BG62135B1

BG62135B1 - 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли,метод за производството им и тяхното приложение

Info

Publication number: BG62135B1
Application number: BG99296A
Authority: BG
Inventors: Mice Kovacevic; Jure J. Herak; Zora Mandic; Irena Lukic; Mirjana Tomic; Zinka Brkic
Original assignee: Pliva Handels Gmbh; Pliva Farmaceutska
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 1999-03-31
Also published as: CA2142275A1; CN1099750A; DE4230053A1; GR3032702T3; HUT73528A; RU2124003C1; CN1042130C; PL307851A1; RU95111375A; DE59309898D1; ATE187441T1; RO115256B1; BG99296A; ES2142350T3; HRP930613A2; HU217979B; WO1994005632A1; EP0659177B1; CZ54595A3; US5466686A

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техни соли, метод за производството им и тяхното приложение при производството на лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са някои 4-оксо-ацетидин-сулфонови киселини, например 4-оксо-ацетидин-

1- сулфонови киселини [1] и β-лактам антибиотикът Азтреонам [2].

Известни са и съединения, получени чрез разграждане на бициклични молекули [3] или чрез оксидация на съответните 4-оксо-ацетидин-2-сулфатни деривати [4], съдържащи 4оксо-ацетидин-2-сулфонови киселини.

Известни са също така няколко деривата на 4-оксо-ацетидин-сулфонови киселини, например кисели хлориди [5],-естери [6] и тиоестери [7].

Не са известни досега 4-оксо-ацетидин-

2- амидите на сулфонови киселини и техните соли.

Техническа същност на изобретението

Обект на настоящото изобретение са нови 4-оксо-ацетидин-амиди на сулфонови киселини и техни соли с обща формула

R’ % j R ' I в която R¹ означава водород, халоген;

R² е водород, халоген, NH2, фенил- CH2CONH. фенил - OCH2CONH, фталимидо оMeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино; R³ е водород, Ме2С=С-СООМе, Н₂С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме₂С=С-СООСН, фенил, H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO, _р, Ме.С =C-COOH,C_sH₄NO, , Ме,С =ССООСН,С.Н,Ме-т, Н,С=С(Ме)2 0 4 2

CHCOOCH,C.H.Me-m, Ме,С=С-СООН; R⁴ е водород или натрий и R⁵ - водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, като изоксазол. пиразол и др.

Друг обект на изобретението е метод за получаването на новите 4-оксо-ацетидин-2амиди на сулфонови киселини с обща формула I, в която радикалите имат посоченото значение, чрез оксидиране на амиди на 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфинова киселина с обща формула:

R⁴

в която R¹ е водород или халоген; R² водород, халоген, фенил CH2CONH, фенил OCH2CONH, фталимидо, o-MeNHCOC6H. CONH, изоксазолилкарбониламино; R³ Ме2С=С-СООМе, Н₂С=С(Ме)-СН-СООМе. Ме₂С=С-СООСН₂фенил, Н₂С=С(Ме)-СНСООСН С Н N0, , Ме,С=С-С00СН,С_йН₄Х0,

6 4 2-р’ 2 2 6 4 2-р

Me,C=C-COOCH₂CH₄Me-m; R⁴ е водород и R⁵ - водород, алкил, бензил или хетероцикъл. например изоксазол, пиразол и други.

Оксидацията се извършва с познати средства, например водороден пероксид, перацетоцетна киселина, m-хлорпербензоена киселина и калиев перманганат, в кисела или неутрална, водна или водно-органична среда и при температура от 0 до 100°С. Всички реакции се извършват при обикновени реакционни условия и молни съотношения и посредством стандартни начини за изолиране. В зависимост от вида на оксидационното средство.

молните съотношения и температурата на реакцията се получават различни деривати на амиди на 4-оксо-ацетидин-2-сулфонова киселина, като това е показано в отделните примери на изпълнение. В зависимост от начина на обработка и изолиране, амидите на 4оксо-ацетидин-2-сулфонова киселина се получават във форма на свободни амиди или на техни неорганични соли. Амино- и карбоксизащитни групи се отделят по познати методи.

Сулфонамидите с обща формула II се получават чрез реакция на сулфинилхлориди с амини ,както е описано в [8]. Сулфинилхлоридите се получават in situ, като се изхожда от пеницилинсулфоксиди, както е описано в [9], или от сулфонова киселина, както е описано в [10]. Друг обект на настоящото изобретение е употребата на новите съединения съгласно изобретението, като междинни съединения за получаването на различни беталактамови аналози, по-специално на нови бициклични системи.

Обект на изобретението е също приложението на съединенията при получаването на препарати с антимикробно действие.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. (2R, 3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2-бензиламиносулфонил-З-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин

Разтвор от (5R,6R) 6-феноксиацетамидопенициланат-сулфоксидметилестер 1,9 g, 5 mmol, в безводен толуол 215 ml се смесва с калциев оксид 1,65 g, 28,4 mmol и N-хлорсукцинимид 0,85 g, 6,4 mmol и реакционната смес се разбърква 1,5 h в азотен поток и при температура на кипене. Съдържанието се охлажда до 0°С, смесва се с бензиламин 2,26 g, 21 mmol и се разбърква още 2 h. Реакционната смес се филтрира, матерният разтвор се промива с вода (2 х 90 ml), изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се вакуумира. Остатъкът се елюира в силикагелова колона с метиленхлорид:

смес от разтворителни средства (20:1). Получената смес 1,8 g, 74,4% от епимерен (2R,3R) 1-(1'-метилоксикарбонил- 2'-метилпроп-1'-енил)-2-бензил-аминосулфинил-3-феноксиацетоамидо-4-ксоацетидин [изомер в излишък Ή NMR (CDC1₃) δ 2,13 и 2,26 (6H,2s, СМе,), 3.75 (3H,s, OMe), 4,13-4,50 (5H, m, CH.N. CH.O, SNH), 4,95 (1H, d, J 5,0 Hz, C₂H). 5,87 (1H, dd, J 5,0 10,0 Hz, C₃H), 6,75 7,37 (5H. m, C₆H₅O), 8,47 (1H, d, J 10,0 Hz,CONH) ppm] се разтваря в метиленхлорид 35 ml и мравчена киселина 7 ml, смесва се с воден 30%-ен разтвор на Н₂О₂ 29 ml и реакционната смес се разбърква 6 h при стайна температура. Органичният екстракт се отделя, промива се с вода, изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се сгъстява във вакуум. Остава шуплив продукт (1,98 g, 95%):

R, 0.55 (СН₂С1₂:МеОН = 20:1);

IR (КВг) 3420-323 m, 1785s, 1735m, 1690s. 1605m, 1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m. 1225s, 1162s, 1065s, 995w cm¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,09 и 2,25 (6H.2s,CMe,), 3,69 (3H,s,OMe), 4,09-4,41 (5H.m,CH.N,CH₂O,SNH), 4,80 (lH,d, J 5,3 Hz,C_;H), 5.83(lH,dd,J 10,8 Hz,C₃H), 6,87-7,44 (5H.m, C₆H_;O), 7,77 (lH,d, J 10,8 Hz, CONH) ppm.

Пример 2. (2R,3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2- [ (5’-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил] -3-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R.6R) 6-феноксиацетамидопенициланат-сулфоксид-метилестерът 1,9 g, 5 mmol се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, като в пример 1, след което, вместо с бензиламин, се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол 2,06 g, 21 mmol. След разбъркване и обработка на реакционната смес се изолира епимерната смес на (2R,3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-2'-енил) -2- [(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфинил]-3-феноксиацетамидо-4-оксоацетидин. След сгъстяване на толуоловия разтвор кристализира епимер с точка на топене: 185-190°С[^!Н NMR (CDC1,) δ: 1,99 (3H,s,Me),

2,15 (3H,s, Ме-изоксазол), 3,85 (3H,s,OMe),

4,43 (2H,bs,OCH₂) ,5,05 (1H,S,NCHCO), 5,09 и 5,27 (2H,2bs, =CH₂), 5,37 (lH,d,J 4,5 Hz,C₂H), 5,79 (lH,s,СН-изоксазол), 5,84 (lH,dd,J 4,5 и 9,5 Hz,C₃H), 6,95-7,34 (5H, m, C₆H₅O), 7,70 (lH,d,9,5 Hz, CONH), 8,29 (lH,s, SNH)ppm; анал. C₂₁H₂₃O₈N₄S; нам.C,52,42; H,5,82; N, 12,02; S,6,34%; изчисл. C,52,93; H, 5,08; N, 11,76; S, 6,73%]. Изсмуканите кристали се разтварят в метиленхлорид и мравчена киселина и се извършва оксидация с водороден пероксид, както е споменато в пример 1, при което се получава шуплив продукт:

R_f0,20(CH₂Cl₂:MeOH = 20:1);

IR (KBr)3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690 m, 1620 m, 1605 m, 1535-1494, 1465 m, 1440m, 1245s, 1165s, cm¹;

Ή NMR (CDCI₃) δ : 1,91 (3H,s,Me), 2,18 (3H,s,Ме-изоксазол), 3,79 (3H,s,OMe), 4,44(2H,bs,OCH₂), 4,90 (lH,s,HCHCO), 5,00 и 5,17 (2H,2bs, =CH,), 5,46 (1H, d, J 5,0 Hz, C₂H), 6,01 (lH,dd, J 5,0 и 10,3 Hz,C₃H), 6,827,41 (5H,m,C₆H₅O), 7,75(lH,d,J 10,3 Hz, CONH) ppm.

Пример 3. (2R,3R) 1 (Г-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2- [ (5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил] -3-феноксиацетоамидо-4-оксо-ацетидин

Полученият съгласно пример 2 сулфинамид с т.т. 185-190°С се разтваря в метиленхлорид и се разбърква 2 h при стайна температура с триетиламин. След обработка на реакционната смес чрез колонна хроматография със силикагел се получава (2R,3R) 1(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил) -2- [ (5’-метил-изоксазол-3'-ил) аминосулфонил ] -3-феноксиацетоамидо-4-оксо-ацетидин с 80%-ен рандеман: Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,06 и 2,19 (6H,2S,CMe₂), 2,25 (3H,s, Ме-изоксазол), 3,76 (3H,s, OMe), 4,31 и 4,40 (2H,ABq, J 15,0 Hz, OCH₂), 5,34(lH,d, J 5,0 Hz, C₂H), 6,84-7,32 (5H,m, C₆H₅O=), 7,92 (lH,d, J 8,8 Hz,CONH),

8,43 (lH,s, SNH), ppm, който след това се оксидира с водороден пероксид, както е посочено в пример 1.

Получава се с рандеман 85% един шуплест продукт.

R_f0,24(CH₂Cl₂: МеОН = 20:1);

IR(KBr) 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s cm'¹;

Ή NMR(CDC1₃)6 : 2,09 и 2,22 (6H, 2s,CMe₂), 2,26 (3H,s, Ме-изоксазол), 3,71 (3H,s,OMe), 4,46 и 4,57 (2H,ABq,J 15,0 Hz, OCH₂), 4,57 (lH,s, SNH), 5,54 (lH,d, J 5,2 Hz,C₂H), 6,07 (lH,s, СН-изоксазол), 6,6 (lH,dd, J 5,2 и 10,4 Hz, C₃H), 6,95-7,37(5H,m, C₆H₅0), 7,76 (lH,d, J 10,4 Hz,CONH) ppm.

Пример 4. (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил) -2 [ (5‘метилизоксазол-З-ил) аминосулфонил]-3'-фталимидо-4-оксо-ацетидин (5R,6R) 6-фталимидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер 1,5 g, 3 mmol се подлага на реакция с N-хлорускцинимид 0,4 g,3 mmol, както е описано в пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксанол 1,18 g, 12 mmol и реакционната смес се разбърква 4 h при температура 10°С. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода, изсушава се, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Чрез колонна хроматография със силикагел, с разтворителна система от метиленхлорид и етилацетат (4:1) се получават 0,88 g (2R,3R) 1 -(1'-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-2-енил) -2'- [ (5'-метил-изоксазол-3'-ил) аминосулфонил] -З-фталимидо-4-оксо-ацетидин [Ή NMR (CDC1₃) δ : 1,90 (3H,s,Me), 2,27 (2H,s, Ме-изоксазол), 4,76 (lH,bs, NCHCO), 4,92 5,06 (2H, 2bs, = CH₂), 5,25 (2H,bs, OCH₂), 5,67 (lH,d, J 5,4 Hz, C₂H), 6,09 (lH,d, J 5,4 Hz,C₃H), 7,20 (1H, bs, СН-изоксазол), 7,52 и

8,20 (4H,2d, J 9,04 HzC₆H₄NO₂), 7,71-7,95 (4H,m, фталимидо) и 8,05 (1H, bs, SNH pmm] от реакцията c водородния пероксид 12 ml, 30%-ен воден разтвор в метиленхлорид 15 ml и мравчена киселина 2 ml, изпълнена както в пример 1, се получава 0,63 g сулфонамид:

R₍ 0,58 (СН₂С1₂ : МеОН = 9:1);

IR (KBr) 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m,

1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w,1170w, 11 lOw, 720m cm¹;

Ή NMR(CDC1₃) 5: 2,02 (ЗН, s, Me), 2,22 (3H, s, Ме-изоксазол), 4,98 (lH,s, NCHCO), 5,09-5,35 (4H,m, =CH₂, OCH₂), 5,57 (1H, d, J 4,5 Hz,C₂H), 5,76 (lH,d, J 4,5 Hz, C₃H), 5,97 (lH,s. СН-изоксазол), 7,51 и 8,15 (4H,2d, J 8,4 Hz,C₆H₄NO.) ,7,69- 8,05 (4Н,т,фталимидо) ppm.

Пример 5. (2R,3R) 2-бензиламиносулфонил-З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R,6R) 6-фенилацетамидопенициланатсулфоксид-р-нитробензилестер 2,10 g, 4,3 mmol се подлага на реакция c N-хлорсукцинимид 0,72 g,5,4 mmol, както е описано в пример 1, след което с бензиламин се получава епимерната смес на (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламино-сулфинил-З-фенилацетамидо-4-оксоацетидин (1,78 g, 69,4%); [епимер в излишък Ή NMR(DMSO-d₆) δ : 2,11 и 2,25 (6H,2s, СМе₂), 3,53 (2H,s, СН₂СО), 3,81-4,36 (3H,m, SNHCH₂), 4,78 (lH,d, J 5,4 Hz, C₂H),5,24 (2H, bs,OCH₂), 5,70 (lH,d, J 5,4 и 9,0 Hz, C₃H), 6,65(lH,d, J 9,0 Hz,CONH) ,7,07-7,35 (10H,m,2C₆H₅), 7,44 и 8,17 (4H,2d, J 9,0 Hz, C₆H₄NO₂) ppm]. Продуктът се разтваря в етилацетат 25 ml и 80%-на оцетна киселина 25 ml и се добавя на капки в продължение на 1 h 4%-ен воден разтвор на калиев перманганат 50 ml, при температура 0°С. Добавя се след това на капки 30%-ен воден разтвор на водороден пероксид, докато изчезне оцветяването на перманганата. Органичният екстракт се отделя, промива се с воден разтвор на NaHCO₃и вода, изсушава се (Na₂SO₄) и се сгъстява с вакуум. Посредством колонна хроматография, със силикагел и елюиране в разтворител на смес от метиленхлорида етилацетат (4:1) се изолират 0,3 g (23,5%) сулфонамид с т.т. 135137°С:

R_f0,92 (n-BuOH:HOAc:H₂O = 4:1:1);

IR (KBr) 3360 m, 3290 m, 1770vs, 1665s, 1515m, 1320s, 1135s, 720s cm¹;

Ή NMR(DMSO-d₆) δ : 3,56 (2H,bs,

CH₂CO); 4,15-4,20(2H,m,NCH₂),4,85(lH.d.J

4,7 Hz, C₂H),5,57 (lH,dd, J 4,7 и 9,5 Hz,C₃H).

7,25 и 7,38 (10H,2 bs,2C₆H₅), 7,87-7,93 (lH.m. SNH),8,49 (lH,d, J 9,5 Hz, CONH). 9,24 (lH,bs, N‘H)ppm;

Анализ: C₁₈H_igN₃O₄S

Намерено: C 57,70, H 5,90, N 11,74

S 8,47%

Изчислено: C 57,89, H 5,13, N 11.25

S 8,59%.

Пример 6. (2R,3R) 1-(1'-карбокси-2'-метил-проп-1'-енил)-2- [(5'-метил-изоксазол-3'ил) амино-сулфонил] -З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R,6R) -6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер 3,0 g, 7.5 mmol се подлага на реакцията с N-хлорсукцинимид 1,0 g, 7,5 mmol, която е посочена в пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол 2,4 g, 25 mmol и реакционната смес се разбърква 3 h при 5°С. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода, изсушава се и се сгъстява с вакуум. Получава се

1,43 g (2R,3R) 1-(1’-р-нитробензил-оксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил) -2- [ (5’-мети.тизоксазол-3'-ил) -амино-сулфинил] -3-фенилацет-амидо-4-оксо-ацетидин [т.т.157-160°С: Ή NMR (CDC1₃) δ : 1,93 (3H,s, Me), 2,35 (3H.s. Ме-изоксазол), 3,61 (2H,s, CH,CO).

4,94(lH,bs, NCHCO), 5,07 и 5,19 (2H.2bs. =CH₂), 5,13(lH,d,J 4,8 Hz, C.H).

5,28(2H,bs,OCH₂),5,57 (lH,bs, СН-изоксазол). 5,77 (lH,dd, J 4,8 и 9,0 Hz, C₃H), 7,22(5H.bs. C₆H₅), 7,44 (lH,d, J 9,0 Hz, CONH), 7,49 и

8,21 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C₆H₄NO₂) ppm], който при разбъркване в триетиламин и метиленхлорид преминава в (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2[ (5'-метил-изоксазол-3’-ил) -аминосулфинил] -

З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин [Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,18 и 2,22 (6H,2s, СМе₂), 2.34 (2Н, s, Ме-изоксазол), 3,61 (2H,s,CH₂CO), 5.11 (1Н, d, J 4,9 Hz,C₂H), 5,25 (2H,s, OCHj, 5,64 (lH,dd, J 5,0 и 8,4 Hz, C₃H),5,63 (lH,s. СН-изоксазол), 7,24 (5H,s,C₆H₅), 7,26(1H, d,

J 8,4 Hz, CONH). 7,47 и 8,18 (4H,2d, J 8,5 Hz, C₆H₄NO₂) ppm]. Полученият сулфианамид се оксидира както в пример 1 с водороден пероксид, във (2R.3R) 1-(Г-р-нитробензил-оксикарбонил-2'-метил-проп-1 -енил) -2-5'-метилизоксазол-3'-ил)-аминосулфонил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин.

[R_f 0,57 (СН_;С1₂: МеОН - 8:1) IR (КВг) 3680-2500 m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m ст^ЦН NMR (CDC1₃) δ : 1,99 и 2,15 (6H.2s, CMe₂), 2,28 (ЗН,5,Ме-изоксазо.т), 3,59 (2H.s, CH,CO), 5,19 (2H,s, OCH₂), 5,44 (lH.d J 5.3 Hz, C₂H),5,81 (lH,s, СН-изоксазол), 5,84 (lH,dd, J 5,3 и 9,9 Hz,C₃H), 6,84 (lH,d, J 9,9 Hz, CONH), 7,28 (5H,s, C₆H₅), 7,45 и 8,17 (4Hq 2d, J 8,9 Hz, C₆H₄NO₂) ррт]. Полученият сулфонамид 0,35 g, 0,6 mmol след това се разтваря в метанол и в продължение на 2 h се хидрира при налягане

2,4 bar с 10% паладий върху въглен 50 mg. Реакционната смес се филтрира и матерната основа се сгъстява с вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид 20 ml и вода 20 ml и се довежда до рН-стойност 8,5 чрез прибавяне на натриев хидрогенкарбонат. Воднистият екстракт се отделя, разклаща се с нов метиленхлорид, добавя се нова порция метиленхлорид (15 ml) и pH-стойността се довежда до 2,2 чрез добавяне на солна киселина. Органичният екстракт се отделя, изсушава се (Na,SO₄), филтрира се и се сгъстява с вакуум. Получават се 0,14 g (52,4%) от продукта.

R_f0,48(CH,Cl₂): МеОН = 3:2)

IR(KBr) 3660-2300bm, 2910m, 1790s, 1680bs, 1620s, 1465 m, 1270m. 1165m, 930w^cm'¹;

Ή NMR(CDC1₃) δ : 1.93 и 2,07 (6H,2s, CMe₂),2,35 (3H,s, Ме-изоксазол), 3,67 (2H,s, CH₂CO), (5,68 1H, d, J 5,2 и 9,3 Hz, C₃H),

6,12 (lH,s, СН-изоксазол), 6,63 (1H, d, J 9,3 Hz, CONH), 7,27-7,31 (5H,m, C₆H₅) ppm.

Пример 7. (2R,3R) 1-(1'-т-метилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2-енил) -2- [ (5’метил-изоксазол-3'-ил) -а.миносулфонил] -3- [З¹о-хлороенил-5'-метилизоксазол-4'-ил)карбоксамидо] -4-оксо-ацетидин (5R.6R) 6- (3’-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-ил) -карбоксамидопенициланатсулфоксид-ш-метилбензилестер 2,0 g, 3,6 mmol се подлага на реакция с N-хлорсукцинамид, както в пример 1, след което се добавя 3-амино-5-метил-изоксазол 1,1 g, 11 mmol и реакционната смес се разбърква 3 h при стайна температура. Сместа се филтрира, матерната луга се екстрахира с вода (Зх 60 ml), изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се сгъстява с вакуум. Получава се една епимерна смес 1,92 g от (2R.3R) 1-(1’-ш-метил-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил) -2 [ (5'-метил-изоксазол-3'-ил) аминосулфонил] -3- [ (3'-о-хлорфенил-5’-метил-изоксазол-4'-ил) карбоксамидо] -

4-оксо-ацетидин [R. 0,40 и 0.26 в метален хлорид: етилацетат 4:1)]. Продуктът се разтваря в метиленхлорид и мравчена киселина и се подлага на оксидация с водороден пероксид, както в пример 1. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона и чрез елюиране с разтворителна смес от метиленхлорид и етилацетат. Получават се 0,62 g(44%) от сулфонамида:

R_f 0,55 (СН₂С1,:МеОН = 10:1];

IR(KBr) 3405W, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770m cm’¹

Ή HMR(CDC1₃) δ : 1,79 (3H,s,Me),2,31 (3H,s, фенил-Ме) ,2.35 и 2,72 (6H,2s,2Meизоксазол), 4,85 (lH.s, NCHCO), 4,90 и 5,10 (2H,2s,=CH₂), 5,08 и 5,13(2H,ABq, J 12,0 Hz, OCH₂),5,44 (lH,d J 5,0 Hz, C₂H),5,95 (lH,dd, J 5,0 и 9,6 Hz, C₃H). 604 (lH,s, СН-изоксазол), 6,37 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH), 7,01 -

7,26 и 7,41 - 7,55 (8H,2m, 2C₆H₄) ppm.

Пример 8. (2R) 1 (l'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1’-енил)-2-бензиламиносулфонил-3,3-дибромо-4-оксо-ацетидин (5R) 6,6-дибромопенициланат-сулфоксид-бензилестера 7,0 g, 15 mmol се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както в пример 1, след което реакцията се продължава с бензиламин 4 ml, 37,5 mmol. Реакционната смес се изсмуква, матерната луга се промива с вода, изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се сгъстява с вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона чрез елюиране със смес от разтворители метиленхлорид и етилацетат (6:1), при което се получават 3,08 g (36%) от (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'метил-проп- Г-енил)-2-бензиламино-сулфонил-3,3-дибром-4-оксо-ацетидин [Ή NMR (CDC1₃) δ : 1,84 и 2,26 (6H,2s, СМе₂), 3,684,40 (3H,m, SNHCH₂), 5,07 и 5,24 (2H,ABq, J 12 Hz, OHC₂), 5,09 (lH,s, C₂H), 7,10-7,30 (10H,m, 2С₆Н₅) ppm], който се оксидира в хлороформ с m-хлор-пербензоена киселина 1,2 g, 6 mmol. Реакционната смес се разбърква 20 min при -10°С и след това още 1 h при стайна температура. Разрежда се с разтвор от 1М натриев бисулфит 36 ml, 6 mmol, органичният слой се отделя, промива се с вода, изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се компримира във вакуум.

Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през силикагелова колона, при което се получават 2,1 g (59%) бял кристален продукт с точка на топене 120-122°С.

R_f 0,88 (СН₂С1₂): EtOAc = 4:1);

IR(KBr): 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 750vs cm’¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,09 и 2,28 (6H,2s, CMe₂), 4,09 (2H,d, J 5,8 Hz, ИСН₂фенил), 4,63 (1H, t, J 5,8 Hz, SNH),5,08 и 5,34 (2H,ABq, J

11,7 Hz, OCH₂), 5,32 (lH,s, C₂H), 7,29-7,35 (10H, m, 2C₆H₅) ppm.

Пример 9. (2R)-1 (l'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп- Г-енил) -2- [ (5'-метил-изоксазол-3'-ил)амино-сулфонил] -3,3-дибромо-4оксо-ацетидин

a) (5R) 6,6-дибромпенициланат-сулфоксид-бензилестер 7,0 g, 15 mmol се подлага на реакция с N-хлорсукциним, както в пример 1, след което се смесва е З-амино-5-метил-изоксанол 4,47 g, 45 mmol и реакционната смес се разбърква 3 h при температура 20°С. Утайката се засмуква, изсушава, се разтваря се в метиленхлорид 30 ml и се разбърква 1 h при темпе ратура 20°С с триетиламин 1,5 ml. Реакционната смес се промива с 0,1 N солна киселина (рН-стойност 1-2) и вода, органичният екстракт се изсушава (Na₂SO₄), филтрира се и се сгъстява с вакуум. Остатъкът се състои от 1.85 g (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2- [ (5'-метил-изоксанол-3'-ил)амино-сулфонил] -3,3-дибромо-оксо-ацетидин [т.т.58-60°С; Rj 0,51 (СН,С1₂: EtOAc = 4:1); Ή NMR (CDC1₃) δ : 1,88 и 2,13 (6H, 2s, СМе,), 2,31 (3H,s, Ме-изоксазол), 5,13 (2H,s, ОСН,), 5,56 (lH,s, С₂Н), 5,67 (lH,s, CJ-изоксазол), 7,35 (5H,s,C₆H_s) и 8,32 (1Н, s, SNH) ppm], който се окислява с т-хлорпербензоена киселина, както в пример 8. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона чрез елюиране с разтворителна смес от метиленхлорид и етилацетат (4:1), при което получава бял кристален продукт (52,6%), т.т.168-170°С:

R_f 0,25(CH₂Cl₂:EtOAc = 4:1);

IR(KBr): 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs. 1383s, 1220s, 1175vs cm¹;

Ή NMR(CDC1₃) δ : 2,06 и и 2,15 (6H,2s, CMe₂), 2,37(3H,s, Ме-изоксазол), 5,05 (2H,s,OCH,), 5,70 (lH,s, C₂H), 6,07 (lH,s, CHизоксазол), 7,31 (5H,s, C₆H₅) ppm.

b) Полученият по описания процес сулфинамид 0,85 g, 1,5 mmol се разтваря в метиленхлорид 5 ml и мравчена киселина 5 ml и се оксидира в продължение на 1 h при температура на кипене с водороден пероксид. Охладената реакционна смес се разрежда с вода, органичният слой се отделя, разклаща се с 5%-ен разтвор от NaHCO₃ и вода, изсушава се Na₂SO₄, филтрира се и се компримира. Получава се продукт, идентичен с този от процес а).

Пример 10. (2R) 1-(1'-карбоксил-2'метил-проп-Г-енил)-2-бензиламиносулфонил-

3,3-дибромо-4-оксо-ацетидин

Охладената в лед суспензия от алуминиев трихлорид 0,4 g, 3 mmol в метиленхлорид 15 ml се смесва в кислороден поток с (2R) 1(Г-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 енил) -2-бензиламиносулфонил-3,3-дибромо-4оксо-ацетидин (0,59 g,l mmol) и анизол 0,65 g 6 mmol в метиленхлорид 15 ml и 30 min се разбърква при стайна температура. Реакционният разтвор се смесва се етилацетат 15 ml и 0.1N хлороводородна киселина 5 ml. Слоевете се разделят и етилацетатният слой се екстрахира с

5-%ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2х 20 ml). Слоевете отново се разделят. Воднистият екстракт се довежда до рН-стойност 1, с прибавяне на 0,1 N хлороводородна киселина, смесва се с пресен етилацетат 20 ml и с натриев хлорид и добре се разклаща. Отделя се етилацетатният слой, отново се промива с наситен разтвор от сол и накрая се изсушава и се сгъстява във вакуум. Получава се продукт: 0,49 g, (98%); т.т. 47-50°С;

R_f 0,66 (EtOAc : MeOH = 3:1);

IR (филм): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s, cm⁷;

H NMR (DMSO-d₆) δ:1,98 и 2.23 (6H,2S,CMe₂ ),4,09 и 4,20 (2H,ABX, J 5.7. 6,0 и 15,2 Hz,CH₂Ph), 5,51 (lH,s,C₂H), 7,29-7,39 (5H,m,C₆H₅),8,49 (lH,dd, J 5,7 и 6.0 Hz. NH),

13,5 (lH,b,COOH) pmm.

Пример 11. (2R) 1-(1'-карбоксил-2'-метил-проп-1’-енил)-2-бензиламиносулфонил-4оксо-ацетидин (2R) 1 - (1 '-бензилоксикарбонил-2'-.метилпроп-1’-енил)-4-оксо-ацетидин-2-сулфинова киселина 3,23 g 100 mmol се разтваря в тионилхлорид 20 ml и разтворът се разбърква 1 h при температура 25°С. Излишъкът от тионилхлорид се сгъстява при понижено налягане до остатък с маслена консистенция, разтваря се в метиленхлорид 50 ml, разтворът се охлажда до 10°С и при разбъркване и охлаждане се смесва с 5%-ен разтвор от бензиламин в метиленхлорид до достигане на pH стойност на 7,0 и при същата температура се разбърква още 30 min. Отделената бензиламинхидрохлоридна сол се засмуква промива с метиленхлорид. Матерната луга се разрежда с вода 50 ml, с 10%-на солна киселина сместа се подкислява до pH 1,3, слоевете се разделят, като органичният отново се промива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Получава се смес 3,85 g, 93% от епимерни (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидини с R_fстойности от 0,64 и 0,72 (CH₂C1₂: EtOAc = 2:1). които могат да бъдат разделени посредством колонна хроматография със силикагел. [Субстанция с R_f стойност 0,64: IR(CH₃C1₂): 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260s, 1210s, 1070m, 900s cm¹; Ή NMR (CDC1₃) δ :

1,95 и 2,24 (6H,2s,CMe₂), 3,11 (lH,dd, J 5,0 и

15.3 Hz, a C₃H), 3,39 (lH,dd, J 2,6 и 15,3 Hz, 3C.H), 4,0-4,3(3H,m,NHCH₂), 4,77(lH,2d, J 2.6 и 5,0 Hz, C₂H), 5,08 и 5,29 (2H,ABq, J 12.0 Hz, СН₂фенил), 7,32 (10H, s, 2C₆H₅) ppm]; [Субстанция c Rf-стойност от 0,72: IR (CH,C1₂): 3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s cm¹; Ή NMR (CDC1₃)6 : 2,08 и 2,21 (6H, 2s, CMe₂), 2,94 и

3,16 (2H,2d,J 3,2 и 4,7 Hz, β C₃H и a C₃H), 4,19 (3H,b, NHCH₂), 4,77 (lH,dd, J 3,2 и 4,7 Hz. C₂H), 5,06 и 5,28 (2H,ABq, J 12,3 Hz, CH,фенил), 7,32 (10H, s,2C₆H₅) ppm]. Сулфинамидът 1,65 g, 4 mmol се подлага на реакция c калиев перманганат, както в пример 5. След кратко запазване на оцветяването от калиевия перманганат, реакцията е завършена. Получават се 1,32 g (77%) (2R) 1 (1 -бензилоксикарбонил-2’-метил-проп-1'енил) - 2-бензиламиносулфонил-4-оксоацетидин, който чрез колонна хроматография със силикагел, чрез елюиране с разтворителна смес от СН₂СЦ и EtOAc (2:1) се пречиства. [R, 0,62 бензол:ЕЮАс = 2:1); т.т. 92-94°С; IR<KBr): 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s, 1335s, 1290vs, 1200m, 1150s, 1070w cm¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,05 и 2,23 (6H,2s, CMe²), 3,16 (2H, d, J 3,8 Hz, a C₃H и β C₃H), 4.08 (2H,d, J 5,9 Hz, NCH₂), 4,50 (lH,t, J 5,9 Hz.NH), 4,89(lH,t,J 3,8 Hz, C₂H), 5,09 и 5,18 (2H, ABq, J 12,0 Hz, СН₂фенил), 7,25 и 7,34 (10H, 2s, 2C₆H₅) ppm].

Полученият сулфонамид (0,4 g, 1,16 mmol) се хидрира и обработва както в пример

6. при което се получават 0,36 g от киселината:

R_f 0,88 (n-BuOH:HAc:H2O = 4:1:1);

IR (KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m. 1330s, 1170s, 1070m, cm¹;

Ή NMR (CDC1₃)5 : 2,09 и 2,26 (6H,2s, CMe,). 3,17(2H,d, J 4,1 Hz, C₃H), 4,26 (2H,s, NCH,), 4.98 (lH,t, J 4,1 Hz,C,H), 7,30 (5H,s, C₆H.) ppm.

Пример 12. (2R) 2-бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидин.\

a) (2R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 ’-енил) -4-оксо-ацетидин-2-сулфинова киселина 5,0 g, 200 mmol се разтваря в тионилхлорид 20 ml и се обработва, както в пример 11. Получава се смес 5,4 g, 80,4% на епимерен (2R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 ’-енил) -2-бензиламиносулфонил-4оксо-ацетидини с R_f -стойности от 0,20 и 0,27 (СН,С1₂): EtOAc= 2:1), които чрез колонна хроматография със силикагел се разделят [Субстанция с R-стойност 0,20: IR (СН₂С1₂): 32003300m, 2930m, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s, cm’¹; ^!H NMR (CDC1₃) δ : 1,99 и 2,23 (6H,2s, CMe₂), 3.17(lH,dd, J 5,0 и 15,2 Hz, aC₃H), 3,46 (1H, dd, J 2,6 и 15,2 Hz, β C₃H), 3,75 (3H,s, OCH₃), 4,15-4,30 (lH,b,N:), 4,23(2H,s,CH₂ фенил), 4,92 (1H,2d, C₂H,J 2,6 и 5,0 Hz), 7,31 (5H,s, C₆H_S) ppm; субстанция c Rf-стойност 0,27: IR(CH₂C1,): 3300m, 2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s, cm-1; Ή NMR(CDC1₃)5: 2.07 и 2,20 (6H,dd, J 5,0 и 15,5 Hz, a C₃H), 3.73 (3II.S, OCN₃), 4,15-4,33(lH,b, NH), 4.26(2H,s.CH₂Ph), 4,83 (lH,2d, J 3,1 и 5,0 Hz, C,H), 7,32 (5H, s, C₆H₅) ppm], Суфинамидът

3.36 g, 10 mmol се подлага на реакция c калиев перманганат, както в пример 5. Масленият продукт 2.5 g се разрежда с етер 30 ml и получената желатиновидна маса се разбърква 8 h при стайна температура. Отделеният кристален продукт се изсмуква и се промива с етер.

Т.т. 111-130°С, R_f 0,10 (бензол: EtOAc=3:l)

IR (KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm¹;

Ή NMR(DMSO-d₆) δ: 2,96 (3H,dd, J 2,1 и 15,2 Hz, βΟ₃Η), 3,29 (IH, dd, J 4,7 и 15,2 Hz, a C₃H), 4,23(2H,d, J 5,9 Hz, NCH₂), 4,71 (lH,dd, J 2,1 и 4,7 Hz, C₂H), 7,33(5H,s, C₆H₅),

7,96 (lH,t, J 5,9 Hz, SNH), 8,92 (lH,s, N^lH) ppm.

6) (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 -енил) -2- бензиламиносулфонил-4оксо-ацетидинът, получен както в пример 11, се подлага както в точка а), на реакция с калиев перманганат, при което се получава идентичен продукт.

Пример 13. (2R) 1 (Г-карбоксил-2'-метил-проп-1'-енил(-2- [-(5'-метил-изоксазол-3'ил) аминосулфонил ] -4-оксо-ацетидин (2R) 1 - (1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 -енил) -4-оксо-ацетидин-2-сулфинова киселина 3,23 g, 10 mmol, се разтваря в тионилхлорид 10 ml. Разтворът се разбърква 1 h при температура 25°С. Тионилхлоридният излишък се сгъстява под намалено налягане до маслен остатък. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид 50 ml, смесва се с З-амино-5-метил-изоксазол 2,94 g, 30 mmol и 3 h се разбърква при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода 50 ml и с 10%-на солна киселина се довежда до рН-стойност 1,5. Слоевете се разделят. Органичният слой се разрежда отново с вода 50 ml и с наситен разтвор на кисел натриев карбонат се довежда до рНстойност 8,0. Слоевете се разделят, органичният слой отново се промива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Получава се една смес 3,80 g, 92,6% от епимерни (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 -енил) -2- [ (5'-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфинил]-4-оксо-ацетидини с Rfстойности от 0,29 и 0,35 (CH₂Cl₂:EtOAc = 2:1), която се разделя чрез хроматография на силикагелова колона.

[Субстанция с Rj-стойност 0,29: IR (СН₂С1₂) 1780vs, 1720m, 1620s, 1465s, 1360s, 1290 m, 1215s, 1100s, 1080m cm¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ :1,98 и 2,20 (6H,2S, CMe₂), 2,34 (ЗН,8,Ме-изоксазол),3,28 (1H, dd, J 4,7 и 15,5 Hz, a C₃H), 3,54 (lH,dd, J 2,6 и

15.5 Hz, β C₃H), 5,06 (lH,dd, J 2,6 и 4,7 Hz, C.H), 5,19 (2H,s, СН₂фенил), 5,82 (lH.s, CHизоксазол), 7,33(5H,s,C₆H_s), 8,40(lH,s,NH) pmm;

Субстанция c ^стойност 0,35:IR (CH₂C1₂) 17S0vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s cm¹;

H NMR(CDC1₃) δ : 2,09 и 2,24 (6H,2s, CMe2), 2,36(3H,s, Ме-изоксазол), 3,04 (1H, dd, J 2,9 и 15,5 Hz, β C₃H),3,3O (lH,dd, J 5,0 и

15.5 Hz, a C₃H), 5,11 (lH,dd, J 2,9 и 5,0 Hz, C.H), 5,21 (2H,s, CH₂Ph), 5,80(lH,s, СН-изоксазол), 7,26 (5H,s) ppm].

Разтворът, включващ сулфинамид 4,03 g, 10 mmol, m-хлорпербензоена киселина 4,30 g, 25 mmol и етилацетат 50 ml се разбърква 24 h при стайна температура. След завършване на реакцията се накапва воден разтвор от натриев тиосулфат 15 mmol и се разбърква още 30 min. Реакционната смес се довежда до рНстойност 8,5 с 5%-ен воден разтвор от кисел натриев карбонат и слоевете се разделят. Водната част се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Обединените органични слоеве се промиват със солена вода 30 ml, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Получават се 3,5 g, 79% от суровия продукт във форма на натриева сол. Чрез разтваряне на суровия продукт във вода и подкиселяване с 10%-ен разтвор на солна киселина до рН-стойност 2,0 се получава (2R) 1- (Г-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Генил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)амино-сулфонил] -4-оксо-ацетидин [т.т.141-143°С (кристал, от етер); R_f0,40 (СН₂С1₂ : EtOAc = 2:1); IR (KBr):3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s cm¹; ‘H NMR (CDC1₃) δ : 2,02 и 2,14 (6H, 2s, CMe₂), 2,37 (ЗН, s , Ме-изоксазол), 3,32 (2Н, d, J 3,5 Hz, a C₃H и βΟ₃Η), 5,10 (2H, s, CH₂Ph), 5,28 (lH,t, J 3,5 Hz, C₂H), 6,10 (lH,s, СН-изоксазол), 7,25 (5H,s, C₆H₅) ppm.

Анализ: C_|9H₂₁N₃O₆S;

Намерено: C, 54,21; H, 5,34; N, 9,96; S, 8,23%;

Изчислено: C. 54.41; H, 5,05; N, 10,02;

S, 7,64%].

Полученият сулфонамид 419 mg, 1 mmol се хидрира и обработва, както в пример 6.

Получават се 227 mg (69%):

R_f 0,91 (n-BuOH:HAc:H₂O = 4:1:1);

IR(KBr): 3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs. 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m, cm¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ : 1,89 и 2,13 (6H,2s, CMe,), 2,35 (3H,s, Ме-изоксазол), 3,21 (1H, dd, J 1,8 и 15,3 Hz, β C₃H),3,55 (lH,dd, J 4,5 и 15,3 Hz, a C₃H), 5.34 (lH.dd, J 1,8 и

4,5 Hz, C₂H),6,07 (1H,s, СН-изоксазол), 11,32 (lH,bs, NH), 13,05 (lH.b. COOH) ppm.

Пример 14. (2R) 1-(1’-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2- [(3',4'-диметил-изоксазол-5'-ил) аминосулфонил] -4-оксоацетидин.

(2R) 1 - (1 ’-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-4-оксоацетидин-2-сулфинова киселина 3,23 g, 10 mmol се разтваря в тионилхлорид 10 ml. Разтворът се разбърква 1 h при температура 25°С. Излишният тионилхлорид се сгъстява под действието на понижено налягане до маслен остатък. Сгъстеният остатък се разтваря в метиленхлорид 50 ml, смесва се с 5-амино-3,4-диметил-изоксазол 3,78 g, 30 mmol и се обработва, както в пример 13. Получава се смес 3,20 g, 76,7% от епимерен (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'метил-проп-Г-енил)-2-[(3',4'-диметил-изоксазол-5'-ил) амино-сулфонил] -4-оксо-ацетидин с R_f стойности 0,31 и 0,38 (СН₂С1₂: EtOAc = 2:1), която чрез колонна хроматография със силикагел се разделя [субстанцията с R_f стойност 0,31: IR (KBr):1790vs, 1730m, 1710s, 1650s, 1370m, 1300m, 1225vs, 1100m cm¹; Ή NMR (CDC1₃) δ : 1,82, 1,97, 2,16, 2,20 (12H, 4s, 4Me), 3,17 (1H, d, J 4,1 Hz, β C₃H), 3,45 (1H, d, J 3,2 Hz, a C₃H), 5,04 (lH.dd, J 3,2 и 4,1 Hz, C₂H), 5,24(2H,s, CH₂Ph), 7,35 (5H, s, C₆H₅)q 7,87 (lH,s, NH) pmm; субстанция c R_fстойност 0,38: IR (KBr): 1785 vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, 1100s, cm '; Ή

NMR (CDC1₃) δ : 1,81, 2,10, 2,17, 2,24 (12H, 4s, 4Me), 3,09(lH,d, J 2,9 Hz, a C₃H), 3,34(lH,d, J 5,0 Hz, β C₃H), 5,05 (lH.dd, J 2,9 и 5,0 Hz, C₂H), 5,20-5,30(3H,m, СН.фенил и NH), 7,35 (5H, s, C₆H₅) ppm].

Разтворът, състоящ се от сулфинамид

4,17 g, 10 mmol, мета-хлорбензоена киселина

4,3 g, 25 mmol и етилацетат 50 ml се разбърква при стайна температура и се обработва, както в пример 13. Получават се 3,2 g (70%) от продукта във форма на натриева сол с т.т. 160°С:

R_f 0,44 (EtOAc);

1R(CH₂C1₂): 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m cm¹;

Ή NMR(CDC1₃) δ : 1,90, 2,03, 2.21, 2,23(12H, 4s, 4Me), 3,29(2H. d, J 4.0 Hz, a C₃H и β C₃H), 5,17(lH,t, J 4,0 Hz. C,H), 5,24 (2H,s, CH₂ фенил), 7,35(5Hs, s, C₆H.) ppm.

Пример 15. (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2-[(2'-фенил-пиразол-3'-ил)аминосулфонил] -4-ацетидин (2R) 1- (Г-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксо-ацетидин-2-сулфинова киселина 3,23 g, 10 mmol се разтваря в тионилхлорид 10 ml и се обработва, както в пример 13, при което на мястото на З-амино-5метил-изоксазол се подава 2-фенил-З-аминопиразол 4,77 g, 30 mmol. Получава се смес 4,04 g, 86% от епимерни (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонила-2'-метил-проп-1'-енил)-2- [(2'-фенил-пиразол-3'-ил)аминосулфонил] -4-оксоацетидин с R_f стойности 0,44 и 0,50 (СН,С1₂ : EtOAc = 2:1), които се разделят чрез колонна хроматография със силикагел [субстанцията с Rf-стойност 0,44: IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m cm¹; ^lH NMR (CDC1₃) δ : 1,93 и 2,16 (6H,2s, CMe₂), 2,96 (1H, dd, J 4,9 и 15,3 Hz, aC₃H),3,07 (1H, dd, J 2,5 и 15,3 Hz, β C_}H), 4,79 (1H, dd, J 2,5 и 4,9 Hz, C.H), 5,14 (2Н,5,СН₂фенил), 6,22 и 7,57(2H, 2d, J 1,9 Hz, =CH-CH=), 7,26-7,45(10H,m, 2C₆H₍) ppm; субстанцията c Rf-стойност 0,50: IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1385m,

1360m, 1290m, 1220s, 1100s, 1070m, cm¹; ‘H NMR (CDC1₃) δ :2,01 и 2,13 (6H,2s, CMe₂), 2,80 (1H, dd, J 2,3 и 15,5 Hz, β C₃H), 2,92 (lH.dd, J 5,3 и 15,5 Hz, a C₃H), 4,80 (2H, Ь,С,Н),5,09и5,18 (2H, ABq, J 12,4 Hz, СН₂фенил). 6,21 и 7,58 (2H, 2d, J 1,6 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C₆H₅) ppm. Разтворът, състоящ се от сулфинамид 4,46 g, 10 mmol, mхлорпербензоена киселина 4,3 g, 25 mmol и етилацетат 50 ml, се разбърква 24 h при стайна температура и се обработва, както в пример 13. Получава се 3,4 g (67%) продукт във форма на натриева сол: Rf 0,47 (EtOAc);

IR (СН₂С1₂): 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 1075m cm¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ: 1,96 и 2,16(6H,2s, CMe,), 2,88 (lH,dd, J 5,2 и 15,5, a C₃H), 3,00(lH,dd, J 2,3 и 15,5 Hz, β C₃H), 4,92 (1H, dd, J 2,3 и 5,2Hz, C₂H), 5,07 и 5,18 (2H, ABq, J 12.1 Hz, СН₂фенил), 6,20 и 7,56 (2H,2d, J

1,7 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40(10H,m,2C₆Hp ppm.

Пример 16. (2R,3R) 1-(1'-т-метил-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2[ (5'-метил-изоксазол-3'-ил) аминосулфонил] -3[(3'-о-хлорфенил-5’-метил-изоксазол-4'-ил) карбоксамидо] -4-ацетидин

Епимерната смес от сулфинамиди 2,24 g, която бе получена по описания в пример 7 начин, се разтваря в метиленхлорид 10 ml и се разбърква с триетиламин 0,48 ml 2h при стайна температура. Екстрахира се с 0,1Ν солна киселина 5 ml и след това с вода 10 ml и органичният екстракт се изсушава (Na,SO₄), филтрира и сгъстява във вакуум. Получават се 2,23 g (99,5%)суров прдукт, от който чрез колонна хроматография със силикагел и елюиране с разтворителна смес от СН₂С1, и EtOAc се получава (2R.3R) 1-(1'-т-метил-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил) -2- [ (5'-метилизоксазол-3'-ил) аминосулфонил] -3- [ (3¹ -охлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил) карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин [R_f 0,21 (СН₂С1₂: EtOAc = 4:1); т.т. 94-96°С; Ή NMR (CDC1₃) δ :1,95 и 2,22 (6H,2s, СМе₂), 2,33 и 2,35 (6Н, 2s, 2Ме-изоксазол), 2,27 (3H,s, Ме-фенил).

4,96 (1Н, d, J 4,5 Hz, С₂Н),5,13 (2H,bs,OCH₂), 5,61 (lH,dd, J 4,5 и 8,5 Hz, C₃H),5,72 (lH,s, СН-изоксазол), 6,69( IH, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H,m, 2C₆H₄) ppm], който след това се оксидира с водороден пероксид, както пример 1. Получава се сулфонамид с рандеман 85,8%:

R_f0,55(CH₂Cl₂ : МеОН = 10 :1);

IR (филм)3410м^г, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cnr¹

Ή NMR (CDC1₃) δ : 1,84 и 2,11 (6H, 2s, CMe₂), 2,26 и 2,33 (6Н, 2s, 2Ме-изоксазол),2,72 (3H,s,Ме-фенил),5,01 (2H,bs,OCH₂), 5,36 (IH, d, J 5,0 Hz, C,H), 5,71-5,92(2H,m,C₃H и СНизоксазол), 6,41 (IH, d, J 10 Hz, CONH), 7,017,62(8H, m,2C₆H₄) ppm.

Пример 17. (2R,3R) 1-(1'-карбоксил-2'метил-проп- Г-енил) -2- [ (5'-метил-изоксазол-3'ил) аминосулфонил] -З-фталимидо-4-оксо-ацетидин

а) Полученият съгласно пример 4 (2R,3 R) 1-(1 '-р-нитробензилоксикарбонил-2'метил-проп-2'-енил)-2- [ (5’-метил-изоксазол-3'ил) аминосулфонил] -З-фталимидо-4-оксо-ацетидин се разтваря в метиленхлорид и се разбърква с триетиламин, при което се получава (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2’метил-проп-1 ’-енил) -2'- [ (5'-метил-изоксазол3'-ил) аминосулфинил] -З-фталимидо-4-оксоацетидин [Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,14 (6H,bs, СМе,), 2,31 (ЗН,5,Ме-изоксазол), 5,08 и 5,23(2H,ABq, J 13,5 Hz, ОСН₂), 5,58 (lH,d, J

5,4 Hz,C₂H), 5,71 (lH,bs, СН-изоксанол), 6,0 (lH,d, J 5,4 Hz, C₃H), 7,45 и 8,16 (4H, 2d, J 9,0 Hz, C₆H₄NO₂), 7,70-7,94 (4H,m, фталимидо) ppm], от който чрез оксидация с водороден пероксид, както в пример 1, се получава (2R,3R) 1-(Г-р -нитробензилоксикарбонил-2'метил-проп-1 '-енил) -2- [5'-метил-изоксазол-3ил) аминосулфонил] -З-фталимидо-4-оксо-ацетидин [R_f0,60 (СН₂С1₂: МеОН = 9:1); IR (КВг):

1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m, 1290w, cm¹; Ή NMR (CDC1₃) δ: 2,12 и 2.26 (6H, 2s, CMe₂), 2,32 (3H,s,Me-H3okca3on)q5,21 (2H,bs, OCH₂)q5,73 (lH,d, J 5,4 Hz, C₂H),5,83 (lH,d, J 5,4 Hz, C₃H), 6,05 (lH,bs, СН-изоксазол), 7,50 и 8,18 (4H,2d, J 9,0 Hz. C₆H₄NO₂), 7,60-7,86 (4Н,т,фталимидо) ppm]. Сулфонамидът 840 mg, 1,38 mmol се разтваря в метанол 25 ml, хидрира се и се обработва, както в пример 6. Чрез разбъркване на органичния екстракт при стайна температура се отделя киселина (490 mg, 75%) с т.т. 160165°С: IR(KBr) 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m,1390vs, 1310w, 1180m, cm¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ :2,17 (6H,s, CMeO, 2,27 (3H,s, Ме-изоксазол), 3,31 (2H,bs, SNH, COOH, HOH), 5,68 (lH,d, J 4,9 Hz.C₂H), 5,82 (lH,d, J 4,9 Hz,C₃H),5,89 (lH,s, СН-изоксазол) 7,92 (4Н,з,фталимидо) ppm.

b) Полученият съгласно пример 4 сулфонамид 0,63 g се разтваря в метиленхлорид 10 ml и се разбърква с триетиалмин 0,1 g при 10°С в продължение на 5 h. Чрез колонна хроматография със силикагел от сгъстения остатък се получава 0,57 g сулфонамид, който е идентичен с получения по описания в т.а) начин и който чрез хидрогенолиза дава киселина.

Пример 18. (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2[(5'-метил-изоксазол-3’-ил) аминосулфонил] З-амино-4-оксо-ацетидин

Полученият съгласно пример 17 сулфонамид се подлага на реакция с дициклохексилкарбодиимид и след това с метилхидразин, както е описано в [11]. Получава се шуплив продукт, който има положителна нинхидринова реакция: R_f 0,48 (СН₂С1₂: МеОН=9:1);

IR(KBr) 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465w, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165m сптфН NMR (CDC1₃) δ: 2,13 и 2,25 (6H,2s, CMe₂), 2,39 (3H,s, Ме-изоксазол),4,66 (Ή, d, J 5,2 Hz,C₂H),5,21(lH,d,J 5,2Hz, C₃H),5,22 и 5,29 (2H,ABq, J 12,8 Hz, OCH₂), 6,12 (lH,s,СН-изоксазол), 7,49 и 8,22 (4H.2D, J 8,5 Hz, C₆H₄NO₂) ppm.

Пример 19. (2R,3R) 1-(1'-карбонил-2'метил-проп-1'-енил)-2-метиламиносулфонил-

3- о-метил-аминокарбонилфенилкарбоксамидо-

4- оксо-ацетидин (5R,6R) 6-фталимидопенициланат-сулфоксид- р -нитробензилестер 1,5 g, 3 mmol се подлага на реакция с хлорсукцинимид 0,4 g, 3 mmol, както в пример 1, след което реакционният разтвор се охлажда до 5°С и се смесва с метиламин 1 ml в толуол 4 ml. Реакционната смес се разбърква 3 h при 5°С и се сгъстява под вакуум. Остатъкът се суспендира в метиленхлорид 15 ml. Неразтворимата част се засмуква и матерната луга се сгъстява с вакуум. Получава се епимерна смес от 1,53 g (2R,3R) 1-(Г- р -нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-Г-енил)-2-метиламиносулфонил-З-о-метиламинокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксоацетидин [IR (филм): 3250bm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730sh, 1715vs, 1650m, 1605w, 1525s, 1350s, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm^-1], който се оксидира c водороден пероксид, както в пример 1. Получава се 1,23 g (2R,3R) 1-(Г- р -нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Г-енил)-2-метиламиносулфонил-3-о-метиламинокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксо-ацетидин [R_f 0,81 (СН₂С1₂: МеОН = 9:1); Ή NMR (CDCip δ : 2,15 и 2,31 (6H,2s, CMe₂), 2,86 (3H,d, J 4,5 Hz, CONMe), 2,98 (3H,d, J 4,9 Hz, SO₂NMe), 5,16 (IH, d, J

4,9 Hz, C₂H),5,31 и 5,38 (2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH₂), 5,94 (IH, dd, J 4,9 и 10,4 Hz, C₃H), 6,38 (lH,m, SO₂NH),6,97 (lH,d, J 10,4 Hz, CONH), 7,18 (lH,q, J 4,9 Hz, CONH), 7,447,52 (4H, m, OCC₆H₄CO), 7,54 и 8,25 (4H,2d, J 8,7 Hz, C₆H₄NO₂) ppm], от който чрез хидрогенолиза, както в пример 17, се получава киселина 0,68 g с т.т. 142°С (разпадане).

IR (KBr): 3410m, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w, 1415w, 1375w, 1330s, 1315s, 1285s, 1210s, 1185w, 1155w, 1080m, 735m, 700m cm¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ : 2,01 и 2,19 (6H,2s, CMe₂),2,64 (3H,d, J 4,5 Hz, CONMe), 2,75(3H, d. J 4,7 Hz. SO.NMe), 5,24 (lH,d, J 5,0 Hz, C₂H),5,65 (lH.dd, J 5,0 и 8,7 Hz, C₃H),

7,17 (IH, g, J 4,7 Hz.SO,NH),7,48-7,56 (4H,m, C₆H₄>, 8,38 (lH,q, J 4,5 Hz, CONH), 9,07 (lH.d, J 8,7 Hz, CONH) ppm.

Пример 20. (2R.3R) 1-(1'-карбоксил-2'метил-проп-Г-енил)-2-бензиламиносулфонилЗ-фенил-ацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R,6R) 6-фенилацетамидопенициланатсулфоксид- р -нитробензилестер 3,0 g, 6,2 mmol се подлага на реакция с N-хлорсукцинамид 1,0 g, 7,5 mmol, както в пример 1, след което се смесва с бензиламин 1,3 1, 12,4 mmol и реакционната смес се разбърква 2 h при 5°С. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода и се сгъстява с вакуум. Чрез подаване на етилацетат се получава (2R,3R) 1-(Г- р -нитробензилоксикар0онил-2’-метил-проп-2'енил)-2-бензиламино-сулфинил-3-фенил-ацетамидо-4-оксо-ацетидин, който се засмуква (1,82 g) [‘Н NMR (CDClp δ : 1,91 (3H,s,Me), 3,48(2H,s, CH₂CO), 3,95-4,32 (3H,m, SNHCH₂), 4,80-5,14 (4H,m,NCHCO=CH₂), 5,26(2H, bs, OCH₂), 5,87 (lH,dd, J 5,0 и 9,8 Hz, C₃H), 6,52(lH,d, J 9,8 Hz, CONH), 7,12-

7,37 (10H,m, 2C₆Hp. 7,47 и 8,22 (4H, 2d, J

8,8 Hz, C₆H₄NO₂)ppm], изомеризира се c триетиламин в метиленхлорид в (2R,3R) 1-(Г-р нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-Генил)-2-бензиламино-сулфнил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин 1,66 g и се оксидира с водороден пероксид, както в пример 1. Получава се (2R.3R) 1-(Г- р. нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламино-сулфинил-З-фени.тацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,57 g): R_f0,60 (СН,С1₂: EtOAc = 4:1); [Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,06 и 2,24 (6H,2s, CMe₂), 3,59-3,98 (5H,m, CH₂CO, SNHCH₂), 4,67 (IH, d, J 5,0 Hz, C₂H), 5,21 (2H,bs, OCH₂), 5,73 (lH,dd, J 5,0 и 10,3 Hz,C₃H),6,68 (lH,d, J 10,3 Hz, CONH), 7,00-7,36 (10H,m, 2C₆H₅), 7,42 и 8,19 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C₆HNO₂) ppm], който накрая се хидрира, както в пример 6. Изолират се 0,91 g от продукта: R_f 0,38 (СН₂С1₂: МеОН = 4:1);

IR (филм): 3500-2300bm, 1785s, 17401600bs, 1525m, 1340s, 1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm^-1 ;

‘H NMR (CDC1₃) δ : 2,07 и 2,25 (6H,2s,CMe₂), 3,56 и 3,64 (2H,ABq, J 14,8 Hz, CH₂CO), 3,98-4,02 (3H,m, SNHCHg, 4,94 (lH,d, J 5,2 Hz,C₂H), 5,84 (lH,dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C₃Hz, ppm.

Пример 21. (2R,3R) 1-(1'-карбоксил-2'метил-проп-1 '-енил) -2-бензиламиносулфонилЗ-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5К,6Ю6-фенилацетамидопенициланатсулфоксид- р -нитробензилестер 3,0 g, 6,2 mmol се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид 1,0 g, 7,5 mmol, както в пример 1, след което се смесва с метиламин 1 ml и реакционната смес се разбърква 2 h при 5°С. Утайката се засмуква, матерната луга се промива с вода, изсушава се и се сгъстява с вакуум. Колонната хроматография със силикагел дава (2R,3R) 1-(Г- р -нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 'енил)-2-метиламино-сулфинил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетиадин (1,63 g);

Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,12 и 2,26 (6Н, 2s, СМе₂), 2,47 (ЗН, d, J 5,4 Hz, NMe), 3,63 (2H,ABq,J 14,9 Hz, CH₂CO), 4,68 (IH, d, J 5,0 Hz, C₂H), 5,28(2H, 2s, OCH₂), 5,80 (lH,dd, J 5,0 и 9,9 Hz, C₃H), 7,19 (IH, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,26-7,38 (5H, m, C₆H₅)q 7,50 и 8,24 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C₆H₄NO₂) ppm], който накрая се оксидира с водороден пероксид, както в пример 1. Получава се (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1-енил) -2метиламино-сулфонил-З-фенил-ацетамино-4оксо-ацетидин (0,98 g) [IR (КВг) : 34603140bw, 1785s, 1730m, 1700-1675bm, 1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m, 850w, cm'

IH NMR (CDC1₃) δ : 2,09 и 2,26 (6H,2s, CMe₂), 2,46 (3H,d, J 5,0 Hz, NMe), 3,17 (lH,q, J 5 Hz, SNH), 3,55 и 3,69 (2H,ABq, J 14,5 Hz, CH₂CO), 4,97 (lH,d, J 5,0 Hz, C₂H), 5,27 и 5,33 (2H,ABq, J 13,2 Hz, OCH₂), 5,80 (IH, dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C₃H), 6,58 (lH,d, J 10,3 Hz, CONH), 7,32-7,51 (5H, m, C₆H_S), 7,50 и 8,23 (4H.2d, J 8,7 Hz, C₆H₄NO₂) ppm] .Полученият сулфонамид се хидрира, както в пример 6, и получената чрез хидрогенолиза киселина се изолира (0,43 g):

IR (КВг): 3660-2440bm, 1785s, 17401620bm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705wcnr’;

Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,07 и 2,25 (6H,2s, CMe2), 2,53 (3H,d, J 4,5 Hz, NMe), 3,63 (2H.ABq, J 15,1 Hz, CH₂CO), 4,16 (lH.m,SNH), 5,2 4(lH,d, J 5,2 Hz, C₂H), 5,88 CH.dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C₃H), 6,84 ('H,d, J 10,3Hz, CONH),7,26-7,40 (5H,m, C₆H₅) ppm.

Пример 22. (2R,3R) 1-(1'-карбоксил-2'метнл-проп-1'-енил)-2- [(5'-метил-изоксазол3-ил)аминосулфонил] -З-феноксиацетамидо-4оксо-ацетидин (5R,6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р -нитробензилестер 5,0 g, 10 mmol се подлага на реакция с N-сукцинимид

1,7 g, 13 mmol, както в пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол 4,1 g, 40 mmol и реакционната смес се разбърква 2 h при 0°С. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода и се сгъстява с вакуум. Получава се епимерна смес 5,0 g, 83,6%, състояща се от (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-2-проп-2'-енил) -2- [ (5'метил-изоксазол-3'-ил)-аминосулфонил] -3феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидини; [преобладаващият епимер с т.т. 196-198°С; IR (КВг): 3310w, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m, 1520s, 1350s, 1240m, 1170m, 1100s, 915w, 855w, 755w cm ; Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,02 (3H,s,Me), 2,25 (3H,s, Ме-изоксазол),4,45 и 4,54 (2H,ABq, J 15.1 Hz, OCH₂CO), 5,07 (lH,bs, NCHCO), 5,07 и 5,19 (2H,2bs, =CH₂), 5,39 (lH,d, J 5,1 Hz. C₂H), 5,35 (2H,bs, OCH₂),5,76 (lH,bs, CHизоксазол), 5,85 (lH,dd, J 5,0 и 9,0 Hz, C₃H), 6,91-7,36 (5H,m,C₆H^J), 7,49 (lH,d, CONH),

7,49 и 8,21 (4H,2d, J 8,8 Hz, C₆H₄NO₂) ppm].

Получената епимерна смес се оксидира с водороден пероксид, както в пример 1, и се изомеризира с триетиламин в метиленхлорид, след което се получава (3,5 g, 68,2%) от (2R,3R) 1-(Г-р -нитробензилоксикарбонил-2' метил-проп-1 -енил) -2- (5'-метил-изоксазол-3'ил)-аминосулфонил-3-фенокси-ацетамидо-4оксо-ацетидин. [R_f 0,67 СН₄С1₂: МеОН = 9:1); IR (KBr) : 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, 1400m, 1355s, 1300m, 1220s, 1165m, 1065-1110m cm¹; Ή NMR (CDC1₃) δ : 2,11 и 2,20 (6H.2s, CMe,), 2,24 (3H,s, Ме-изоксазол), 4,35 и 4,50 (2H,bBq, J 15,1Hz, OCH₂CO), 5,26(2H,s, OCH₂), 5,59 (1H, d, J 5,2 Hz, C₂H), 6,00 (1H, s, СН-изоксазол), 6,03 (1H, dd, J 5,2 и 10,5 Hz, C₃H), 6,90-7,35 (5H,s, OC₆H₅), 7,52 и 8,22 (4H,2d, J

8.8 Hz, C₆H₄NO₂)ppmJ.

Полученият сулфонамид 0,56 g, 0,91 mmol се подлага накрая на хидрогенолиза, както в пример 6, и се изолира 0,23 g (52,5%) от продукта:

R_f стойност 0,35 (СН₂С1₂) : МеОН = 1,5 : 1,0)

IR (KBr) 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m, 1500-1550s, 1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm¹;

Ή NMR(CDC1₃) δ : 2,05 и 2,19 (6H,2s, CMe₂), 2,27(3H,s, Ме-изоксазол), 4,50 и 4,59 (2H,ABq, J 15,0 Hz, OCH₂CO), 5,78 (lH,d, J

4.8 Hz, C₂H), 6,09 (1H, dd, J 4,8 и 10,5 Hz, C₃H), 6,23 ННз.СН-изоксазол), 6,91-7,40 (5H,m, OC₆H₅), 7,78 (1H, d, J 10,5 Hz, CONH)ppm.

Claims

Патентни претенции

1. 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли с обща формула в която радикалът R¹ означава водород, халоген; R² е водород, халоген, NH2, фенилCH2CONH, фенил OCH2CONH, фталимидо оMeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино; R³ е водород, Ме2С=С-СООМе,

Н₂С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме₂С=С-СООСН, фенил, H₂C=C(Me)-CH-COOCH,C₆H₄NO,_o. Ме,С=С-СООН,С,Н NO , Ме,С=СCOOCH₂C₆H₄Me-m, Н₂С=С (Ме)-СНСООСН₂С₆Н₄Ме-т, Ме₂С=С-СООН; R⁴ е водород или натрий и R⁵ -водород, алкил, бензил или хетероцикъл, например изоксазол, пиразол.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород R² е водород, R³ е Ме2С=С-СООСН,фенил, R⁴натрий, a R⁵ е фенил-СН2.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме2С=ССООСН2фенил. R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН2.

4 Приложение на съединението съгласно претенция 1 като междинно съединение при 25 синтеза на -лактамови аналози, по-специално на бициклични системи.

4. Съединение съгласно претенция 1, характериизарщо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е водород, R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН₂.

5. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е бром, R² е водород, R³ е Ме2С=С-СООСН,фенил, R⁴водород, a R⁵ е фенил-СН2.

6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е бром, R³ е Ме2С=С-СООСН2фенил. R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН2.

7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е бром, R² е бром, R³ е Ме2С=С-СООН2фенил, R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН2.

8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е бром, R² е бром, R³ е Ме2С=С-СООСН2фенил, R⁴ е натрий, a R⁵ е фенил-СН2.

9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме₂С=С-СООСН₂фенил, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксанол-З-ил.

10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме С=С-СООСН фенил, R⁴е натрий, a R⁵ е 5-метил-изоксанол-З-ил.

11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е бром, R² е бром, R³ е Ме,С=С-СООСН₂фенил, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме,С=С-СООСН₂фенил, R₄ е водород, a R⁵ е 3,4-диметил-изоксанол-5-ил.

13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме,С=С-СООСН₂фенил, R₄ е натрий, a R⁵ е 3,4-диметил-изоксазол-5-ил.

14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме,С=С-СООСН₂фенил, R₄ е водород, a R⁵ е 2-фенил-пиразол-З-ил.

15. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е водород, R³ е Ме,С=С-СООСН₂фенил, R₄ е натрий, a R⁵ е 2-фенил-пиразол-З-ил.

16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R²фенил-OCH.CONH, R³ е Ме,С=С-СООМе, R⁴е водород, a R⁵ е фенил-СН,.

17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фенил-OCHjCONH, R³ е Н₂С=(Ме)С= С-СООМе, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-3-и.т.

18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фенил-ОСН2СО\Н, R³ е Ме2С=С-СООМе, R⁴е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фталимидо, R³ е Н₂С=С (Ме)-СНCOOCH₂C₆H₄NO_{2 р}, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

20. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фталимидо, R³ е Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO_{2 р}, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фенил-СН2СОМН, R³ е водород, R⁴ е водород, a R⁵ е фенил -СН2.

22. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород. R² е фенил-CHjCONH, R³ е Ме,С=СCOOCH₂C₆H₄NO_{2 р}, R⁴e водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

23. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород. R² е фенил-CHjCONH, R³ е Ме,С=С-СООН. R⁴ е водород, a R⁵ е метил-изоксазол-3-ил.

24. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород. R² е водород, R³ е Ме2С=С-СООН, R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН2.

25. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород. R² е 3-о-хлорфенил-5-метил-изоксазол-4-ил. R³ е H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄Me-m, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

26. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород. R² е 3-о-хлорфенил-5-метил-изоксазол-4-ил. R³ е Me₂C=C-COOCH₂C₆H₆Me-m, R⁴ е водород, a R⁵ е метил-изоксазол-3-ил.

27. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород. R² е фталимидо, R³ е Ме₂С=С-СООН, R⁴ е водорода, R⁵ е метил-изоксазол-3-ил.

28. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е амино, R³ е Me,C=C-C00CH,C_sH₄N0 . R⁴ е водород, a R5 е 5-метил-изоксазол-З-ил.

29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород.

R² е o-MeNHCOC.H.CONH, R³ е Ме,С=СCOOCH,C₆H₄NO_{2 р} R⁴ е водород, a R⁵ е метил.

30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е o-MeNHCOC,HACONH, R³ е Н,С=С(Ме)CH-COOCH2C₆H₄NO_{2 р}, R⁴ е водород, a R⁵ е метил.

31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е o-MeNHCOC,H,CONH, R, е Ме,С=ССООН, R⁴ е водород, a R⁵ е метил.

32. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фенил-CHjCONH, R³ е Ме₂С=СООН, R⁴е водород, a R⁵ е фенил-СН,.

33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ водород, R²е фенил-CHjCONH, R³ е Ме2С=СC00CH2C6H4NO2 R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН2.

34. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е водород, R² е фенил-СН2СО\Н, R³ е Ме2С=СCOOCH₂C₆H₄NO₂ , R⁴ е водород, a R⁵ е метил.

35. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, R² е фенил-CHjCONH, R³ е Ме₂С=С-СООН, R₄ е водород, a R⁵ е метил.

36. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' е водород, R² е водород, R³ е Ме₂С=С-СООН, R⁴ е водород, а R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

37. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ бром, R² е 6poM,R³ е Ме2С=С-СООН. R⁴ е водород, a R⁵ е фенил-СН2.

38. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R. водород, R₂е фенил-OCHjCONH, R₃ е Ме₂С=СООН, R⁴ е водород, a R⁵ е 5-метил-изоксазол-З-ил.

39. Метод за производство на 4-оксоацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли с обща формула I, при който остатъците, имат посочените в претенция 1 значения, характеризиращ се с това, че 4-оксо-ацетидин-2-амидите на сулфиновата киселина имат обща формула II ^so-n_x а⁵

II в която R¹ е водород или халоген.

R² е водород, халоген, фенил CH2CONH, фенил OCH2CONH, фталимидо, o-MeNHCOC6H4CONH. $ изоксазолилкарбониламино; R³ е Ме,С=ССООМе, ЩССбМщ-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН, фенил,Н₂С =С(Ме)-СН-СООСН₂С₆Н₄МО. _?. Ме,С=С-СООН,С.Н N0 , Ме,С = СCOOCH₂C₆H₄Me-m, R⁴ е водород, a R’ е водород, алкил, бензил или хетероцикъл, например изоксазол, пиразол, които се оксидират с някое от известните оксидационни средства, например водороден пероксид, перацетоцетна 15 киселина, m-хлорбензоена киселина и калиев перманганат, в кисела и неутрална, водна или водно-органична среда и при температура от 0 до 100°С и накрая се извършва отделянето на защитните групи, обработката на реакци20 онната смес и изолирането на продукта по обикновен начин.

41. Приложение на съединението съгласно претенция 1 като ефективно вещество при производството на препарати за антибактери30 ална терапия.