PT659177E - Amidas de acido 4-oxo-azitidina-2-sulfonico e seus sais processo para a sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents

Amidas de acido 4-oxo-azitidina-2-sulfonico e seus sais processo para a sua preparacao e sua utilizacao Download PDF

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Description

I 1
DESCRIÇÃO “AMIDAS DE ÁCIDO 4-OXO-AZITIDINA-2-SULFÓNICO E SEUS SAIS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO” A presente invenção refere-se a novas amidas do ácido 4-oxo-azitidina-2-sulfónico e seus sais, ao processo para a sua preparação e respectiva utilização para a preparação de produtos farmacêuticos.
Descreveram-se alguns ácidos 4-oxo-azetidina-sulfónicos, o mais conhecido dos quais é o ácido 4-oxo-azetidina-l-sulfónico [Chemistry in Britain (1983) 302]; entre eles conta-se o beta-lactamantibiótico Aztreonam [Drugs of Future 8 (1983) 295].
Também são conhecidos alguns ácidos 4-oxo-azitidina-2-sulfónicos obtidos pela decomposição de moléculas bicíclicas [Angew. Chem. 95 (1983) 912], ou pela oxidação dos correspondentes derivados ácidos de 4-oxo-azetidina-2-sulfínicos [pedido de patente YU P-250/91; pedido de patente YU P-1390/91 e EP-A-0 499232] São igualmente conhecidos alguns derivados de ácidos 4-oxo-azetidina-2-sulfónicos como, por exemplo, cloretos de ácido [pedido de patente DE 2556071/76], ésteres [Croat. Chem. Ata 62 (1989) 521-527] e tioésteres [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 23 (1972) 1304-1305] ou derivados de l-sulfo-2-oxoazetidina [EP-A-0095764].
De acordo com os conhecimentos próprios da requerente relativamente ao estado da técnica, as amidas do ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfónico e os seus sais ainda não são conhecidos.
São objecto da presente invenção novas amidas do ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfónico e os seus sais da fórmula geral I -,2
R r SO-N \
R
O
I na qual os radicais possuem os seguintes significados: R1 hidrogénio, halogénio; R2 hidrogénio, halogénio, NH2, fenil-CH2CONH, fenil-OCH2CONH, ftalamido, 0-MeNHC0C6H4C0NH, isoxazolilcarbonilamino; R3 hidrogénio, Me2OC-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-COOCH2fenilo,H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4N02-p, Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCO-OCHC6H4Me-m,Me2C=C-COOH; R4 hidrogénio ou sódio e R3 alquilo, benzilo, isoxazol ou pirazol.
Um outro objecto da presente invenção é um processo para a preparação de novos amidas do ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfónico da fórmula geral I, na qual os radicais mencionados possuem o significado referido atrás, por meio de oxidação de amidas do ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfiníco da fórmula geral II
II na qual os radicais possuem os seguintes significados: R1 hidrogénio ou halogénio; R2 hidrogénio, halogénio, fenil-CH2CONH, fenil-OCH2CONH, ftalamido, O-MeNHCOC6H4CONH, isoxazolilcarbonilamino; R3 Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-C00CH2fenil,H2C=C(Me)-CH-C00CH2C6H4N02-p, & Si β
J i B
Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m; R4 hidrogénio e R3 alquilo, benzilo, isoxazol ou pirazol. A oxidação é realizada com os reagentes usuais para as oxidações conhecidos na química orgânica como, por exemplo, peróxido de hidrogénio, ácido peracetacético, ácido m-cloroperbenzóico e permanganato de potássio, num meio aquoso ou aquoso-orgânico, ácido ou neutro e a uma temperatura de 0 a 10°C. Todas as reacções são realizadas sob condições de reacção e proporções molares usuais e por meio de procedimentos de isolamento correntes. Dependendo dõ tipo do agente oxidante, das proporções molares e da temperatura da reacção são obtidos diferentes derivados das amidas do ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfónico, tal como foi referido nos exemplos individuais. Dependendo do tipo de processamento e do isolamento podem-se obter as amidas do ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfónico sob a forma de amidas livres ou dos seus sais inorgânicos. Os grupos amino e carboxi são separados de acordo com os métodos usuais conhecidos.
As sulfonamidas da fórmula geral II são preparadas por meio da reacção dos correspondentes cloretos de sulfmilo com aminas tal como descrito na patente US n° 4 052 387 (1977). Os cloretos de sulfinilo podem-se obter in situ a partir de sulfóxidos de penicilina tal como descrito na patente US n° 4 081 440 (1978) ou a partir de ácido sulfínico como em Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521. Um outro objecto da presente invenção é a utilização dos novos compostos de acordo com a invenção como compostos intermédios na preparação de diferentes análogos de beta-lactamas, especialmente de novos sistemas bicíclicos.
Um outro objecto da presente invenção é a utilização dos compostos de acordo com a invenção como substâncias activas na produção de preparados com acção anti-microbiana 4 ί u. A invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos. EXEMPLO 1 (2R, 3 R) 1 -(Γ -Metiloxicarbonil-2 ’ -metil-prop-1 ’ -enil)-2-benzilaminossulfonil-3 - fenoxiacetamida-4-oxo-azetidina A solução do éster metílico de (5R, 6R) 6-fenoxiacetamidopenicilinato-sulfóxido (1,9 g 5 mMol) em tolueno isento de água (215 ml) é misturada com óxido de cálcio (1,65 g, 28,4 mMol) e N-clorossuccinimida (0,85 g, 6,4 mMol) e a mistura da reacção é agitada durante 1,5 horas à temperatura de ebulição. O conteúdo é arrefecido a 0°C, misturado com benzilamina (2,26 g, 21 mMol) e continuado a agitar durante 2 horas. A mistura da reacção é lavada com água (2 x 90 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é eluído numa coluna de gel de sílica com uma mistura de dissolvente cloreto de metileno: metanol (20 : 1). A mistura obtida (1,8 g, 74,4%) do epímero (2R, 3R) 1-(1 ’-metiloxicarbonil-2’-metiI-prop-r-enil)-2-benzil-aminossulfíniI-3-fenoxiacetoamida-4-oxoazetidina [Isómero em excesso 'H NMR (CDC13) δ 2,13 e 2,26 (6H 2s, CMe2), 3,75 (3H, s, OMe), 4,13-4,50 (5H, m, CH2N, CH20, SNH); 4,95 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,87 (1H, dd, J 5,0 e 10,0 Hz, C3H), 6,75-7,37 (5H, m C6H50), 8,47 (1H, d, J 1,0,0 Hz CONH) ppm] é dissolvido em cloreto de metileno (35 ml) e ácido fórmico (7 ml), misturado com solução aquosa (30%) de H202 (28 ml) e a mistura de reacção é misturada durante 6 horas à temperatura ambiente. O extracto orgânico é separado, lavado com água, seco (Na2S04), filtrado e concentrado. Permanece um produto do tipo espuma (1,98 g, 95%): Rf 0,55 (CH2Cl2:MeOH = 20:1); IR (KBr) 3420-3230m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m, 1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995w cm'1; 'H NMR (CDC13) δ: 2,09 e 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,69 (3H, s, OMe), 4,09-4,41 (5H, m, CH2N, CH20, SNH), 4,80 (1H, d, J 5,3 Hz, C2H), 5,83 (1H, dd, J e 10,8 Hz, C3H), 6,87-7,44 (5H, m, C6H50), 7,77 (IH, d, J 10,8 Hz, CONH) ppm. 3
EXEMPLO 2 (2R, 3R) l-(r-metiloxicarbonil-2,-metil-prop-2’-enil)-2-[(5'-metil-isoxazol-3!-il)- aminossulfonil]-3-fenoxiacetamida-4-oxo-azetidina O éster metílico de (5R, 6R) 6-fenoxiacetamidopenicilanato-sulfóxido (1,9 g, 5 mMol), é submetido a reacção com N-clorossuccinimida, como se descreveu no exemplo 1, em que, em vez de benzilamina, é misturado com 3-amino-5-metilisoxazol (2,06 g, 21 mMol). Após agitação e processamento da mistura da reacção, a mistura epimérica das (2R, 3R) 1 -(r-metiloxicarbonil-2’-metil-prop-2'-enil)-2-[(5;-metil-isoxazol'3’-il)- aminossulfonil]-3-fenoxiacetamida-4-oxo-azetidinas é isolada. Após a concentração da soução em tolueno, cristaliza o epímero com um ponto de fusão.: 185-190°C *H NMR (CDC13) δ: 1,99 e 2,25 (3H, 2, Me), 2,15 (3H, s, Me-isoxazol),3,85 (3H, m, OMe), 4,43 (2H, bs, OCH2), 5,05 (1H, s, NCHCO), 5,09 e 5,27 (2H, 2bs, =CH2), 5,37 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,79 (lH,s, CH-isoxazol), 5,84 (1H, dd, J 4,5 e 9,5 Hz, C3H), 6,95-7-34 (5H, m, C6H50), 7,70 (1H, d, J 9,5 Hz, CONH) 8,29 (1H, s, SNH) ppm, anál. C21H23OsN4S; determ.: C, 52,42; H, 5,82; N, 12,02; S, 6,34%; calc.: C, 52,93; H 5,08; N, 11,76; S, 6,73%]. Os cristais filtrados por sucção são dissolvidos em cloreto de metileno e ácido fórmico e a oxidação efectuada com peróxido de hidrogénio tal como mencionado no exemplo 1, em que é obtido um produto do tipo espuma: Rf 0,20 (CH2C12: MeOH = 20:1); IR (KBr) 3400-3000m, 1795vs, 1750s,1690m, 1620m, 1605m, 1535-1494s, 1465m, 1440m, 1245s, 1165s, cm'1; 'H NMR (CDCI3) δ: 1,91 (3H, s, Me), 2,18 (3H, s, Me-isoxazol), 3,79 (3H, s, OMe); 4,44 (2H, bs, OCH2), 4,90 (1H, s, NCHCO), 5,00 e 5,17 (2H, 2bs, =CH2), 5,46 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 6,01 (1H, dd, J 5,0 e 10,3 Hz, C3H), 6,82-7,41 (5H, m, C6H50), 7,75 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH) ppm. EXEMPLO 3 (2R, 3R) l-ír-MetiloxicarbonikZ^metil-prop-r-enil^-jXS^metil-isoxazoloMl)- aminossulfonil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidina 6 1 A sulfinamida preparada de acordo com o exemplo 2 (ponto de fusão: 185-190°C) é dissolvida em cloreto de metileno e agitada com trietilamina durante 2 horas à temperatura ambiente. Após processamento da mistura de reacção por meio de cromatografía numa coluna de gel de sílica é obtida (2R, 3R) l-(r-metiloxicarbonil-l metil-prop-2! -enil)-2-[(5 ’ -metil-isoxazol-3 ’ -ilo)-aminossulfonil]-3 -fenoxiacetamida-4-oxo-azetidina com um rendimento igual a 80%: 'H NMR (CDC13) δ: 2,06 e 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,25 (3H, s, Me-isoxazol), 3,76 (3H, s, OMe); 4,31 e 4,40 (2H, Abq, J 15,0 Hz, OCH2), 5,34 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,80 (1H, s, CH-isoxazol), 5,60 (1H, dd, J 5,0 e 8,8 Hz, C3H), 6,84-7,32 (5H, m, C6H50=, 7,92 (1H, d, J 8,8 Hz, CONH), 8,43 (1H, s, SNH=ppm, a qual é subsequentemente oxidada com peróxido de hidrogénio tal como mencionado no exemplo 1.
Assim, obtém-se um produto do tipo espuma com um rendimento igual a 85%. Rt- 0,24 (CH2C12: MeOH=20:l); IR (KBr) 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1564m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s cm'1; 'H NMR (CDCI3) δ: 2,09 e 2,22 (6H, 2s, CMe2), 2,26 (3H, s, Me-isoxazol), 3,71 (3H, s, OMe); 4,46 e 4,57 (2H, ABq, J 15,0 Hz, OCH2), 4,57 (1H, s, SNH), 5,54 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, CH-isoxazol), 6,06 (1H, dd, J 5,2 e 10,4 Hz, C3H), 6,95-7,37 (5H, m, C6H50), 7,76 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH) ppm. EXEMPLO 4 (2R, 3R) l-(Γ-p-Nitrobenziloxicarbonil-2,-metil-prop-2,-enil)-2-[(5,-metil-isoxazol-3,-il)-aminossulfonil]-3-ftalimida-4-oxo-azetidina
Submete-se a reacção com N-cloròssuccinimida (0,4 g, 3 mMol), como referido no exemplo 1, o éster de (5R, 6R) de 6-ftalimidopenicilanato-sulfóxido-p-nitrobenzilo (1,5 g, 3 mMol), de acordo com 0 qual é misturado com 3-amino-5-metil-isoxazol (1,18 g, 12 mMol) e a mistura da reacção é agitada durante 4 horas a 10°C. A solução em tolueno é decantada, lavada com água, seca, filtrada e concentrada em vácuo. Por meio de cromatografía numa coluna de gel de sílica num sistema dissolvente de cloreto de 7 ί
metileno: acetato de etilo (4:1) são obtidos 0,88 g de (2R, 3R) 1-(Γ-ρ-nitrobenziloxicarbonil^-metil-prop^-enil^-IXS^rnetil-isoxazoloMlo)-aminossulfonil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidina ['H NMR (CDC13) δ: 1,90 (3H, s, Me). 2,27 (3H, s, Me-isoxazol), 4,76 (1H, bs, NCHCO); 4,92 e 5,06 (2H, 2bs, =CH2), 5,25 (2H, bs, OCH2), 5,67 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 6,09 (1H, d, J 5,4, Hz, C3H), 7,20 (1H, bs, CH-isoxazol), 7,52 e 8,20 (4H, 2d, J 9,04 Hz, C6H4N02), 7,71-7,95 (4H, m, ftalimida) e 8,05 (IH, bs, SNH) ppm]. A reacção com peróxido de hidrogénio (12 ml, a uma solução aquosa de 30%) em cloreto de metileno (15 ml) e ácido fórmico (2 ml), tal como mencionado no exemplo 1, resultou em 0,63 g de sulfonamida: R, 0,58 (CH2Cl2:MeOH=9:l): IR (KBr) 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, 1170w, 11 lOw, 720 cm"1; 'H NMR (CDC13) Ô: 2,02 (3H, s, Me), 2,22 (3H, s, Me-isoxazol), 4,98 (1H, s, NCHCO); 5,09-5,35 (4H, m, =CH2OCH2), 5,57 (1H, s, CH-isoxazol), 7,51 e 8,15 (4H, 2d, J 8,4 Hz, C6H4N02), 7,69-8,05 (4H, m, ftalimida) ppm]. EXEMPLO 5 (2R, 3R) 2-Benzilaminossulfonil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidina
Submete-se a reacção com N-clorossuccinimida (0,72 g, 5,4 mMol), como referido no exemplo 1, 0 éster (5R, 6R) de 6-fenilacetamidopenicilanato-sulfóxido-p-nitrobenziio (2,10 g, 4,3 mMol) e em seguida prepara-se com benzilamina (1,5 ml) a mistura epimérica de (2R, 3R) l-(r-p-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-2,-enil)-2-[(5’-metil-isoxazol-3’-ilo)-aminossulfonil]-3-ftalimida-4-oxo-azetidinas (1,78 g, 69, 4%); [Epímero em excesso 'Η NMR (DMSO-d6) δ: 2,11 e 2,25 (6H, 2s, Cme2), 3,53 (2H, s, CH2CO), 3,81-4,36 (3H, m, SNHÇH2), 4,78 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 5,24 (2H, bs, OCH2), 5,70 (1H, d, J 5,4 e 9,0 Hz, C3H), 6,65 (1H, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,07-7,35 (10H, m, 2C6H5), 7,44 e 8,17 (4H, 2d, J 9,0 Hz, C6H4N02) ppm], O produto é dissolvido em acetato de etilo (25 ml) e ácido acético a 80% (25 ml) e uma solução aquosa de permanganato de potássio a 4% (50 ml) é adicionada por processo de
tí gotejamento no decurso de 1 hora a uma temperatura de 0°C. É adicionada por processo de gotejamento uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% até ao desaparecimento da cor de permanganato. O extracto orgânico é separado, lavado com uma solução aquosa de NaHC03 e água, seco (Na2S04) e concentrado a vácuo. Por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica e eluição num sistema dissolvente de cloreto de metileno: acetato de etilo (4:1) são separadas 0,3 g (23,5%) de sulfonamida com um ponto de fusão: 135-137°C:
Rt-0,92 (n-Bu0H:H0Ac:H20=4:1:1); IR (KBr) 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320s, 1135s, 720 cm'1; 'H NMR (DMSO-d6) Ô: 3,56 (2H, 2s, CH2CO), 4,15-4,20 (2H, m, NCH2, 4,85 (1H, d,J 4,7 Hz, C2H), 5,57 (1H, dd, J 4,7 e 9,5 Hz, C3H), 7,25 e 7,38 (10H, 2 bs, 2C2H5), 7,87-7,93 (1H, m, SNH), 8,49 (1H, d, J 9,5 Hz, CONH), 9,24 (1H, bs, N,H) ppm;
Anál.: C18H19N304S
Determ.: C 57,70, H 5,90, N 11,74, S 8,47%
Calcul.: C 57,89, H 5,13, N 11,25, S 8,59%. EXEMPLO 6 (2R, 3R) 1 -(Γ -Carboxil-2’-metil-prop-1 ’ -enil)-2- [(5 ’ -metil-isoxazol-3! -il)-amino- sulfonil]-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidina O éster (5R, 6R) de 6-femlacetamidapenicilanato-sulfóxido-p-nitrobenzilo (3,0 g, 6,2 mMol), é submetido a reacção com N-cIorossuccinimida (1,0. g, 7,5 mMol) de acordo com a qual é misturada com 3-amino-5-metil-isoxazol (2,4 g, 25 mMol), concretizada como no exemplo 1, é submetida e a mistura da reacção é agitada durante 3 horas a 5°C. A solução em tolueno é decantada, lavada com água, seca, filtrada e concentrada em vácuo. São obtidos 1,43 g (2R, 3R) de l-(l’-p-nitrobenzil-oxicarbonil-2’-metil-prop-2’-enil)-2-[(5’-metil-isoxazol-3’-il)-amino-sulfoml]-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidina [ponto de fusão: 157-160°C; 'H NMR (CDC13) δ: 1,93 (3H, s, Me), 2,35 (3H. s, Me-isoxazol), 3,61 (2H, s, CH2CO); 4,94 (1H, bs, NCHCO), 5,07 e 5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,13 (1H, d, J 4,8 Hz, C2H), 5,28 (2H, bs, OCH2), 5,57 (1H, bs, CH-isoxazol), 5,77 (1H, 9
dd, J 4,8 e 9,0 Hz, C3H), 7,22 (5H, bs, C6H5), 7,44 (1H, d, J 9,0 Hz, CONH), 7m,49 e 8,21 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4N02) ppm], a qual é transformada sob agitação em trietilamina e cloreto de metileno na (2R, 3R) de l-(r-p-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil^ropH ’-enil)-24(5 ’-metil-isoxazol-3 ’-il)-aminossulfonil]-3-fenilacetamida-4-οχο-azetidina ['Η NMR (CDC13) Ô: 2,18 e 2,22 (6H, 2s, CMe), 2,34 (3H, s, Me-isoxazol), 3,61 (2H, s, CH2CO); 5,11 (1H, dd, J 4,9 Hz, C2H), 5,25 (2H, s, OCH2), 5,64 (1H, d, J 5,0 e 8,4 Hz, C3H), 5,63 (1H, s, CH-Isoxazol), 7,24 (5H, s, C6H5), 7,26 (1H, d, J 8,4 Hz, CONH), 7,47 e 8,18 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4N02) ppm]. A sulfmamida obtida é oxidada com peróxido de hidrogénio tal como referido no exemplo 1, na (2R, 3R) de 1-(Γ-ρ-nitrobenzil-oxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-(5’-metil-isoxazol-3’-ilo)-aminossulfonil-3-fenilacetamida-4-oxo-azetidina.
[Rf 0,57 (CHCl2:MeOH=8:1) IR (KBr) 3680-2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m cm'1; 'Η NMR (CDCI3) Ô: 1,99 e 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,28 (3H, s, Me-isoxazol), 3,59 (2H, s, CH2CO); 5,19 (2H, s, OCH2), 5,44 (1H, dj 5,3 Hz, C2H), 5,81 (1H, s, CH-Isoxazol), 5,84 (1H, dd, J 5,3 e 9,9 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,28 (5H, s, C6H5), 7,45 e 8,17 (4H, 2d, J 8,9 Hz, C6H4N02) ppm], A sulfonamida obtida (0,35 g, 0,6 mMol) é subsequentemente dissolvida em metanol (25 ml) e hidrogenada durante 3 horas a uma pressão de 2,4 bar com 10% de paládio em carvão (50 mg). A mistura da reacção é filtrada e a água-mãe é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e água (20 ml) e ajustado para um valor de pH de 8,5 por adição de hidrogenocarbonato de sódio. O extracto aquoso é separado, sacudido com cloreto de metileno fresco, adiciona-se uma nova porção de cloreto de metileno (15 ml) e ajusta-se o valor do pH para 2,2 por meio de ácido clorídrico. O extracto orgânico é separado, seco (Na2S04), filtrado e concentrado em vácuo. Obtêm-se 0,14 g (52,4%) do produto. Rf 0,48 (CH2Cl2:MeOH=3:2) IR (KBr) 3660-2300bm, 2910m, 1790s, 1680bs, 1620s, 1465m, 1270m,1165m, 930w -i cm ; ‘H NMR (CDC13) δ: 1,93 e 2,07 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Me-isoxazol), 3,67 (2H, s, CH2CO); 5,68 (1H, d,J 5,2 Hz, C2H), 6,0 (1H, dd, J 5,2 e 9,3 Hz, C3H), 6,12 (1H, s, CH-Isoxazol), 6,63 (1H, d, J 9,3 Hz, CONH), 7,27-7,31 (5H, m, C6H5) ppm. EXEMPLO 7 (2R, 3R) l-(r-m-Metilbenziloxicarbonil-2,-metil-prop-2'-enil)-2-[(5,-metil-iso\azol- SMO-aminossulfonilJo-^-o-clorofenilõ^metil-isoxazoMM^carboxamido^-oxo- azetidina
Submete-se a reacção com N-clorossuccinimida, como mencionado no exemplo 1. o éster de m-metilbenzilo de (5R, 6R) 6-(3’-o-clorofenil-5,-metil-isoxazol-4’-ilo)-carboxamido-penicilanato-sulfóxido (2,0 g, 3,6 mMol), depois do que se adiciona 3-amino-5-metil-isoxazol (1,1 g, 11 mMol), e a mistura da reacção é agitada durante três horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura, extrai-se a água-mãe com água (3 x 60 ml), seca-se (Na2S04), filtra-se e concentra-se em vácuo. Obtém-se uma mistura epimérica (1,92 g) de (2R, 3R) l-(r-m-metilbenziloxicarbonil-2’-metil-prop-2’-enil)-2-[(5,-metil-isoxazol-3’-il)-aminossulfonil]-3-[(3,-o-clorofenil-5’-metil-isoxazol-4’-il)-carboxamido]-4-oxo-azetidina [Rf 0,40 e 0,26 em cloreto de metileno:acetato de etilo (4:1)]. O produto é dissolvido em cloreto de metileno e ácido fórmico e submetido à oxidação com peróxido de hidrogénio, tal como mencionado no exemplo 1. O produto bruto é cromatografado numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura dissolvente de cloreto de metileno: acetato de etilo. Obtêm-se 0,62 g (44%) da sulfonamida:
Rr0,55 (CH2Cl2:MeOH = 10:1); IR (KBr) 3405w, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770m cm’1; ‘H NMR (CDCI3) δ: 1,79 (3H, s, Me), 2,31 (3H, s, fenil-Me), 2,35 e 2,72 (6H, 2s, 2 Me-isoxazol), 4,85 (1H, s, NCHCO), 4,90 e 5,10 (2H, 2s, CH2), 5,08 e 5,13 (2H, Abq, J 12 O Hz, OCH2), 5,44 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,95 (1H, dd, J 5,0 e 9,6 Hz, C3H), 6,04 (1H, s, CH-isoxazol), 6,37 (1H, d, d, J 9,6 Hz, CONH), 7,01-7,26 e 7,41-7,55 (8H, 2m, 2C6H4) ppm. II I Λ •fcív. Μ Λ. f , , β/$ JXj ί -\ · kC? EXEMPLO 8 (2R) l-(t’-Benziloxicarbonil-2’-metil-prop-l’-enil)-2-benzilaminossulfonil-3,3- dibromo-4-oxo-azetidina
Submete-se à reacção com N-clorossuccinimida, como se menciona no exemplo 1. é submetida a éster, de benzilo (5R) 6,6-dibromopenicilanato-sulfóxido (7,0 g, 15 mMol), em que a mistura reaccional é continuamente agitada com benzilamina (4 ml, 37,5 mMol). A mistura da reacção é filtrada, a água-mãe é. lavada com água, seca (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto é cromatografado numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de dissolvente cloreto de metileno: acetato de etilo (6:1), obtendo-se 3,08 g (36%) do (2R) l-(r-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfinil-3,3-dibromo-4-oxo-azetidina ['H NMR (CDC13) d: 1,84 e 2,26 (6H, 2s, CMe2), 3,68-4,40 (3H, m, SNHCH2), 5,07 e 5,24 (2H, ABq, J 12 Hz, OCH2), 5,09 (1H, s, C2H), 7,10-7*30 (10H, m, 2C6H5) ppm], que clorofórmio é oxidada em clorofórmio com ácido m-cloro perbenzóico (1,2 g, 6 mMol). A mistura da reacção é agitada durante 20 minutos a -10°C e subsequentemente durante 1 hora à temperatura ambiente. É misturada com solução de bissulfito de sódio IM (36 ml, 6 mMol), a camada orgânica é separada, lavada com água, seca (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e feito passar através de uma coluna de gel de sílica, em que são obtidos 2, 1 g (59%) de um produto branco cristalino com um ponto de fusão de 120-122°C:
Rf 0,88 (CH2Cl2/EtOAc=4:l); IR (KBr) 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640s,1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 700vs cm"1; ‘H NMR (CDC13) Ô: 2,09 e 2,28 (6H, 2s, CMe2), 4,09 (2H, d, J 5,8 Hz, NCH2fenil), 4,63 (1H, t, J 5,8 Hz, SNH), 5,08 e 5,34 (2H, Abq, J 11,7 Hz, OCH2), 5,32 (1H, s, C2H), 7,29-7,35 (10H, m, 2C6H5), ppm. 12 Λ l!
EXEMPLO 9 (2R) l-(r-Benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-[ (5'-metil-isoxazol-3Ml)amino-sulfonil]-3,3-dibromo-4-oxo-azetidina a) O éster de benzilo de (5R) 6-6-dibromopenicilanato-sulfóxido (7,0 g, 15 mMol), é submetido a reacção com N-clorossuccinimida, efectuada como se referia no exemplo 1, em seguida é misturado com 3-amino-5-metil-isoxazol (4,47 g, 45 mMol) e a mistura da reacção é agitada durante três.horas a uma temperatura de 20°C. O precipitado é filtrado com sucção, seco, dissolvido em cloreto de metileno (30 ml) e agitado com trietilamina (1,5 ml) durante 1 hora a uma temperatura de 20°C. A mistura da reacção é lavada com ácido clorídrico 0,1 N (valor de pH 1-2) e lavada com água, o extracto orgânico é seco (Na2S04), filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo consiste em 1,85 g de (2R) 1-(Γ-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-[(5,-metil-isoxazol-3’-il)amino-sulfinil]-3,3-dibromo-4-oxo-azetidina [ponto de fusão: 58-60°C, Rf 0,51 (CH2Cl2:EtOAc=4:l); 'H NMR (CDC13) δ: 1,88 e 2,13 (6H, 2s, CMe), 2,31 (3H, s, Me-isoxazol), 5,13 (2H, s, OCH2); 5,56 (1H, s, C2H), 5,67 (1H, s, CH-isoxazol), 7,35 (5H, s, C6H5), e 8,32 (1H, s, SNH) ppm], a qual é oxidada com ácido m-cloroperbenzóico tal como descrito no exemplo 8. O produto bruto é cromatografado numa coluna de gel de sílica e por eluição com uma mistura de dissolvente cloreto de metileno:acetato de etilo (4:1), em que é obtido um produto cristalino branco (52,6%), ponto de fusão: 168-170°C:
Rf 0,25 (CH2Cl2/EtOAc=4:1); IR(KBr) 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s,1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1220s, 1175vs, cm'1; 'H NMR (CDCI3) δ: 2,06 e 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,37 (3H, s, Me-isoxazol), 5,05 (2H, s, OCH2), 5,70 (1H, s, C2H), 6,07 (1H, s, CH-isoxazol), 7,31 (5H, s, C6H5), ppm. b) A sulftnamida preparada de acordo com o processo referido acima (0,85 g, 1,5 mMol) é dissolvida em cloreto de metileno (5 ml) e ácido fórmico (5 ml) e oxidada com peróxido de hidrogénio (0,56 ml) no decurso de 1 hora à temperatura de ebulição. A mistura da reacção arrefecida é misturada com água, a camada orgânica é separada, sacudida com 13
•j uma solução de NaHCÓ3 a 5% e água, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. É obtido um produto idêntico ao obtido no processo a). EXEMPLO 10 (2R) l-(r-Carboxil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilamino-sulfonil-3,3-dibromo-4-oxo-azetidina A suspensão de tricloretò de alumínio (0,4 g, 3 mMol) em cloreto de metileno (15 ml) arrefecida com gelo é misturada sob corrente de azoto com a solução de (2R) 1-(1'-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil-)2-benzilaminossulfonil-3,3-dibromo-4-oxo-azetidina (0,59 g, 1 mMol) e anisol (0,65 g, 6 mMol) em cloreto de metileno (15 ml) e agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução da reacção é misturada com acetato de etilo (15 ml) e (5 ml) cloreto de hidrogénio 0,1 N. As camadas são separadas e a camada de acetato de etilo é extraída com solução de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 20 ml) a 5%. As camadas são novamente separadas. O extracto aquoso é ajustado a um valor de pH igual a 1 por meio de cloreto de hidrogénio 0,1 N, misturado com acetato de etilo (20 ml) fresco e com cloreto de sódio e bem sacudido. A camada de acetato de etilo é separada, lavada novamente com uma solução de sal saturada, subsequentemente seca e concentrada em vácuo. Obtém-se o produto: 0,49 g (98%); ponto de fusão: 47-50°C:
Rf 0,66 (EtOAc:MeOH=3:1): IR (película): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s,1625m, 1425m, 1350s, 1660s, cm-1; ‘H NMR (DMSO-d6) δ: 1,98 e 2,23 (6H, 2s, CMe2), 4,09 e 4,20 (2H, ABX, J 5,7, 6,0 e 15,2 Hz, CH2Ph), 5,51 (1H, s, C2H), 7,29-7,39 (5H,.m, C6H5), 8,49 (1H, dd, J 5,7 e 6,0 Hz, NH), 13,5 (1H, b, COOH), ppm. EXEMPLO 11 (2R) 1 -(r-Carboxil-2’-metiI-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfonil-4-oxo-azetidina 14
O ácido sulfínico (2R) l-(r-carboxil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfonil-4-oxo-azetidina-2 (3,23 g, 10 mMol) é dissolvido em cloreto de tionilo (20 ml) e a solução é agitada a 25°C durante 1 hora. O excesso de cloreto de tionilo é vaporizado sob pressão reduzida até se obter um resíduo oleoso, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), a solução é arrefecida até 10°C e misturada com solução de benzilamina a 5% em cloreto de metileno sob agitação e arrefecimento até alcançar um valor de pH de 7,0 e continuada a agitar a esta temperatura durante 30 minutos. O sal de hidrocloreto de benzilamina separado é filtrado por sucção e lavado com cloreto de metileno. A água-mãe é misturada com água (50 ml), a mistura é acidulada com ácido clorídrico a 10% até um valor de pH de 1,3 e as camadas são dissolvidas, a camada orgânica é novamente lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. Obtém-se uma mistura (3,85 g, 93%) de epímeros (2R) l-(l’-:benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfonil-4-oxo-azetidinas com valores de Rf de 0,64 e 0,72 (CH2Cl2):EtOAc=2:l), os quais são separados por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica. [Substância com valor de Rf de 0,64: IR (CH2C12): 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 1210s, 1070m, 900s, cm',;1H NMR (CDClj) δ: 1,95 e 2,24 (6H, 2s, Cme2), 3,11 (1H, dd, J 5,0 e 15,3 Hz, α C3H), 3,39 (1H, dd, J 2,6 e 15,3 Hz, β C3H), 40-4,3 (3H, m, NHCH,), 4,77 (1H, 2d, J 2,6 e 5,0 Hz, C2H), 5,08 e 5,29 (2H, ABq, J 12,0 Hz, CH2fenilo), 7,32 (10 H, 2 2C6H5) ppm; [Substância com valor Rf de 0,72: IR (CH2C12): 3025vs, 2980s, 1755vs, I700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s, cm'';1H NMR (CDC13) δ: 2,08 e 2,21 (6H, 2s, CMe2), 2,94 e 3,16 (2H, 2d, J 3,2 e 4,7 Hz, β C3H e α C3H),4,19 (3H, b, NHCH2), 4,77 (1H, dd, J 3,2 e 4,7 Hz, C2H), 5,06 e 5,28 (2H, ABq, J 12,3 Hz, CH2feniIo), 7,32 (10 H, s, 2C6H5) ppm], A sulfinamida (1,65 g, 4 mMol) é submetida à réacção com permanganato de potássio tal como referido no exemplo 5. Após curta permanência da cor de permanganato de potássio a reacção está terminada. Obtêm-se 1,32 g (77%) dé (2R) 1 -(Γ -carboxil-2 ’ -metil-prop-1 ’ -enil)-2-benzilaminossulfonil-4-oxo-azetidina, a qual é purificada por cromatografia numa coluna de gel de sílica por meio de eluição com uma mistura dissolvente CH2C12: EtOAc=2:l. [Rf 0,62 (benzeno:EtOAc=2:l); ponto de fusão: 92-94°C; IR (KBr): 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s, 1335s, 1290vs, 1200m, 1150s, 1070w cm'1; 'Η NMR (CDC13) δ: 2,05 e 2,23 (6H, 2s, Cme2), 3,16 (2Η, d, J 3,8 Hz, α C3H e β C3H), 4,08 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,50 (1H, t, J 5,9 Hz, NH), 4,89 (IH, t, J 3,8 Hz, C2H), 5,09 e 5,18 (2H, ABq, J 12,0 Hz, CH2fenil), 7,25 e 7,34 (10H, 2s, 2C6H5) ppm]. A sulfonamida obtida (0,4 g, 1,16 mMol) é, tal como descrito no exemplo 6, hidrogenada e trabalhada em que 0,36 g do ácido são obtidos:
Rf 0,88 (n-Bu0H:HAc:H20=4:1:1); IR(KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m, 1330s, 1170s, 1070mcm'‘; *H NMR (CDC13) δ: 2,09 e 2,26 (6H, 2s, Cme2), 3,17 (2H, d, J 4,1 Hz, C3H), 4,26 (2H, s, NCH2), 4,98 (1H, t, J 4,1 Hz, C2H), 7,30 (5H, s, C6H5) ppm. EXEMPLO 12 (2R) 2-Benzilaminosssulfonil-4-oxo-azetidina a) O ácido (2R) l-(r-metiloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-4-oxo-azetidina-2-sulfínico (5,0 g, 20 mMol) é dissolvido em cloreto de tionilo (20 ml) e trabalhado, tal como é descrito no exemplo 11. Obtém-se uma mistura (5,4 g, 80,4%) dos.epímeros (2R) 1-(Γ-metiloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfinil-4-oxo-azetidinas com valores Rt· de 0,20 e 0,27 (CH2Cl2):EtOAc=2:l), os quais são separados por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica [Substância com valor Rt- de 0,20: IR (CH2C12): 3200-3300m, 2930m, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s, cm'1;1H NMR (CDC13) δ: 1,99 e 2,23 (6H, 2s, Cme2), 3,17 (1H, dd, J 5,0 e 15,2 Hz, α C3H), 3,46 (1H, dd, J 2,6 e 15,2 Hz, β C3H), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,15-4,30 (1H, b, NH), 4,23 (2H, s, CH2fenilo), 4,92 (1H, 2d, C2H J 2,6 e 5,0 Hz) 7,31 (5H, s, C6H5):ppm: Substância com valor Rf de 0,27: IR (CH2C12): 3300m,2950m, 1755vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s, cm'1; 'HNMR (CDC13) Ô: 2,07 e 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,97 (1H, dd, J 3,1 e 15,5 Hz, β C3H), 3,25 (1H, dd, J 5,0 e 15,5 Hz, α C3H), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,15-4,33 (1H, b, NH), 7,32 (5H, s, C6H5) ppm]. A sulfinamida (3,36 g, 10 mMol) é submetido à reacção com permanganato de potássio tal como mencionado no exemplo 5. O produto oleoso (2,5 g) é misturado com éter (30 ml) e a massa gelatinosa obtida é agitada à temperatura 16 .a t]
ambiente durante .8 horas. 0 produto cristalino separado é filtrado por sucção e lavado com éter.
Ponto de fusão: 111-130 °C, Rf 0,10 (benzeno:EtOAc=3:l); IR(KBr): 3300 vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm'1; ‘Η NMR (DMSO-d6) Ô: 2,96 (3H, dd, J 2,1 e 15,2 Hz, β C3H), 3,29 (1H, dd, J 4,7 e 15,2 Hz, α C3H), 4,23 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,71 (1H, dd, J 2,1 e 4,7 Hz, C2H), 7,33 (5H, s, C6H5), 7,96 (1H, t, J 5,9 Hz, SNH),8,92 (1H, s, N,H) ppm. b) A (2R) 1-(1 ’-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-l ’-enil)-2-benzilaminossulfonil-4-oxo- azetidina, preparada como no exemplo 11, é submetida à reacção tal como no processo a) com permanganato de potássio, em que se obtém um produto idêntico. EXEMPLO 13 (2R) 1 -(1 ’-Carbonil-2 '-metil-prop-1 '-enil)-2-[(5’-metilisoxazol-3 ’-ilo)aminossulfonil]-4-oxo-azetidina O ácido (2R) l-(r-benxziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-4-oxo-azetidina-2-sulfínico (3,23 g, 10 mMol) é dissolvido em cloreto de tionilo (10 ml). A solução é agitada a 25°C durante 1 hora. O excesso de cloreto de tionilo é vaporizado sob pressão reduzida até ser um resíduo oleoso. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), misturado com 3-amino-5-metil-isoxazol (2,94 g, 30 ml) e agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção é misturada com água (50 ml) e ajustada com ácido clorídrico a 10% até um valor de pH de 1,5. As camadas são separadas. A camada orgânica é novamente lavada com água (50 ml). A camada orgânica é novamente misturada com água (50 ml) e ajustada a um valor de pH de 8,0 com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. As camadas são separadas, a camada orgânica é novamente lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até á secura. Obtém-se uma mistura (3,80 g, 92,6%) de epímeros (2R) l-(r-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-[(5,-metilisoxazol-3’-ilo)aminossulfonil]-4-oxo-azetidinas com 17 valores R,de 0,29 e 0,35 (CH2Cl2):EtOAc=2:l), os quais são separados por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica.
[Substância com um valor Rf de 0,29: IR (CH2C12): 1780vs, 1720m, I620s, 1465s, 1360s, 1290m, 1215s, IlOOs, ΙΟδΟιηαη"1; 'H NMR (CDCI3) Ô: 1,98 e 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,34 (3H, s, Me-isoxazol), 3,54 (1H, dd, J 2,6 e 15,5 Hz, α C3H), 3,54 (1H, dd, J 2,6 e 4,7 Hz, C2H), 5,19 (2H, s, CH2fenil), 5,06 (1H, dd, J 2,6 e 4,7 Hz, C2H), 5,19 (2H, s, CH2fenilo), 5,82 (1H, s, CH-isoxazol), 7,33 (5H, s, C6H5), 8,40 (1H, s, NH) ppm;
Substância com um valor Rf de 0,35; IR (CH2C12) 1780vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, IlOOs cm'1; 'H NMR (CDC13) δ: 2,09 e 2,244 (6H, 2s, CMe2), 2,36 (3H, s, Me-isoxazol), 3,04 (1H, dd, J 5,0 e 15,5 Hz, α C3H), 5,11 (1H, dd, J 2,9 e 5,0 Hz, C2H), 5,21 (2H, s, CH2Ph), 5,80 (1H, s,CH-isoxazol), 7,26 (5H, s) ppm]. A solução que consiste em sulfinamida (4,03 g, 10 mMol), ácido m-cloroperbenzóico (4,30 g, 25 mMOl) e acetato de etilo (50 ml) é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Após terminar a reacção, adiciona-se solução de tiossulfato de sódio aquosa (15 mMol) por processo de gotejamento e agita-se durante 30 minutos. A mistura da reacção é ajustada a um valor de pH de 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e as camadas são separadas. A parte aquosa é saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml). As camadas orgânicas purificadas são lavadas com água salgada (30 ml), secas sobre· sulfato de sódio e evaporadas até à secura. São obtidos (3,5 g, 79%) do produto bruto sob a forma de sal de sódio. Por dissolução do produto bruto em água e a acidulação com uma solução de ácido clorídrico a 10% até um valor de pH de 2,0 obtém-se a (2R) 1-(Γ-benziloxicarbonil-2’-etil-prop-r-enil)-2-[(5’-metil-isoxazol-3,-il)amino-sulfonil]-4-oxo-azetidina [ponto de fusão 141-143°C (cristalização em éter); Rt 0,40 (CH2Cl2:EtOAc=2:1); IR (KBr): 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s cm'1; ‘Η NMR (CDCI3) δ: 2,02 e 2,14 (6H, 2s, CMe2), 2,37 (3H, s, Me-isoxazol), 3,32 (2H, d, J 3,5 Hz, α C3H e β C3H), 5,10 (2H, s, CH2Ph), 5,28 (1H, t, J 3,5 Hz, C2H), 6,10 (1H, s, CH-isoxazol), 7,25 (5H, s, C6H5) ppm.
Anál.: C,9H21N306S; determ.: C, 54,21; H, 5,34; N, 9,96, S, 8,23%; I 18 i fí h /* /·*·? . j ^1.
calc.: C, 54,41, H, 5,05, N, 10,02, S, 7,64%]. A sulfonamida obtida (419 mg, 1 mMol) é hidrogenada e processada tal como referida no exemplo 6. São obtidos 227 mg (69%):
Rf0,91 (n-Bu0H:HAc:H20=4:1:1); IR (Kbr): 3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs, 1520m,1470vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m, cm’1; 'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,89 e 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Me-isoxazol), 3,21 (1H, dd, J 1,8 e 15,3 Hz, β C3H), 3,55 (1H, dd, J 4,5 e 15,3 Hz, α C3H), 5,34 (1H, dd,J 1,8 e 4,5 Hz, CH2), 6,07 (1H, s,CH-isoxazol), 11,32 (1H, bs, NH), 13,05 (1H, b, COOH) ppm. EXEMPLO 14 (2R) l-(r-Benziloxicarbonil-2’-metií-prop-l’-enii)-2-[(3f,4J-dimetil~isoxazol-5!-il)aminossulfonil]-4-oxo-azetidina
O ácido (2R) l-(r-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-renil)-4-oxoazetidina-2-sulfínico(3,23 g, 10 mMol) é dissolvido em cloreto de tionilo. A solução é agitada durante 1 hora a 25°C. O cloreto de tionilo em excesso é vaporizado sob pressão reduzida até um resíduo oleoso. O resíduo concentrado é dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), misturado com 5-amino-3,4-dimetil-isoxazol (3,78 g, 30 mMol) e processado tal como é concretizado, no exemplo 13. Obtém-se uma mistura (3,20 g, 76,7%) de epímeros (2R) 1 -(1 ’-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-1 ’-enil)-2-[(3 ’,4'-dirnetil-isoxazol-5’-il)aminossulfonil]-4-oxo-azetidinas com valores de Rf de 0,31 e 0,38 (CH2Cl2:EtOAc=2:l), a qual é separada por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica [Substância com um valor Rf de 0,31: IR (KBr): 1790vs, 1730m, 171 Os, 1650s, 1370m, 1300m, 1225vs, IlOOm, cm’1;lH NMR (CDC13) Ô: 1,82, 1,97, 2,16, 2,20 (12H, 4s, 4Me), 3,17 (1H, d, J 4,1 Hz; α C3H), 3,45 (1H, d, J 3,2 Hz, β C3H), 5,04 (1H, dd, J 4,1, a C3H), 3,45 (1H, d, J 3,2 Hz, β C3H), 5,04 (1H, dd, J 3,2 e 4,1 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, CH2Ph) 7,35 (5H, s, C6H5), 7,87 (1H, s, NH) ppm; substância com um valor Rf de 0,38: IR (KBr): 1785vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, IlOOs, cm’l;lH 19
NMR (CDC13) δ: 1,81, 2,10, 2,17, 2,24 (12H, 4s, 4Me), 3,09 (1H, d, J 2,9 Hz, β C3H), 3,34 (1H, d, J 5,0 Hz, α C3H), 5,05 (1H, dd, J 2,9 e 5,0 Hz, C2H), 5,20-5,30 (3H, m, CH2fenil e NH), 7,35 (5H, s, C6H5) ppm]. A solução, que consiste em sulfinamida (4,17 g, 10 mMol), ácido meta-clorobenzóico (4,3 g, 25 mMol) e acetato de etilo (50 ml), é agitada e processada à temperatura ambiente durante 24 horas, tal como descrito no exemplo 13. Obtêm-se 3,2 g (70%) do produto sob a forma de um sal de sódio com um ponto de fusão de 160°C:
Rf0,44 (EtOAc); IR (CH2C12): 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m cm'1;
lH NMR (CDCI3) δ: 1,90, 2,03, 2,21, 2,23 (12H, 4s, 4Me), 3,29 (2H, d, J 4,0 Hz, α C3H e β C3H), 5,17 (1H, t, J 4,0 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, CH2fenil), 7,35 (5H, s, C6H5) ppm. EXEMPLO 15 (2R) 1-(1 ’-Benziloxicarbonil-2’-metil-prop-l ’-enil)-2-[(2,-fenil-pirazol-3'- il)aminossuIfonil]-4-oxo-azetidina O ácido (2R) l-(r-benziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-4-oxo-azetidina-2-sulfínico (10 mMol) é dissolvido em cloreto de metiieno (3,23 g, 10 ml) e tprocessada tal como descrito no exemplo 13, em que em vez de 3-amino-5-metil-isoxazol é adicionado 2-fenil-3-amino-pirazol (4,77 g, 30 mMol). Obtém-se uma mistura (4,04 g, 86%) de epímeros de (2R) l-(r-benziloxicarbonil-2,-metil-prop-l’-enil)-2-[(2’-fenil-pirazol-3’-il)aminossulfonil]-4-oxo-azetidinas com valores de Rf de 0,44 e 0,50 (CH2Cl2:EtOAc=2:l), os quais são separados por meio de cromatografia [Substância com um valor Rf de 0,44: IR (KBr): 1780vs, 1720m, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m αη^Ή NMR (CDC13) δ: 1,93 e 2,16 (6H, 2s, CMe2), 2,96 (1H, dd, J 4,9 e 15,3 Hz, α C3H), 3,07 (1H, dd, J 2,5 e 15,3 Hz, β C3H), 4,79 (1H, dd, J 2,5 e 4,9 Hz, C2H), 5,14 (2H, s, CH2fenilo), 6,22 e 7,57 (2H, 2d, J 1,9 Hz, =CH-CH=), 7,26-7,45 (10H, m, 2C6H5) ppm; substância com um valor Rf de 0,50: IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1385m, 1360m, 1290m, 1220s, IlOOs, 1070m cm'‘;lH NMR (CDC13) Ô: 2,01 e 2,13 20
(6Η, 2s, CMe2), 2,80 (1H, dd, J 2,3 e 15,5 Hz, β C3H), 2,92 (1H, dd, J 5,3 e 15,5 Hz, oc C3H), 4,80 (2H, b, C2H), 5,09 e 5,18 (2H, ABq, J 12,4 Hz, CH2fenilo), 6,21 e 7,58 (2H, 2d, J 1,6 Hz =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C6H5) ppm]. A solução que consiste em sulfinamida (4,64 g, 10 mMol), ácido meta-cloroperbenzóico (4,3 g, 25 mMol) e acetato de etilo (50 ml), é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas e processada, tal como descrito no exemplo 13. Obtêm-se 3,4 g (67%) do produto sob a forma do sal de sódio:
Rf0,47 (EtOAc); IR (CH2C12): 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 1075m cm'1; 'H NMR (CDC13) δ: 1,96 e 2,16 (6H, 2s, CMe2), 2,88 (1H, dd, J 5,2 e 15,5 Hz, α C3H), 3,00 (1H, dd, J 2,3 e 15,5 Hz, β C3H), 4,92 (1H, dd, J 2,3 e 5,2 C2H), 5,07 e 5,18 (2H, ABq, J 12,1 Hz, CH2fenilo), 6,20 e 7,56 (2H, 2d, J 1,7 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C6H5) ppm. EXEMPLO 16 (2R, 3R) l-(r-m-Metilbenziloxicarbonil-2‘-metil-prop-r-enil-2-[(5,-metil-ixozanol-3'- il)aminossulfonil]-3-[(3’-o-clorofenil-5’-metil-isoxazol-4’-il)carboxamido]-oxo- azetidina A mistura epimérica das sulfinamidas (2,24 g), a qual foi preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 7, é dissolvida em cloreto de metileno (10 ml) e agitada com trietilamina (0,48 ml) durante 2 horas à temperatura ambiente. Extrai-se com ácido clorídrico 0,1 N (5 ml) e subsequentemente com água (10 ml) e o extracto orgânico é seco (Na2S04), filtrado e concentrado em vácuo. Obtêm-se 2,23 g (99,5%) de produto bruto, a partir do qual se obtém, por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica e eluição com uma mistura de dissolvente CH2Cl2:EtOAc, a (2R, 3R) I-(l’-m-metilbenziloxicarbonil^-metil-prop-r-enil^-IXS^metil-ixozanolo’-iOaminossuIfonilJ-S-f^-o-clorofenilo^metil-isoxazoMMlJcarboxamidoJ^-oxo-azetidina [Rf 0,21 (CH2Cl2:EtOAc=4:l); ponto de fusão 94-96°C, 'Η NMR (CDC13) δ: 21
I 1.95 e 2,22 (6H, 2s, CMe2), 2,33 e 2,35 (6H, 2s, 2Me-isoxazol), 2,77 (3H, s, Me-fenilo), 4.96 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,13 (2H, bs, OCH2), 5,61 (1H, dd, J 4,5 e 8,5 Hz, C3H), 5.72 (1H, s; CH-isoxazol), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H, m, 2C6H4) ppm], a qual subsequentemente é oxidada com peróxido de hidrogénio tal como descrito no exemplo 1. Obtém-se a sulfmamida com 85,5% de rendimento:
Rf 0,55 (CH2Cl2:MeOH= 10:1); IR (película) 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m, 1270m, I220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740mcm’1; 'H NMR (CDC13) Ô: 1,84 e 2,11 (6H, 2s, CMe2), 2,26 e 2,33 (6H, 2s, 2Me-isoxazol), 2.72 (3H, s, Me-fenil), 5,01 (2H, bs, OCH2), 5,36 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,71-5,92 (2H, m, C3H e CH-isoxazol), 6,41 (1H, d, J 10 Hz, CONH) 7,01-7,62 (8H, m, 2C6H4) ppm. EXEMPLO 17 (2R, 3R) l-(r-Carboxil-2,-metil-prop-r-enil)-2-[(5,-metilisoxazol-3,-il)- aminossulfoniI]-3-ftalimido-4-oxo-azetidina a) A (2R, 3R) l-(l’-p-nitrobenziloxicarbonil-2!-metil-prop-2’-enil)-2-[(5’-metil-isoxazol-3’-il)-aminossulfinil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidina obtida de acordo com o exemplo 4 é dissolvida em cloreto de metileno e agitada com trietilamina, em que se obtém (2R, 3R) l-ír-p-nitrobenziloxicarbonil^-metil-prop-r-enil^-JXS^metil-isoxazol-S’-!!)-aminossulfmil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidina [*H NMR (CDC13) δ: 2,14 (6H, bs, CMe2), 2,31 (3H, s, Me-isoxazol), 5,08 e 5,23 (2H, ABq, J 13,5 Hz, OCH2), 5,58 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 5,71 (1H, bs, CH-isoxazol), 6,0 (1H, d, J 5,4 Hz, C3H), 7,45 e 8,16 (4H, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2),7,70-7,94 (4H, m, ftalimido) ppm], a qual produz mediante oxidação com peróxido de hidrogénio tal como referido no exemplo 1, a (2R, 3R) 1-(Γ-ρ-nitrobenziloxicarbonil-2’ -metil-prop-1 ’ -enil)-2-[(5! -metil-isoxazol-3 ’ -il)-aminossulfmil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidina [Rf 0,60 (CH2Cl2:MeOH=9:l); IR (KBr): 1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m, 1290wcm'‘; 'HNMRÍCDC^) δ: 2,12 e 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,32 (3H, s, Me-isoxazol), 5,21 (2H, bs, OCH2), 5,73 (1H, d, J 5,4 Hz, C2H), 5,83 (1H, d, J 5,4 Hz, C3H), 6,05 (1H, bs, CH-isoxazol), 7,50 e 8,18 (4H, 2d, J 9,0 Hz, C6H4N02), 7,60-7,86 (4H, m, ftalimido) ppm]. A sulfonamida (840 mg, 1,38 mMol) é dissolvida em metanol (25 ml), hidrogenada e processada tal como mencionado no exemplo 6. Por meio da agitação do extracto orgânico à temperatura ambiente é separado, o ácido (490 mg, 75%) com um ponto de fusão de 160-165°C: IR (KBr) 3515m 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, ΙΙδΟηιαη"1; 'H NMR (DMSO-D6) Ô: 2,17 (6H, 2s, CMe2), 2,27 (3H, s, Me-isoxazol), 3,31 (2H, bs, SNH, COOH, HOH), 5,68 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,82 (1H, d, J 4,9 Hz, CH3), 5,89 (1H, s, CH-isoxazol), 7,92 (4H, s,ftalimido) ppm. b) A sulfonamida preparada de acordo com o exemplo 4 (0,63 g) é dissolvida em cloreto de metileno (10 ml) e agitada com trietilamina (0,1 g) a 10°C no decurso de 5 horas. Através de cromatografia numa coluna de gel de sílica obtém-se, a partir do resíduo concentrado, 0,57 g de sulfonamida que é idêntica à descrita em a) e que forence o ácido por hidrogenólise. EXEMPLO 18 (2R, 3R) l-(r-p-Nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-[(5’-metil-isoxazol-3’-il]-3-amino-4-oxo-azetidina A sulfonamida preparada de acordo com o exemplo 17 é submetida à reacção com sulfureto de sódio, depois com diciclo-hexilcarbodiimida e subsequentemente com metil-hidrazina tal como foi descrito em Croat. Chem. Acta 49 (1977) 779. Obtém-se um produto do tipo espuma, o qual dá uma reacção positiva com ninidrina. R, 0,48 (CH2Cl2:MeOH=9:l) IR (KBr) 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465w, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165m, cm'1; 4 23 β * τΐ '/ r Ο *+ Μ.
J fH NMR (CDCI3) δ: 2,13 e 2,25 (6Η, 2s, CMe2), 2,39 (3Η, s, Me-isoxazol), 4,66 (1H, d. J 5,2 Hz, C2H), 5,21 (1H, d, J 5,2 Hz, C3H), 5,22 e 5,29 (2H, ABq, J 12,8 Hz, OCH2), 6,12 (1H, s, CH-isoxazol), 7,49 e 8,22 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4N02) ppm. EXEMPLO 19 (2R, 3R) Hr-Carbonil^-metil-prop-r-eniO^-metilaminossulfonil-S-o-metil- aminocarbonilfenilcarboxiamida-4-oxo-azetidina O éster de p-nitrobenzilo do (5R, 6R) 6-ftalimidapenicilanato-sulfóxido (1,5 g, 3 mMol) é submetido, com a reacção com N-clorossuccinimida (0,4 g, 3 mMol), tal como mencionado no. exemplo 1, depois do que a solução da reacção é arrefeida a 5°C e misturada com metilamina (1 ml) em tolueno (4 ml). A mistura da reacção é agitada durante 3 horas a 5°C e concentrada em vácuo. O resíduo é suspenso em cloreto de metileno (15 ml); a parte insolúvel é filtrada por sucção e a água-mãe é concentrada em vácuo. Obtém-se uma mistura epimérica de 1,53 g (2R, 3R) l-(l’-p-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-metilaminossulfonil-3-o-metilaminacarbonilfenilcárboxamido-4-oxo-azetidina [(película) IR: 3250bm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730sh, 1715vs, 1650m,1605w, 1525s, 1350s, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm-1], a qual é oxidada com peróxido de hidrogénio tal como mencionado no exemplo 1. Obtêm-se 1,23 g de (2R, 3R) l-(l’-p-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-metilaminossulfonil-3-o-metilaminacarbonilfenilcarboxamido-4-oxo-azetidina [Rt· 0,81 (CH2Cl2:MeOH=9:1) ‘H NMR (CDC13) δ: 2,15 e 2,31 (6H, 2s, CMe2), 2,86 (3H, d, J 4,5 Hz, CONMe), 2,98 (3H, d, J 4,9 Hz, S02NMe), 5,16 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,31 e 5,38 (2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2), 5,94 (1H, dd, J 4,9 e 10,4 Hz, C3H), 6,38 (1H, q, J 4,9 Hz, CONH), 7,44-7-52 (4H, m, OCC6H4CO), 7,54 e 8,25 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4N02) ppm], a qual fornece por hidrogenólise, tal como descrito no exemplo 17, o ácido (0,68 g) com um ponto de fusão de 142°C (decomposição). ή ή 24 :Μ> IR (KBr) 3410m, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w,. 1415w, I375w,1330s, 1315s, 1285s, 121 Os, 1185w, 1155w, 1080m,735m,700m, cm’1; 'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,01 e 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,64 (3H, d, J 4,5 Hz, CONMe), 2,75 (3H, d, J 4,7 Hz, S02NMe), 5,24 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,65 (1H, dd, J 5,0 e 8,7 Hz, C2H), 7,17 (1H, q, J 4,7 Hz, S02NH), 7,48-7,56 (4H, m, C6H4), 8,38 (1H, q, J 4,5 Hz, CONH), 9,07 (1H, d, J 8,7 Hz, CONH) ppm. EXEMPLO 20 (2R, 3R) l-(r-Carboxil-2’-metil-prop-l ’-enil)-2-benzilaminossulfonil-3-fenil- acetamido-4-oxo-azetidina O éster de p-nitrobenzilo de (5R, 6R) 6-fenilacetamidapenicilanato-sulfóxido (3,0 g, 6,2 mMol) é submetido à reacção com N-clorossuccinimida (1,0 g, 7,5 mMol) tal como mencionado no exemplo 1, depois do que é misturado com benzilamina (1,3 ml, 12,4 mMol) sendo a mistura da reacção agitada durante 2 horas a 5°C. A solução, em tolueno é decantada, lavada com água, seca e concentrada em vácuo. Por adição de acetato de etilo obtém-se a (2R, 3R) l-(r-carboxil-2!-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminassulfonil-3-fenil-acetamida-4-oxo-azetidina, que se filtra por sucção (1, 82 g) [*H NMR (CDC13) δ: 1,91 (3H, s, Me2), 3,48 (2H, s, CH2CO), 3,95-4,32 (3H, m, SNHCH2), 4,80-5,14 (4H, m, NCHCO=CH2, C2H), 5,26 (2H, bs, OCH2), 5,87 (1H, dd, J 5,0 e 9,8 Hz, C3H), 6,52 (1H, d, J 9,8 Hz, CONH), 7,12-7,37 (10H, m, 2C6H5), 7,47 e 8,22 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4N02) ppm], é isomerizada com trietilamina em cloreto de metileno na (2R, 3R) 1-(r-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilamino-sulfinil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidina (.1,66 g) e oxidada com peróxido de hidrogénio tal como se menciona no exemplo 1. Obtém-se (2R, 3R) l-(r-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfonil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidina:
Rf 0,60 (CH2Cl2:MeOH=4:l);
['H NMR (CDC13) δ: 2,06 em 2,24 (6H, 2s, CMe2), 3,59-3,98 (5H, m, CH2CO, SNHCH2), 4,67 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,21 (5H, m, CH2CO, SNHCH2), 4,67 (1H, d, J 25
5,0 Hz, C2H), 5,21 (2H, bs, OCH2), 5,73 (1H, dd, J 5,0 e 10,3 Hz, C3H), 6,68 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH) 7,00-7,36 (10H, tn, 2C6H3), 7,42 e 8,19 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4N02) ppm], a qual é subsequentemente hidrogenada, tal como se menciona no exemplo 6. São isolados 0,91 g do produto:
Rf 0,38 (CH2Cl2:MeOH=4:l): IR (Película): 3500-2300bm, 1785s, 1740-1600bs, 1525m, 1340s, 1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm'1; ’H NMR (CDC13) δ: 2,07 em 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,56 e 3,64 (2H, Abq, J 14,8 Hz, CH2CO), 3,98-4,02 (3H, m, SNHCH2), 4,94 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,84 (1H, dd, J 5,2 e 10,3 Hz, C3I-I), 6,77 (1H, d, J 10,3 Hz, CÒNH), 7,11-7,37 (10H, m, 2C6H5) ppm. EXEMPLO 21 (2R, 3R) l-(l,-Carboxil-2,-metil-prop-r-enil)-2-benzilaminossulfonil-3-fenil- acetamida-4-oxo-azetidina O éster de p-nitrobenzilo de (5R, 6R) 6-feniiacetamidapenicilanato-sulfóxido (3,0 g, 6,2 mMol), é submetido à reacção com N-clorossuccinimida (1,0 g, 7,5 mMol), tal como no exemplo 1, depois do que é misturado com metilamina (1 ml) e a mistura da reacção é agitada durante 2 horas a 5°C. O precipitado é filtrado por sucção e concentrado em vácuo. Da cromatografía numa coluna de gel de sílica resulta (2R, 3R) l-(l’-p-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-metilaminossulfonil-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidina(l,63 g) 'H NMR (CDCI3) δ: 2,12 e 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,47 (3H, d, J 5,4 Hz, NMe), 3,63 (2H, Abq, J 14,9 Hz, CH2CO), 4,68 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,28 (2H, S, OCH2), 5,80 (1H, d, J 5,0 E 9,9 Hz, C3H), 7,19 (1H, d,J 9,9 hz, CONH), 7,26-7,38 (5H, m, C6H5), 7,50 e 8,24 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4N02) ppm], 0 qual é oxidado subsequentemente com peróxido de hidrogénio tal como mencionado no exemplo 1. Obtém-se (2R, 3R) 1-(Γ-ρ-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-metiIaminossulfoniI-3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidina (0,98 g) [IR ( KBr): 3460-3140bw, 1785s, 1730m, 1700-1675bm, 1610vv, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m, 850wcm-l; 26
'H NMR (CDC13) δ: 2,09 e 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,46 (3H, d, J 5,0 Hz, NMe), 3,17 (1H, q, J 5 Hz, SNH), 3,55 e 3,69 (2H, ABq, J 14,5 Hz, CH2CO), 4,97 (1H, d, J 5,0 Hz C.H), 5,27 E 5,33 (2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2), 5,80 (1H, dd, J 5,2 e 10,3 Hz, C3H), 6,58 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,32-7,51 (5H, m, C6H5), 7,50 e 8,23 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4N02) ppm]. A sulfonamida obtida é hidrogenada tal como no exemplo 6, e 0 ácido resultante da hidrogenólise (0,43 g) é isolado: IR (KBr): 3660-2440bm, 1785s, 1740-1620bm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705w
-I cm ; ‘H NMR (CDC1:,) δ: 2,07 e 2,25 (6H, 2s, CMe2), 2,53 (3H, d, J 4,5 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq, J 15,1 Hz, CH2CO), 4,16 (1H, m, SNH), 5,24 (1H, d, J 5,2 Hz C2H), 5,88 (1H, dd, J5.2 e 10,3 Hz, C3H), 5,88 (1H, dd, J 10,3 Hz, CONH), 7,26-7,40 (5H, m, C6H5) ppm. EXEMPLO 22 (2R, 3R) l-(r-Carboxil-2’-metil-prop-l’-enil)-2-[(5’-metil-isoxazol-3-ilo)- aminossulfonil]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidina O éster de p-nitrobenzilo de (5R, 6R) de 6-fenoxiacetamidapenicilanato-sulfóxido (5,0 g, 10 mMol) é submetido à reacção com N-clorossucinimida (1,7 g, 13 mMol), tal como mencionado no exemplo 1, depois do que é misturado com 3-amino-5-metil-isoxazol (4,1 g, 40 mMol) e a mistura da reacção é agitada durante 2 horas a 0°C. A solução em tolueno é decantada, lavada com água, seca e concentrada em vácuo. Obtém-se uma mistura epimérica (5,0 g, 83,6%), que consiste em (2R, 3R) 1-(Γ-ρ- nitrobenziloxicarbonil-2 ’ -metil-prop-2’ -enil)-2-[5 ’-metil-isoxazol-3 ’ -ilo)-aminossulfiniI]-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidinas; [0 epímero preponderante com um ponto de fusão de 196-198°C; IR (KBr): 3310w, 1775s, 1755m,1665m, 1625m, I520s, 1350s, 1240m, 1170m, IlOOs, 915w, 855w, 755w, cm'1; 'Η NMR (CDC13) δ: 2,02 (3H, s, Me2), 2,25 (3H, s, Me-isoxazol), 4,45 e 4,54 (2H, ABq, J 15,1, OCH2CO), 5,07 (1H, bs, NCHCO), 5,07 e 5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,39 (1H, d, J 5,1 Hz, C2H), 5,35 (2H, bs, OCH2), 5,76 (1H, bs, CH-isoxazol), 5,85 (1H, dd, J 5,0 e 9,0 Hz, C3H), 6,91-7,36 (5H, m, C6H5), 7,49 (1H, d, CONH), 7,49 e 8,21 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6I-I4N02) ppm]. A mistura epimérica obtida é oxidada com peróxido de hidrogénio, tal como mencionada no exemplo 1 e submetido à isomerização com trietilamina em cloreto de metileno, depois do que se obtem 3,5 g (68,2 %) de (2R, 3R) l-(l’-p-nitrobenziloxicarbonil-2’-metil-prop-r-enil)-2-(5’-metil-isoxazol-3’-ilo)-aminossulfonil-3-fenòxiacetamido-4-oxo-azetidina.
Rf 0,67 (CH2Cl2:MeOH=9:l); IR (Kbr): 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, Í400m, 1355s, 1300m, I220s, 1165m, 1065-1 llOm, cm'1; 'H NMR (CDC13) δ: 2,11 e 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,24 (3H, s, Me-isoxazol), 4,35 e 4,50 (2H, ABq, J 15,1 Hz, OCH2CO), 5,26 (2H, s, OCH2), 5,59 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 6,00 (1H, s, CH-isoxazol), 6,03 (1H, dd, J 5,2 e 10,5 Hz, C3H), 6,90-7,35 (5H, s, OC6H5), 7,52 e 8,22 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4N02) ppm]. A sulfonamida obtida (0,56 g, 0,91 mMol) é subsequentemente submetida à hidrogenólise, tal como mencionado rio exemplo 6 e são isolados 0,23 g (52,5%) do produto:
Valor Rf-0,35 (CH2Cl2:MeOH= 1,5:1,0) IR (KBr) 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m, 1500-1550s, 1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm"1; 'H NMR(CDC13) δ: 2,05 e 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2.27 (3H, s, Me-isoxazol), 4,50 e 4,59 (2H, ABq, J 15,0 Hz, OCH2CO), 5,78 (1H, d, J 4,8 Hz, C2H), 6,09 (1H, dd, J 4,8 e 10,5 Hz, C3H), 6,23 (1H, s, CH-isoxazol), 6,91-7,40 (5H, m, OC6H5), 7,78 (1H, J 10,5 Hz, CONH) ppm.
Lisboa, n g JAW 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial_L- J-4 U Jl<-
Américo da Silva Carvalho
Agente Oficial de Propriedade industrial R Castilho, 201 - 3 ° E - 1070 USB0A Tetels. 3851339-3864613

Claims (41)

  1. REIVINDICAÇÕES I. Amida de ácido 4-oxo-azetidina 2-sulfónico e seus sais da fórmula geral I R
    O
    I na qual os radicais possuem o seguinte significado: R1 hidrogénio, halogénio; R2 hidrogénio, halogénio, NH2, fenil-CH2CONH, fenil-OCH2CONH, ftalimido, o-MeNHCOC6H4CONH, isoxazolilcarbonlamino; R3 hidrogénio, Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOME, Me2C=C-COOCH2fenil, H2C=C(Me)-CH-C00HCH2C6H4N02-p, Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m,Me2C=C-COOH; R4 hidrogénio ou sódio e R3 alquilo, benzilo, isoxazol ou pirazol.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, RJ Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R3 fenil-CH2.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 sódio e R3 fenil-CH2.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar 2 3 4 5 hidrogénio, R hidrogénio, R' hidrogénio, R hidrogénio e R fenil-CH2.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar bromo, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R3 fenil-CH2.
    Ί
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 bromo, RJ Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R5 fenil-CH2.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar bromo, R2 bromo, RJ Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R3 fenil-CH2.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar bromo, R2 bromo, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 sódio e R3 fenil-CH2>.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo facto de R1 significar, hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 sódio e R3 5-metil-isoxazol-3-iIo. : '
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar bromo, R2 bromo, R3 Me2C=C-COOCH2fenil, R4 hidrogénio e R5 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R3 3,4-dimetil-isoxazoI-5-ilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 sódio e R3 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilo.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 hidrogénio e R3 2-fenil-pirazol-3-ilo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, RJ Me2C=C-COOCH2fenilo, R4 sódio e R5 2-fenil-pirazol-3-ilo.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-OCH2CONH, R3 Me2C=C-COOMe, R4 hidrogénio e R5 fenil-CH2.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2fenil-OCH2CONH, R3 H2C=C(Me)CH-COOMe, R4 hidrogénio e R5 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-OCH2CONH, R3 Me2C-COOMe, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  19. 19. Composto de acordo.com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R" ftalimido, RJ H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NQ2-p, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 ftalimido, RJ Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação l, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, R3 hidrogénio, R4 hidrogénio e R3 fenil-CH2. 4 /
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, RJ Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, RJ Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R5 metil-isoxazol-3-ilo.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R! significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R3 fenil-CH2.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 3-o-clorofenil-5-meti-isoxazol-4-ilo, R3 H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 3-o-clorofenil-5-metilisoxazol-4-ilo, R3 Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m, R4 hidrogénio e R5 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 ftalimido, RJ Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R3 metil-isoxazol-3-ilo.
  28. 28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 amino, RJ Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 o-MeNHCOC6H4CONH, R3 Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R3 metilo.
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 o-MeNHCOC6H4CONH, R3 H2C=C(Me)C-CH-C00CH2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R3 metilo.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 o-MeNHCOC6H4CONH, R3 Me2C=CH-COOCH, R4 hidrogénio e R5 metilo.
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, R3 Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R5 fenil-CH2.
  33. 33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, RJ Me2C=C-C00H2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R3 fenil-CH2.
  34. 34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar . hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, R3 Me2C=C-C00H2C6H4N02-p, R4 hidrogénio e R5 metilo.
  35. 35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-CH2CONH, RJ Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R3 metilo.
  36. 36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 hidrogénio, R3 Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R5 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  37. 37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar bromo, R2 bromo, R3 Me2C=C-COOCH, R4 hidrogénio e R3 feniI-CH2. 6
  38. 38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 significar hidrogénio, R2 fenil-OCH2CONH, RJ Me2C=C-COOH, R4 hidrogénio e R3 5-metil-isoxazol-3-ilo.
  39. 39. Processo para preparação de amidas de ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfónico e seus sais da fórmula geral I, no qual os sradicais possuem os significados referidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se oxidarem amidas de ácido 4-oxo-azetidina-2-sulfínico da fórmula geral II O' R N. SO-N \ R~ R‘ / \ R' II na qual os radicais possuem os seguintes significados: R1 hidrogénio ou halogénio; R2 hidrogénio, halogénio, fenil-CH2CONH, fenil-OCH2CONH, ftalamida, o-MeNHCOC6H4CONH, isoxazolilcarbonilamino; R3 Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-COOCH2fenil, H2C=C(Me)-CH-C00CH2C6H4N02-p, Me2C=C-C00CH2C6H4N02-p, Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m; H2C=C(Me)-CHCO-OCHC6H4Me-m, Me2OC-COOH; R4 hidrogénio e R3 alquilo, benzilo, isoxazol ou pirazol, com os reagentes de oxidação comuns conhecidos na química orgânica como, por exemplo, peróxido de hidrogénio, ácido peracetacético, ácido m-clorobenzóico e permanganato de potássio num meio ácido ou neutro, aquoso ou aquoso-orgânico e a uma temperatura de 0 a 100°C são oxidados e subsequentemente se efectua a separação dos grupos de protecçâo, o processamento da mistura da reacção e o isolamento do produto de forma conhecida. 7
  40. 40. A utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 como composto intermédio para a síntese de análogos da beta-lactama, especialmente de sistemas bicíclicos.
  41. 41. A utilização do composto de acordo com a reivindicação l como substância activa para a produção de preparados para a terapia antimicrobiana. Lisboa, 1 8 JAN. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial Américo da Silva Carvalho Agente Ofícte! de Prcpriedacs Industrial R. Castilho, 201-3.1 E - 1C70 LISBOA Telels. 3851339-3854613
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