RO115256B1 - Amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic si procedeu de preparare - Google Patents

Amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic si procedeu de preparare Download PDF

Info

Publication number
RO115256B1
RO115256B1 RO95-00477A RO9500477A RO115256B1 RO 115256 B1 RO115256 B1 RO 115256B1 RO 9500477 A RO9500477 A RO 9500477A RO 115256 B1 RO115256 B1 RO 115256B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydrogen
oxo
phenyl
represents hydrogen
sulfonic acid
Prior art date
Application number
RO95-00477A
Other languages
English (en)
Inventor
Mice Kovacevic
Jure Herak
Zora Mandic
Irena Lukic
Mirjana Tomic
Zinka Brkic
Original Assignee
Pliva Handels Gmbh Hamburg Hr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Handels Gmbh Hamburg Hr filed Critical Pliva Handels Gmbh Hamburg Hr
Publication of RO115256B1 publication Critical patent/RO115256B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic și la un procedeu pentru producerea acestora, compușii invenției fiind folosiți la prepararea medicamentelor pentru terapie antimicrobiană.
Sunt cunoscuți acizi 4-oxo-azetidin-sulfonici, cei mai cunoscuți fiind acizi 4-oxoazetidin-sulfonici (Chemistry in Britain (1983) 302).
Printre acestea se numără antibioticul beta-lactamic Aztreonam (Drugs of the Future 8 (1983) 295).
Sunt cunoscute, de asemenea, produse conținând acizi 4-oxo-azetidin-2-sulfonici obținute prin reducerea moleculelor biciclice (Angew.Chem. 95 (1983) 912), sau prin oxidarea derivaților acizilor 4-oxo-azetidin-sulfonici corespunzători (Cerere de brevet YU P-240/91; Cerere de brevet YU P-1390/91 și Cerere de brevet EP
92102335.4/92)
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați ai acizilor 4-oxo-azetidin-2-sulfonici, cum ar fi, cloruri acide (Cerere de brevet DE 2556071/76), esteri (Croat.Chem.Acta 62 (1989) 521-527) și tioesteri (J.Chem.Soc.Chem.Commun. 23 (1972) 1304-1305).
Se cunosc acizi 4-oxo-azetidin-2-sulfonici și sărurile sale .utilizați ca intermediari în sinteza antibioticelor beta-lactamice sau drept componente în preparatele antimicrobiene (US 5250525)
Prezenta invenție furnizează amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic și sărurile acestora având formula generală I:
S02—N
Z
(l) în care, radicalii au următoarele semnificații:
R1 este hidrogen, halogen;
Ra este hidrogen, halogen, NH2, fenil-CH2C0NH, fenil-0CH2C0NH, ftalimido, oMeNHC0CBH4C0NH, izoxazolilcarbonilamino;
R3 este hidrogen, Me2C=C-C00Me, H2C=C(Me)-CH-C00Me, Me2C=C-C00CH2-fenil, pH2C=C(Me)-CH-C00CH2-C6H4-N02, p-Me2C=C-C00CH2-C6H4-N02, m-Me2C=C-C00CH2C6H4-Me, m-H2C=C(Me)-CH-CC0CH2-C6H4-Me, Me2C=C-C00H;
R4 este hidrogen sau sodiu și
R5 este alchil, benzii sau un heterociclu, de exemplu, izoxazol, pirazol.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu pentru producerea amidelor acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic cu formula generală 1, în care radicalii au semnificațiile ,din formula I, în care amidele acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfinic cu formula generală II: 4 zR
R1 SO —Νζ rM---< R5
(»)
RO 115256 Bl în care radicalii au următoarele semnificații:
R1 este hidrogen, halogen; 50
R2 este hidrogen, halogen, fenil-CHPCONH, fenil-0CH2C0NH, ftalimido, oMeNHC0C6H4C0NH, izoxazolilcarbonilamino;
R3 este Me2C=C-C00Me, H2C=C(Me]-CH-C00Me, Me2C=OCOOCH2-fenil, p-h^C=C(Me)CH-COOCHg-CgH^NC^, p-Me2C=C-C00CI-^-QHl-NQ, m-M^ΟΜΖ-ΟΟΟΟ-Ι,-^ΗτΜε, mH2C=C(Me]-CH-C00CH2-C6H4-Me; 55
R4 este hidrogen și
R5 este alchil, benzii, sau un heterociclu, de exemplu izoxazol, pirazol, se oxidează cu agenți de oxidare uzuali aleși dintre apă oxigenată, acid peracetic, acid m-clorperbenzoic și permanganat de potasiu, în mediu apos sau apos-organic, acid sau neutru și la temperaturi, cuprinse între O până la 100°C, urmată de eliminarea grupelor de 60 protecție, prelucrarea amestecului de reacție și izolarea produsului finit.
Prin aplicarea invenției se obțin cu randamente și purități reproductibile derivați de azetidină cu utilizări multiple.
în funcție de tipul agentului de oxidare utilizat, de raportul molar și de temperatura de reacție se obțin derivați amidici ai acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic. în 65 funcție de modul de prelucrare și de izolare a amidelor acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonici se pot obține sub formă de amide libere sau sub forma sărurilor anorganice ale acestora. Grupele de protecție amino și carboxi sunt apoi descompuse conform metodelor uzuale cunoscute.
Sulfonamidele cu formula generală II sunt obținute ca urmare a reacției clorurii 70 de sulfinil corespunzătoare cu amine, așa cum este descris în Brevetul US 4052387 (1977). Clorurile de sulfinil se pot obține in situ pornind de la sulfoxizi ai penicilinei, așa cum este descris în Brevetul US 4052387 (1977), sau pornind de la acizi sulfinici, așa cum este descris în (Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521).
Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați drept compuși intermediari 75 la producerea diferitelor substanțe beta-lactamice , în mod special, la obținerea de sisteme biciclice noi, precum și drept substanțe active la producerea de preparate cu acțiune antimicrobiană.
Se dau, în continuare, 22 exemple de realizare a prezentei invenții.
Exemplul 1. (2R,3R)-1-[T-Metiloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil)-2-benzilamino- 80 sulfonil-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină □ cantitate de 1,9 g (5 mmol) soluție de ester metilic a (5R,6R)-6-fenoxiacetamidopenicilanat-sulfoxidului se combină cu 1,65 g (28,4 mmol] oxid de calciu și 0,85 g (6,4 mMol) N-clorsuccinimidă, în toluen, fără apă 215 ml, iar amestecul de reacție se agită sub azot, la temperatura de fierbere, timp de 1,5 h. Conținutul se răcește 85 la temperatura de 0°C, se combină cu 2,26 g (21 mmol] benzilamină și se agită în continuare, timp de 2 h. Amestecul de reacție se filtrează, leșia mumă se spală cu (2 x 90) ml apă, se usucă (Na2S04), se filtrează și se concentrează în vid. Amestecul obținut 1,8 g (74,4%) constituit din (2R,3R)-1-(1'-metiloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil)2-benzilamino-sulfinil-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină/izomer în exces: 90 1H RMN(CDCI3)0: 2,13 și 2,26(6H,2s,CMea), 3,75(3H,s,0Me), 4,134,50(5H,m,CH2N,CH20,SNH), 4,95(1 H.d, J=5,0 Hz, C2H], 5,87(1 H, dd,J=5,0 și 10,0 Hz, C3H), 6,75-7,37(5H,m,C6H50), 8,47(1 H.d, J=10,0 Hz, CONH). ppm se dizolvă în 35 ml clorură de metilen și 7 ml acid formic, se combină cu 28 ml soluție apoasă (30%) de apă oxigenată, iar amestecul de reacție se agită la temperatura 95 camerei, timp de 6 h. Extractul organic se separă, se spală cu apă, se usucă (Na2S04), se filtrează și se concentrează. Rămâne un produs sub formă de spumă
RO 115256 Bl
1,98 g (95%): Rf O,55(clorură de metilen:alcool metilic în raport de 20:1;
IR(KBr): 3420-3230m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m, 1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995wcnî1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,09(6H, 2s, CMe2), 3,69(3H, s, OMe), 4,09-4,41 (5H, m, CH2N, CH20, SNH), 4,80(1 H, d, J=5,3 Hz, C2H), 5,83(1 H, dd, J..... și 10,8 Hz,
C3H), 6,87-7,44(5H, m, C6H50], 7,77(1 H, d, J=10,8 Hz, CONHJppm.
Exemplul 2. {2R,3R)-1-(14\/letiloxicarbonil-2'-metil-prop-2'-enil]-2-[(5'-metilizoxazol-3'-il)aminosulfonil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină
O cantitate de 1,9 g (5 mmol] ester metilic al (5R,6R)-6-fenoxiacetamidopenicilanat-sulfoxidului se supune reacției cu N-clorsuccinimidă, după cum se arată în exemplul 1, după care în locul benzilaminei, se combină cu 2,6 g (21 mmol] 3-amoni5-metilizoxazoI. După agitare și prelucrarea amestecului de reacție se izolează amestecul epimer al (2R,3R)-1-(T-metiloxicarbonil-2'-metil-prop-2'-enil)-2-[(5’-metil-izoxazol-3'il)amino-sulfinil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidinei. După concentrarea soluției de toluen cristalizează epimerul, cu un punct de topire: 185...190°C.
1H RMN(CDCI3)â: 1,99(3H,s,Me], 2,15(3H,s,Me-izoxazol), 3,85(3H,s,0Me), 4,43(2H,bs,0CH2), 5,05(1 H,s,NCHC0], 5,05 și 5,27(2H,2bs,CH2), 5,37(1 H,d,J=4,5 C2H), 5,79(1 H,s,CH-izoxazol), 5,84(1 H,dd,J=4,5 și 9,5Hz C3H], 6,95-7,34(5H,m, C6H50), 7,70(1 H.d, J=9,5 Hz, CONH), 8,29(1 H,s,SNH)ppm; Anal. C21H2308N4S: găsit: C 52,42; H 5,82; N 12,02; S 6,34%; calculat: C 52,93; H 5,08; N 11,76; S 6,73%.
Cristalele se dizolvă în clorură de metilen și acid formic, iar oxidarea cu apă oxigenată se efectuează așa cum se menționează în exemplul 1, obținându-se un produs sub formă de spumă: Rf O,2O(CH2CI2:MeOH în raport de 20:1;
IR(KBr): 3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690m, 1620m, 1605m, 15351494s, 1465m, 1440m, 1245s, 1165s, cm’1;
1H RMN(CDCI3)6: 1,91 (3H,s,Me), 2,18(3H,s,Me-izoxasol), 3,79(3H,s,0Me), 4,44(2H,bs,0CH2], 4,90(1 H.s.NCHCO), 5,00 și 5,17(2H,2bs,=CH2),
5,46(1 H,d,J=5,0 Hz, C2H), 6,01(1H,dd,J=5,0 și 10,3 Hz,C3H], 6,827,41(5H,m,C6H50), 7,75(1 H,d,J=10,3Hz, CONHJppm.
Exemplul 3. [2R,3R]-1-[1'-metiloxicarbonil-2'-metil-prop-1'-enil]-2-[[5'-metilizoxazol-3 ‘-ilJaminosulfonil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină
Sulfinamida obținută în conformitate cu exemplul 2 (punct de topire 185...190°C] se dizolvă în clorură de metilen și se agită împreună cu trietilamină, timp de 2 h la temperatura camerei. După prelucrarea amestecului de reacție cu ajutorul cromatografiei pe o coloană de silicagel se obține cu un randament de 80%, produsul (2R,3R]-1-(1 '-metiloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'-il] aminosulfinil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină:
1H RMN(CDCI3)0: 2,06 și 2,19(6H,2s,CMe2), 2,25(3H,s,Me-izoxazol), 3,76(3H,s,0Me], 4,31 și 4,40(2H,ABq,J=15,0Hz, 0CH2], 5,34(1 H,d,J=5,0Hz, C2H), 5,80(1 H,s,CH-izoxazol), 5,60(1 H,dd,J=5,0 și 8,8 HZ, CONH), 8,43(1 H,s,SNH=ppm), care ulterior se oxidează cu apă oxigenată, cum se arată în exemplul 1.
Se obține un produs sub formă de spumă cu un randament de 85%.
Rf=O,24(CH2CI2:MeOH în raport de 20:1;
IR(KBr): 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1370m, 1380m, 1230s, 1165s, cm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,09 și 2,22(6H,2s,CMe2), 2,26(3H,s,Me-izoxazol), 3,71(3H,s,0Me), 4,46-4,57(2H,ABq,J=15,0 Hz, 0CH2), 4,57(1 H,s,SNH),
5,54(1 H,d,J=5,2 Hz, C2H), 6,07(1H,s, CH-izoxazol], 6,06(1 H,dd,J=5,2 și 10,4 Hz,
RO 115256 Bl
C3H), 6,95-7,37 (5H, m, C6H50), 7,76(1 H,d,J=10,4 Hz, CONHjppm.
Exemplul 4. (2R,3R)-1-( 1 '-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-2'-enil)-2-[(5'metil-izoxazol-3'-il]aminosulfonil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidină □ cantitate de 1,5 g (3 mmol)de ester 6-ftalimidopenicilanat-sulfoxid-p-nitrobenzilic se supune reacției cu 0,4 g (3 mmol) cu N-clorsuccinimidă, așa cum s-a arătat în exemplul 1, după care se combină cu 1,18 g (12 mmol) 3-amino-5-metilizoxazol, iar amestecul de reacție se agită, timp de 4 h, la temperatura de 10°C. Soluția de toluen se decantează, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se concentrează în vacuum. Cu ajutorul cromatografiei pe o coloană cu silicagel într-un amestec de solvenți clorură de metilen:acetat de etil în raport de 4:1 se obțin 0,88 g de produs (2R,3R)-1-(T-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-2'-enil)-2-[(5'-metilizoxazol-3'-il)aminosulfinil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidină.
Ή RMN(CDCI3)0: 1,90(3H,s,Me), 2,27(3H,s,Me-izoxazol), 4,76 (1H, bs, NCHCO), 4,92 și 5,O6(2H,2bs,=CH2), 5,25(2H,bs, OCH2), 5,67(1 H,d,J=5,4Hz, C2H), 6,09(1 H,d,J=5,4 Hz, C3H), 7,20(1 H.bs.CH-izoxazol), 7,52 și 8,20(4H,2d,J=9,04 Hz, CbH4N02), 7,71-7,95(4H,m,ftalimido), 8,05(1 H,bs,SNH) ppm.
Reacția cu apă oxigenată (12 ml, 30% soluție apoasă) în clorură de metilen și acid formic (2 ml), dă 0,63 g sulfonamidă, așa cum s-a arătat în exemplul 1:
Rf=0,58(CH2CI2:MeOH în raport de 9:1);
IR(KBr): 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1270w, 117Qw, 111 Ow, 720m cm'1;
1H RMN(CDCI3]0: 2,O2(3H,s,Me), 2,22(3H,s,Me-izoxazol), 4,98(1 H,s,NCHCO), 5,09-5,35(4H,m,=CH2 0CH2), 5,57(1 H,d,J=4,5 Hz, C^H), 5,76(1 H,d,J=4,5 Hz, CgH), 5,97(1 H,s,CH-izoxazol), 7,51 și 8,15(4H,2d,J=8,4Hz,C6H4N02), 7,69-8,05(4H,m, ftalimido) ppm.
Exemplul 5. (2R, 3R]-2-benzilaminosulfonil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină
O cantitate de 2,0 g (4,3 mmol) ester (5R,6R)-6-fenilacetamidopenicilanatsulfoxid-p-nitrobenzilic se supune reacției cu 0,72 g (5,4 mmol) N-clorsuccinimidă, așa cum s-a arătat în exemplul 1, și în final cu 1,5 ml benzilamină; se obține amestecul epimer al produsului (2R,3R)-1-(T-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil)-2-benzilamino-sulfinil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină 1,78 g (69,4%)/Epimer în exces.
1H RMN(DMS0-d6)0: 2,11 și 2,25(6H,2s,CMe2), 3,53{2H,s,CH2C0), 3,814,36(3H,m,SNHCH2), 4,78(1 H,d,J=5,4 Hz, C2H), 5,24(2H, bs,0CH2), 5,70 (1H, d,J=5,4 și 9,0 Hz, C3H), 6,65(1 H,d,J=9,0 Hz, CONH), 7,07-7,35(1 OH,m,2C6H5), 7,44 și 8,17(4H,2d, J=9,0 Hz, C6H4N02) ppm.
Produsul se dizolvă în 25 ml acetat de etil și 25 ml acid acetic și se picură 50 ml soluție de 4% permanganat de potasiu, timp de 1 h, la temperatura de 0°C. Se picură o soluție de apă oxigenată de 30% până la dispariția culorii permanganatului. Extractul organic se separă, se spală cu o soluție apoasă de NaHC03 și apă, se usucă (cu Na2SC4) și se concentrează în vid. Cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel, cu eluare într-un sistem de solvenți clorură de metilen:acetat de etil în raport de 4:1 se separă 0,3 g (23,5%) de sulfonamidă, cu un punct de topire de 135...137°C;
Rf 0,92(n-Bu0H:H0Ac:H20 în raport de 4:1:1);
IR(KBr): 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320m, 1135s, 720s cm'1;
1H RMN (DMSO - d6)0: 3,56 ( 2H,bs, CH2C0 ), 4,15 - 4,20 ( 2H,m, NCH2), 4,85 (1 H,d,J = 4,7 Hz, C2H), 5,57 (1H, dd, J = 4,7 și 9,5 Hz, C3H ), 7,25 și
150
155
160
165
170
175
180
185
190
RO 115256 Bl
7,38(10H,2bs,2C6H5), 7,78-7,93(1 H.m.SHN), 8,49(1 H,d,J=9,5 Hz, CONH), 9,24(1 H,bs,N1H) ppm;
Analiza: C18HigN304S
Găsit: C= 57,70; H= 5,90; N =11,64; S= 8,47%;
Calculat: C= 57,89; H= 5,13; N= 11,25; S= 8,59%.
Exemplul 6. (2R, 3R}-1-(1 ‘-Carboxil-2'-metil-prop-1 '-enilj-2-[i5'-metii-izoxazo!-3'il)amino-sulfonil]-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină □ cantitate de 3.0 g (6,2 mmol) ester i5R.6R)-6-fenilacetamidopenicilanatsulfoxid-p-nitrobenzilic se supune reacției cu 1,0 g (7,5 mmol] N-clorsuccinimidă așa cum se arată în exemplui 1, după care se combină cu 2,4 g (25 mmol) 3-amino-5· metil-izoxazol, iar amestecul de reacție se agită timp de 3 h, ia temperatura de 5°C. Soluția de toluen se decantează, se spală cu apă, se usucă și se concentrează în vid. Se obțin 1,43 g de. (2R,3R]-1-( 1 ^^i^benzil-oxicarboxil^metil-prop^'-enilJ^-US'·metil-iz0xazo!-3'-il)amînG-3ulfinil]-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină.
Punct de topire 157..'.160°C
Ή RMN(CDCI3)0: 1,93(3H,s,MeL 2,35(3H,s,Me-izoxazol), 3,61(2H,s,CH2C0j,
5,28(2H,bs,0CH?],· 5,57(1 H.s.CH-izoxazol), 5.77( 1H,dd,J=4,8 și 9,0 Hz C3H), 7,22(5H,bs,C3H5), 7,44(1 H,d, J=9,0 Hz), 7,49 și 8,21 (^H,2d, ppm/ care se transformă sub agitare cu trietiiamină și clorură de metiien în (2R,3Rj- !-(T-pnitrobenziloxi carbonil-2'-meti|-prop-1'-enii)-2-[(5’-metil-izoxaz0l-3'-ii]am!no-sulfinil-3-tenil ccetamido-4-cxo-azetidin.
•H RMN(CDCI3)0: 2,18 și 2.22(6H,2s,CMe2), 2,34(3H,s,Me-izoxasol), 3,61(2H,s,CH2C0), 5,11(1H,d,J=4,9Hz,C2H), 5,25(2H,s, OCH2), 5,64(1 H,dd,J=5,0 și 8,4Hz, C3H], 5,63(1 H.s.CH-izoxazol), 7,24(5H,m,CeH5), 7,26(1H,d,J=8,4 HZ,CONH), 7,47 și 8,18(4H,dd, J=8,5 Hz,C6H4N0a) ppm/.
Sulfinamida conținută se oxidează cu apă oxigenată, așa cum s-a arătat. în exemplul 1, în (2R,3R>1-(r-nitrobenziloxicarboxil-2’-metil-prop-T-enil)-2-(5'-metilizoxazol-3'-il]aminosulforiil-34eriilacetamido-4-oxo-azetidină.
Rf=O,57(CH2Cl2:MeOH în raport de 8:1);
IR(KEr): 3680-2500m, 17S5s, 1730m, T665s, 1615m. 1520s, 1350s, 1215m, 1150m cm ‘;
• 1H RMN(CDCIa)S: <99 și 2,15(6H.s,CMe2), 2,28(3H.s.rvie-izoxszol), 3,59 (2H, s, CH2C0), 5,19(2H,s,0CH2), 5,44(1 H,d,J=5,3 Hz.C2H), 5,81 (1 H.s.CH-izoxazoi), 5,84(1 H,dd,J=5,3 și 9,9 Hz C3H), 6,84(1 H,d,J=9,9Hz,CONH], 7,28(5H,bs,C6H5], 7,45 și 8,17(4H,2d, J=8.9Hz,CsH4N02) ppm/.
Sulfinamida rezultată 0,3 g (0,6 mmol) se dizolvă apoi în 25 ml metanol, se hidrogenează, timp de 2 h, la presiunea de 2,4 bar, cu 50 mg paladiu 10% pe cărbune. Amestecul de reacție se filtrează, iar apele mume se concentrează în vid. Reziduul se dizolvă în 20 ml clorură de metilen și 20 ml apă și se aduce la o valoare a pH-ului de 8,5, prin adăugare de bicarbonat de sodiu. Extractul apos se separă, se agită prin agitare cu clorură de metilen proaspătă, se adaugă o nouă porțiune de 15 ml clorură de metilen, iar valoarea pH-ului se stabilește la 2,2 prin adăugare cu acid clohidric. Extractul organic se separă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid. Se obțin 0,14 g (52,4%) de produs.
Rf=0,48(CH2CI2:Me0H în raport de 3:2);
IR(KBr): 3660-2300m, 2910m, 1790s, 1620s, 1465m, 1270m, 1165m, 930w cm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,93 și 2,07(6H,2s,CMe2), 2,36(3H,s,Me-izoxazol), 3,67
RO 115256 Bl (2H,s,CH2C0), 5,68(1 H,d,J=5,2Hz,C2H), 6,0(1 H, dd, J=5,2 și 9,3 Hz C3H), 6,12 (1H,s,CH-izoxazol), 6,63(1 H.d, J=9,3 Hz, CONH], 7,27-7,31 (5H,m,C6H5) ppm.
Exemplul Ί. [2R.3RJ-1 -[1 '-m-metilbenziloxicarboxil-2'-metil-prop-2'-enil]-2-[[5'metil-izoxazol-3'-il]amino-sulfonil]-3-[[3*-o-clorfenil-5'-metil-izoxazol-4'-il]carboxamido]-4oxo-azetidină □ cantitate de 2,0 g (3,6 mmol) de m-metilbenzil ester de (5R,6R)-6-(3'clorfenil-5'-metil-izoxazol-4'-il)-carbox-amido-penicilanat-sulfoxid-m-benzilic se supune reacției cu N-clorsuccinimidă, așa cum se arată în exemplul 1, după care se adaugă 1,1 g (11 mmol), iar amestecul de reacție se agită, timp de 3 h, la temperatura camerei. Amestecul se filtrează, soluția mumă se extrage cu 3 x 60 ml apă, se usucă (pe sulfat de sodiu), se filtrează și se concentrează sub vacuum. Se obține un amestec epimer L(1,92 g) de produs (2R,3R)-1-(T-m-metil-benziloxicarboxil-2,-metil-prop-2,-enil)2-[(5'-metil-izoxazol-3'-il)aminosulfinil]-3-[(3'-o-clorofenil-5'-metil-izoxazol-4'-il)carboxamido4-oxo-azetidină.
Rf=0,40 și 0,26 în clorură de metilen:acetat de etil în raport de 4:1.
Produsul se dizolvă în clorură de metilen și acid formic și se supune oxidăriî cu apă oxigenată, așa cum s-a arătat în exemplul 1. Produsul brut se supune cromatografiei pe coloană cu silicagel, eluția făcându-se cu un amestec de solvenți format din clorură de metilen și acetat de etil. Se obțin 0,62 g (44%) de sulfonamidă:
Rf=O,55(CH2CI2:MeOH în raport de 10:1);
IR(KBr): 3405w, 1795ws, 1745s, 1680ws, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770wcrn1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,79(3H,s,Me], 2,31(3H,s,NCH0), 4,90 și 5,10 (2H,s,=CH2), 5,08 și 5,13(2H,ABq,J=12,0 Hz, 0CH2), 5,44(1 H,d, J=5,0 Hz,C2H), 5,95(1 H,dd,J=5,0 și 9,6 Hz C3H), 6,04(1 H.s.CH-izoxazol), 6,37(1 H,d,J=9,6 Hz, CONH), 7,01-7,26(8H, 2m,2C6H4) ppm.
Exemplul8. (2R}-1-( 1 '-benzioxicarboxil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-benzilaminosulfonil] -3,3'-dibromo-4-oxo-azetidină
O cantitate de 7,0 g (15 mmol) de ester benzilic de (5R,)-6,6-dibrompecinilatsulfoxid se supune reacției cu N-clorsuccinimidă, așa cum se arată în exemplul 1, după care se continuă reacția cu 4 ml (37,5 mmol) benzilamină. Amestecul de reacție se stoarce, soluția mumă se spală cu apă, se usucă (pe sulfat de sodiu), se filtrează și se concentrează în vid. Produsul brut este supus cromatografiei pe o coloană cu silicagel, eluția făcându-se cu un amestec de solvenți format din clorură de metilen și acetat de etil în raport de 6:1, obțințându-se 3,08 g (36%) din compusul (2R)-1-(Tbenziloxicarbonil-2'-metil-prop-2'-enil)-2-benzilamino-sulfinil-3,3-dibrom-4-oxo-azetidin.
1H RMN(CDCI3)0: 1,84 și 2,26(6H,2s,CMe2), 3,68-4,40(3H,m, SNHCH2], 5,07 și 5,24(2H,ABq,J=12 Hz,0CH2), 5,09(1H,s, C2H), 7,10-7,30(1 OH,m,2C6H5) ppm, care se oxidează cu cloroform cu 1,2 g (6 mmol] acid m-clor-perbenzoic. Amestecul de reacție se agită, timp de 20 min, la temperatura de -10°C și în final, timp de 1 h la temperatura camerei. Apoi amestecul de reacție reacționează cu 36 ml (6 mmol) soluție de bisulfit de sodiu 1M, stratul organic se separă, se spală cu apă, se usucă (pe sulfat de sodiu), se filtrează și se concentrează în vid.
Reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se trece printr-o coloană de silicagel, obținându-se astfel 2,1 g (59%) dintr-un produs cristalin de culoare albă, având un punct de topire de 12O...122°C:
Rf=0,88(CH2CI2:EtOAc în raport de 4:1);
IR(KBr): 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 7OOvscrrî1;
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 115256 Bl 1H RMN(CDCI3)0: 2,09 și 2,28(6H,2s,CMe2), 4,09(2H,d,J=5,8 Hz, NCH2fenil], 4,63(1 H,t,J=5,8 Hz, SNH), 5,08 și 5,34(2H,ABq,J=11,7 Hz, 0CH2), 5,32 (1H, s, 295 CaH), 7,29-7,35(1 OH,m,2C6H5), ppm.
Exemplul 9. [2R]-1-( 1'-benzioxicarboxil-2'-met:il-prop-1'-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol3'-il)amino-sulfonil]-3,3-dibromo-4-oxo-azetidin
a] O cantitate de 7,0 g (15 mmol) de ester(5R]6,6-dibrompenicilanat-sulfoxidbenzilic se supune reacției cu N-clorsuccinimidă, așa cum se arată în exemplul 1, apoi,
300 se combină cu 4,47 g (45 mmol) 3-amino-5-metil-izoxazol, iar amestecul de reacție se agită, timp de 3 h, la temperatura de 20°C. Precipitatul se stoarce, se usucă, se dizolvă în 30 ml clorură de metilen și se agită cu 1,5 ml trietilamină, timp de 1 h, la temperatura de 20°C. Amestecul de reacție se spală cu 0,1 N acid clorhidric (valoare pH de 1 ...2) și apoi, extractul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se 305 concentrează în vid. Reziduul se compune din 1,85 g (2R]-1-(T-benzioxicarboxil-2'metil-prop-r-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'-il)aminosulfinil]-3,3-dibromo-4-oxo-azetidină. Punct de topire 58...60°C;
Rf=O,51(CH2CI2:EtOAc în raport de 4:1);
1H RMN(CDCI3)0: 1,88 și 2,13(6H,2s,CMe2), 2,31 (3H,s,Me-izoxazol), 5,13 310 (2H,s,0CH2), 5,56(1 H.s.CgH), 5,67(1 H,s,CH-izoxazol), 7,35(5^3,0^5) și 8,32 (1H, s,SNH) ppm/, care se oxidează cu acid n+clorobenzoic, așa cum este descris în exemplul 8. Produsul brut se supune cromatografiei pe o coloană cu silicagel, eluția făcându-se cu un amestec de solvenți constituit din clorură de metilen:acetat de etil în raport 4:1, obținându-se în acest fel un produs cristalin de culoare albă (52,6%), 315 punct de topire 168... 170°C:
Rf=O, 125(CH2CI2:EtOAc în raport de 4:1);
IR(KBr) 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1200s, 1176vs cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,06 și 2,15(6H,2s,CMe2), 2,37(3H,s,Me-izoxazol], 5,05 320 (2H,s,0CH2), 5,70(1 H,s,C2H), 6,O7(3H,s,CH-izoxazol), 7,31(5H,m,CBH5), ppm.
b) . Sulfinamida obținută în conformitate cu procedeul de mai sus 0,85 g (1,5 mmol) se dizolvă în 5 ml clorură de metilen și 5 ml acid formic și se oxidează cu 0,56 ml apă oxigenată, la temperatura de fierbere, timp de 1 h. Amestecul de reacție se combină cu apă, stratul organic se separă, se agită prin scuturare cu soluție de
325 bicarbonat de sodiu de concentrație 5% și apă, se usucă (pe sulfat de sodiu), se filtrează și se concentrează. Se obține un produs identic cu cel din procedeul a).
Exemplul 10. (2R)-1-( 1 '-carboxil-2'-metH-prop-1'-enil)-2-benzilamino-sulfonil]-3,3dibromo-4-oxo-azetidin
O cantitate de 0,4 g (3 mmol] de suspensie de triclorură de aluminiu răcită cu 330 gheață în 15 ml clorură de metilen se combină în atmosferă de azot cu 0,59 g (1mmol) o soluție de (2R)-1-(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-1'-enil)-2-benzilaminosulfonil-3,3-dibromo-4-oxo-azetidină și 0,65 g (6 mmol) anisol în clorură de metilen și se agită, timp de 30 min, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se combină cu 15 ml acetat de etil și 15 ml acid clorhidric 0,1N. Se separă straturile și stratul 335 de acetat de etil se extrage cu (2 x 20 ml) soluție de bicarbonat de sodiu. Straturile se separă din nou. Extractul apos se aduce la o valoare a pH-ului de 1 cu ajutorul acidului clorhidric 0,1N, se amestecă cu 20 ml acetat de etil proaspăt și cu clorură de sodiu și se agită bine. Stratul de acetat de etil se separă, se împrospătează cu o soluție saturată de sare prin spălare, apoi se usucă și se concentrează în vid. Se 340 obține produsul: 0,49 g (98%9; punct de topire 47...50°C;
Rf=O,66(EtOAc:MeOH în raport de 3:1);
RO 115256 Bl
IR(Film): 3300m, 296O-293Om, 18O5vs, 17OOs, 1625m, 1425m, 135Os, 1160s cm'1;
1H RMN(CDCI3)6: 1,98 și 2,23(6H,2s,CMe2), 4,09 și 4,20(2H,ABX,J=5,7, 6,0 și 15,2 Hz, CHaPh), 5,51(1H,dd,J=5,7 și 6,0Hz,NH), 13,5(1 H.b.COOH) ppm.
Exemplul 11. [2RJ-1-( 1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 '-enil]-2-benzilamino-sulfonil]-3,3dibromo-4-oxo-azetidină □ cantitate de 3,23 g (10 mmol) de acid (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2'-metilprop-T-enil]-4-oxo-azetidin-2-sulfinic se dizolvă în 20 ml clorură de tionil, iar soluția se agită, timp de 1 h, la temperatura de 25°C. Excesul de clorură de tionil se îndepărtează sub presiune scăzută până se obține un reziduu uleios, care se dizolvă în 50 ml clorură de metilen, soluția se răcește, la temperatura de 10°C și se transformă sub agitare și răcire cu o soluție 5% de benzilamină în clorură de metilen până la valoarea 7,0, a pH-ului și se agită în continuare la această temperatură, timp de 30 min. Sarea clorhidrat de benzilamină se îndepărtează prin sucțiune și se spală cu clorură de metilen. Soluția mumă se amestecă cu 50 ml apă, amestecul se acidulează cu 10% acid clorhidric, până la o valoarea 1,3, a pH-ului și straturile se dizolvă, stratul organic se împrospătează prin spălare cu apă, se usucă prin trecere peste sulfat de sodiu și se evaporă până la sec. Se obține un amestec 3,85 g (93%) de epimeri (2R)1 -(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-benzilaminosulfinil-4-oxo-azetidină cu valori Rf de 0,64 și 0,72 (CH2CI2:EtOAcîn raport de 2:1), care se separă cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel.
Substanța cu valoarea Rf = 0,64:
IR (CHaCla): 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 121 Os, 1070m, 900s cm1;
1H RMN(CDCI3)6: 1,95 și 2,24(6H,2s,CMe2), 3,11(1H,dd,J=5,0 și 15,3 Hz, alfa C3H), 3,39(1 H,dd,J=2,6 și 15,3 Hz, beta C3H), 4,0-4,3(3H,m,NHCHa], 4,77 (1H,2d,J=2,6 și 5,0 Hz, CaH), 5,08 și 5,29(2H,ABq,J=12,0 Hz, CHafenil), 7,32 (10H,m,2C6H5), ppm;
Substanța cu valoarea Rf 0,72:
IR (CHaCla): 3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 121 Os, 1075m, 900s cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,08 și 2,21[6H,2s,CMe2], 2,94 și 3,16(2H,2d,J=3,2 și 4,7Hz, beta C3H și alfa CgH), 4,19(3H,b, NHCHa), 4,77(1 H,dd,J=3,2 și 4,7 Hz, C^H), 5,06 și 5,28(2H,ABq, J=12,3 Hz, CHafenil), 7,32(1 OH,m,2C6H5), ppm;
O cantitate de 1,65 g (4 mmol) sulfinamidă se supune reacției cu permanganat de potasiu, cum s-a descris în cazul exemplului 5. Reacția este completă după o scurtă menținere a culorii permanganatului de potasiu. Se obțin 1,32 g (77%) de compus (2RJ-1 -(1 '-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-benzilaminosulfonil-4-oxo-azetidină, care se purifică cu ajutorul cromatografiei pe o coloană cu silicagel, eluția făcându-se cu un amestec de solvenți format din CHaCla:EtOAc ,în raport de 2:1. Rf=0,62 (benzen:EtOAc în raport de 2:1; Punct de topire 92...94°C;
IR (KBr): 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s, 1335s, 1290vs,
1200m, 1150s, 1070wcnrr1;
Ή RMN(CDCI3)0: 2,05 și 2,03(6H,2s,CMea], 3,16(1H,d, J=3,8 alfa C3H și beta C3H), 4,08(2H,d,J=5,9Hz,MCHa), 4,50(1 H,t,J=5,9Hz, NH), 4,89 (1H, d,J=3,8Hz,CaH), 5,09 și 5,18(2H,Abq,J=12,0Hz, CHafenil), 7,25 și 7,34 (10H, 2s,2C6H5), ppm;
Sulfonamida obținută 0,4 g (1,16 mmol) se hidrogenează și se prelucrează, așa cum s-a descris în exemplul 6, obținându-se 0,36 g de acid:
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 115256 Bl
Rf = 0,88 (n-BuOH:HAc:H2O în raport de 4:1:1);
IR (KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m, 1330s, 1170s, 1O7Oom cm'1;
1H RMN(CDCI3)6: 2,09 și 2,26(6H,2s,CMe2), 3,17(2H,d,J=4,1 ,C3H), 4,26(2H,s,NCH2), 4,98(1 H,t, J=4,1Hz, C2H), 7,30(5H,s,C6H5) ppm.
Exemplul 12. [2R)-2-benzilamino-sulfonil-4-oxo-azetidină
a] 0 cantitate de 5,0 g (20 mmol) de acid (2R)-1-(1'-metiloxicarbonil-2'-metilprop-r-enil)-4-oxo-azetidin-2-sulfinic se dizolvă în 20 ml clorură de tionil și se prelucrează așa cum s-a descris în exemplul 11. Se obține un amestec 5,4g (80,4%) de epimeri (2R)-1 -(1 '-metiloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-benzilaminosulfinil-4-oxoazetidină cu valori Rf de 0,20 și 0,27 (CH2CI2:EtOAc în raport de 2:1), care se separă cu ajutorul cromatografiei pe o coloană de silicagel.
Substanța cu valoarea Rf = 0,20:
IR (CH2CI2): 3200-3300m, 2930m, 17B0vs, 1715s, 1220s, 1080s cm1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,99 și 2,23(6H,2s,CMe2), 3,1 7(1 H,dd,J=5,0 și 15,2 Hz, alfa C3H), 3,46(1 H,dd,J=2,6 și 15,2 Hz, beta C3H), 3,75(3H,s,0CH3), 4,15-4,30(1 H.b.NH), 4,23(2H,s,CH2fenil), 4,92(1 H, 2d,J=2,6 și 5,0 Hz, C2H), 7,31(5H,s,C6H5) ppm;
Substanța cu valoarea Rf = 0,27:
IR (CH2CI2): 3300m, 2950m, 1755vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s cm1;
1H RMN(CDCI3)6: 2,07 și 2,20(6H,2s,CMe2), 2,97(1 H,dd,J=3,1 și 15,5 Hz, beta C3H), 3,25(1 H,dd,J=5,0 și 15,5 Hz, alfa C3H), 3,73(3H,s,0CH3), 4,154,33(1 H.b.NH), 4,26(3H,s,CH2fenil), 4,83(1 H,2d,J=3,1 și 5,0 Hz, C2H), 7,32 (5H, s,C6H5) ppm.
Sulfinamida 3,36 g (10 mmol) se supune reacției cu permanganat de potasiu, așa cum s-a efectuat în exemplului 5. Produsul uleios (2,5 g) se amestecă cu eter, iar masa gelatinoasă obținută se agită la temperatura camerei timp de 8 h. Produsul cristalin izolat se îndepărtează prin sucție și se spală cu eter.
Punct de topire 111... 113°C;
Rf = 0,10 (benzen:EtOAc în raport de 3:1);
IR (KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,96(3H,dd,J=2,1 și 15,2 Hz, beta CgH), 3,29(1 H,dd,J=4,7 și 15,2 Hz, alfa C3H), 4,23(2H,d,J=5,9 Hz, NCH2), 4,71(1H,dd,J=2,1 și 4,7 Hz, C2H], 7,33(5H,s,C6H5), 7,96(1 H,t,J=5,9 Hz, SNH), 8,93(1 Η,ξ,Ν,Η) ppm.
b] (2R)-1-(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil]-2-benzilaminosulfonil-4-oxoazetidină obținut ca în exemplul 11 se supune, la fel ca în procedeul a), reacției cu permanganat de potasiu, obținându-se un produs identic.
Exemplul 13. (2R]-1-(T-carboxil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-[[5'-metil-izoxazol-3'-il) aminosulfonil]-4-oxo-azetidin □ cantitate de 3,23 g (10 mmol) de acid (2R)-1-(r-benziloxicarbonil-2'-metilprop-T-enil)-4-oxo-azetidin-2-sulfinic se dizolvă în 10 ml clorură de tionil. Soluția se agită, timp de 1 h, la temperatura de 25°C. Excesul de clorură de tionil se îndepărtează la presiune scăzută până se obține un reziduu uleios. Reziduul se dizolvă în 50 ml clorură de metilen, se combină cu 2,94 g (30 mmol) de 2-amino-5-metil-izoxazol și se agită, timp de 3 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se aduce la o valoare a pH-ului de 1,5, cu acid clorhidric 10%. Straturile se separă. Stratul organic se împrospătează prin spălare cu 50 ml apă, și se aduce la o valoare a pH-ului de 8,0 cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu.
RO 115256 Bl
După separarea straturilor, stratul organic se împrospătează prin spălare cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă până la sec. Se obține un amestec 3,80 g (92,6%) de epimeri de (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil]-2-[(5'-metilizoxazol-3'-il)aminosulfinil]-4-oxo-azetidină cu valori Rf de 0,29 și 0,35 (CH2CI2:EtOAc în raport de 2:1), care se separă cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel.
Substanța cu valoarea Rf 0,29:
IR (CH2CI2): 1780vs, 1700m, 1720m, 1620s, 1465s, 1360s, 1290m, 1215s, 1100s, 1080m cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,98 și 2,20(6H,2s,CMe2), 2,34(3H,s,Me-izoxazol), 3,28(1 H,dd,J=4,7 și 15,5 Hz, alfa C3H), 3,54(1 H,dd,J=2,6 și 15,5 Hz, beta C3H), 5,06(1 H,dd,J=2,6 și 4,7 Hz, C2H), 5,19(2H,s, CH2fenil), 5,82(1 H.s.CH-izoxazol), 7,33(5H,s,C6H5], 8,40(1 H.s.NH] ppm;
Substanța cu valoarea Rf 0,35:
IR (CH2CI2): 1780vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, 110Os cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,09 și 2,24(6H,2s,CMea), 2,36 (3H,s,metil-izoxazol), 3,04(1 H,dd,J=2,9 și 15,5 Hz, beta C3H), 3,30(1 H,dd, J=5,0 și 15,5 Hz, alfa C3H), 5,11(1H,dd,J=2,9 și 5,0Hz,C2H), 5,21 (2H,s,CH2fenil), 5,80(1 H, s,CH-izoxazol), 7,26(5H,s) ppm;
Soluția constând din 4,03 g (10 mmol) sulfinamidă, 4,30 g (25 mmol] acid mclorperbenzoic și 50 ml acetat de etil se agită, timp de 24 h, la temperatura camerei. După terminarea reacției se adaugă prin picurare la soluția apoasă de (15 mmol) tiosulfat de sodiu și se agită, timp de încă 35 min. Amestecul de reacție se aduce la o valoare a pH-ului de 8,5, cu ajutorul unei soluții apoase de bicarbonat de sodiu de concentrație 5%, iar straturile se separă. Partea apoasă se extrage cu clorură de sodiu saturată și cu 3 x 30 ml acetat de etil. Straturile organice purificate se spală cu 30 ml apă sărată, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă până la sec. Se obțin 3,5 g (79%) produs brut sub formă de sare de sodiu. Prin dizolvarea produsului brut în apă și acidulare până la o valoare a pH-ului de 2,0, cu soluție de acid clorhidric concentrat 10%, se obține compusul (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil]-2[(5'-metil-izoxazol-3'-il)aminosulfonil]-4-oxo-azetidină, punct de topire 141...143°C (cristalizat din eter);
Rf = 0,40 (CH2CI2:EtOAc în raport de 2:1);
IR (CH2CI2): 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s cm'1;
1H RMN(CDCI3]6: 2,02 și 2,14(6H,2s,CMe2), 2,37(3H,s,Me-izoxazol), 3,32(2H,d,J=3,5 Hz, beta C3H și alfa C3H), 5,10(2H,s, CH2fenil),
5,28(1 H,t,J=3,5Hz,C2H), 6,10(1 H,s,CH-izoxazol), 7,25 (5H,s,C6H5) ppm.
Analiza: CigH21N306S;
Găsit: C= 54,21; H= 5,34; N= 9,96; S= 8,32%;
Calculat: C= 54,41; H= 5,05; N= 10,02; S= 6,64%.
Sulfonamida obținută 419 mg (1 mmol) se hidrogenează și se prelucrează, așa cum s-a efectuat în exemplul 6. Se obțin 227 mg (69%);
Rf= 0,91(n-Bu0H:HAc:H20 în raport de 4:1:1);
IR(KBr): 3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs, 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m cm'1;
1H RMN(DMS0-d6)6: 1,89 și 2,13(6H,2s,CMe2), 2,35(3H,s,Me-izoxazol], 3,31(1H,dd,J=1,8 și 15,3 Hz, beta C3H), 3,55(1 H,dd,J=4,5 și 15,3 Hz, alfa C3H), 5,34 (1H,dd,J=1,8 și 4,5Hz,C2H ), 6,07( 1 H,s,CH-izoxazol ], 11,32( 1H,bs,NH ],
440
445
450
455
460
465
470
475
480
485
RO 115256 Bl
13,5(1 H,b, COOH) ppm.
Exemplul 14. (2R)-1-(1 '-benziloxicarboxil-2'-metil-prop-r-enil)-2-[(3',4'-dimet:ilizoxazol-5'-il]aminosulfonil]-4-oxo-azetidin
O cantitate de 3,23 g (10 mmol] de acid (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2'-metilprop-T-enil)-4-oxo-azetidin-2-sulfinic se dizolvă în 10 ml clorură de tionil. Soluția se agită, timp de 1 h, la temperatura de 25°C. Excesul de clorură de tionil se îndepărtează la presiune scăzută până se obține un reziduu uleios. Reziduul se concentrează și se dizolvă în 50 ml clorură de metilen, se combină cu 3,78 g (30 mmol) 5-amino3,4-dimetil-izoxazol și se prelucrează, așa cum s-a arătat în exemplul 13. Se obține un amestec 3,20 g (76,7%) de epimeri de (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-Tenil)-2-[(3',4'-dimetil-izoxazol-5'-il)aminosulfinil)-4-oxo-azetidină cu valori ale Rf de 0,31 și 0,38 (CH2CI2: EtOAc în raport de 2:1), care se separă cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel.
Substanța cu valoarea lui Rf = 0,31:
IR (KBr): 1790vs, 1730m, 171 Os, 1650s, 1370s, 1300m, 1225vs, 1100m cm1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,82, 1,97, 2,16 și 2,20(12H,4s,4Mea),
3,17(1H,d,J=4,1Hz, alfaC3H), 3,45(1 H,d,J=3,2Hz, betaC3H), 5,04(1H, dd,J=3,2 și 4,1Hz,C2H), 5,24(2H,s,CH2fenil), 7,35(5H,s, C6H5), 7,87(1 H,s,NH) ppm;
Substanța cu valoarea lui Rf = 0,38:
IR (KBr): 1785vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, 1100s cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,81, 2,10, 2,17, 2,24(12H,4s,4Me2),
3,09(1 H,d,J=2,9Hz,betaC3H), 3,34(1 H,d,J=5,0Hz,alfaC3H), 5,05(1 H, dd,J=2,9 și 5,0Hz,C2H), 5,20-5,30(3H,m,CHafenil și NH), 7,35(5H, s,C6H5) ppm.
Soluția constând din 4,17 g (10 mmol) sulfinamidă, 4,3 g (25 mmol] acid mclorperbenzoic și 50 ml acetat de etil se agită, timp de 24 h, la temperatura camerei și se prelucrează, în modul descris în exemplul 13. Se obțin 13,2 g (70%) de produs sub forma sării de sodiu, cu o temperatură de topire de 160°C:
Rf = 0,44 (EtOAc);
IR (CH2CI2): 1790vs, 1730m, 1365s, 1120s, 1170s, 1070m cm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,90, 2,03, 2,21, 2,23(12H,4s,4Mea),
3,29(2H,d,J=4,0Hz,alfaC3H și betaC3H], 5,17(1H,t,J=4,0Hz, C2H),
5,24(2H,s,CH2fenil), 7,35(5H,s,C6H5) ppm.
Exemplul 15. (2R]-1-( 1 '-benziloxicarboxil-2'-metil-prop-1 '-enil]-2-[(2'-fenil-pirazol3'-il)aminosulfonil]-4-oxo-azetidină □ cantitate de 3,23 g (10 mmol] de acid (2R)-1-(T-benziloxicarbonil-2'-metilprop-1 '-enil)-4-oxo-azetidin-2-sulfinic se dizolvă în 10 ml clorură de tionil și se prelucrează ,așa cum s-a descris în exemplul 13, unde în loc de 3-amino-5-metil-izoxazol se adaugă 4,77 g (30 mmol] 2-fenil-3-amino-pirazol. Se obține un amestec 4,04 g (86%) de epimeri de (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil)-2-[(2'-fenil-pirazol-3'il)aminosulfinil]-4-oxo-azetidină cu o valoare a Rf de 0,44 și 0,50 (CH2CI2:EtOAc în raport de 2:1), care se separă cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel.
Substanța cu valoarea lui Rf = 0,44:
IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m cm'1;
1H RMN(CDCI3]0: 1,93, și 2,16(6H,2s,CMea), 2,96(1 H,dd,J=4,9 și 15,3Hz, alfaCgH), 3,07(1 H,dd,J=2,5 și 15,3Hz, betaC3H), 4,79(1 H, dd,J=2,5 și 4,9Hz,C2H), 5,14 (2H,s,CH2fenil), 6,22 și 7,57 (2H,dd,J=1,9Hz, = CH-CH), 7,26-7,45 (10H,
RO 115256 Bl m,2C6H5), ppm;
Substanța cu valoarea lui Rf = 0,50:
IR (KBr]: 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1385m, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s, 1070m cm'1;
1H RMN(CDCI3)5: 2,01 și 2,13(6H,2s,CMe2), 2,80(1 H,dd,J=2,3 și 15,5Hz,betaC3H), 2,92(1 H,dd,J=5,3 și 15,5Hz,alfaC3H), 4,80(2H,b,C2H), 5,09 și 5,18(2H,ABq, J=12,4Hz, CgHfenil], 6,21 și 7,58(2H,2d, J=1,6Hz,=CH-CH=), 7,207,40(1 OH,m,2CBH5) ppm.
Soluția constând din 4,64 g (10 mmol) sulfinamidă, 4,3 g (25 mmol) acid mclorperbenzoic și 50 ml acetat de etil se agită, timp de 24 h, la temperatura camerei și se prelucrează, cum a fost descris în exemplul 13. Se obțin 3,4 g (67%) de produs sub formă sării de sodiu:
Rf = 0,47 (EtOAc);
IR (CH2CI2): 3340v, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 1075mcm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,96 și 2,16(6H,2s,CMe2), 2,88(1 H,dd,J=5,2 și
15,5Hz,alfaC3H), 3,00(1 H,dd,J=2,3 și 15,5Hz,betaC3H), 4,92(1 H,dd, J=2,3 și 5,2Hz,C2H), 5,07 și 5,18(2H,ABq,J=12,1Hz,C2Hfenil), 6,20 și 7,56(2H,2d,
J=1,7Hz,=CH-CH=), 7,20-7,40(1 OH, m,2C6H5) ppm.
Exemplul 16. [2R,3R}-1-( 1 ’-m-metilbenziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil}-2-[[5'metil-izoxazol-3'-il]aminosulfonil]-3-[(3'-o-clorfenil-5‘-mebl-izoxazol-4'-il]carboxamido]-4-oxoazetidină
O cantitate de 2,24 g amestec de epimeri de sulfinamidă, obținut conform procedeului descris în exemplul 7, se dizolvă în 10 ml clorură de metilen și se agită cu 0,48 ml trietilamină, timp de 2 h, la temperatura camerei. Se extrage cu 5 ml acid clorhidric 0,1N și în final cu 10 ml apă, iar extractul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid. Se obțin 2,23 g (99,5%) de produs brut, din care cu ajutorul cromatografiei pe o coloană cu silicagel, eluția făcându-se cu un amestec de solvenți format din CH2CI2:EtOAc ,în raport de 1:1, se obține compusul (2R,3R]-1-(1 '-m-metilbenziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'ilJaminosulfinill-S-^S'-o-clorfenil-S'-metil-izoxazoW-incarboxamidoM-oxo-azetidină
Rf = 0,21 (CH2CI2:EtOAc în raport de 4:1); Punct de topire 94...96°C;
1H RMN(CDCI3)0: 1,95 și 2,22 (6H, 2s, Cme2), 2,33 și 2,35 (6H, 2s, 2Me-izoxazol), 2,77(3H,s,Me-fenil), 4,96(1 H,d,J=4,5 C2H), 5,13(2H,bs,0CH2), 5,61(1H,dd, J=4,5 și 8,5Hz,C3H), 5,72(1 H,s,CH-izoxazol), 6,69(1 H,d,J=8,5Hz, CONH), 7,04-7,55(8H,m,2C6H4) ppm, care în final se oxidează cu apă oxigenată, așa cum se descrie în exemplul 1. Se obține sulfonamidă cu un randament de 85,8%.
Rf = 0,55(CH2CI2:l\/leOH în raport de 10:1);
IR(Film): 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 1,84 și 2,11 (6H, 2s, Cmes), 2,26 și 2,33 (6H, 2s, 2Me-izoxazol), 2,72(3H,s,Me-fenil), 5,01(2H,bs, 0CH2), 5,36(1 H,dd,J=5,0Hz,C2H), 5,71-5,92(2H,m,C3H și CH-izoxazol), 6,41(1H,d,J=10Hz,C0NH), 7,01-7,62 (8H,m,2C6H4) ppm.
Exemplul 17. (2R,3RJ-1-[ 1 -carboxil-2'-metil-prop-1 '~enil]-2-[[5'-metil-izoxazol-3'il]aminosulfonil]-3-fta!imido-4-oxo-azetidlnă a} (2R,3R]-1-(T-p-nitrobenziloxicarboxil-2'-metil-prop-2'-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol540
545
550
555
560
565
570
575
580
585
RO 115256 Bl
S'-ilJaminosulfinin-S-ftalimido^-oxo-azetidină, obținută în exemplul 4, se dizolvă în clorură de metilen și se agită cu trietilamină, obținându-se astfel compusul (2R,3R)-1(T-p-nitrobenziloxicarboxil^'-metil-prop^'-enilJ^'-fiS'-metil-izoxazol-S'-ilJaminosulfinin-Sftalimido-4-oxo-azetidină 1H RMN(CDCl3)6: 2,14(6H,2s,CMe2), 2,31(3H,s,Me-izoxazol), 5,08 și 5,23(2H,ABq,J=1 3,5Hz,0CH2), 5,58(1 H,d,J=5,4Hz,C2H), 5,71(1 H,bs,CH-izoxazol), 6,0(1 H,d, J=5,4Hz,C3H), 7,45 și 8,16(4H,2d, J=9,0Hz,CBH4N02), 7,707,94(4H,m,ftalimido) ppm care prin oxidare cu apă oxigenată, așa cum s-a efectuat în exemplul 1, dă compusul (2R,3R)-1-(1 '-p-nitrobenziloxi-carbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'il]aminosulfonil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidină.
Rf = 0,60(CH2CI2:Me0H în raport de 9:1);
IR(KBr): 1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m cm1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,12 și 2,26(6H,2s,CI\/le2), 2,32(3H,s,Me-izoxazol), 5,21(2H,2s,0CHa), 5,73(1 H,d,J=5,4Hz,CaH), 5,83(1H,d, J=5,4Hz,C3H),
6,05(1 H,bs,CH-izoxazol), 7,50 și 8,18(4H,2d, J=9,0Hz,C6H4N02), 7,607,86(4H,m,ftalimido) ppm.
□ cantitate de 840 mg (1,38 mmol) sulfonamidă se dizolvă în 25 ml metanol, se hidrogenează și se prelucrează, ca în exemplul 6. Prin intermediul agitării extractului organic la temperatura camerei se separă 490 mg (75%) acid, având un punct de topire de 160... 165°C;
IR(KBr): 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, 1180m cm’1;
Ή RMN(CDCI3)0: 2,17(6H,2s,CMea), 2,27(3H,s,Me-izoxazol),
3,31(2H,bs,SNH,C00H,H0H], 5,68(1 H,d,J=4,9Hz,C2H), 5,82(1 H,d, J=4,9Hz,C3H), 5,89(1 H.s.CH-izoxazol), 7,92(4H,s,ftalimido) ppm.
b)0 cantitate de 0,63 g sulfonamidă obținută, în conformitate cu exemplul 4, se dizolvă în 10 ml clorură de metilen și se agită cu 0,1 g trietilamină, la temperatura de 10°C, timp de 5 h. Cu ajutorul cromatografiei pe o coloană cu silicagel, din reziduul concentrat se obțin 0,57 g sulfonamidă, care este identică cu cea descrisă la punctul a) de mai înainte și care, prin hidrogenoliză, pune în libertate acidul liber.
Exemplul 18. (2R,3R]-1-( 1 '-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-1'-enil]-2-[[5'metil-izoxazol-3'-il]aminosulfonH]-3-amino-4-oxo-azet:idină
Sulfonamidă obținută, în conformitate cu exemplul 17, se supune reacției cu sulfură de sodiu, apoi cu diciclohexil-carbodiimidă și, în final, cu metilhidrazină, conform procedurii descrise în Croat.Chem. Acta 49 (1977) 779. Se obține un produs sub formă de spumă, care dă o reacție pozitivă la ninhidrină:
Rf = 0,48(CH2CI2:MeOH în raport de 9:1);
IR(KBr): 1785s, 1735m, 171 Om, 1620m, 1525s, 1465w, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165mcm'1;
1H RMN(CDCI3)â: 2,13 și 2,25(6H,2s,CMe2), 2,39(3H,s,Me-izoxazol), 4,66(1 H,d, J = 5,2Hz,CaH), 5,21 (1 H,d, J = 5,2Hz,C3H), 5,22 și
5,29(2H,ABq, J=1 2,8Hz,0CH2), 6,12(1 H.s.CH-izoxazol), 7,49 și
8,22(4H,2d,J=8,5Hz,CBH4N0a) ppm.
Exemplul 19. (2R, 3RJ-1-(1 '-carbonil-2'-metil-prop- 7 '-enil}-2-metilaminosulfonil-3o-metil-aminocarbonilfenilcarboxamido-4-oxo-azetidină
O cantitate de 1,5 g (3 mmol) ester al (5R,6R)-6-ftalimidopenicilat-sulfoxid-pnitrobenzilic se supune reacției cu 0,4 g (3 mmol) N-clorsuccinimidă, așa cum s-a efectuat în exemplul 1, după care soluția de reacție este răcită, la temperatura de
RO 115256 Bl
640
5°C, și descompusă, cu 1 ml metilamină, în 4 ml toluen. Amestecul de reacție se agită, timp de 3 h, la temperatura de 5°C și se concentrează în vid. Reziduul se suspendă în 15 ml clorură de metilen; partea insolubilă se îndepărtează prin sucție, iar soluția mumă se concentrează în vid. Se obține un amestec de epimeri de 1,53 g (2R.3RJ-1 -(1 '-p-nitrobenzilcarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil]-2-metilaminosulfinil]-3-ometilaminocarbonil- fenilcarboxamido-4-oxo-azetidină.
IR(film): 3250bm, 3O65w, 295Ow, 178Os, 1730sh, 1715vs, 165Om, 16O5w, 1525s, 135Os, 1295m, 122Om, 1185s, 1O6Om, 855w, 82Ow, 740m cm' 1.
care se oxidează cu apă oxigenată, așa cum s-a efectuat în exemplul 1. Se obțin 1,23 g (2R,3R)-1-[T-p-nitrobenzilcarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-metilamino-sulfonil-3-o-metilaminocarbonilfenilcarboxamido-4-oxo-azetidină
Rf = 0,81 (CH2CI2:MeOH în raport de 9:1);
1H RMN(CDCI3)0: 2,15 și 2,31 (6H,2s,CMe2), 2,86(1 H,d,J=4,5Hz, CONMe], 2,98(3H,d, J=4,9Hz,S02NMe), 5,1 6(1 H,d,J=4,9Hz,C2H), 5,31 și
5,38(2H,ABq,J=1 3,2Hz,0CH2), 5,94(1 H,dd,H=4,9 și 10,4Hz,C3H),
6,38(1 H,m,S02NH), 7,18(1H,q,J=4,9Hz,C0NH), 7,44-7,52(4H,m, 0CC6H4C0), 7,54 și 8,25(4H,2d,J=8,7Hz,C6H4N02) ppm care hidrolizează, eliberează acidul (0,68 g) ,cu un punct de topire, de 142°C (descompunere), așa cum este descris în exemplul 17.
IR(KBr): 341 Om, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w, 1415w, 1375w, 1330s, 1315s, 1285s, 121 Om, 1185w, 1155w, 1080m, 735m, 700m cm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,01 și 2,19(6H,2s,CMe2), 2,64(3H,d,J=4,5Hz,C0NMe), 2,75(3H,d,J=4,7Hz,S02NMe), 5,24(1 H,d,J=5,0Hz,C2H), 5,65(1 H,dd,H=5,0 și 8,7Hz,C3H), 7,17(1H,q,J=4,7,S02NH), 7,48-7,56(4H,m,C6H4), 8,38(1 H,q,
J=4,5Hz,C0NH), 9,07(1 H,d,J=8,7Hz,C0NH) ppm.
Exemplul 20. (2R,3R)-1-(1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-benzilaminosulfonil-3fenil-acetamido-4-oxo-azetidină
Q cantitate de 3,0 g (6,2 mmol) ester al (5R,6R)-6-ftalimidopenicilat-sulfoxid-pnitrobenzilic se supune reacției cu 1,0 g (7,5 mmol) N-clorsuccinimidă, așa cum s-a efectuat în exemplul 1, după care se descompune cu 1,3 ml (12,4 mmol) benzilamină, iar amestecul de reacție se agită timp ,de 2 h la temperatura de 5°C. Soluția toluenică se decantează, se spală cu apă, se usucă și se concentrează în vid. Prin adăugare de acetat de etil se obține produsul (2R,3R)-1-(1'-p-nitrobenzilcarbonil-2'metil-prop-2'-enil)-2-benzilaminosulfinil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină (1,82 g):
1H RMN(CDCI3)0: 1,91(3H,s,Me), 3,48(2H,s,CH2C0), 3,994,32(3H,m,SNHCH2), 4,80-5,14(4H,m,NCHC0=C2,C2H), 5,26(2H,bs,0CH2),
5,87(1 H,dd,H=5,0 și 9,8Hz,C3H), 6,52(1 H,d,J=9,8Hz,C0NH), 7,127,37(1 OH,m,2C6H5), 7,47 și 8,22(4H,2d,J=8,8Hz,C6H4N02) ppm care prin îndepărtare prin sucție se izomerizează cu trietilamină în clorură de metilen, rezultând(2R,3R)-1 -(1 '-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-benzilamino-sulfinil3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină (1,66 g) și se oxidează cu apă oxigenată, așa cum s-a efectuat în exemplul 1. Se obține (2R,3R)-1-(T-p-nitrobenzioxil-carbonil-2,-metil-prop-Tenil)-2-benzilaminosulfonil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină (1,57 g):
Rf = 0,60 (CH2CI2:EtOAc în raport de 4:1);
1H RMN(CDCI3)0: 2,06 și 2,24(6H,2s,CMeP), 3,59-3,98(5H,m,SNHCH2), 4,67(1 H,d,J=5,0Hz,C2H), 5,21(2H,bs,0CH2), 5,73(1H,dd,H=5,0 si 1O,3Hz,C3H), 6,68(1 H,d,J=10,3Hz,C0NH), 7,00-7,36(10H,m,2C6H5), ' 7,42 și
8,1 9(4H,2d,J=8,OHz,C6H4N02) ppm
645
650
655
660
665
670
675
680
685
RO 115256 Bl care în final, se hidrogenează, așa cums-a arătat în exemplul 6. Se obțin 0,91 g de produs:
Rf = 0,38 (CH2CI2:MeOH în raport de 4:1);
IR(film): 3500-2300bm, 1785s, 1740-1600bs, 1525m, 1340s, 1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705fcnT1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,07 și 2,25(6H,2s,CMe2), 3,56 și 3,64(2H,
ABq,J=14,8Hz,CH2C0), 3,98-4,02(3H,m,SNHCH2), 4,95(1 H,d,J=5,2Hz, C2H), 5,84(1 H,dd,H=5,2 și 10,3Hz,C3H), 6,77(1H,d,J=10,3Hz,C0NH), 7,117,37(1 OH, m,2C6H5) ppm.
Exemplul 21. (2R,3R]-1-[ 1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-metilaminosulfonil-3fenilacetamido-4-oxo-azetidină
O cantitate de 3,0 g (6,2 mmol] ester al (5R,6R)-6-ftalimidopenicilat-sulfoxid-pnitrobenzilic se supune reacției cu 1 ,□ g (7,5 mmol] N-clorsuccinimidă, așa cum s-a efectuat în exemplul 1, după care se descompune cu 1 ml metilamină, iar amestecul de reacție se agită, timp de 2 h, la temperatura de 5°C. Stratul inferior se îndepărtează prin sucție, soluția mumă se spală cu apă, se usucă și se concentrează sub vid. Cromatografia pe o coloană de silicagel conduce la (2R,3R)-1-(T-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil]-2-metilamino-sulfinil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină (1,63 g):
Ή RMN(CDCI3]0: 2,12 și 2,26(6H,2s,CMe2), 2,47(3H, d,J=5,4Hz,NMe), 3,63(2H,ABq,J=14,9Hz,CH2C0], 4,68(1 H,d,J=5,8Hz, C2H), 5,28(2H,s,0CH2), 5,80(1 H,dd,H=5,0 și 9,9Hz,C3H), 7,19(1H,d, J=9,9Hz,C0NH], 7,267,38(5H,m,C6H5), 7,50 și 8,24(4H,2d,J=8,7Hz, C6H4N02] ppm, care în final se oxidează cu apă oxigenată, așa cum s-a realizat în exemplul 1. Se obține (2R.3RJ-1 -{1 '-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-metilamino-sulfonil-3fenilacetamido-4-oxo-azetidină (0,98 g),
IR(KBr): 3460-3140bw, 1785s, 1730m, 1700-1675bm, 1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m, 850wcm1;
1H RMN(CDCI3]0: 2,09 și 2,26(6H,2s,CMe2), 2,46(3H, d,J=5,0Hz,NMe], 3,17(1 H,q,J=5,0Hz,SNH), 3,55 și 3,69(2H,ABq, J=14,5Hz,CH2C0),
4,97(1 H,d,J=5,0Hz,C2H), 5,27 și 5,33(2H,ABq, J=13,2Hz,0CHa],
5,80(1 H,dd,H=5,2 și 10,3Hz,C3H), 6,58(1H,d, J=10,3Hz,C0NH), 7,327,51(5H,m,C6H5), 7,50 și 8,23(4H,2d,J=8,7Hz, C6H4N02) ppm.
Sulfonamida obținută se hidrogenează, așa cum s-a realizat în exemplul 6 și se izolează acidul format în urma hidrogenolizei (0,43 g):
IR(KBr): 3660-2440bm, 1785s, 1740-1620bm, 1355m, 1160m, 1075w, 740w, 705w, cm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,07 și 2,25(6H,2s,CMe2], 2,53(3H,d, J=4,5Hz,NMe), 3,63(2H,ABq,J=15,1 Hz,CH2C0), 4,16(1H,m,SNH), 5,24 (1H,d,J=5,2Hz,C2H), 5,88(1 H,dd,H=5,2 și 10,3Hz,C3H], 6,84(1H,d, J=10,3Hz,C0NH), 7,267,40(5H,m,C6H5) ppm.
Exemplul 22. (2R,3R]-1-( 1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 -enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3-il)aminosulfonil]-3-fenoxiacetamidch4-oxo-azetidină
O cantitate de 5,0 g (10 mmol] ester al (5R,6R)-6-fenoxiacetamidopenicilatsulfoxid-p-nitrobenzilic se supune reacției cu 1,7 g (13,0 mmol) N-clorsuccinimidă, așa cum s-a efectuat în exemplul 1, după care se descompune cu 4,1 g 3-amino-5-metilizoxazol, iar amestecul de reacție se agită, timp de 2 h, la temperatura de 0°C. Soluția de toluen se decantează se spală cu apă, se usucă și se concentrează sub vid. Se obține un amestec de epimeri 5,0 g (83,6%), constând din (2R,3R)-1-(1'-p-nitrobenzil - oxicarbonil - 2' - metil-prop - 2'-enil)-2-[(5'-metil - izoxazol- 3'-il)-aminosulfinil]-3RO 115256 Bl fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină;
Epimerul predominant, având un punct de topire, de 196...198°C;
IR(KBr): 331 Ow, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m, 152Os, 135Os, 124Om, 117Om, 11OOs, 915w, 855w, 755vcm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,02 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me - izoxazol), 4,45 și 4,54(2H,2bs,=CH2], 5,39 (1H,d, J=5,1 Hz,C2H), 5,35(2H,bs,0CH2),
5,76(1 H.bs.CH-izoxazol], 5,85(1 H,dd,J=5,0 și 9,0Hz,C3H), 6,91-7,36(5H,m,C6H5), 7,49(1 H,d,CONH), 7,49 și 8,21(4H,2d,J=8,8Hz, C6H4N02) ppm.
Amestecul de epimeri obținut se oxidează cu apă oxigenată, așa cum s-a efectuat în exemplul 1 și se supune izomerizării cu trietilamină și clorură de metilen, după care se obțin 3,5 g (68,2) de (2R,3R)-1-(T-p-nitrobenziloxicarbonil-2'-metil-prop-T-enil)2-[(5'-metil-izoxazol-3'-il)-aminosulfonil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidină.
Rf = 0,67 (CH2CI2:MeOH în raport de 9:1);
IR(KBr): 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, 1400m, 1365s, 1300m, 1220s, 1165m, 1065-1110m cm’1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,11 și 2,20(6H,2s,CMe2), 2,24(3H,s,Me-izoxazol), 4,35 și 4,50(2H,ABq,J=15,1 Hz,0CH2C0), 5,26 (2H,s, 0CH2), 5,59(1 H,d,J=5,2Hz,C2H), 6,00(1 H,s,CH-izoxazol), 6,03(1 H,dd, J=5,2 și 10,5Hz,C3H), 6,90-7,35(5H,s,0C6H5), 7,52 și 8,22(4H,2d, J=8,8Hz,C6H4N02) ppm.
Sulfonamida obținută 0,56 g (0,91 mmol) se supune la sfârșit hidrogenolizei, așa cum s-a efectuat în exemplul 6, și se izolează 0,23 g (52,5%) de produs:
Rf = 0,35 (CH2CI2:MeOH în raport de 1,5:1,0);
IR(KBr): 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m, 1550-1500s, 1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm'1;
1H RMN(CDCI3)0: 2,05 și 2,19(6H,2s,CMe2), 2,27(3H,s,Me-izoxazol), 4,50 și 4,59(2H,ABq,J=15,OHz,OCH2CO), 5,78(1 H,d, J=4,8Hz,C2H), 6,09(1 H,dd,J=4,8 și 10,5Hz,C3H), 6,23(1 H.sCH-izoxazol), 6,91-7,40(5H,m,0C6H5),
7,78(1 H,d,J=10,5Hz,C0NH) ppm.

Claims (39)

  1. Revendicări
    765
    1. Amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic cu formula I:
    S02—N
    770 (l)
    775 caracterizate prin aceea că, radicalii au următoarele semnificații: R1 este hidrogen, halogen; R2 este hidrogen, halogen, NH2, fenil-CH2C0NH, fenil-0CH2C0NH, ftalimido, o- MeNHC0C6H4C0NH, izoxazolilcarbonilamino; R3 este hidrogen, Me2C=C-C00Me, H2C=C(Me)-CH-C00Me, Me2C=CO00CH2-fenil, p-H2C=C(Me)-CH-COOCH2(ȚH4NCȚ, Me, p-C=C-C00CH2C6H4N0 3 m-Me £=C-COOCH £ J/le, m-H p=C(Me)-CHC00CH2C6H4Me, Me2C=C-C00H; R4 este hidrogen sau sodiu și R5 este alchil, benzii sau un heterociclu, ca de exemplu izoxazol, pirazol.
  2. 2. Amidă a acidului 4 - oxo - azetidin - 2 - sulfonic, conform revendicării 1,
    780
    RO 115256 Bl
    785
    790
    795
    800
    805
    810
    815
    820
    825 caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, Ra reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2-fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CHa.
  3. 3. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2-fenil, R4 reprezintă sodiu și R5 reprezintă fenil-CH2.
  4. 4. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, Ra reprezintă hidrogen, R3 reprezintă hidrogen, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  5. 5. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă brom, Ra reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-COOCH2fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  6. 6. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă brom, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2-fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  7. 7. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă brom, R2 reprezintă brom, R3 reprezintă Me2C=C-COOCH2-fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  8. 8. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă brom, R2 reprezintă brom, R3 reprezintă Me2C=C-COOCHa, R4 reprezintă sodiu și R5 reprezintă fenil-CH2.
  9. 9. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R 3 reprezintă Me2C=C-C00CH2- fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5-metilizoxazol-3-il.
  10. 10. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2-fenil, R4 reprezintă sodiu și R5 reprezintă 5-metil-izoxazol3-il.
  11. 11. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă brom, R2 reprezintă brom, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2-fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5-metil-izoxazol-3-il.
  12. 12. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2-fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 3,4-dimetilizoxazol-5-il.
  13. 13. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-COOCH2- fenil, R4 reprezintă sodiu și R5 reprezintă 3,4-dimetilizoxazol-5-il.
  14. 14. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2- fenil, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 2-fenilpirazol-3-il.
  15. 15. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00CH2- fenil, R4 reprezintă sodiu și R5 reprezintă 2-fenil-pirazol -3-il.
  16. 16. Amidă a acidului 4 - oxo - azetidin - 2 - sulfonic, conform revendicării 1,
    830
    RO 115256 Bl
    835 caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-OCH2CONH, R3 reprezintă Me2C=C-C00Me, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  17. 17. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-0CH2C0NH, R3 reprezintă Me2C= C(Me)CH-COOMe, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5metil-izoxazol-3-il.
  18. 18. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-0CH2C0NH, R3 reprezintă Me2C=C- COOMe, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5-metilizoxazol-3-il
  19. 19. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă ftalimido, R3 reprezintă p-H2C=C(Me)-CH- C00CH2CgH4N[Ț, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5-metil- izoxazol-3-il.
  20. 20. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă ftalimido, R3 reprezintă p-Me2C=C-C00CH2CBH4N0a, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5metil- izoxazol-3-il.
  21. 21. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2C0NH, R3 reprezintă hidrogen, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezină fenil-CHa
  22. 22. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2CONH, R3 reprezintă p-Me2C=C-C00CH2CgH4NCȚ, R4 reprezintă hidrogen și RP reprezintă 5metil- izoxazol-3-il.
  23. 23. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2CONH, R3 reprezintă p-Me2C=C-C00CH2CgH4NQ2, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5metil- izoxazol-3-il.
  24. 24. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00H, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezină fenil-CHa
  25. 25. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă 3-o-clorfenil-5metil-izoxazol-4-il, R3 reprezintă m-H2C=CH-C00CH2C6H4Me , R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezină 5-metil- zoxazolil-3-il.
  26. 26. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă 3-o-clorfenil-5metil-ioxazol-4-il, R3 reprezintă m-H2C=CH-00CH2CBH4Me, R4 reprezintă hidrogen și RP reprezină 5-metil-izoxazolil-3-il.
  27. 27. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă ftalimido, R3 reprezintă Me2C=C-C00H, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezină 5-metil-izoxazolil-3-il.
  28. 28. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă amino,
    R3 reprezintă p-Me2C=C-C00CH2C6H4N02, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezină 5metil-izoxazolil-3-il.
  29. 29. Amidă a acidului 4-oxo - azetidin - 2 - sulfonic, conform revendicării 1,
    840
    845
    850
    855
    860
    865
    870
    875
    RO 115256 Bl caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă oMeNHC0CgH4C0NH, R3 reprezintă p-Me^C=C-COOCI-^C^I-|lNC^, R1 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă metil.
  30. 30. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă oMeNHC0C6H4C0NH, R3 reprezintă Μθ^0= C(Me) -CH-COOCHgC^HjN^, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă metil.
  31. 31. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic .conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă oMeNHC0CBH4C0NH, R3 reprezintă Me2C=C- COOH, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă metil.
  32. 32. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2C0NH, R3 reprezintă Me2C=C-C00H, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  33. 33. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2C0NH, R3 reprezintă />Me2C=C- C00CH2C6H4N02, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  34. 34. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2C0NH, R3 reprezintă p-Me2C=C-C00CH2CBH4N02, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă metil.
  35. 35. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic .conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenil-CH2CONH, R3 reprezintă Me2C=C-C00H, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă metil.
  36. 36. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic .conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă hidrogen, R3 reprezintă Me2C=C-C00H, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă 5-metil-izoxazol-3-il.
  37. 37. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic .conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă brom, R2 reprezintă brom, R3 reprezintă Me2C=C-C00H, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  38. 38. Amidă a acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic .conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R1 reprezintă hidrogen, R2 reprezintă fenilOCH2CONH, R3 reprezintă Me2C=C- COOH, R4 reprezintă hidrogen și R5 reprezintă fenil-CH2.
  39. 39. Procedeu de preparare a amidelor acidului 4-oxoazetidin-2-sulfonic și a sărurilor acestora, avînd formula generală I, și semnificația radicalilor, ca în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, amidele acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfinic cu formula generală II:
    (I)
    RO 115256 Bl
    930 în care, radicalii au semnificațiile R1 este hidrogen, halogen; R2 este hidrogen, halogen, fenil-CH2CONH, fenil-0CH2C0NH, ftalimido, o-MeNHC0C6H4C0NH, izoxazolilcarbonilamino; R3 este Me2C=C-C00Me, H2C=C(Me]-CH-C00Me, Me2C=C-C00CH2 fenil, p-H2C=C(Me)-CH-C00CH2CGH4N02, p-Me2C=C-C00CH2CGH4NQ2, nrMe2C=CC00CH2C6H4Me, m-H2C=C(Me)-CH-C00CH2CGHGMe; R4 este hidrogen și R5 este alchil, benzii sau un heterociclu, ca de exemplu izoxazol, pirazol, se oxidează cu agenți oxidanți uzuali aleși dintre apă oxigenată, acid peracetic, acid m-clorperbenzoic și permanganat de potasiu, în mediu acid sau neutru, apos sau apos-organic, la temperaturi, de la O la 1OO°C, urmată de eliminarea grupelor de protecție, prelucrarea amestecului de reacție și izolarea produsului finit.
RO95-00477A 1992-09-08 1993-09-08 Amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic si procedeu de preparare RO115256B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230053A DE4230053A1 (de) 1992-09-08 1992-09-08 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
PCT/EP1993/002428 WO1994005632A1 (de) 1992-09-08 1993-09-08 4-oxo-azetidin-2-sulfonsäurenamide und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115256B1 true RO115256B1 (ro) 1999-12-30

Family

ID=6467533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00477A RO115256B1 (ro) 1992-09-08 1993-09-08 Amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic si procedeu de preparare

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5466686A (ro)
EP (1) EP0659177B1 (ro)
JP (1) JPH08501093A (ro)
CN (1) CN1042130C (ro)
AT (1) ATE187441T1 (ro)
BG (1) BG62135B1 (ro)
CA (1) CA2142275A1 (ro)
CZ (1) CZ54595A3 (ro)
DE (2) DE4230053A1 (ro)
ES (1) ES2142350T3 (ro)
GR (1) GR3032702T3 (ro)
HR (1) HRP930613A2 (ro)
HU (1) HU217979B (ro)
PL (1) PL173895B1 (ro)
PT (1) PT659177E (ro)
RO (1) RO115256B1 (ro)
RU (1) RU2124003C1 (ro)
SK (1) SK29295A3 (ro)
WO (1) WO1994005632A1 (ro)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP921292A2 (en) * 1992-11-17 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 5-thia-1,4-diazabicyclo (4.2.0.)octane -3,8-dioxo analogs of beta-lactams, the process for the preparation and use thereof
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR59922B (en) * 1974-12-24 1978-03-20 Lilly Co Eli Process for preparing 3-methylene cepham
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4436596A (en) * 1982-11-16 1984-03-13 Eli Lilly And Company N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process
HU212573B (en) * 1991-02-12 1996-08-29 Pliva Pharm & Chem Works Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994005632A1 (de) 1994-03-17
PT659177E (pt) 2000-04-28
BG99296A (bg) 1995-12-29
PL307851A1 (en) 1995-06-26
RU95111375A (ru) 1997-03-20
BG62135B1 (bg) 1999-03-31
HUT73528A (en) 1996-08-28
EP0659177A1 (de) 1995-06-28
PL173895B1 (pl) 1998-05-29
HU9500694D0 (en) 1995-04-28
EP0659177B1 (de) 1999-12-08
ES2142350T3 (es) 2000-04-16
DE4230053A1 (de) 1994-03-10
CN1042130C (zh) 1999-02-17
US5466686A (en) 1995-11-14
ATE187441T1 (de) 1999-12-15
SK29295A3 (en) 1995-09-13
RU2124003C1 (ru) 1998-12-27
CZ54595A3 (en) 1995-12-13
CN1099750A (zh) 1995-03-08
GR3032702T3 (en) 2000-06-30
CA2142275A1 (en) 1994-03-17
JPH08501093A (ja) 1996-02-06
HRP930613A2 (en) 1998-06-30
HU217979B (hu) 2000-05-28
DE59309898D1 (de) 2000-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100540413B1 (ko) 신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
JP4237824B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用
JPH0586023A (ja) ベータラクタム抗生物質中間体
EP0336369A1 (en) 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
ITMI951688A1 (it) Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina
US5808056A (en) Process for preparing substituted azetidinones
EP1089973B1 (en) Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
IE842848L (en) Producing penems
RO115256B1 (ro) Amide ale acidului 4-oxo-azetidin-2-sulfonic si procedeu de preparare
Tamura et al. Synthesis of lactivicin analogues
ES2241920T3 (es) Derivados de 2-fluoro-(oxido-tiopiran-4-il)benceno.
EP0219923B1 (en) Antibiotic derivatives, their production and use
SU1272981A3 (ru) Способ получени @ -лактамов (его варианты)
HUP0200476A2 (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
AU701386B2 (en) Process for preparing substituted azetidinones
EP0256763B1 (en) Process for azetidinones
ES2205034T3 (es) Procedimiento mejorado para producir ester fenilico de penicilina g.
MXPA00011532A (en) Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
JPH07300483A (ja) β−ラクタムの５−チア−１，４−ジアザビシクロ〔４．２．０〕オクタン−３，８−ジオキソ同族体及びその製造方法
SI9300003A (sl) Amidi 4-okso-azetidin-2-sulfonskih kislin in njihove soli, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
JPS62215586A (ja) １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
JPH0329794B2 (ro)
JPH0273057A (ja) カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法
JPH0819090B2 (ja) ３，４―トランス―β―ラクタム誘導体