 5,24 (2H, ABq, J 12 Hz, OCH2), 5,09 (1H, s, C2H), 7,10-7,30 (10H, m, 2CóHs) ppm], którą w chloroformie utlenia się kwasem m-chloronadbenzoesowym (1,2 g, 6 mmoli). Tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze -10°C, a następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Całość zadaje się za pomocą 1M roztworu wodorosiarczynu sodowego, warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod próżnią.

Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i prowadzi przez kolumnę z żelem krzemionkowym, przy czym otrzymuje się 2,1 g (59%) białego krystalicznego produktu o tt. 120-122°C:

Ri 0,88 (CH₂C12EtOAC=4:1);

IR (KBr): 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 700vs cm⁴;

173 895 ¹H MRJ (CDC3) δ: 2,09 i 2,28 (6H, 2s, CMe2), 4,09 (2H, d, J 5,8 Hz, NCHfenyl), 4,63 (1H, t, J 5,8 Hz, SNH), 5,08 i 5,34 (2H, ABq, J 11,7 Hz, OCH₂), 5,32 (1H, s, CH), 7,29-7,35 (10H, m, 2C5H6), ppm.

Przykład 9 (2R) 1-(1'-benzyloksykarbonyl-2' -methyl-propen-1' -ylo)-2-[(5' -metyloizoksazolilo-3' )aminosulfonyl]-3,3-dibromo-4-ketoazetydyna

a) Sulfotlenek (5R) 6,6-dwubromopenicylanianu benzylowego (7,0 g, 15 mmoli) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem, tak jak podano w przykładzie 1, po czym zadaje się 3-amino-5-metyloizoksazolem (4,47 g, 45 mmoli) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 205c. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy, rozpuszcza w chlorku metylenu (30 ml) i miesza z trójetyloaminą (1,5 ml) w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną przemywa się za pomocą 0,1 N kwasu solnego (do wartości pH=l-2) i wodą, ekstrakt organiczny suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża pod próżnią. Pozostałość składa się z 1,85 g (2R)

1-(1' -ylo)-2-[(5 '-metyloizoksazolilo-3 ')-aminosulfinylo]-3,3-dwubromo-4-ketoazetydyny [tt. 58-60°C; Rf 0,51 (CH2Cl2:EtOAc=4:1);

MRJ (CDCI3) δ: 1,88 i 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,31 (3H, s, Me-izoksazol), 5,13 (2H, s, OCH2), 5,56 (1H, s, C2H), 5,67 (1H, s, CH-izoksazol), 7,35 (5H, s, C6H5) und 8,32 (1H, s, SNH) ppm-, który utlenia się kwasem m-chloronadbenzoesowym, tak jak podano w przykładzie 8. Surowy produkt chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym drogą eluowania mieszaniną rozpuszczalnikową chlorek metylenu/octan etylowy (4:1), przy czym otrzymuje się biały krystaliczny produkt (52,6%) o tt. 168-170°C:

Rf 0,25 (CH₂Cl2:EtOAc=4:1);

IR (KBr): 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1220s, 1175vs cm-; Ή MRJ (CDCI3) δ: 2,06 i 2,15 (6H, 2s, CMe₂), 2,37 (3H, s, Me-izoksazol), 5,05 (2H, s, OCH2), 5,70 (1H, s, C2H), 6,07 (1H, s, CH-izoksazol), 7,31 (SH, s, C6H5) ppm.

b) Wytworzony powyższym sposobem sulfonamid (0,85 g, 1,5 mmola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i kwasie mrówkowym (5 ml) i utlenia nadtlenkiem wodoru (0,56 ml) w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą, warstwę organiczną oddziela się, wytrząsa z 5% roztworem-NaHCO3 i z wodą, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża. Otrzymuje się identyczny produkt, jak w przypadku postępowania pod a).

Przykład 10 (2R) 1-(1' -karboksylo-2' -metylopropen-1' -ylo) -2-benzyloamino-sulfonylo-3,3-dwubromo-4-ketoazetydyna

Ochłodzoną w lodzie zawiesinę trójchlorku glinowego (0,4 g, 3 mmole) w chlorku metylenu (15 ml) zadaje się w atmosferze azotu roztworem (2R) l-(l'-benzyloksy-2' metylopropen-r-ylo)-2-benzyloaminosulfonylo-3,3-dwubromo-4-ketoazetydyny (0,59 g, 1 mmol) i anizolu (0,65 g, 6 mmoli) w chlorku metylenu (15 ml) i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zadaje się octanem etylowym (15 ml) i 0,1 N kwasem chlorowodorowym (5 ml). Warstwy oddziela się, a warstwę w octanie etylowym ekstrahuje się 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2 porcjami po 20 ml). Warstwy ponownie oddziela się. Ekstrakt wodny za pomocą 0,1N kwasu chlorowodorowego nastawia się na odczyn o wartości pH=1, zadaje świeżym octanem etylowym (20 ml) i chlorkiem sodowym i starannie wytrząsa. Warstwę w octanie etylowym oddziela się, ponownie przemywa się nasyconym roztworem soli, następnie suszy i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się produkt: 0,49 g (98%); tt. 47-50°C.

Rf 0,66 (EtOAc:MeOH=3:1);

IR (błonka): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s cm'¹;

’H MRJ (DMSO-dó) δ: 1,98 i 2,23 (6H, 2s, CMe2), 4,09 i 4,20 (2H, ABX, J 5,7, 6,0 i 15,2 Hz, CHzPh), 5,51 (1H, s, C2H), 7,29-7,39 (SH, m, C6H5), 8,49 (1H, dd, J 5,7 i 6,0 Hz, NH), 13,5 (1H, b, COOH) ppm.

173 895

Przykład 11 (2R) 1-(1' -karboksylo-2'-metylopropen-1 '-yho)-2-benzyl<^^^inosulfonyl^o-4-k^^^caiz^e^^dyna

Kwas (2R) l-(r-benyyloksykarbonylo-2'-metylopropen-l'-y]o)-4-ketoazeticIynosulfinowy-2 (3,23 g, 10 mmoli) rozpuszcza się w chlorku tionylu (20 ml) i roztwór ten miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Nadmiar chlorku tionylu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do oleistej pozostałości, rozpuszcza w chlorku metylenu (50 ml), roztwór ten chłodzi się do temperatury 10°C i w warunkach mieszania oraz chłodzenia zadaje 5% roztworem benzyloaminy w chlorku metylenu aż do odczynu o wartości pH=7,0 i w tej ter^f^er^^turr^z nadal miessa się w ciąąu 30 minut. Strąąona sól chlorowodorku benzyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa chlorkiem metylenu. Ług macierzysty zadaje się wodą, mieszaninę tę zakwasza się 10% kwasem solnym do odczynu o wartości pH=1,0 i rozpuszcza się warstwy, warstwę organiczną przemywa się ponownie wodą, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Otrzymuje się mieszaninę (0,85 g, 90%) epimerycznych (2R) 1-(r-benzylo0sykarboaylo-2'-meSts-opropen)Γ)yio))1-benayloaminosrlfinylo-4-ketodzetydya o wartościach Rf równych 0,64 i 0,72 (CH2Cl2:EtOAc=2:l), które to epimery rozdziela się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. [Substancja o wartości Rf równej 0,64: IR (CH2CI2): 0020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 1210s, 1070m, 900s, cm¹; Ή MRJ (CDC1₃) δ: 1,95 i 2,24 (6H, 2s, CMe2), 0,11 (1H, dd, J 5,0 i 15,0 Hz, α C₃H), 0,09 (1H, dd, J 2,6 i 15,0 Hz, β C₃H), 4,0-4,0 (0H, m, NHCH2), 4,77 (1H, 2d, J 2,6 i 5,0 Hz, C2H), 5,08 i 5,29 (2H, ABq, J 12,0 Hz, CHfenyl), 7,02 (10

H, s, 2ĆH5) ppm; [Substancja o wartości Rf równej 0,72: IR (CH2CI2): 0025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s cm-; [*H MRJ (CDCI3) δ: 2,08 i

2,21 (6H, 2s, CMe2), 2,94 i 0,16 (2H, 2d, J 0,2 i 4,7 Hz, β C₃H und et CCH), 4,19 (0H, b, NHCH2), 4,77 (1H, dd, J 0,2 i 4,7 Hz, C2H), 5,06 i 5,28 (2H, ABq, J 12,0 Hz, CHfenyl), 7,02 (10 H, s, 2CóHs) ppm]. Ten sulfinamid (1,65 g, 4 mmole) poddaje się reakcji z nadmanganianem potasowym, tak jak podano w przykładzie 5. Po krótkim utrzymywaniu się zabarwienia nadmangaaiaan>wego reakcja kończy się. Otrzymuje się

I, 02 g (77%) (2R) 1-(Γ-benzy2oOsykarbonylo-2'-mety-opropen-Γ-ylo)-2-benayloamiaosu2fonylo-4-ketoaaetydynę, którą oczyszcza się na drodze chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eluowania mieszaniną rozpuszczalnikową CH2Cl2:EtOAc=2:l. [Rf 0,62 (benzen:EtOAc=2:1); tt.: 92-94°C; IR (KBr): 0000vs, 1775vs, 1650vs, 1400m, 1050s, 1005^ 1290vs, 1200m, 1150s, 1070w cm⁴; ^XH MRJ (CDCfe) δ: 2,05 i 2,20 (6H, 2s, CMe2), 0,16 (2H, d, J 0,8 Hz, α C₃H i β C0H), 4,08 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,50 (1H, t, J 5,9 Hz, NH), 4,89 (1H, t, J 0,8 Hz, C2H), 5,09 i 5,18 (2H, ABq, J 12,0 Hz, CH^-fenyl), 7,25 i 7,04 (10H, 2s, 2C6H5) ppm].

Otrzymany sulfonamid (0,4 g, 1,16 mmola) uwodornia i poddaje się obróbce, tak jak podano w przykładzie 6, przy czym otrzymuje się 0,06 g kwasu:

' Rf 0,88 (n-BuOH:HAc:H₂0=4:1:1);

1R (KBr): 0260s, 1760vs, 1700s, 160Dm, 1400m, 1000s, 1170s, 1070m cm⁴;

Ή MRJ (CDCfe) δ: 2,09 i 2,26 (6H, 2s, CMe₂), 0,17 (2H, d, J 4,1 Hz, C₃H),

4,26 (2H, s, NCH₂), 4,98 (1H, t, J 4,1 Hz, C2H), 7,00 (5H, s, CsHs) ppm.

Przykład 12 (2R) 2-benzyloaninosu.lfonylo-4-ketoazetydyna

a) Kwas (wR) 1-(Γ -metoksyOorbony]o-a'-m)ty)o-proo)P-Ś'-el^oa-y20e-4azetyαanosulfinowy-2 (5,0 g, 20 mmoli) rozpuszcza się w chlorku tionylu (20 ml) i poddaje obróbce, tak jak podano w przykładzie 11. Otrzymuje się mieszaninę (5,4 g, 80,4%) epimerycznych (2R) 1-(Γ)metokky0arbonylo-2'-metylopΓopen)1'-ylo)-2-beazyloaminosulfony2o-4-ketoazetydyn o wartościach Rf równych 0,20 i 0,27 (CH2Q2:EtOAc=2:1), które oddziela się drogą chromatografii w kolumnie z żelem 0aaemioa0owym [substancja o wartości Rf równej 0,20: IR (CH2CI2): 0200-0000m, 2900m, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s cm -;

173 895 ^JH MRJ (CDCls) δ: 1,99 i 2,23 (6H, 2s, CMe2), 3,17 (1H, dd, J 5,0 i 15,2 Hz, α CsH), 3,46 (1H, dd, J 2,6 i 15,2 Hz, f C3H), 3,75 (3H, s, OCH), 4,15-4,30 (1H, b, NH), 4,23 (2H, s, CH2Phenyl), 4,92 (1H, 2d, C2H J 2,6 i 5,0 Hz), 7,31 (5H, s, C6H5) ppm; substancja o wartości Rf równej 0,27: IR (CH2CI2): 3300m, 2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s cm⁴; Ή MRJ (CDCb) δ: 2,07 i 2,20 (6H, 2s, CMe₂), 2,97 (1H, dd, J 3,1 i 15,5 Hz, β C₂H), 3,25 (1H, dd, J 5,0 i 15,5 Hz, α C₃H), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,15-4,33 (1H, b, NH), 4,26 (2H, s, CH2Ph), 4,83 (1H, 2d, J 3,1 i 5,0 Hz, C2H), 7,32 (5H, s, Gil,) ppm]. Sulfinamid (3,36 g, 10 mMol) poddaje się reakcji z nadmanganianem potasowym, tak jak podano w przykładzie 5. Oleisty produkt (2,5 g) zadaje się eterem (30 ml) i otrzymaną żelatynowatą masę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Strącony produkt krystaliczny odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem.

Temperatura topnienia 111-130°C, Rf 0,10 (benzen:EtOAc=3:l);

IR (KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm⁴;

³H MRJ (DMSO-d6) δ: 2,96 (3H, dd, J 2,1 i 15,2 Hz, β C₃H), 3,29 (1H, dd, J 4,7 i 15,2 Hz, α C3H), 4,23 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH₂), 4,71 (1H, dd, J 2,1 i 4,7 Hz, CzH), 7,33 (5H, s, C6H5), 7,96 (1H, t, J 5,9 Hz, SNH), 8,92 (1H, s, N1H) ppm.

b) (2R) 1 -)r-be4rzyloksykarbykylo-2'-metylopropop-r-ylo1-2-benzyloanynosuifoaylo-4-ketoazetydyaę, wytworzoną jak w prnykładniy 11, poddaje się reakcji z nadmanganianem potasowym analogicznie do postępowania pod a), przy czym otrzymuje się identyczny produkt.

Przykład 13 (2R) 1-(1 -karboksylo-2' -metylopropen-l' -ylo)-2-[(5' -metyloizoksazolilo-3' )-aminosulfonylo]4-ketoazetydyna

Kwas (2R) 1 - (1'-beknylarsykarbonylo-2'-metylopropen-1'-ylo)-4-ketoazetydynosulfinawy-Z (3,32 g, 10 mmoli) ronpuszcna się w chlorku tionylu (10 ml). Roztwór ten miesny się w ciągu 1 godsiky w temperaturze 25°C. Nadmiar chlorku tionylu zatęża się pod zmkięjsnokym ciśnieniem do oleistej pozostałości. Pozostałość tę rozpuszcza się w chlorku metylenu (50 ml), zadaje 3-amino-5-metylaizoksanolem (2,94 g, 30 mmoli) i miesza w ciągu 3 godsik w temperaturne pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą (50 ml) i za pomocą 10% kwasu solnego nastawia odczyn na wartość pH=1,5. Warstwy oddziela się. Warstwę organiczną pokowkie przemywa się wodą (50 ml). Warstwę organiczną pokowkie zadaje się wodą (50 ml) i za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego nastawia się odczyn na wartość pH=8,0. Warstwy oddziela się, warstwę organiczną pokowkie przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.

Otrzymuje się mieszaninę (3,80 g, 92,6%) epimerycznych (2R) 1-(1'-benzylorsykarbonylo-2'-metylopropen-ll-ylo)-2-[-(5nmetyloizoksazolllo-3')-aminosuffiIlylo] -4-ketoanetydyn o wartościach Rf równych 0,29 i 0,35 (CH 2Ch:EtOAc = 2:l), które rozdziela się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym.

[substancja o wartości Rf równej 0,29: IR (CH2CI2) 1780vs, 1720ρ, 1620s, 1465s, 1360s, 1290m, 1215s, HOOs, 1080m, cm⁴;

Ή MRJ (CDCI3) δ: 1,88 i^,00 (HF4, 24, CMe₂), 2,34 (3H , s , Me-żzoksazol), 3,28 (1H, dd, J 4,7 i 15,5 Hz, a C₃H), 3,54 (1H, dd , J 2,<^ i 1^,^ Hz, β C₃H), 5,06 (1H, dd, J 2,6 i 4,7 Hz, C2H), 5,19 (2h, s, Ο^ο-υΙ), 5,82 (1H, s, CH-inoksαnol), 7,33 (5H, s, CH,), 8,40 (1H, s, NH) ppm;

substancja o wartości Rf równej 0,35; IR (CH2CI2I 1780vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s cm⁴;

¹H MRJ (CDCl3) δ: 2,09 i 2,24 (6H, 2s, CMe2), 2,36 (3H, s, Melinoksazol), 3,04 (1H, dd, J 2,9 i 15,5 Hz, β C3H), 3,30 (1H, dd, J 5,0 i 1^,^ Hz, a Cc3H), 5,11 (1H, dd, J 2,9 i J 5,0 Hz, C2H), 5,21 (2H, ,, CHiPl),, 5,^0 (1H, s, CH-izoksazol), 7,^^ (5H, s) ppm].

173 895

Roztwór składający się z sulfinamidu (4,03 g, 10 mmoli), kwasu m-chloronadbenzoesowego (4,30 g, 25 mmoli) i octanu etylowego (50 ml) miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończonej reakcji wkrapla się wodny roztwór siarczanu sodowego (15 mmoli) i nadal miesza w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną za pomocą 5% roztworu wodorowęglanu sodowego nastawia się na odczyn o wartości pH=8,5 i oddziela się warstwy. Część wodną nasyca się chlorkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylowym (3 porcjami po 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą z solą (30 ml), suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 3,5 g (79%) surowego produktu w postaci soli sodowej. Drogą rozpuszczenia produktu surowego w wodzie i zakwaszenia za pomocą 10 % roztworu kwasu solnego do odczynu o wartości pH=2,0 otrzymuje się (2R) 1-(1'-bennylo0ky^arbonylo-2'-metylopropen-Γ-ylo)-2-[-(5'-metyloizokokznlilo-3'3-aminotkllonytol]4-ketoazetydynę [tt. 141-143°C (krystalizacja z eteru); Ri 0,40 (CH2Cl2:EtOAc=2:l);

IR (KBr): 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1995s, 1300s, 1175' ci— ^xH MRJ (CDCla) δ: 2,02 i 2,14 (6H, CMe^, 2,33 (^3^, s, Me-izo0sazol), 3,32 (2H, d, J 3,,5 Hz, z C3H i β C3H), 5,10 (221, CCHmi)) 5522 (1H, 1, J 3,5 Hz, CH2, ), 10 (1H, s, CH-izo0kazol), 7,25 (5H, Ss CCHs' ppm.

Analiza: C19H21N3O6S;

Znaleziono: C, 54,21; H, 5,34; N, 9,96, 5, 8,23%;

Obliczono: C 54,41, H, 5,05, N, 10,02, 5, 7,64%].

Otrzymany sulfonamid (419 mg, 1 mMol) uwodornia i poddaje się obróbce, tak jak podano w przykładzie 6. Otrzymuje się 227 mg (69%) substancji:

Ri 0,91 (n-BuOH:HAc:H 2O=4:1:1);

IR (KBr): 3600-3000b, '^s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs, 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 118^, 1080m, 1045m, cm';

Ή MRJ (DMSO-d6) δ: 1,69 i 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Me-izoksazol),

3,21 (1H, dd, J 1,8 i 15,3 Hz, β C3H), 3,55 (1H, dd, J 4,5 i 15,3 Hz, α CjH), 5,34 (1H, dd, J 1,8 i 4,5 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, CH-Isoxazol), 11,32 (1H, bs, NH), 13,05 (1H, b, COOH) ppm.

Przykład 14 (2R) 1.-(l-benzylokykarbonylo-2'-m,etylo)propen-1 ’-ylo)-2-[(3', 4'-dwumetyloizoksazolilo-5' )-aminosulfonylj-4-^etoaze(ydyna

Kwas (2R) 1-(Γ-benzylo0sykarbonylll-2'-metytopropen-Γ-ylo)-4-0eeoazetydynosulfinowy-2 (3,23 g, 10 mmoli) rozpuszcza się w chlorku tionylu (10 ml). Roztwór ten miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Nadmiarowy chlorek tionylu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci oleistej pozostałości. Tę zatężoną pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu (50 ml), zadaje 5-amino-3,4-dwumetyloizoksazolem (3,78 g, 30 mmoli) i poddaje obróbce, tak jak podano w przykładzie 13. Otrzymuje się mieszaninę (3,20 g, 76,7%) epimerycznych (2R) 3-(Γ-bennyloksy0:arbonylo-2'-metylopropen-Γ-ylo)-2-[(3', 4'-dwumetyloizoksazolilo-5')-aminosulfinylo]-4-ketoazetydyn o wartościach Ri równych 0,31 i 0,38 (CH2Cl2:EtOAc=2:1), które rozdziela się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym [substancja o wartości Rf równej 0,31:IR (KBr): 1790vs, 1730m, 1710s, 1650s, 1350m, 1300m, 1225vs, 1100m cm⁴; Ή MRJ (CDCI3) δ: 1,82, 1,97, 2,16, 2,20 (12H, 4s, 4Me), 0,17 (1H, d, J 4,1 Hz, a C3H), 3,45 (1H, d, J 3,2 Hz, β C3H), 5,04 (1H, dd, J 3,2 i 4,1 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, CHzPh), 7,35 (5H, s, CH5), 7,87 (1H, s, NH) ppm; substancja o wartości Rf równej 0,38; IR (KBr): 1785vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, 1100s cm'¹; Ή MRJ (CDCls) δ: 1,81, 2,10, 2,17, 2,24 (12H, 4s, 4Me), 3,09 (1H, d, J 2,9 Hz, C C3H3, 3, 3(1 (1H, d, J 5,0 Hz, c C)H5, 5,05 (1H, dd, J 2,9 i 5,0 Hz, C)H), 5,20-5,30 (3H, m, CH2enyl i NH), 7,35 (5H, s, CH'), ppm].

Roztwór składający się z sulfinamidu (4,17 g, 10 mmoli), kwasu mchlorobenzoesowego (4,3 g, 25 mmoli) i octanu etylowego (50 ml), miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin i poddaje się takiej

173 895 obróbce, jak omówiona w przykładzie 13. Otrzymuje się 3,2 g (70%) produktu w postaci soli sodowej o tt. 160°C:

Rf 0,44 (EtOAc);

IR (CH2C12): 1790vs, 1790m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m cm⁴;

¹H MRJ (CDCI3) δ: 1,90, 2,03, 2,21 2,23 (12H, 4s, 4Me), 3,29 (2H, d, J 4,0 Hz, α C3H und β C3H), 5,17 (1H, t, J 4,0 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, CH'enyl), 7,35 (5H, s, C6H5) ppm.

Przykład 15 (2R) 1-(1'-benzyloksykarbonylo-2' -metylopropen-1 '-ylo )-2-[(2' -fenylopirazolilo-3' )aminosulfonylo]-4-ketoazetydyna

Kwas (2R) 1-(r-benzyloksykarbonylo-2'-metylopropen-r-ylo)-4-ketoaze-tydynosulfinowy-2 (10 mmoli) rozpuszcza się w chlorku tionylu (3,23 g, 10 ml) i poddaje obróbce, tak jak podano w przykładzie 13, przy czym zamiast 3-amino-5-metyloizoksazolu dodaje się 2-fenylo-3-aminopirazo.l (4,77 g, 30 mmoli). Otrzymuje się mieszaninę (4,04 g, 86%) epimerycznych (2R) 1-(Γ-benzyloksykarbonylo-2'-metylopropen-Γ-ylo)2-[(2'-fenylopirazolilo-3')-aminosulfmylo]-4-ketoazetydyn o wartościach Rf równych 0,44 i 0,50 (CH2Cl₂:EtOAc=2:1), które rozdziela się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym [substancja o wartości Rf równej 0,44: IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m cm⁴; ^VH MRJ (CDC1') δ: 1,99 i 2,16 (6H, 2s, CMe'), 2,96 (1H, dd, J 4,9 i 15,3 Hz, α C'H), 3,07 (1H, dd, J 2,5 i

15,3 Hz, β C3H), 4,79 (1H, dd, J 2,5 i 4,9 Hz, CH), 5,14 (2H, s, CHfenyl), 6,22 i 7,57 (2H, 2d, J 1,9 Hz, =CH-CH=), 7,26-7,45 (10H, m, 2C6Hs) ppm; substancja o wartości Rf równej 0,50: IR (KBr): 1780vs, 17'0s, 1600m, 1500s, 1455m, 1385m, 1360m, 1290m, 1220s, llOOs, 1070m cm⁴; ¹H MRJ (CDCE) δ: 2,01 i 2,13 (6H, 2s, CMe'),

2,80 (1H, dd, J 2,3 i 15,5 Hz, β C3H), 2,92 (1H, dd, J 5,3 i 15,5 Hz, α C3H), 4,80 (2H, b, CH), 5,09 i 5,18 (2H, ABq, J 12,4 Hz, CHfenyl), 6,21 i 7,58 (2H, 2d, J 1,6 Hz =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C6H5) ppm. Roztwór składający się z sulfinamidu (4,64 g, 10 mmoli), kwasu m-chloronadbenzoesowego (4,3 g, 25 mmoli) i octanu etylowego (50 ml) miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej i poddaje obróbce, tak jak opisano w przykładzie 13. Otrzymuje się 3,4 g (67%) produktu w postaci soli sodowej:

Rf 0,47 (EtOAc);

IR (CH2CI2): 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s. 1075m cm⁴;

Ή MRJ (CDCI3) δ: 1,96 i 2,16 (6H, 2s, CMe'), 2,88 (1H, dd, J 5,2 i 15,5 Hz, α C3H), 3,00 (1H, dd, J 2,3 i 15,5 Hz, β C3H), 4,92 (1H, dd, J 2,3 i 5,2, C2H), 5,07 i 5,18 (2H, ABq, J 12,1 Hz, CHfenyl), 6,20 i 7,56 (2H, 2d, J 1,7 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C6H5) ppm.

Przykład 16 (2R,3R) 1-(1 '-m-metylob enzyloksykarb onylo -2'-metylopropen-1 '-ylo-2-[ (5'-metyloizoksazolilo-3' )-aminosulfonylo]-9-[(3'-o-chlorofenylo-5' -metyloizoksazolilo-4') -karbonamido]-4-ketoazetydyna

Epimeryczną mieszaninę sulfinamidów (2,24 g), wytworzoną sposobem omówionym w przykładzie 7, rozpuszcza się w chlorku metylenu (10 ml) i z trójetyloaminą (0,48 ml) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Całość ekstrahuje się 0,1N kwasem solnym (5 ml) i następnie wodą (10 ml), a ekstrakt organiczny suszy się (Na2SC4), sączy i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się 2,23 g (99,5%) surowego produktu, z którego za pomocą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowania mieszaniną rozpuszczalnikową CH'CI2EtOAc otrzymuje się (2R,3R) l-(Γ-m-metyloben:ylloksykarbonylo-2'-metylopropen-Γ-ylo-2-[(5'-metyloizoksazolilo-3')-aminosulfinylo]-9-[(3'-o-chlorofenylo-5'-metyloizoksazolilo-4') -karbonamido]-4-ketoazetydynę [Rf 0,21 (CH₂Cl2:EtOAc = 4:1); tt. 94-96°C; Ή MRJ (CDCE) δ: 1,95 i 2,22 (6H, 2s, CMe'), 2,33 i 2,35 (6H, 2s, 2Me-izoksazol),

173 895

2,77 (3H, s, Me-fenyl), 4,96 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,13 (2H, bs, OCH2), 5,61 (1H, dd, J 4,5 i 8,5 Hz, C3H), 5,72 (1H, s, CHcieoksazol), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H, m, 2CóH4)ppm], którą następnie utlenia się nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1. Z 85,8% wydajnością otrzymuje się sulfonamid:

Rf 0,55 (CH2Cl2:MeOH=10:1);

IR (błonka) 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1795w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm⁴;

1H MRJ (CDC1₃) δ: 1,84 i 2,11 (6H, 2s, CMe2), 2,26 i 2,33 (6H, 2s, 2Me-ieokuazol), 2,72 (3H, s, Me-fenyl), 5,01 (2H, bs, OCH2), 5,36 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,71-5,92 (2H, m, C3H i CH-izoksazol), 6,41 (1H, d, J 10 Hz, CONH), 7,01-7,62 (8H, m, 2C6H4) ppm.

Przykład 17 ( 2R, 3R) 1 - (l'-2arOooP\aloi2’-mntyloproprn-[’ -yyok-2-[ (5'-mnlylolzo0kaa()llio-2')aminkaulfonyi]-3-ftaiimido-4-kntoaontydyna

a) Wytworzoną według przykładu 4 (2R,3R) 1-(Γ-pceitrr>benenloCsykarbonylo-2'-metyloorooen-2'-ylo)-2-[(5'-metyloizoksazoliło-3')-aminosulfienlo]c3-ftalimidoc4cketoazetndnnę rozpuszcza się w chlorku metylenu i miesza z trójetyloaminą, przy czym otrzymuje się (2R,3R) ac(Γpp-ni0robennyloksykarbonylo-2'-metylopropee-Γ-ylo)-2-[(5'-metyloizoCuaz(llilo-3')-aloieosulfieno]-3-ffalimido-4-ketoazetyc dynę [¹H MRJ (CDCh) δ: 2,14 (6H, bs, CMe2), 2,31 (3H, s, Mecizokuazol), 5,08 i 5,23 (2H, ABq, J 13,5 Hz, OCH2), 5,58 (1H, d, J 5,4 Hz, CH), 5,71 (1H, bs, CHizoksazol), 6,0 (1H, d, J 5,4 Hz, C3H), 7,45 i 8,16 (4H, 2d, J 9,0 Hz, CSH4NO2), 7,70-7,94 (4H, m, ftalimido) ppm], która w wyniku utleniania nadtlenkiem wodoru, takiego jak podane w przykładzie 1, daje (2R, 3R) lc(Γ-p-nitrobennyloksyCmrbonyloc2'-metnlooropee-Γ-aloC-C-[(5'-reetakiirok)azolik--3'C-aminosulronylo]-3-ftalim.idoc4cketoazetneynę [Rf 0,60 (CH2Cl2:MeOH=9:1); IR (KBr): 1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m, 1290w cm⁴;

Ή MRJ (CDCh) δ: 2,12 i 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,32 (3H, s, Me-izoksazol), 5,21 (2H, bs, OCH2), 5,73 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 5,83 (1H, d, J 5,4 Hz, C3H), 6,05 (1H, bs, CH-izoksazol), 7,50 i 8,18 (4H, 2d, J 9,0 Hz, C0H4NO2), 7,60-7,86 (4H, m, ftalimido) ppm]. Sulfonamid ten (840 mg, 1,38 mmola) rozpuszcza się w metanolu (25 ml), uwodornia i poddaje obróbce, takiej jak poeann w przykładzie 6. Drogą mieszania ekstraktu organicznego w temperaturze pokojowej strąca się kwas (490 mg, 75%) o tt. 160-165°C:

IR (KBr) 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, 1180m cm⁴;

*H MRJ (DMSO-dó) δ: 2,17 (6H, s, CMe2), 2,27 (3H, s, Me-izoksazol), 3,31 (2H, bs, SNH, COOH, HOH), 5,68 (1H, d, J 4,9 Hz, C3H), 5,82 (1H, d, J 4,9 Hz, C3H),

5,89 (1H, s, CH-izoksazol), 7,92 (4H, s, ftalimieo) ppm.

b) Wytworzony według przykładu 4 sulfonamid (0,63 g) rozpuszcza się w chlorku metylenu (10 ml) i miesza z trójetyloaminą (0,1 g) w temperaturze 10°C w ciągu 5 godzin. Drogą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się z zatężonej pozostałości 0,57 g sulfonamidu, który jest identyczny z opisanym pod a) i który w wyniku hyerrgeeolizy daje kwas.

Przykład 18 (2 R, 3 R) 1-(1' -p-nitro0enoylokaykrr0onylo-2' -metylopropen-Γ -ylo)-2-((5' -metyloiookaaoolilo-3')-rminoaulfonyl]-3-rmino-4-keD)roeίydynr

Sulfonamid, wytworzony według przykładu 17, poddaje się reakcji z siarczkiem sodowym, a następnie z dwucykloheksylokarbodwuimidem i wresz.cie z metnlohyeraznną, tak jak opisano w Croat. Chem. Acta 49 (1977) 779. Uzyskuje się piankowaty produkt, wykazujący pozytywną reakcję na ninhydrneę:

Rf 0,48 (CH2Ch:MeOH=9:1)

IR (KBr): 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465w, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165m cm⁴;

173 895

1H MRJ (CDCfe) δ: 2,10 i 2,25 (6H, 2s, CMe2), 2,β9 (0H, s, Me)iaoOkazol), 4,66 (1H, d-, J 5,2 Hz, CzH), 5,21 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,22 i 5,29 (2H, ABq, J 12,8 Hz, OCH2), 6,12 (1H, s, CH-iaokkaaol), 7,49 i 8,22 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2) ppm.

Przykład 19 (2R, 3R) 1-(1' -karbonylo-2' -metylopropen-1' -ylo) -2-metyloaminosulfonylo-3-o-m.etyloammokarbonylofenylokarbonamido-4-ketoazetydyna

Sulfotlenek 6-ftalimidoeeaicylaaiαnu p-nitrobenzylowego (1,5 g, 0 mmole) poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidem (0,4 g, 0 mmole), tak jak podano w przykładzie 1, po cczm roozwór Trakcy-nn chłoOai się dd temperatura 55°! i zadaJ'e meje-onminą (1 ml) w toluenie (4 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 0 godzin w temperaturze 5°C i zatęża pod próżnią. Pozostałość przeprowadza się w stan zawiesiny w chlorku metylenu (15 ml); część nierozpuszczalną odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a ług macierzysty zatęża się pod próżnią. Otrzymuje się epimeryczną mieszaninę z 1,50 g (2R,0R) 1)(Γ-p-nitrobenzy2okkykarbony-o-2'-mety-opr<śpen-Γ-ylo)-2metylotlmiaosrllfiaylo-3-o-metyloamino0arblśaylofeaylokarboaamido-4-0etoaz.etydyas' [IR (błonka): 0250bm, 0065w, 2950w, 1780s, 1700sh, 1715vs, 1650m, 1605w, 1525s, ^Gs, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm'¹], którą utlenia się nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1.

Otrzymuje się 1,20 g (2R,0R) 2)(Γep-maśobuasyloksy0arbonyln>-2'-metylś)eaopea-Γ-ylo)-2-metyloαminosulfonylo-0-O)metyloαmino0arboaylofenylo0αrbonαmido4-ketoazetydyny [Rf 0,81 (CH2Cl2:MeOH=9:1; ¹H MRJ (CDCfe) δ: 2,15 i 2,01 (6H, 2s, CMe2), 2,86 (0H, d, J 4,5 Hz, CONMe), 2,98 (0H, d, J 4,9 Hz, SO2NMe), 5,16 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,01 i 5,08 (2H, ABq, J 10,2 Hz, OCH2), 5,94 (1H, dd, J 4,9 i 10,4 Hz, C3H), 6,08 (1H, m, SO2NH), 6,97 (1H, d, H 10,4 Hz, CONH), 7,18 (1H, q, J 4,9 Hz, CONH), 7,44-7,52 (4H, m, OCC0H4C.O), 7,54 i 8,25 (4H, 2d, J 8,7 Hz, CóH4^(02) ppm], z której drogą hydrogenoliay, takiej jak opisana w przykładzie 17, otrzymuje się kwas (0,68 g), o tt. 142°C (z rozkładem).

IR (KBr): 0410m, 0070m, 0170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w, 1415w, 1075w, 1000s, 1015s, 1285s, 1210s, 1185w, 1155w, 1080m, 705m, 700m cm⁴;

Ή MRJ (DMSO-dć) δ: 2,01 i 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,64 (0H, d, J 4,5 Hz, CONMe), 2,75 (0H, d, J 4,7 Hz, SO2NMe), 5,24 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,65 (1H, dd, J 5,0 i 8,7 Hz, C0H), 7,17 (1H, q, J 4,7 Hz, SO2NH), 7,48-7,56 (4H, m, CH»), 8,08 (1H, q, J 4,5 Hz, CONH), 9,07 (1H, d, J 8,7 Hz, CONH) ppm.

Przykład 20 (2R, 3R) 1-(1' -karboksylo-2' -metylopropen-1 '-ylo) ^-benzyloaminosulfonylo^-fenyloacetamido-4-ketoazetydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-fenyloacetamidopenicylanianu p-nitrobenzylowego (0,0 g,

6,2 mmola) poddaje się reakcji z N-chloaosuOcyaimiaem (1,0 g, 7,5 mmola), tak ja^k podano w erayOładzis 1, po czym zadaje się benayloaminą (1,0 ml, 12,4 mmola) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin. Roztwór toluenowy zlewa się, przemywa wodą, susz- i zatęża pod próżnią. Po dodaniu octanu etylowego otrzymuje się (2R,0R) 1.-(Γ)aitrabeazylo0sykarboaylo-2')metyloproeea-2'ylo)-2-benzyloaminosulfinylo]-3-)eny-oacetamido-4-ketoaaetydynę, którą odsączoną pod zmniejszonym ciśnieniem (1,82 g) [’H MRJ (CDCI3) δ: 1,91 (0H, s, Me), 0,48 (2H, s, CH₂CO), 0,95-4,02 (0H, m, SNHCH2), 4,80-5,14 (4H, m, NCHCO=CH2, CzH), 5,26 (2H, bs, OCH2), 5,87 (1H, dd, J 5,0 i 9,8 Hz, C0H), 6,52 (1H, d, J 9,8 Hz, CONH), 7,12-7,07 (10H, m, 2C6H5), 7,47 i 8,22 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm], izomer-zuje się z trójetyloaminą w chlorku metylenu do (2R,0R) 1-(r-nitrobenzyloksykarbonylo2'-mrtylopropea-1'-ylo)-2-benzyloαminosulfinylo]-0-fenyloacetαmiao-4-Ostoαzetydyny (1,66 g) i utlenia się nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1.

173 895

Otrzymuje się (2R,3R) 1-(1'-p-eitrobeezzlok:^s^l^^ίa^I^r^<^^;e^^lo-'^^,^Imet^^llOP^(OPee-1'Zlo)-2-benzyloaminosulfonylo-3-fenyloacetamido-4-ketoazetydznę (1,57 g): Rf 0,60 (CH2Cl2:EtOAc=4:1); [¹H MRJ (CDC1₃) δ: 2,06 i 2,24 (6H, 2s, CMe2), 3,59-3,98 (5H, m, CH2CO, SNHCH2), 4,67 (1H, d, J 5,0 Hz, CzH), 5,21 (2H, bs, OCH2), 5,73 (1H, dd, J 5,0 i 10,3 Hz, C3H), 6,68 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,00-7,36 (10H, m, 2CH5), 7,42 i 8,19 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm-, którą następnie uwodornia się jak w przykładzie 6. Wyodrębnia się 0,91 g produktu:

Rf 0,38 (CH2Cł2:MeOH=4:1);

IR (błonka): 3500-2300bm, T785s, 1740-1600bs, 1525m, 1340s, 1270m,

1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm⁴;

*H MRJ (CDC13): 2,07 i 2,25 (6H, 2s, CMe₂), 3,56 i 3,64 (2H, ABq, J 14,8 Hz, CH2CO), 3,98-4,02 (3H, m, SNHCH2) 4,94 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,84 (1H, dd, J

5,2 i 10,3 Hz., C₃H), β,ΊΊ (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,11-7,37 (10H, m, 2C3H5) ppm.

Przykład 21 (2R,3R) 1-(1' -karboksylo-2' -metylopropen-1' -ylo) -2-metyl()aminosulfonylo-3-fenyloacetamido-4-ketoazetydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-feeyloacetamidopeeiczlaniaeu p-nitrobenzzlowego (3,0 g, 6,2 mmola) poddaje się reakcji z N-chlorosukczeimidem (1,0 g, 7,5 mmola), tak jak podano w przykładzie 1, po czym zadaje się metyloaminą (1 ml) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, ług macierzysty przemywa się wodą, suszy i zatęża pod próżnią. W wyniku chromatografii w kolumnie z żelem krzemioekowzm otrzymuje się (2R,3R) 1-(0'-plmtrobeezyloksykarbonyl lo-2' lmetylopropen-1'-ylo)-2-metyloaminosulimylo]-3-feInZoacettaώdo-l^ketoazetzdznę (1,63 g) [¹H MRJ (CDCI3) δ: 2,12 i 2,26 (6H, 2s, CMez), 2,47 (3H, d, J 5,4 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq, J 14,9 Hz, CH2CO), 4,68 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,28 (2H, s, OCH2),

5,80 (1H, dd, J 5,0 i 9,9 Hz, C3H), 7,19 (1H, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,26-7,38 (SH, m, C6H5) 7,50 i 8,24 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm-, którą następnie utlenia się nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1.

Otrzymuje się (2R,9R) --(-'lp-nitrobeezyloksykarbonylo-2'-meΐyloprclpeel1.'l Zlo)-2-metzloamieosuifoeylo-3-feeyloacetarnido-4-ketoazetydyeę (0,98 g) [IR (KBr): 3460-3140bw, 1785s, 1730m, 1700l1675bm, 1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m[ 1070m, 85Ow cm⁴;

¹H MRJ (CDCI3) δ: 2,09 i 2,26 (6H, 2s, CMez), 2,46 (3H, d, J 5,0 Hz, NMe),

9,17 (1H, q, J 5 Hz, SNH), 3,55 i 3,69 (2H, ABq, J 14,5 Hz, CH2CO), 4,97 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,27 i 5,33 (2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2), 5,80 (1H, dd, J, 5,2 i 10,3 Hz, C3H), 6,58 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,32-7,51 (5H, m, C₆H₅), 7,50 i 8,23 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm-. Otrzymany sulfonamid uwodornia się tak, jak podano w przykładzie 6, i wyodrębnia się kwas powstały drogą hydrogenolizy (0,43 g):

IR (KBr): 3660-2440bm, 1785s, 1740-1620bm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705w cm⁴;

¹H MRJ (CDCI3) <5: 2,07 i 2,25 (6H, 2s, CMe2), 2,53 (3H, d, J 4,5 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq, J 15,1 Hz, CH2CO) 4,1(5 (1H, m, SNH), 5,24 (1H, d, J 5,2 Hz, C₃h): 5,88 (1H, dd, J 5,2 i 10,3 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,26-7,40 (5H, m, C0H5) ppm.

Przykład 22 ( 2R, 3R ) 1- (1'-karboksyk-^-metyk)propen-1 '-yk>)-2-[)5'-metytoizokazzoitto-S ')aminosulfcniylo]-3-fenoksyacetamido-4-ketaazetydyna

Sulfotlenek (5R,6R) 6-feeoksyacetamίdopeeicylaeianu p-nitrobenzylowego (5,0 g, 10 mmoli) poddaje się reakcji z N-chlorosukcznimidem (1,7 g, 13 mmoli), tak jak podano w przykładzie 1, po czym zadaje się 3-aminOl5lmetzloizoksazolem (4,1 g, 40 mmoli) i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin. Roztwór toluenowy zlewa się, przemywa wodą, suszy i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się epimeryczną mieszaninę (5,0 g, 83,6%), składającą się z (2R,3R) 1-(1'-pmtrobenzzloksykarbonylo-2'-metylopropenl2'lzlo)-2l[(5'-metzloizoksazolilo-3')173 895 aminosulli^i^lo]^'^-fl^nc0^ί^y^tlC^e^teu^^(d^^'^^l^^'toazetydyn [przeważający epimer o tt. 196198°C; IR (KBr): 3310w, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m, 1520s, 1350s, 1240m, 1170m, 1100s, 915w, 855w, 755w cm⁴; ^XH NMR (CDCb) 5: 2,02 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me-izoksazol), 4,45 i 4,54 (2H, ABq, J 15,1, OCH2CO), 5,07 (1H, bs, NCHCO), 5,07 i 5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,39 (1H, d, J 5,1 Hz, C2H), 5,35 (2H, bs, OCH2), 5,76 (1H, bs, CH-izoksazol), 5,85 (1H, dd, J 5,0 i 9,0 Hz, C3H), 6,91-7,36 (5H, m, C6H5), 7,49 (1H, d, CONH), 7,49 i 8,21 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C&H4NO2) ppm].

Otrzymaną epimeryczną mieszaninę utlenia się nadtlenkiem wodoru, tak jak podano w przykładzie 1, i poddaje izomeryzacji za pomocą trójetyloaminy w chlorku metylenu, po czym otrzymuje się (3,5 g, 68,2%) (2R,3R) 1-(1'-p-nitrobemyloksykarbonylo-2' -metylopropen-1' -ylo)-2-(5' -metyloizoksazolilo-3' )-aminosulfonylo-3-fenoksyace tamido-4-ketoazetydyny [Rf 0,67 CH2Cb:MeOH=9:1); 1R (KBr): 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, 1400m, 1355s, 1300m, 1220s, 1165m, 10651110m cm⁴; ¹H MRJ (CDCb) δ: 2,11 i 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,24 (3H, s, Me-izoksazol), 4,35 i 4,50 (2H, ABq, J 15,1 Hz, OCH2CO), 5,26 (2H, s, OCH2), 5,59 (1H, d, J 5,2 Hz, CzH), 6,00 (1H, s, CH-izoksazol), 6,03 (1H, dd, J 5,2 i 10,5 Hz, C3H), 6,90-7,35 (5H, s, OC6H5), 7,52 i 8,22 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm].

Otrzymany sulfonamid (0,56 g, 0,91 mmola) poddaje się następnie hydrogenolizie, tak jak podano w przykładzie 6, i wyodrębnia się 0,23 g (52,2%) produktu:

Wartość Ri 0,35 (CH2Ch:MeOH=1,5:1,0)

1R (KBr) 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m, 1500-1550s, 1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm⁴;

¹H MRJ (CDCI3) 5: 2,05 i 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,27 (3H, s, Me-izoksazol), 4,50 i 4,59 (2H, ABq, J 15,0 Hz, OCH2CO), 5,78 (1H, d, J 4,8 Hz, C2H), 6,09 (1H, dd, J 4,8 i 10,5 Hz, C3H), 6,23 (1H, s, CH-izoksazol), 6,91-7,40 (5H, m, OC6H5), 7,78 (1H, d, J 10,5 Hz, CONH) ppm.

173 895

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 rgz. Craa 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2 i ich sole o ogólnym wzorze I

R‘ ^^SO2'^N.

R'

I w którym rodniki mają następujące znaczenia:

R¹ oznacza wodór, chlorowiec;

R² oznacza wodór, chlorowiec, grupę NH2, fenyl-CHCONH, fenyl-OCH2-CONH, ftalimidową, o-MeNHCOCóH^CONH, izoksazolilokarbonyloaminową,

R³ oznacza wodór, Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe,

Me2C=C-COOCH2-fenyl, H2C=C(Me)-CH-COOCH2CeH4NO2-p,

Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-P, Me2C=C-COOC^CJUMe-m,

H2C=C(Me)-CH-COOCH2QH4Me-m, Me2C=C-COOH;

R4 oznacza wodór lub sód, a R⁵ oznacza alkil, benzyl lub rodnik heterocykliczny, np. rodnik izoksazolu, pirazolu.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza fenylCH2.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza wodór, R 2 oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R⁴ oznacza sód, a R5 oznacza fenyl-CH2.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza fenyl-CH2.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza brom, R2 oznacza wodór, R³ oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza fenylCH2.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza wodór, R oznacza brom, R 3 oznacza Me2C=C-COOCH 2-fenyl, R4 oznacza wodór, a R⁵ oznacza fenyl-CH2.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza brom, R2 oznacza brom, R3 oznacza Me2C=C-COOCH 2-fenyl, R4 oznacza wodór, a R⁵ oznacza fenyl-CH2.
8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza brom, R2 oznacza brom, R 3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R4 oznacza sód, a R5 oznacza fenyl-CH
9. Zwązek według zastrz. 1, znairnenny Iron, że R¹ oznacza wdóór, R² oznacza wodór, R³ oznacza Me2C=C-COOCH2-feeyl, R⁴ eenacna wdóór, a R5 oenaenr loizoksazohl-3.

1 o
10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza wodór, R oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R⁴ oznacza sód, a R5 oznacza 5-metyloizoksazolil-3.

173 895
11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza brom, R² oznacza brom, R³ oznacza Me2C=C-COOCH'2-fenyl, R⁴ oznacza wodór, a R⁵ oznacza 5-metyloizoksazolil-3.

1 2
12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza wodór, R oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza 3,4dwumetyloizoksazołil-5.
13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R4 oznacza sód, a R5 oznacza 3,4-dwumetyloizoksazolil-5.
14. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R⁴ oznacza wodór, a R5 oznacza 2-fenylopirazolil-3.
15. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-fenyl, R4 oznacza sód, a R5 oznacza 2-fenylopirazolil-3.
16. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-OCHzCONH, R3 oznacza Me2C=C-COOMe, R4 oznacza wodór, a R⁵ oznacza fenyl-CH2.
17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-OCHkCONH, R3 oznacza H2C=C(Me)CIH-COOMe, r4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5-metyloizoksazolil-3.
18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-OCH2CONH, r3 oznacza Me2C=C-COOMe, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5 -metyloizoksazolil-3.
19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza wodór, R2 oznacza grupę ftalimidową, R3 oznacza H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p, R4 oznacza wodór, a R⁵ oznacza 5-metyloizoksazolil-3.
20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza grupę ftalimidową, r3 oznacza Me^^=C-C0^(^<^ł22C65H4NO^-p, R4 oznacza wodór, a R⁵ oznacza 5-metyloizoksazolil-3.
21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-CH2CONH, R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, a r5 oznacza fenyl-CH2.
22. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza wodór, R² oznacza fenyl-CHzCONH, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2-C6H4NO2-p, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5-metyloizoksazolil-3.
23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-CH2CONH, R3 oznacza Me2C=C-COOH, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5 -metyloizoksazolil-3.
24. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza Me2C=C-COOH, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza fenyl-CH2.
25. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R ¹ oznacza wodór, R² oznacza

3-o-chlorofenylo-5-metyloizoksazolil-4, R3 oznacza H2C=C(Me)-CH-COOCH2C<>.H4Me-m, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5-metyloizoksazolil-3.
26. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza wodór, R2 oznacza

3-o-chlorofenylo-5-metyloizoksazolil-4, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2CćH4Me-m, R4 oznacza wodór, a r5 oznacza 5-metyloizoksazolil-3.
27. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza grupę ftalimidową, r3 oznacza Me2C=C-COOH, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza

5-metyloizoksazolil-3.
28. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R 2 oznacza grupę aminową, R3 oznacza Me2C=C-COOCH2C6Hl4-NO2-p, R4 oznacza wodór, a R⁵oznacza 5-metyloizoksazolil-3.

173 895
29. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza wodór, R² oznacza o-MeNHCOCóH4CONH, R³ oznacza Me₂C=C-COOCH2-C6H4NO2-p, R⁴ oznacza wodór, a R⁵ oznacza metyl.
30. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza o-MeNHCOC6H4CONH, R3 oznacza H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C«H4NO2p, R⁴ oznacza wodór, a R5 oznacza metyl.
31. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza o-MeNHCOC6H⁴CONH, r3 oznacza Me2C=C-COOH, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza metyl.
32. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-CH2CONH, R3 oznacza Me2C=C-COOH, r4 oznacza wodór, a r5 oznacza fenyl-CH².
33. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-CH₂CONH, r3 oznacza Me₂C=C-COOCH₂C©H4-NO2-p, R4 oznacza wodór, a r5 oznacza fenyl-CH₂.
34. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-CH2CONH, R3 oznacza Me₂C=C-COOCH2CóH4-NO2p, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza metyl.
35. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-ChkCONH, R3 oznacza Me2C=C-COOH, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza metyl.
36. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza Me₂C=C-COOH, r4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5-metyloizoksazolil-3.

1 9
37. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza brom, R oznacza brom, R3 oznacza Me2C=C-COOH, r4 oznacza wodór, a R5 oznacza fenyl-CH2.
38. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza wodór, R2 oznacza fenyl-CH2CONH, R3 oznacza Me2C=C-COOH, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza 5 -metyloizoksazolil-3.
39. Sposób wytwarzania amidów kwasu 4-ketoazetydynosulfonowego-2 i ich soli o ogólnym wzorze I, w którym rodniki mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że amidy kwasu 4-ketoazetydynosulfinowego-2 o ogólnym wzorze II,

II w którym rodniki mają następujące znaczenia:

R1 oznacza wodór, chlorowiec;

r2 oznacza wodór, chlorowiec, grupę fenyl-CHUCONH, fenyl-OCH2-CONH, ftalimidową, o-MeNHCOC6H4CONH, izoksazolilokarbonyloaminową, R3 oznacza

Me2C=C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe, Me₂C=C-COO-CH2-fenyl, H₂C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p, Me2C=C-COOCH₂C₆H₄-NO2p, Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4 Me-m;

R⁴ oznacza wodór, a r5 oznacza alkil, benzyl lub rodnik heterocykliczny, np.

rodnik izoksazolu, pirazolu, utlenia się w środkach zwykłych dla utlenień znanych z chemii organicznej, takich jak np. nadtlenek wodoru, kwas nadacetooctowy,

173 895 kwas m-chlorobenzoesowy i nadmanganian potasowy, w środowisku kwaśnym lub obojętnym, wodnym lub wodno-organicznym i w temperaturze 0-100°C, a następnie na znanej drodze prowadzi się odszczepienie grup zabezpieczających, obróbkę mieszaniny reakcyjnej i wyodrębnienie produktu.