CN1099750A - 4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐，其制备方法和应用 - Google Patents

4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐，其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1099750A
CN1099750A CN93117362A CN93117362A CN1099750A CN 1099750 A CN1099750 A CN 1099750A CN 93117362 A CN93117362 A CN 93117362A CN 93117362 A CN93117362 A CN 93117362A CN 1099750 A CN1099750 A CN 1099750A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
cooch
methyl
described compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN93117362A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1042130C (zh
Inventor
科瓦策维克·迈斯
赫赖克·居里·J
曼迪克·佐拉
卢基克·艾伦纳
托米克·米尔加纳
布里克·辛卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Handels GmbH
Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Handels GmbH
Pliva Farmaceutika dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Handels GmbH, Pliva Farmaceutika dd filed Critical Pliva Handels GmbH
Publication of CN1099750A publication Critical patent/CN1099750A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1042130C publication Critical patent/CN1042130C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

通式I所示的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及 其盐，
其制备方法及其在β-内酰胺类似物合成中作为 中间化合物的应用或作为制造抗菌治疗制剂的有效 物质的应用。

Description

本发明涉及新的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐，其制备方法及其制备药物的应用。
文献中记载了一些4-氧代氮杂环丁烷磺酸，最为人们所知的是4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸[Che mistry in Britain（1983）302];属于这类化合物的有β-内酰胺抗生Aztreonam[Drugs of the Future 8（1983）295]。
还已知一些经双环分子开环[Angew./Chem.95（1983）912]，或经相应的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酸衍生物氧化[YU专利申请P-240/91、YU专利申请P-1390/91及EU专利申请92102335.4/92]得到的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酸。
同样，还已知一些4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酸衍生物，例如其酰氯[DE专利申请255671/76]、其酯[Croat.Chem.Acta62（1989）521-527]及其硫酯[J.Chem.Soc.Chem.Commun.23（1972）1304-1305]。
根据本申请人对现有技术的一些了解，4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐还未为人们所知。
本发明的主题是通式Ⅰ的新的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐，
Figure 931173620_IMG4
式中各基团的含义如下：
R1为氢、卤素，
R2为氢、卤素、NH2、苯基-CH2CONH、苯基OCH2CONH、苯二酰亚氨基、o-MeNHCOC6H4CONH、异噁唑基羰基氨基，
R3为氢、Me2C＝C-COOMe、H2C＝C（Me）-CH-COOMe、Me2C＝C-COOCH2苯基、H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m、H2C＝C（Me）-CHO-OCH2C6H4Me-m、Me2C＝C-COOH，
R4为氢或钠，以及
R5为氢、烷基、苄基或一个杂环如异噁唑、吡唑等。
本发明的另一个主题，是制备通式Ⅰ所示的新的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺的方法，式中所引用的基团具有上文所述的含义，该方法借助通式Ⅱ所示的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺的氧化来进行，
Figure 931173620_IMG5
式中各基团的含义如下：
R1为氢或卤素，
R2为氢、卤素、NH2、苯基-CH2CONH、苯基CH2CONH、苯二酰亚氩基、o-MeNHCOC6H4CONH、异噁唑基羰基氨基，
R3为Me2C＝C-COOMe、H2C＝C（Me）-CH-COOMe、Me2C＝C-COOCH2苯基、H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m、H2C＝C（Me）-CHCOOCH2C6H4Me-m，
R4为氢，以及
R5为氢、烷基、苄基或一个杂环如异噁唑、吡唑等。
该氧化反应在有机化学已知氧化反应中通常的氧化剂如过氧化氢、过乙酰乙酸、m-氯代过苯甲酸及高锰酸钾中，在一种酸性或中性的水或水-有机介质中，在0-100℃的温度下进行。所有反应均以常规反应条件、摩尔比并借助标准分离步骤进行。取决于不同氧化剂种类，这些摩尔比及反应温度，会得到不同的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺的衍生物，例如在各实施例中所述及。取决于不同方式及分离方法，4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺可以游离酰胺或其无机酸盐的形式制得。氨基及羧基保护基团则以常规的已知方法加以脱除。
如美国专利US4，052，387（1977）中所述，通式Ⅱ所示的磺酰胺通过相应的亚磺酰氯与胺的反应来制备。这种亚磺酰氯以青霉素亚砜[如美国专利US4，081，440（1978）中所述]或以亚磺酸[如Croat.Chem.Acta62（1989）521中所述]为原料现用现制备。
本发明的另一主题，是本发明的新化合物在制备各种β-内酰胺类化合物，尤其是制备新双环体系时作为中间化合物的应用。
本发明的另一主题，是本发明化合物制造具抗菌药效制剂中的有效物质的应用。
下面以实施例来阐明本发明。
实施例1
（2R，3R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
在（5R，6R）6-苯氧基乙酰氨基青霉烷酸-亚砜-甲基酯（1.9g，5mMol）溶于无水甲苯（215ml）所成的溶液中，加入氧化钙（1.65g，28.4mMol）及N-氯代琥珀酰亚胺（0.85g，6.4mMol），并将该反应混合物在氮气流中，在沸点温度下搅拌1.5小时。将其冷至0℃、加入苄胺（2.26g，21mMol），并再搅拌2小时。过滤反应混合物，用水（2×90ml）洗涤母液，脱水（Na2SO4），过滤并真空浓缩。在硅胶柱上用二氯甲烷：甲醇溶剂混合液（20∶1）洗脱残留物。将所得到的立体异构的（2R，3R）1-（1′-甲氧氧羰基-2′-甲基-丙-1′烯基）-2-苄基-氨基亚磺酰-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷混合物（1.8g，74.4%）[大量异构体
1H NMR（CDCl3）δ：2.13及2.26（6H 2s，CMe2），3.75（3H，s，OMe），4.13-4.50（5H，m，CH2N，CH2O，SNH），4.95（1H，d，J 5.0Hz，C2H），5.87（1H，dd，J 5.0及10.0 Hz，C3H），6.75-7.37（5H，m，C6H5O），8.47（1H，d，J 10.0Hz CONH）ppm]
溶于二氯甲烷（35ml）及甲酸（7ml）中，加入含水（30%）H2O2溶液（28ml），并在室温下搅拌反应混合物6小时。分离出有机萃取物，用水洗涤，脱水（Na2SO4），过滤并浓缩。剩下的是一种泡沫状产物（1.98g，95%）：
Rf0.55（CH2Cl2∶MeOH＝20∶1）;
IR（KBr）3420-3230m，1785s，1735m，1690s，1605m，1530s，1495m，1440m，1370m，1335m，1225s，1162s，1065s，995w cm-1;
1HNMR（CDCl3）δ：2.09及2.25（6H，2s，CMe2），3.69（3H，s，OMe），4.09-4.41（5H，m，CH2N，CH2O，SNH），4.80（1H，d，J 5.3Hz，C2H），5.83（1H，dd，J及10.8Hz，C3H），6.87-7.44（5H，m，C6H5O），7.77（1H，d，J10.8Hz，CONH）ppm。
实施例2
（2R，3R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）]氨基磺酰基-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
使（5R，6R）6-苯氧基乙酰氨基青霉烷酸-亚砜-甲基酯（1.9g，5mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺，如实施例1所述那样进行反应，尔后以3-氨基-5-甲基异噁唑（2.06g，21mMol）代替苄基胺加入其中。经搅拌并处理反应混合物后，分离（2R，3R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）]氨基亚磺酰基-]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷的立体异构混合物。浓缩甲苯溶液后，熔点为185-190℃的异构体结晶出来
[1H NMR（CDCl3）δ：1.99（3H，s，Me），2.15（3H，s，Me-异噁唑），3.85（3H，s，OMe），4.43（2H，bs，OCH2），5.05（1H，s，NCHCO），5.09及5.27（2H，2bs，＝CH2），5.37（1H，d，J 4.5Hz，C2H），5.79（1H，s，CH-异噁唑），5.84（1H，dd，J 4.5及9.5 Hz，C3H），6.95-7.34（5H，m，C6H5O），7.70（1H，d，J 9.5Hz，CONH），8.29（1H，s，SNH）ppm;Anal.C21H23O8N4S;gef:C，52.42;H，5.82;N，12.02;S，6.34%;ber.;C，52.93;H，5.08;N，11.76;S，6.73%]。
将吸出的结晶溶于二氯甲烷及甲酸，并如实施例1中所提及的那样，用过氧化氢进行氧化，此时制得泡沫状产物：Rf为0.20（CH2Cl2∶MeOH＝20∶1）;
IR（KBr）3400-3000m，1795vs，1750s，1690m，1620m，1605m，1535-1494s，1465m，1440m，1245s，1165s，cm-1;
1HNMR（CDCl3）δ：1.91（3H，s，Me），2.18（3H，s，Me-异噁唑），3.79（3H，s，OMe），4.44（2H，bs，OCH2），4.90（1H，s，NCHCO），5.00及5.17（2H，2bs，＝CH2），5.46（1H，d，J 5.0Hz，C2H），
6.01（1H，dd，J5.0及10.3Hz，C3H），6.82-7.41（5H，m，C6H5O），7.75（1H，d，J 10.3Hz，CONH）ppm。
实施例3
（2R，3R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
将按实施例2制得的亚磺胺（熔点185-190℃）溶于二氯甲烷，并在室温下同三乙基胺一起搅拌2小时。经处理反应混合物后，以硅胶柱色谱分离得（2R，3R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷（收率为80%）：
1H NMR（CDCl3）δ：2.06及2.19（6H，2s，Me2），2.25（3H，s，Me-异噁唑），3.76（3H，s，OMe），4.31及4.40（2H，ABq，J 15.0 Hz，OCH2），5.34（1H，d，J 5.0Hz，C2H），5.80（1H，s，CH-异噁唑），5.60（1H，dd，J 5.0及8.8Hz，C3H），6.84-7.32（5H，m，C6H5O＝，7.92（1H，d，J 8.8Hz，CONH），8.43（1H，s，SNH＝ppm）。
接着如实施例1中所述，将其用H2O2氧化。得泡沫状产物，收率为85%。
Rf0.24（CH2Cl2∶MeOH＝20∶1）;
IR（KBr）1790s，1735m，1700s，1620m，1540-1495s，1465m，1440m，1380m，1230s，1165s cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.09及2.22（6H2s，CMe2），2.26（3H，s，Me-异噁唑），3.71（3H，s，OMe），4.46及4.57（2H，ABq J 15.0 Hz，OCH2），4.57（1H，s，SNH）5.54（1H，d，J5.2Hz，C2H），6.07（1H，s，CH-异噁唑），6.06（1H，dd，J 5.2及10.4Hz，C3H），6.95-7.37（5H，m，C6H5O），7.76（1H，d，J 10.4Hz，CONH），ppm。
实施例4
（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基异唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷
如实施例1中所述，使（5R，6R）6-苯二酰亚氨基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄基酯（1.5g，3mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺（0.4g，3mMol）反应，尔后加入3-氨基-5-甲基-异噁唑（1.18g，12mMol），并在10℃下将反应混合物搅拌4小时。滗出甲苯溶液，用水洗涤，脱水，过滤并真空浓缩。在二氯甲烷∶乙酸乙酯溶剂体系（4∶1）中，用硅胶柱色谱分离得0.88g（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷：
[1H NMR（CDCl3）δ：1.90（3H，s，Me），2.27（3H，s，Me-异噁唑），4.76（1H，bs，NCHCO），4.92及5.06（2H，2bs，＝CH2），5.25（2H，bs，OCH2），5.67（1H，d，J5.4Hz，C2H），6.09（1H，d，J 5.4Hz，C3H），7.20（1H，bs，CH-异噁唑），7.52及8∶20（4H，2d，J 9.04Hz，C6H4NO2），7.71-7.95（4H，m，苯二酰亚氨基），及8.05（1H，bs，SNH）ppm]。
如实施例1中所述，在二氯甲烷（15ml）及甲酸（2ml）中与H2O2（12ml，30%水溶液）反应，生成0.63g磺酰胺：
Rf0.58（CH2Cl2∶MeOH＝9∶1）;
IR（KBr）1805s，1790s，1735vs，1615m，1525m，1475m，1390s，1350s，1270w，1170w，1110w，720m cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.02（3H，s，Me），2.22（3H，s，Me-异噁唑），
4.98（1H，s，NCHCO），5.09-5.35（4H，m，＝CH2，OCH2），
5.57（1H，d，J 4.5Hz，C2H），5.76（1H，d，J4.5Hz，C3H），
5.97（1H，s，CH-异噁唑），7.51及8.15（4H，2d，J8.4 Hz，C6H4NO2），7.69-8.05（4H，m，苯二酰亚氨基）ppm]。
实施例5
（2R，3R）-2-苄基氨基磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
如实施例1中所述，使（5R，6R）6-苯基乙酰氨基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄基酯（2.10g，4.3mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺（0.72g，5.4mMol）进行反应，接着用苄基胺（1.5ml）制备（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基-氨基-亚磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷的立体异构混合物（1.78g，69.4%）：[大量立体异构体
1H NMR（DMSO-d6）δ：2.11及2.25（6H，2s，CMe2），3.53（2H，s，CH2CO），3.81-4.36（3H，m，SNHCH2），4.78（1H，d，J 5.4Hz，C2H），5.24（2H，bs，OCH2），5.70（1H，dd，J 5.4及9.0Hz，C3H），6.65（1H，d，J 9.0Hz，CONH），7.07-7.35（10H，m，2C6H5），7.44及8.17（4H，2d，J 9.0Hz，C6H4NO2）ppm]。
将该产物溶于乙酸乙酯（25ml）及80%乙酸（25ml）中，并在0℃下，在1小时时间内滴加4%高锰酸钾水溶液（50ml）。滴加30%H2O2溶液，至高锰酸盐颜色消失。分离出有机萃取物，用NaHCO3水溶液和水洗涤，脱水（Na2SO4）并真空浓缩。以硅胶柱色谱法用二氯甲烷∶乙酸乙酯溶剂体系（4∶1）洗脱，分离得0.3g（23.5%）熔点为135-137℃的磺酰胺：
Rf0.92（n-BuOH∶HOAc∶H2O＝4∶1∶1）;
IR（KBr）3360m，3290m，1770vs，1655s，1515m，1320s，1135s，720scm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：3.56（2H，bs，CH2CO），4.15-4.20（2H，m，NCH2），
4.85（1H，d，J 4.7Hz，C2H），5.57（1H，dd，J 4.7及9.5 Hz，C3H），7.25及7.38（10H，2 bs，2C6H5），7.87-7.93（1H，m，SNH），8.49（1H，d，J 9.5Hz，CONH）9.24（1H，bs，N1H）ppm;
分析：C18H19N3O4S
实测：C 57.70，H 5.90，N 11.74，S 8.47%
计算：C 57.89，H 5.13，N 11.25，S 8.59%。
实施例6
（2R，3R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基-磺酰基]-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
如实施例1中所述，使（5R，6R）6-苯基乙酰氨基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄酯（3.0g，6.2mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺（1.0g，7.5mMol）进行反应，而后加入3-氨基-5-甲基-异噁唑（2.4g，25mMol），并在5℃下将反应混合物搅拌3小时。滗出甲苯溶液，用水洗涤，脱水并真空浓缩。得1.43g（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-苯乙酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷[熔点：157-160℃;
1H NMR（CDCl3）δ：1.93（3H，s，Me），2.35（3H，s，Me-异噁唑），3.61（2H，s，CH2CO），4.94（1H，bs，NCHCO），5.07及5.19（2H，2bs，＝CH2），5.13（1H，d，J4.8Hz，C2H），5.28（2H，bs，OCH2），5.57（1H，bs，CH-异噁唑），5.77（1H，dd，J 4.8及9.0Hz，C3H），7.22（5H，bs，C6H5），7.44（1H，d，J 9.0Hz，CONH），7.49及8.21（4H，2d，J8.8Hz，C6H4NO2）ppm]，
它在三乙胺及二氯甲烷中，经搅拌转化为（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-苯乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
[1H NMR（CDCl3）δ：2.18及2.22（6H，2s，CMe2），2.34（3H，s，Me-异噁唑），3.61（2H，s，CH2CO），5.11（1H，d，J 4.9Hz，C2H），5.25（2H，s，OCH2），5.64（1H，dd，J 5.0及8.4Hz，C3H），5.63（1H，s，CH-异噁唑），7.24（5H，s，C6H5），7.26（1H，d，J 8.4 Hz，CONH），7.47及8.18（4H，2d，J 8.5Hz，C6H4NO2）ppm]。
将所得的亚磺酰胺，如实施例1中所述，用H2O2氧化成（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基-3-苯乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷。
[Rf0.57（CH2Cl2∶MeOH＝8∶1）IR（KBr）3680-2500m，1785s，1730m，1665s，1615m，1520s，1350s，1215m，1160m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.99及2.15（6H，2s，CMe2），2.28（3H，s，Me-异噁唑），3.59（2H，s，CH2CO），5.19（2H，s，OCH2），5.44（1H，d，J 5.3Hz，C2H），5.81（1H，s，CH-异噁唑），5.84（1H，dd，J 5.3及9.9Hz，C3H），6.84（1H，d，J 9.9Hz，CONH），7.28（5H，s，C6H5），7.45及8.17（4H，2d，J 8.9Hz，C6H4NO2）ppm]。
接着，将所得的磺酰胺溶于甲醇（25ml），并在2.4巴压力下，用10%披钯炭（50mg）氢化2小时。将反应混合物过滤，真空浓缩母液。使残留物溶于二氯甲烷（20ml）及水（20ml），添加NaHCO3）将pH值调至8.5。分离出水萃取物，用新鲜二氯甲烷振摇萃取，再加入一份二氯甲烷（15ml），并添加盐酸，将pH值调至2.2。分离出有机萃取物，脱水（Na2SO4），过滤并真空蒸发。得0.14g（52.4%）产物。
Rf0.48（CH2Cl2∶MeOH＝3∶2）
IR（KBr）3660-2300bm，2910m，1790s，1680bs，1620s，1465m，1270m，1165m，930w cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：1.93及2.07（6H，2s，CMe2），2.35（3H，s，Me-异噁唑），3.67（2H，s，CH2CO），5.68（1H，d，J 5.2Hz，C2H），6.0（1H，dd，J 5.2及9.3Hz，C3H），6.12（1H，s，CH-异噁唑），6.63（1H，d，J9.3Hz，CONH），7.27-7.31（5H，m，C6H5）ppm。
实施例7
（2R，3R）1-（1′-m-甲基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-[（3′-o-氯代苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基）羧基酰氨基]-4-氧代氮杂环丁烷
如实施例1中所述，使（5R，6R）6-（3′-o-氯代苯基-5′-甲基异噁唑-4-基）羧基酰氨基青霉烷酸-亚砜-m-甲基苄基酯（2.0g，3.6mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺反应，而后加入3-氨基-5-甲基异噁唑（1.1g，11mMol），并在室温下搅拌反应混合物3小时。过滤该混合物，用水（3×60ml）萃取母液，脱水（Na2SO4），过滤并真空浓缩。制得1.92g（2R，3R）1-（1′-m-甲基-苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-[3′-o-氯代苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基）羧基酰氨基]-4-氧代氮杂环丁烷的立体异构物混合物[Rf为0.40及0.26，在二氯甲烷：乙酸乙酯（4∶1）中]。将该产物溶于二氯甲烷及甲酸，并如实施例1中所述，用H2O2氧化。将粗产物在硅胶柱上并经用二氯甲烷：乙酸乙酯溶剂混合液洗脱来进行色谱分离。制得0.62g（44%）磺酰胺：
Rf0.55（CH2Cl2∶MeOH＝10∶1）;
IR（KBr）3405w，1795vs，1745s，1680vs，1620s，1520s，1465s，1385m，1340m，1265m，1160m，770m cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：1.79（3H，s，Me），2.31（3H，s，苯基-Me），2.35及2.72（6H，2s，2Me-异噁唑）4.85（1H，s，NCHCO），4.90及5.10（2H，2s，＝CH2），5.08及5.13（2H，ABq，J 120 Hz，OCH2），5.44（1H，d，J 5.0 Hz，C2H），5.95（1H，dd，J 5.0及9.6Hz，C3H），6.04（1H，s，CH-异噁唑），6.37（1H，d，J 9.6Hz，CONH），7.01-7.26及7.41-7.55（8H，2m，2C6H4）ppm。
实施例8
（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-3，3-二溴-4-氧代氮杂环丁烷
使（5R）6，6-二溴青霉烷酸-亚砜-苄基酯（7.0g，15mMol）如实施例1所述那样，与N-氯代琥珀酰亚胺进行反应，而后用苄胺（4ml，37.5mMol）使反应继续进行。抽出反应混合物，用水洗涤母液，脱水（Na2SO4），过滤并真空浓缩。粗产物在硅胶柱上经用二氯甲烷：乙酸乙酯（6∶1）溶剂混合液洗脱进行色谱分离，得3.08g（36%）（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基-亚磺酰基-3，3-二溴-4-氧代氮杂环丁烷
[1HNMR（CDCl3）d：1.84及2.26（6H，2s，CMe2），3.68-4.40（3H，m，SNHCH2），5.07及5.24（2H，ABq，J 12 Hz，OCH2），5.09（1H，s，C2H），7.10-7.30（10H，m，2C6H5）ppm]，
将其在氯仿中用m-氯代过苯酸（1.2g，6mMol）氧化。该反应混合物在-10℃下搅拌20分钟，接着在室温下搅拌1小时。加入1M亚硫酸氢钠溶液（36ml，6mMol），分离出有机层，用水洗涤，脱水（Na2SO4），过滤并真空浓缩。
使残留物溶于二氯甲烷，并使之通过硅胶柱，制得2.1g（59%）熔点为120-122℃的白色结晶状产物：
Rf0.88（CH2Cl2/EtOAc＝4∶1）;
IR（KBr）：3250vs，1780vs，1730vs，1640s，1444vs，1370b，1255s，1200s，1165vs，1055vs，755vs，700vs cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.09及2.28（6H，2s，CMe2），4.09（2H，d，J 5.8Hz，NCH2-苯基），4.63（1H，t，J 5.8Hz，SNH），5.08及5.34（2H，ABq，J11.7Hz，OCH2），5.32（1H，s，C2H），7.29-7.35（10H，m，2C6H5），ppm。
实施例9
（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）-氨基-磺酰基]-3，3-二溴-4-氧代氮杂环丁烷
a）使（5R）6，6-二溴青霉烷酸-亚砜-苄基酯（7.0g，15mMol）如实施例1所述，与N-氯代琥珀酰亚胺反应，接着，加入3-氨基-5-甲基-异噁唑（4.47g，45mMol），并在20℃温度下，将该反应混合物搅拌3小时。吸出沉淀物，使之干燥，将其溶于二氯甲烷（30ml），并在20℃温度下同三乙胺（1.5ml）一起搅拌1小时。将反应混合物用0.1N盐酸（pH）值为1-2）及水洗涤，对有机萃取物脱水（Na2SO4），过滤并真空浓缩。残留物由1.85g（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基-亚磺酰基]-3，3-二溴-4-氧代氮杂环丁烷组成[熔点：58-60℃;
Rf0.51（CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1）;1H NMR（CDCl3）δ：1.88及2.13（6H，2s，CMe2），2.31（3H，s，Me-异噁唑），5.13（2H，s，OCH2），5.56（1H，s，C2H），5.67（1H，s，CH-异噁唑），7.35（5H，s，C6H5）及8.32（1H，s，SNH）ppm]，
将其如实施例8中所述，用m-氯代过苯酸氧化。将粗产物在硅胶柱上，用二氯甲烷：乙酸乙酯（4∶1）溶剂混合液洗脱来进行色谱分离，得熔点为168-170℃的白色结晶状产物（52.6%）：
Rf0.25（CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1）;
IR（KBr）：3160m，1780vs，1765vs，1625s，1500s，1395vs，1383s，1220s，1175vs cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.06及2.15（6H，2s，CMe2），2.37（3H，s，Me-异噁唑），5.05（2H，s，OCH2），5.70（1H，s，C2H），6.07（1H，s，CH-异噁唑），7.31（5H，s，C6H5）ppm。
b）将按上述方法制得的亚磺酰胺（0.85g，1.5mMol）溶于二氯甲烷（5ml）及甲酸（5ml），并在沸点温度下，在1小时时间内，用H2O2（0.56ml）将其氧化。在冷却后的反应混合物中加入水，分离出有机层，用5%NaHCO3溶液及水振摇萃取，脱水（Na2SO4），过滤并浓缩。制得同方法a）中完全相同的产物。
实施例10
（2R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-3，3-二溴-4-氧代氮杂环丁烷
在氮气流下，向用冰冷却的三氯化铝（0.4g，3mMol）二氯甲烷（15ml）悬浮液中，加入由（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-3，3-二溴-4-氧代氮杂环丁烷（0.59g，1mMol）及苯甲醚（0.65g，6mMol）溶于二氯甲烷（15ml）所成的溶液，并在室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中掺加乙酸乙酯（15ml）及0.1N盐酸（5ml）。分离两层溶液，并用5%NaHCO3溶液（2×20ml）萃取乙酸乙酯层。再将各层分离开。水萃取物用0.1N盐酸将pH值调至1，加入新鲜乙酸乙酯（20ml），加入NaCl，并充分振摇。分离出乙酸乙酯层，再用饱和盐溶液洗涤，接着，脱水并真空浓缩。得0.49g（98%）熔点为47-50℃的产物：
Rf0.66（EtOAc∶MeOH＝3∶1）;
IR（Film）：3300m，2960-2930m，1805vs，1700s，1625m，1425m，1350s，1160s cm-1;1H NMR（DMSO-d6）δ：1.98及2.23（6H，2s，CMe2），4.09及4.20（2H，ABX，J 5.7，6.0及15.2Hz，CH2Ph），5.51（1H，s，C2H），7.29-7.39（5H，m，C6H5），8.49（1H，dd，J 5.7及6.0Hz，NH），13.5（1H，b，COOH）ppm。
实施例11
（2R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷
将（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-4-氧代氮杂环丁烷-2-亚磺酸（3.23g，10mMol）溶于亚硫酰二氯（20ml），并在25℃下，将该溶液搅拌1小时。减压下，浓缩过量亚硫酰二氯，直至产生油状残留物，将残留物溶于二氯甲烷（50ml），将所成溶液冷至10℃，并在搅拌及冷却条件下，加入5%苄胺的二氯甲烷溶液，直至pH值达7.0，并在该温度下继续搅拌30分钟。吸出所沉淀的苄胺盐酸盐，并用二氯甲烷洗涤之。母液中加入水（50ml），用10%盐酸使该混合物酸化至pH值为1.3，并使各层分离，有机层重又用水洗涤，用Na2SO4脱水并蒸发至干。得到Rf值为0.64及0.72（CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1）的（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基亚磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷立体异构体混合物（3.85g，93%），用硅胶柱色谱法将该混合物分离。[Rf值为0.64的物质：
IR（CH2Cl2）：3020vs，2980s，1760vs，1700m，1415m，1260vs，1210s，1070m，900s，cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.95及2.24（6H，2s，CMe2），3.11（1H，dd，J 5.0及15.3 Hz，αC3H），3.39（1H，dd，J 2.6及15.3 Hz，βC3H），4.0-4.3（3H，m，NHCH2），4.77（1H，2d，J 2.6及5.0Hz，C2H），5.08及5.29（2H，ABq，J 12.0 Hz，CH2苯基），7.32（10H，s，2C6H5）ppm;[Rf-值为0.72的物质IR（CH2Cl2）：3025vs，2980s，1755vs，1700m，1420m，1260vs，1210s，1075m，900s cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.08及2.21（6H，2s，CMe2），2.94及3.16（2H，2d，J 3.2及4.7Hz，βC3H及αC3H），4.19（3H，b，NHCH2），4.77（1H，dd，J 3.2及4.7Hz，C2H）5.06 und 5.28（2H，ABq，J 12.3 Hz，CH2苯基），7.32（10H，s，2C6H5）ppm]。
使该亚磺酰胺（Sulfinamid）（1.65g，4mMol）如实施例5中所述，与高锰酸钾反应。经短时间保持高锰酸钾颜色不变后，反应结束。经在硅胶柱上以CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1溶剂混合液洗脱进行色谱分离后，制得1.32g（77%）（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷。
[Rf0.62（苯∶EtOAc＝2∶1）;熔点：92-94℃;IR（KBr）：3300vs，1775vs，1650vs，1430m，1350s，1335s，1290vs，1200m，1150s，1070w cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.05及2.23（6H，2s，CMe2），3.16（2H，d，J 3.8 Hz，αC3H及βC3H），4.08（2H，d，J 5.9Hz，NCH2），4.50（1H，t，J 5.9Hz，NH），4.89（1H，t，J3.8Hz，C2H），5.09及5.18（2H，ABq，J 12.0 Hz，CH2-苯基），7.25及7.34（10H，2s，2C6H5）ppm]。
将所得磺酰胺（0.4g，1.16mMol）如实施例6所述，加以氢化及处理，得0.36g相应酸：
Rf0.88（n-BuOH∶HAc∶H2O＝4∶1∶1）;
IR（KBr）：3260s，1760vs，1700s，1630m，1430m，1330s，1170s，1070m cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.09及2.26（6H，2s，CMe2），3.17（2H，d，J 4.1HzC3H），4.26（2H，s，NCH2），4.98（1H，t，J 4.1Hz，C2H），7.30（5H，s，C6H5）ppm。
实施例12
（2R）2-苄基氨基磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷
a）将（2R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-4-氧代氮杂环丁烷-2-亚磺酸（5.0g，20mMol）溶于亚硫酰二氯（20ml），并如实施例11中所述加以处理。制得Rf值为0.20及0.27（CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1）的（2R）1-（1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基亚磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷的立体异构体混合物（5.4g，80.4%），该混合物以色谱法在硅胶柱上予以分离[Rf值为0.2的物质：
IR（CH2Cl2）：3200-3300m，2930m，1760vs，1715s，1220s，1080s cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.99及2.23（6H，2s，CMe2），3.17（1H，dd，J 5.0及15.2Hz，αC3H），3.46（1H，dd，J 2.6及15.2 Hz，βC3H），3.75（3H，s，OCH3），4.15-4.30（1H，b，NH），4.23（2H，s，CH2苯基），4.92（1H，2d，C2H J 2.6及5.0Hz），7.31（5H，s，C6H5）ppm;Rf-为0.27∶IR（CH2Cl2）：3300m，2950m，1775vs，1720s，1360s，1220s，1080s cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.07及2.20（6H，2s，CMe2），2.97（1H，dd，J 3.1及15.5Hz，βC3H），3.25（1H，dd，J 5.0及15.5Hz，αC3H），3.73（3H，s，OCH3），4.15-4.33（1H，b，NH），4.26（2H，s，CH2Ph），4.83（1H，2d，J 3.1及5.0Hz，C2H），7.32（5H，s，C6H5）ppm]。
使亚磺酰胺（3.36g，10mMol）如实施例5中所述，与高锰酸钾反应。在油状产物（2.5g）中加入乙醚（30ml），并在室温下将所得的凝胶状物质搅拌8小时。吸出所沉淀的结晶状产物，并用乙醚洗涤之。
熔点.111-130℃;Rf0.10（Benzol∶EtOAc＝3∶1）;
IR（KBr）：3300vs，1790vs，1740vs，1430s，1330s，1300s，1120s，1070s cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：2.96（3H，dd，J 2.1及15.2Hz，βC3H），3.29（1H，dd，J 4.7及15.2Hz，αC3H），4.23（2H，d，J 5.9Hz，NCH2），4.71（1H，dd，J 2.1及4.7 Hz，C2H），7.33（5H，s，C6H5），7.96（1H，t，J 5.9Hz，SNH），8.92（1H，s，N1H）ppm。
b）如实施例11中所述制备的（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷，相似于方法a），与高锰酸钾反应，制得完全相同的产物。
实施例13
（2R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷
将（2R）1-（1′-苄基氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-4-氧代氮杂环丁烷-2-亚磺酸（3.23g，10mMol）溶于亚硫酰二氯（10ml），将该溶液在25℃搅拌1小时。减压下浓缩过量亚硫酰二氯，得油状残留物。将该残留物溶于二氯甲烷（50ml），加入3-氨基-5-甲基-异噁唑（2.94g，30mMol），并室温下搅拌3小时。反应混合物中掺入水（50ml），并用10%盐酸将pH值调整至1.5。分离各层。有机层再用水（50ml）洗涤。再向有机层掺入水（50ml），并以饱和NaHCO3溶液调节pH值至8.0。分离各相，再用水洗涤有机层，用Na2SO4脱水，并蒸发至干。制得Rf值为0.29及0.35（CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1）的（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷的立体异构体混合物（3.8g，92.6%），该两种物质以硅胶柱色谱法加以分离。
[Rf值为0.29的物质：
IR（CH2Cl2）1780vs，1720m，1620s，1465s，1360s，1290m，1215s，1100s，1080m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.98及2.20（6H，2s，CMe2），2.34（3H，s，Me-异噁唑），3.28（1H，dd，J 4.7及15.5Hz，αC3H），3.54（1H，dd，J 2.6及15.5Hz，βC3H），5.06（1H，dd，J 2.6及4.7Hz，C2H）5.19（2H，s，CH2苯基），5.82（1H，s，CH-异噁唑），7.33（5H，s，C6H5），8.40（1H，s，NH）ppm;Rf：0.35;IR（CH2Cl2）1780vs，1725m，1630s，1470s，1360m，1290m，1220s，1100s cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.09及2.24（6H，2s，CMe2），2.36（3H，s，Me-异噁唑），3.04（1H，dd，J 2.9及15.5 Hz，βC3H），3.30（1H，dd，J 5.0及15.5Hz，αC3H），5.11（1H，dd，J 2.9及J 5.0Hz，C2H），5.21（2H，s，CH2Ph），5.80（1H，s，CH-异噁唑），7.26（5H，s）ppm]。
在室温下，将由亚磺酰胺（4.03g，10mMol）、m-氯代过苯酸（4.30g，25mMol）及乙酸乙酯（50ml）组成的溶液搅拌24小时。反应结束后，滴入硫代硫酸钠水溶液（15mMol），并再搅拌30分钟。用5%NaHCO3水溶液，将该反应混合物的pH值调至8.5，并分离各层。水相以NaCl饱和，并用乙酸乙酯萃取（3×30ml）。将汇集后的有机层用盐水（30m洗涤，用Na2SO4脱水，并蒸发至干。制得钠盐形式的粗产物（3.5g，79%）。将粗产物溶于水，并用10%盐酸溶液酸化至pH为2.0，得（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷[熔点：141-143℃（从乙醚中结晶出来）;
Rf0.40（CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1）;IR（KBr）：3200s，1790vs，1720vs，1620s，1465s，1395s，1300s，1175s cm-1;1H NMR（CDCl3）δ∶2.02及2.14（6H，2s，CMe2），2.37（3H，s，Me-异噁唑），3.32（2H，d，J 3.5Hz，αC3H及βC3H），5.10（2H，s，CH2Ph），5.28（1H，t，J 3.5Hz，C2H），6.10（1H，s，CH-异噁唑），7.25（5H，s，C6H5）ppm.Anal：C19H21N3O6S;Gef：C，54.21;H，5.34;N，9.96，S，8.23%;Ber.:C，54.41，H，5.05，N，10.02，S，7.64%]。
如实施例6中所述，将所得磺酰胺（419mg，1mMol）氢化，并加以处理。得227mg（69%）产物：
Rf0.91（n-BuOH∶HAc∶H2O＝4∶1∶1）;
IR（KBr）：3600-3000b，3175s，1795s，1760s，1680vs，1620vs，1520m，1470vs，1400vs，1310s，1270m，1180vs，1080m，1045m，cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：1.89及2.13（6H，2s，CMe2），2.35（3H，s，Me-异噁唑），3.21（1H，dd，J 1.8及15.3Hz，βC3H），3.55（1H，dd，J 4.5及15.3Hz，αC3H），5.34（1H，dd，J 1.8及4.5Hz，C2H），6.07（1H，s，CH-异噁唑），11.32（1H，bs，NH），13.05（1H，b，COOH）ppm。
实施例14
（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[3′，4′-二甲基-异噁唑-5′-基）氨基磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷
将（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-4-氧代氮杂环丁烷-2-亚磺酸（3.23g，10mMol）溶于亚硫酰二氯（10ml）。在25℃下，将该溶液搅拌1小时。减压浓缩过量亚硫酰二氯，得油状残留物。使浓缩后的残留物溶于二氯甲烷（50ml），加入5-氨基-3，4-二甲基-异噁唑（3.78g，30mMol），并如实施例13中所述进行处理。制得Rf值为0.31及0.38（CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1）的（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[3′，4′-二甲基-异噁唑-5′-基）氨基-亚磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷立体异构体混合物（3.20g，76.7%），该混合物以硅胶柱色谱法进行分离[Rf值为0.31的物质：
IR（KBr）：1790vs，1730m，1710s，1650s，1370m，1300m，1225vs，1100m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.82，1.97，2.16，2.20（12H，4s，4Me），3.17（1H，d，J 4.1Hz，α C3H），3.45（1H，d，J 3.2Hz，βC3H），5.04（1H，dd，J 3.2及4.1Hz，C2H），5.24（2H，s，CH2Ph），7.35（5H，s，C6H5），7.87（1H，s，NH）ppm;Rf-值为0.38的物质：IR（KBr）：1785vs，1730s，1700s，1650s，1370m，1300m，1230s，1100s cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.81，2.10，2.17，2.24（12H，4s，4Me），3.09（1H，d，J 2.9Hz，βC3H），3.34（1H，d，J 5.0Hz，αC3H），5.05（1H，dd，J 2.9及5.0Hz，C2H），5.20-5.30（3H，m，CH2苯基及NH），7.35（5H，s，C6H5），ppm]。
在室温下，将由亚磺酰胺（4.17，10mMol），m-氯代过苯酸（4.3g，25mMol）及乙酸乙酯（50ml）组成的溶液搅拌24小时，并如实施例13中所述加以处理。制得3.2g（70%）熔点为160℃的钠盐形式产物：
Rf0.44（EtOAc）;
IR（CH2Cl2）：1790vs，1730m，1365s，1220s，1170s，1070m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.90，2.03，2.21，2.23（12H，4s，4Me），3.29（2H，d，J 4.0Hz，αC3H及βC3H），5.17（1H，t，J4.0Hz，C2H），5.24（2H，s，CH2苯基），7.35（5H，s，C6H5）ppm。
实施例15
（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（2′-苯基-吡唑-3′-基）氨基磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷
将（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-4-氧代氮杂环丁烷-2-亚磺酸（10mMol）溶于亚硫酰二氯（3.23g，10mMol），并如实施例13中所述，进行处理，其中添加2-苯基-3-氨基吡唑（4.77g，30mMol）来代替3-氨基-5-甲基异噁唑。制得Rf值为0.44及0.50（CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1）的（2R）1-（1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（2′苯基-吡唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-4-氧代氮杂环丁烷立体异构体的混合物（4.04g，86%），将该混合物以硅胶柱色谱法进行分离[Rf值为0.44的物质：
IR（KBr）：1780vs，1720s，1600m，1500s，1455m，1360m，1290m，1215vs，1080m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.93及2.16（6H，2s，CMe2），2.96（1H，dd，J 4.9及15.3Hz，αC3H），3.07（1H，dd，J 2.5及15.3Hz，βC3H），4.79（1H，dd，J 2.5及4.9Hz，C2H），5.14（2H，s，CH2苯基），6.22及7.57（2H，2d，J 1.9Hz，＝CH-CH＝），7.26-7.45（10H，m，2C6H5）ppm;Rf-值为0.50的物质：IR（KBr）：1780vs，1720s，1600m，1500s，1455m，1385m，1360m，1290m，1220s，1100s，1070m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.01及2.13（6H，2s，CMe2），2.80（1H，dd，J 2.3及15.5Hz，βC3H），2.92（1H，dd，J 5.3及15.5Hz，αC3H），4.80（2H，b，C2H），5.09及5.18（2H，ABq，J12.4Hz，CH2苯基），6.21及7.58（2H，2d，J 1.6 Hz＝CH-CH＝），7.20-7.40（10H，m，2C6H5）ppm。
在室温下，将由亚磺酰胺（4.64g，10mMol）、m-氯代过苯酸（4.3g，25mMol）及乙酸乙酯（50ml）组成的溶液搅拌24小时，并如实施例13中所述进行处理。制得钠盐形式的产物3.4g（67%）：
Rf0.47（EtOAc）;
IR（CH2Cl2）：3340w，1785s，1725m，1700m，1500s，1390s，1360s，1290m，1215s，1170s，1075m cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：1.96及2.16（6H，2s，CMe2），2.88（1H，dd，J 5.2及15.5Hz，αC3H），3.00（1H，dd，J 2.3及15.5Hz，βC3H），4.92（1H，dd，J 2.3及5.2，C2H），5.07及5.18（2H，ABq，J 12.1Hz，CH2苯基），6.20及7.56（2H，2d，J 1.7Hz＝CH-CH＝），7.20-7.40（10H，m，2C6H5）ppm。
实施例16
（2R，3R）1-（1′-m-甲基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-[（3′-o-氯代苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基）羧基酰氨基]-4-氧代氮杂环丁烷
将按实施例7所述方法制备的亚磺酰胺立体异构混合物（2.24g）溶于二氯甲烷（10ml），并在室温下，同三乙胺（0.48ml）一起搅拌2小时。先用0.1N盐酸（5ml），再用水（10ml）进行萃取，并将有机萃取物脱水（Na2SO4），过滤并真空浓缩。制得产物2.23g（99.5%），从中经硅胶柱色谱法，以CH2Cl2∶EtOAc溶液混合液洗脱，得（2R，3R）1-（1′-m-甲基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-[（3′-o-氯代苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基）羧基酰氨基]-4-氧代氮杂环丁烷
[Rf0.21（CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1）;熔点94-96℃;1H NMR（CDCl3）δ：1.95und 2.22（6H，2s，CMe2），2.33及2.35（6H，2s，2Me-I异噁唑），2.77（3H，s，Me-苯基），4.96（1H，d，J 4.5Hz，C2H），5.13（2H，bs，OCH2），5.61（1H，dd，J 4.5及8.5Hz，C3H），5.72（1H，s，CH-异噁唑），6.69（1H，d，J 8.5Hz，CONH），7.04-7.55（8H，m，2C6H4）ppm]，
接着将其按实施例1中所述，用H2O2氧化。以85.8%的收率制得该磺酰胺：
Rf0.55（CH2Cl2∶MeOH＝10∶1）;
IR（Film）：3410w，3160vw，3070vw，1795vs，1735w，1685bs，1620s，1640m，1580bs，1420w，1300m，1270m，1220m，1170m，1120m，1060m，770m，740m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：1.84及2.11（6H，2s，CMe2），2.26及2.33（6H，2s，2Me-异噁唑），2.72（3H，s，Me-苯基），5.01（2H，bs，OCH2），5.36（1H，d，J 5.0-Hz，C2H），5.71-5.92（2H，m，C3H及CH-异噁唑），6.41（1H，d，J 10Hz，CONH），7.01-7.62（8H，m，2C6H4）ppm。
实施例17
（2R，3R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷
a）将按实施例4制得的（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷溶于二氯甲烷，并同三乙胺一起搅拌，以此制得（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷
[1H NMR（CDCl3）δ：2.14（6H，bs，CMe2），2.31（3H，s，Me-异噁唑），5.08und5.23（2H，ABq，J 13.5Hz，OCH2），5.58（1H，d，J 5.4Hz，C2H），5.71（1H，bs，CH-异噁唑），6.0（1H，d，J 5.4Hz，C3H），7.45及8.16（4H，2d，J 9.0Hz，C6H4NO2），7.70-7.94（4H，m，苯二酰亚氨基）ppm]
，它在如实施例1中所述那样用过氧化氢氧化时生成（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代氮杂环丁烷
[Rf0.60（CH2Cl2∶MeOH＝9∶1）;IR（KBr）：1790bs，1730vs，1615m，1520m，1465m，1385s，1350m，1290w cm-1;1H NMR（CDCl3）δ∶2.12及2.26（6H，2s，CMe2），2.32（3H，s，Me-异噁唑），5.21（2H，bs，OCH2），5.73（1H，d，J 5.4Hz，C2H），5.83（1H，d，J 5.4Hz，C3H），6.05（1H，bs，CH-异噁唑），7.50及8.18（4H，2d，J 9.0Hz，C6H4NO2），7.60-7.86（4H，m，苯二酰亚氨基）ppm]
。将该磺酰胺（840mg，1.38mMol）溶于甲醇（25ml），氢化并如实施例6中所述加以处理。以室温下搅拌有机萃取物，即沉淀出熔点为160-165℃的这种酸（490mg，75%）：
IR（KBr）：3515m，3200m，1795s，1780s，1735vs，1685m，1625m，1525w，1475m，1415m，1390vs，1310w，1180m cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：2.17（6H，s，CMe2），2.27（3H，s，Me-异噁唑），3.31（2H，bs，SNH，COOH，HOH），5.68（1H，d，J 4.9Hz，C2H），5.82（1H，d，J 4.9Hz，C3H），5.89（1H，s，CH-异噁唑），7.92（4H，s，苯二酰亚氨基）ppm。
b）将按实施例4制备的磺酰胺（0.63g）溶于二氯甲烷（10ml），并在10℃中，同三乙胺（0.1g）一起搅拌5小时。经硅胶柱色谱法，由浓缩后所得残留物制得0.57g磺酰胺，它完全同上面a）中所述，并能经氢解释出该磺酸。
实施例18
（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基]-3氨基-4-氧代氮杂环丁烷
使按实施例17制备的磺酰胺与硫化钠反应，然后与二环己基碳酰亚胺反应，接着再如Croat，Chem./Acta 49（1977）中所记载的那样，与甲基肼反应。得泡沫状产物，它能产生水合茚三酮阳性反应：
Rf0.48（CH2Cl2∶MeOH＝9∶1）
IR（KBr）1785s，1735m，1710m，1620m，1525s，1465w，1400w，1150s，1300w，1275w，1220m，1165m cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.13及2.25（6H，2s，CMe2），2.39（3H，s，Me-异噁唑），4.66（1H，d，J 5.2Hz，C2H），5.21（1H，d，J 5.2Hz，C3H），5.22及5.29（2H，ABq，J 12.8Hz，OCH2），6.12（1H，s，CH-异噁唑），7.49及8.22（4H，2d，J 8.5Hz，C6H4NO2）ppm。
实施例19
（2R，3R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-甲基氨基磺酰基-3-o-甲基-氨基羰基苯基碳酰胺基-4-氧代氮杂环丁烷
使（5R，6R）6-苯二酰亚胺基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄基酯（1.5g，3mMol）如实施例1中所述，与N-氯代琥珀酰亚胺（0.4g，3mMol）反应，而后将反应溶液冷至5℃，并加入甲胺（1ml）溶于甲苯（4ml）所成的溶液。在5℃下，将反应混合物搅拌3小时，并真空浓缩之。将残留物悬浮在二氯甲烷（15ml）中;吸出未溶解的那部分物质，并真空浓缩母液。制得由1.53g（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-甲基氨基亚磺酰基-3-o-甲基氨基羰基苯基碳酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷组成的立体异构混合物。
[IR（Film）：3250bm，3065w，2950w，1780s，1730sh，1715vs，1650m，1605w，1525s，1350s，1295m，1220m，1185s，1060m，855w，820w，740m cm-1]，
将该混合物如实施例1中所述，用H2O2氧化。得1.23g（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-甲基氨基磺酰基-3-o-甲基-氨基羰基苯基碳酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
[Rf0.81（CH2Cl2∶MeOH＝9∶1）;1H NMR（CDCl3）δ：2.15及2.31（6H，2s，CMe2），2.86（3H，d，J 4.5Hz，CONMe），2.98（3H，d，J 4.9Hz，SO2NMe），5.16（1H，d，J 4.9Hz，C2H），5.31及5.38（2H，ABq，J 13.2Hz，OCH2），5.94（1H，dd，J 4.9及10.4Hz，C3H），6.38（1H，m，SO2NH），6.97（1H，d，J 10.4Hz，CONH），7.18（1H，q，J 4.9Hz，CONH），7.44-7.52（4H，m，OCC6H4CO），7.54及8.25（4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2）ppm]，
它通过如实施例17中所述的氢解，产生熔点为142℃（分解）的酸0.68g。
IR（KBr）：3410m，3370m，3170m，2960m，1785vs，1720s，1680s，1615s，1600w，1560w，1515m，1440w，1415w，1375w，1330s，1315s，1285s，1210s，1185w，1155w，1080m，735m，700m cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：2.01及2.19（6H，2s，CMe2），2.64（3H，d，J 4.5Hz，CONMe），2.75（3H，d，J 4.7Hz，SO2NMe），5.24（1H，d，J 5.0Hz，C2H），5.65（1H，dd，J 5.0及8.7Hz，C3H），7.17（1H，q，J 4.7Hz，SO2NH），7.48-7.56（4H，m，C6H4），8.38（1H，q，J 4.5Hz，CONH），9.07（1H，d，J，8.7Hz，CONH）ppm。
实施例20
（2R，3R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-3-苯基-乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
使（5R，6R）6-苯基乙酰氨基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄基酯（3.0g，6.2mMol）如实施例1中所述，同N-氯代琥珀酰亚胺（1.0g，7.5mMol）进行反应，而后加入苄基胺（1.3ml，12.4mMol），并在5℃下，将反应混合物搅拌2小时。滗析甲苯溶液，用水洗涤，脱水并真空浓缩之。添加乙酸乙酯，制得（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-苄基氨基-亚磺酰基-3-苯基-乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
[1H NMR（CDCl3）δ：1.91（3H，s，Me），3.48（2H，s，CH2CO），3.95-4.32（3H，m，SNHCH2），4.80-5.14（4H，m，NCHCO＝CH2），5.26（2H，bs，OCH2），5.87（1H，dd，J 5.0und 9.8Hz，C3H），6.52（1H，d，J 9.8Hz，CONH），7.12-7.37（10H，m，2C6H5），7.47und8.22（4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2）ppm]，
将其吸收（1.82g），用三乙胺溶于二氯甲烷所成的溶液使之异构化，变成（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基-氨基-亚磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷（1.66g），并用H2O2如实施例1中所述，将其氧化。得（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-苄基氨基磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷（1.57g）：
Rf0.60（CH2Cl2′EtOAc＝4∶1）;[1H NMR（CDCl3）δ：2.06及2.24（6H，2s，CMe2），3.59-3.98（5H，m，CH2CO，SNHCH2），4.67（1H，d，J 5.0Hz，C2H）5.21（2H，bs，OCH2），5.73（1H，dd，J 5.0及10.3Hz，C3H），6.68（1H，d，J 10.3Hz，CONH），7.00-7.36（10H，m，2C6H5），7.42und8.19（4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2）ppm]，
接着将其如实施例6中所述，加以氢化。分离出0.91g产物：
Rf0.38（CH2Cl2∶MeOH＝4∶1）;
IR（Film）：3500-2300bm，1785s，1740-1600bs，1525m，1340s，1270m，1210m，1160s，1070m，740m，705s cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.07及2.25（6H，2s，CMe2），3.56及3.64（2H，ABq，J 14.8Hz，CH2CO），3.98-4.02（3H，m，SNHCH2），4.94（1H，d，J 5.2Hz，C2H），5.84（1H，dd，J 5.2及10.3 Hz，C3H）6.77（1H，d，J 10.3Hz，CONH），7.11-7.37（10Hm，2C6H5）ppm。
实施例21
（2R，3R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-甲基氨基磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
使（5R，6R）6-苯基乙酰基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄基酯（3.0g，6.2mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺（1.0g，7.5mMol），如实施例1所述那样进行反应，而后加入甲基胺（1ml），并将反应混合物在5℃下搅拌2小时。吸出沉淀物，用水洗涤母液，脱水并真空浓缩。硅胶柱色谱分离得到（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-甲基-氨基-亚磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷（1.63g）
1H NMR（CDCl3）δ：2.12及2.26（6H，2s，CMe2），2.47（3H，d，J 5.4Hz，NMe），3.63（2H，ABq，J 14.9Hz，CH2CO），4.68（1H，d，J 5.0Hz，C2H），5.28（2H，s，OCH2），5.80（1H，dd，J 5.0及9.9Hz，C3H），7.19（1H，d，J 9.9Hz，CONH），7.26-7.38（5H，m，C6H5），7.50及8.24（4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2）ppm]，
接着如实施例1中所述，用H2O2将其氧化。得（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-甲基氨基-磺酰基-3-苯基-乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷（0.98g）
[IR（KBr）：3460-3140bw，1785s，1730m，1700-1675bm，1610w，1525s，1350s，1220m，1155m，1070m，850w cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.09及2.26（6H，2s，CMe2），2.46（3H，d，J 5.0Hz，NMe），3.17（1H，q，J 5Hz，SNH），3.55及3.69（2H，ABq，J 14.5Hz，CH2CO），4.97（1H，d，J 5.0Hz，C2H）5.27及5.33（2H，ABq，J 13.2Hz，OCH2），5.80（1H，dd，J，5.2及10.3Hz，C3H），6.58（1H，d，J 10.3Hz，CONH），7.32-7.51（5H，m，C6H5），7.50及8.23（4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2）ppm]。
将所得的磺酰胺如实施例6中所述，加以氢代，并分离经氢化而产生的酸（0.43g）：
IR（KBr）：3660-2440bm，1785s，1740-1620bm，1335m，1160m，1075w，740w，705w cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.07及2.25（6H，2s，CMe2），2.53（3H，d，J 4.5Hz，NMe），3.63（2H，ABq，J 15.1Hz，CH2CO），4.16（1H，m，SNH），5.24（1H，d，J 5.2Hz，C2H），5.88（1H，dd，J 5.2及10.3Hz，C3H），6.84（1H，d，J 10.3Hz，CONH），7.26-7.40（5H，m，C6H5）ppm。
实施例22
（2R，3R）1-（1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3-基）氨基磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷
使（5R，6R）6-苯氧基乙酰氨基青霉烷酸-亚砜-p-硝基苄基酯（5.0g，10mMol）与N-氯代琥珀酰亚胺（1.7g，13mMol）如实施例1所述进行反应，而后加入3-氨基-5-甲基-异噁唑（4.1g，40mMol），并在0℃下，将反应混合物搅拌2小时。滗析甲苯溶液，用水洗涤，脱水，并真空浓缩。得由（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基）-2-[（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基亚磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷组成的立体异构体混合物（5.0g;83.6%）[占大部分的立体异构体，熔点为196-198℃;
IR（KBr）：3310w，1775s，1755m，1665m，1625m，1520s，1350s，1240m，1170m，1100s，915w，855w，755w cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.02（3H，s，Me），2.25（3H，s，Me-异噁唑），4.45及4.54（2H，ABq，J 15.1，OCH2CO），5.07（1H，bs，NCHCO），5.07及5.19（2H，2bs＝CH2），5.39（1H，d，J 5.1Hz，C2H），5.35（2H，bs，OCH2），5.76（1H，bs，CH-异噁唑），5.85（1H，dd，J 5.0及9.0Hz，C3H），6.91-7.36（5H，m，C6H5），7.49（1H，d，CONH），7.49及8.21（4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2）ppm]。
所得立体异构体混合物用H2O2如实施例1中所述那样予以氧化，并用三乙胺溶于二氯甲烷所成的溶液，使之异构化，而后制得3.5g（68.2g）（2R，3R）1-（1′-p-硝基苄氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基）-2-（5′-甲基-异噁唑-3′-基）氨基磺酰基-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮杂环丁烷：
[Rf0.67 CH2Cl2∶MeOH＝9∶1）;IR（KBr）：3410-2700m，1795s，1735m，1700s，1620m，1525s，1500m，1465m，1400m，1355s，1300m，1220s，1165m，1065-1110m cm-1;1H NMR（CDCl3）δ：2.11及2.20（6H，2s，CMe2），2.24（3H，s，Me-异噁唑），4.35及4.50（2H，ABq，J 15.1Hz，OCH2CO），5.26（2H，s，OCH2），5.59（1H，d，J 5.2Hz，C2H），6.00（1H，s，CH-异噁唑），6.03（1H，dd，J5.2及10.5Hz，C3H），6.90-7.35（5H，s，OC6H5），7.52及8.22（4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2）ppm]。
接着，使所得的磺酰胺（0.56g，0.91mMol）进行如实施例6中所述的氢解，并分离出0.23g（52.5%）产物：
Rf值为0.35（CH2Cl2∶MeOH＝1.5∶1.0）
IR（KBr）3600-2400bm，1795s，1700bs，1620m，1500-1550s，1235s，1170s，1065-1090m，940m cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：2.05及2.19（6H，2s，CMe2），2.27（3H，s，Me-异噁唑），4.50及4.59（2H，ABq，J 15.0Hz，OCH2CO），5.78（1H，d，J 4.8Hz，C2H），6.09（1H，dd，J 4.8及10.5Hz，C3H），6.23（1H，s，CH异噁唑），6.91-7.40（5H，m，OC6H5），7.78（1H，d，J 10.5Hz，CONH）ppm。

Claims (41)

1、通式Ⅰ所示的4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐，
Figure 931173620_IMG2
式中各基团的含义如下：
R1为氢、卤素，
R2为氢、卤素、NH2、苯基-CH2CONH、苯基OCH2CONH、苯二酰亚氨基、o-MeNHCOC6H4CONH、异噁唑基羰基氨基，
R3为氢、Me2C=C-COOMe、H2C=C(Me)-CH-COOMe、Me2C=C-COOCH2苯基、H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m、H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m、Me2C=C-COOH，
R4为氢或钠，以及
R5为氢、烷基、苄基或一个杂环，例如异噁唑、吡唑。
2、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
3、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为钠，以及R5为苯基-CH2。
4、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
5、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
6、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为溴，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
7、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为溴，R2为溴，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
8、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为溴，R2为溴，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为钠，以及R5为苯基-CH2。
9、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
10、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为钠，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
11、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为溴，R2为溴，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
12、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为钠，以及R5为3，4-二甲基异噁唑-5-基。
13、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为钠，以及R5为3，4-二甲基异噁唑-5-基。
14、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为2-苯基-吡唑-3-基。
15、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为钠，以及R5为2-苯基-吡唑-3-基。
16、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-OCH2CONH，R3为Me2C＝C-COOCH2苯基，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
17、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-OCH2CONH，R3为H2C＝C（Me）CH-COOMe，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
18、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-OCH2CONH，R3为Me2C＝C-COOMe，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
19、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯二酰亚氨基，R3为H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
20、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯二酰亚氨基，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
21、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为氢，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
22、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
23、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为Me2C＝C-COONH，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
24、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
25、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为3-o-氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基，R3为H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4Me-m，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
26、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为3-o-氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
27、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯二酰亚氨基，R3为Me2C＝C-COOCH，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
28、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氨基，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
29、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为o-MeNHCOC6H4CONH，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为甲基。
30、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为o-MeNHCOC6H4CONH，R3为H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为甲基。
31、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为o-MeNHCOC6H4CONH，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为甲基。
32、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
33、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
34、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4为氢，以及R5为甲基。
35、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-CH2CONH，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为甲基。
36、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为氢，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
37、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为溴，R2为溴，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为苯基-CH2。
38、权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为苯基-OCH2CONH，R3为Me2C＝C-COOH，R4为氢，以及R5为5-甲基-异噁唑-3-基。
39、制备通式Ⅰ所示4-氧代氮杂环丁烷-2-磺酰胺及其盐的方法，式中各基团的含义同权利要求1所述，其特征在于，使通式Ⅱ所示的4-氧代氮杂环丁烷-2-亚磺酰胺，
Figure 931173620_IMG3
其中：
R1为氢或卤素，
R2为氢、卤素、苯基CH2CONH、苯基OCH2CONH、苯二酰亚氨基、o-MeNHCOC6H4CONH、异噁唑基羰基氨基，R3为Me2C＝C-COOMe、H2C＝C（Me）-CH-COOMe、Me2C＝C-COOCH2苯基、H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m、H2C＝C（Me）-CH-COOCH2C6H4Me-m，R4为氢，以及R5为氢、烷基、苄基或一个杂环如异噁唑、吡唑，在有机化学已知的氧化反应中通用的氧化剂如过氧化氢、过乙酰乙酸、m-氯代过苯甲酸及高锰酸钾存在下，在一种酸性或中性的水或水-有机介质中，在0-100℃的温度下进行氧化，接着以常规方法解离保护基团，处理反应混合物，并分离产物。
40、权利要求1所述化合物在β-内酰胺类似物，尤其是双环体系的合成中作为中间化合物的应用。
41、权利要求1所述化合物作为制造抗菌治疗制剂的有效物质的应用。
CN93117362A 1992-09-08 1993-09-08 4－氧代氮杂环丁烷－2－磺酰胺及其盐,其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN1042130C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4230053.3 1992-09-08
DE4230053A DE4230053A1 (de) 1992-09-08 1992-09-08 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1099750A true CN1099750A (zh) 1995-03-08
CN1042130C CN1042130C (zh) 1999-02-17

Family

ID=6467533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93117362A Expired - Fee Related CN1042130C (zh) 1992-09-08 1993-09-08 4－氧代氮杂环丁烷－2－磺酰胺及其盐,其制备方法和应用

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5466686A (zh)
EP (1) EP0659177B1 (zh)
JP (1) JPH08501093A (zh)
CN (1) CN1042130C (zh)
AT (1) ATE187441T1 (zh)
BG (1) BG62135B1 (zh)
CA (1) CA2142275A1 (zh)
CZ (1) CZ54595A3 (zh)
DE (2) DE4230053A1 (zh)
ES (1) ES2142350T3 (zh)
GR (1) GR3032702T3 (zh)
HR (1) HRP930613A2 (zh)
HU (1) HU217979B (zh)
PL (1) PL173895B1 (zh)
PT (1) PT659177E (zh)
RO (1) RO115256B1 (zh)
RU (1) RU2124003C1 (zh)
SK (1) SK29295A3 (zh)
WO (1) WO1994005632A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP921292A2 (en) * 1992-11-17 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 5-thia-1,4-diazabicyclo (4.2.0.)octane -3,8-dioxo analogs of beta-lactams, the process for the preparation and use thereof
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR59922B (en) * 1974-12-24 1978-03-20 Lilly Co Eli Process for preparing 3-methylene cepham
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4436596A (en) * 1982-11-16 1984-03-13 Eli Lilly And Company N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process
RU2043988C1 (ru) * 1991-02-12 1995-09-20 Плива Хандельс ГмбХ 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
CA2142275A1 (en) 1994-03-17
DE4230053A1 (de) 1994-03-10
GR3032702T3 (en) 2000-06-30
HUT73528A (en) 1996-08-28
RU2124003C1 (ru) 1998-12-27
CN1042130C (zh) 1999-02-17
PL307851A1 (en) 1995-06-26
RU95111375A (ru) 1997-03-20
DE59309898D1 (de) 2000-01-13
ATE187441T1 (de) 1999-12-15
RO115256B1 (ro) 1999-12-30
BG99296A (bg) 1995-12-29
ES2142350T3 (es) 2000-04-16
HRP930613A2 (en) 1998-06-30
HU217979B (hu) 2000-05-28
WO1994005632A1 (de) 1994-03-17
EP0659177B1 (de) 1999-12-08
BG62135B1 (bg) 1999-03-31
CZ54595A3 (en) 1995-12-13
US5466686A (en) 1995-11-14
SK29295A3 (en) 1995-09-13
HU9500694D0 (en) 1995-04-28
JPH08501093A (ja) 1996-02-06
EP0659177A1 (de) 1995-06-28
PT659177E (pt) 2000-04-28
PL173895B1 (pl) 1998-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1169791C (zh) 新颖的乙酰胺衍生物和蛋白酶抑制剂
CN1308326C (zh) 吲哚满酮衍生物的制备方法
CN1146204A (zh) 噁唑类杂环芳香族化合物及其用途
CN1053607A (zh) 用于治疗aids的人体免疫缺乏病毒蛋白酶的抑制剂
CN1898199A (zh) 用于治疗阿尔茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺类β－分泌酶抑制剂
CN1075718A (zh) 金属醇盐
CN1080256C (zh) 新的β－内酰胺类及制备紫杉烷的方法
CN1274288A (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1070907A (zh) 制备4-取代-1，4-二氢吡啶的新方法
CN1759093A (zh) 用于制备1,2－二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法
CN1826335A (zh) 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体
CN1927830A (zh) 光学纯亚磺酰胺化合物及其应用
CN1043042C (zh) 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－(Z)－羟亚胺基－乙酰胺基]－3－(甲氧甲基)－3－头孢烯－4－羧酸－α－(2,2－二甲基丙酰氧)乙酯拆分的方法
CN1280258C (zh) 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
CN1219932A (zh) 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物
CN1751022A (zh) 制备r,r(或s,s)构型的格隆铵－立体异构体的方法
CN1042130C (zh) 4－氧代氮杂环丁烷－2－磺酰胺及其盐,其制备方法和应用
CN1168713C (zh) 制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体
CN1852885A (zh) 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
CN101054355A (zh) 光学纯双亚磺酰胺化合物及其应用
CN1705648A (zh) 具有ACAT抑制活性的а－苯基N－乙酰苯胺衍生物及其治疗应用
CN1216039A (zh) 制备紫杉酚的方法
CN1190966A (zh) 人体免疫缺陷病毒(hiv)蛋白酶抑制剂的制备工艺
CN1160350C (zh) 制备手性内酯的方法
CN1090635C (zh) 头孢菌素晶体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee