HU217979B - Eljárás 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-amidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-amidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217979B
HU217979B HU9500694A HU9500694A HU217979B HU 217979 B HU217979 B HU 217979B HU 9500694 A HU9500694 A HU 9500694A HU 9500694 A HU9500694 A HU 9500694A HU 217979 B HU217979 B HU 217979B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
och
hydrogen
phenyl
oxo
azetidine
Prior art date
Application number
HU9500694A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73528A (en
HU9500694D0 (en
Inventor
Zinka Brkic
Jure J. Herak
Mice Kovacevic
Irena Lukic
Zora Mandic
Mirjana Tomic
Original Assignee
Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Pliva Handels Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo, Pliva Handels Gmbh. filed Critical Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of HU9500694D0 publication Critical patent/HU9500694D0/hu
Publication of HUT73528A publication Critical patent/HUT73528A/hu
Publication of HU217979B publication Critical patent/HU217979B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új, antimikrobiális hatású (I) általánosképletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavamidok és sóik előállítására; az(I) általános képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R2jelentése hidrogén- vagy halogénatom, amino-, fenil-CH2–CO–NH-, fenil-O–CH2–CO–NH-, ftálimido-, o-CH3– NH–CO–C6H4–CO–NH-, vagy (izoxazolil-karbonil-amino)-csoport, ahol az izoxazolilcsoport klór-fenil--csoporttal és/vagy metilcsoporttal van szubsztituálva; R3 jelentésehidrogénatom, (CH3)2C=C–COOH, | (CH3)2C=C–CO–OCH3, |(CH3)2C=C–CO–OCH2-fenil, | (CH3)2C=C–CO–OCH2–C6H4–NO2-p, |(CH3)2C=C–CO–OCH2–C6H4–CH3-m, | (CH3)C=C(CH3)–CH–CO–OCH2–C6H4–CH3m, |H2C=C(CH3)–CH–CO–OCH3, | H2C=C(CH3)–CH–CO–OCH2–C6H4–NO2-p, |H2C=C(CH3)–CH–CO–OCH2–C6H4–CH3-m; | R4 jelentése hidrogén- vagynátriumatom; és R5 jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport,benzilcsoport, metilcsoporttal szubsztituált izoxazolil- vagyfenilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport. ŕ

Description

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 217 979 Β (CH3)C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-CH3m, H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-CH3_m;
H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH3, R4 jelentése hidrogén- vagy nátriumatom; és
I R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoH2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-NO2.p, port, metilcsoporttal szubsztituált izoxazolil- vagy
I fenilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport.
A találmány eljárás új, antimikrobiális hatású 4-oxoazetidin-2-szulfonsavamidok és sóik és az új vegyületeket tartalmazó antimikrobiális hatású gyógyszerek előállítására.
Néhány 4-oxo-azetidinszulfonsavat előzőleg már 15 közöltek; legrészletesebben a 4-oxo-azetidin-l-szulfonsavakat ismertették [Chemistry in Britain, 302 (1983)], ezek közé tartozik az aztreonam nevű béta-laktám antibiotikum [Drugs of the Future, 8, 295 (1983)].
Ismert továbbá néhány, biciklusos molekulák lebontá- 20 sából [Angew. Chem., 95, 912 (1983)], vagy a megfelelő 4-oxo-azetidin-2-szulfmsav-származékok oxidációjából (P-240/91 számú, publikált jugoszláv szabadalmi bejelentés; valamint a P-1390/91 számú, publikált jugoszláv és a 92 10 23 35.4/92 számú, publikált európai szaba- 25 dalmi bejelentés) eredő 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav.
Leírtak továbbá néhány 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-származékot, így a savkloridokat (2 556 071/76 számú, publikált német szabadalmi bejelentés), észtereket [Croat. Chem. Acta, 62, 521-527 (1989)] és tioésztere- 30 két [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 23, 1304-1305 (1972)] és hasonló származékokat (95764 és 109 816 számú európai és 2556 045 számú német szabadalmi leírások).
Nem voltak azonban ismeretesek olyan 4-oxo-aze- 35 tidin-2-szulfonsav-származékok, amelyek az azetidin-nitrogén-atomon dimetil-C=C-COOH vagy metilén=C(CH3)-CH-COOH karboxil-oldallánccal vagy
I 40 ennek észterszármazékával vannak szubsztituálva; felismerésük szerint ezek a származékok kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A jelen találmány tehát az ilyen új, az I általános képlettel jellemezhető 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavami- 45 dók előállítására vonatkozik. Ebben a képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, amino-, fenilCH2-CO-NH-, fenil-O-CH2-CO-N-, ftálimido-, o-CH3-NH-CO-C6H4-CO-NH-, vagy (ozixazo- 50 lil-karbonil-amino)-csoport, ahol az izoxazolilcsoport klór-fenil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal van szubsztituálva;
R3 jelentése hidrogénatom, (CH3)2C=C-COOH, 55 (CH3)2C=C-CO-OCH2-C6H4-NO2.p, (CH3)2C=C—CO-OCH2-C6H4-CH3.m, (CH3)C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-CH3m,
H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH3,
H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-NO2.p, H2C=C(CH3) -CH - CO-OCH2-C6H4-CH3.m;
R4 jelentése hidrogén- vagy nátriumatom és R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, metilcsoporttal szubsztituált izoxazolil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport.
A fenti meghatározásnak megfelelő új I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfmsavamidot - ahol
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, fenilCH2-CO-NH-, fenil-O-CH2-C0-NH-, ftálimido-, o-CH3-NH-CO-C6H4-CO-NH-,vagy (izoxazolilkarbonil-amino)-csoport, ahol az izoxazolilcsoport klór-fenil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal van szubsztituálva;
R3 jelentése hidrogénatom, (CH3)2C=C-COOH, (CH3)2C=C-CO-OCH3, (CH3)2C=C-CO-OCH2-fenil, (CH3)2C=C—CO-OCH2-C6H4-NO2.p, (CH3)2C=C—CO-OCH2-C6H4-CH3.m, (CH3)C=C(CH3)-CH - CO - OCHz-C^-CHjh,,
H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH3,
H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-NO2.p,
H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-CH3.m;
(CH3)2C=C-CO-OCH3, (CH3)2C=C - CO - OCH2-fenil,
R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, metilcsoporttal szubsztituált izoxazolil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport 2
HU 217 979 Β valamely, a szerves kémia területén ismert, oxidációkhoz általánosan használt szerrel, célszerűen hidrogénperoxiddal, perecetsavval, m-klór-perbenzoesavval vagy kálium-permanganáttal, savas vagy közömbös, vizes vagy vizes-szerves közömbös közegben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten oxidálunk, és kívánt esetben
i) az R2 helyén aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására valamely R2 helyén ftálimidocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületben - ahol R1, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - a ftálimidocsoportot ismert módon aminocsoporttá alakítjuk;
ii) az R3 helyén (CH3)2C=C-COOH-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására valamely, az R3 helyén (CH3)2=C-CO-OCH2-C6H4-NO2.p vagy (CH3)2C=j=C-CO-OCH2-C6H5C csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületből - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése egyezik a fenti megadottal - a -CH2-C6H4-NO2_p, illetőleg -CH2-C6H5 észterképző védőcsoportot lehasítjuk.
Az oxidációt a szerves kémia területén ismert oxidálóeljárások szokásos szereivel, például hidrogén-peroxiddal, perecetsavval, m-klór-perbenzoesavval vagy kálium-permanganáttal, savval vagy neutrális, vizes vagy vizes-szerves közegben, 0-100 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Az összes reakciót a szokásos reakciókörülmények, mólarányok megtartásával, standardizált elkülönítési lépésekkel végezzük. Az oxidálószer minőségétől (típusától), a mólarányoktól és a reakció hőmérsékletétől függően különböző 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavamid-származékokat kapunk, amelyeket a példákban ismertetünk. A feldolgozás és az izolálás módjától függően a 4-oxo-azetidin-2-szulfonsavamidokat szabad amidformában vagy szervetlen sóik alakjában nyerjük. Az amino- és karboxil-védőcsoportokat a szokásos, ismert módszerek alkalmazásával hasítjuk le.
AII általános képletű szulfinsavamidokat a megfelelő szulfmil-kloridok és -aminok reakciójával állítjuk elő; ennek leírása megtalálható a 4 052 387 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1977). A szulfmil-kloridok penicillin-szulfoxidokból [lásd a 4 081 440 (1978) számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást] vagy penicillin-szulfinsavból [Croat. Chem. Acta, 62, 521 (1989)] helyben előállítva (in situ) kaphatók.
A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk (a nemzetközi jelöléseken kívül):
IR-színképek:
s = erős vs = igen erős w = gyenge m = középerős b = széles bs = széles, erős
NMR-színképek:
b = széles bs = széles szingulett bm = széles multiplett bt = széles triplett dd = kettős dublett
Vegyszerek, oldószerek:
THF = tetrahidrofurán DMF = dimetil-formamid
DMSO = dimetil-szulfoxid DKM = diklór-metán (metilén-klorid)
1. példa (2R,3R)-1-[1 ’-(Metoxi-karbonil)-2’-metil-prop-l ’enil]-2-(benzil-amino-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)4-oxo-azetidin előállítása
1,9 g (5 mmol) (5R,6R)-6-(fenoxi-acetamido)penicillánsav-szulfoxid-metil-észter és 215 ml vízmentes toluol oldatához 1,65 g (28,4 mmol) kalcium-oxidot és 0,85 g (6,4 mmol) N-klór-szukcinimidet adunk, és a reakcióelegyet nitrogénáramban 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. Utána a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 2,26 g (21 mmol) benzil-amint adunk hozzá, és további 2 órán át keveijük, majd szűrjük, a szűrletet 90 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán (röviden: DKM) és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így az epimer (2R,3R)-l-[l’-(metoxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-(benzil-aminoszulfmil)-3-(fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidinek 1,8 g (74,4%) tömegű keverékéhez jutunk. [A nagyobb mennyiségű izomer: Ή-NMR (CDC13) δ: 2,13 és
2,26 (6H, 2s, CMe2), 3,75 (3H, s, OMe), 4,13-4,50 (5H, m, CH2N, CH2O, SNH), 4,95 (1H, d, J=5,0 Hz, C2H), 5,87 (1H, dd, J = 5,0 és 10,0 Hz, C3H), 6,75-7,37 (5H, m, C6H5O), 8,47 (1H, d, J= 10,0 Hz, CONH) ppm.
Az így kapott keveréket 35 ml DKM és 7 ml hangyasav keverékében oldjuk, 28 ml 30%-os vizes H2O2oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk. így 1,98 g (95%) habszerű terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,55 (kifejlesztőszerként DKM és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk).
IR (KBr): 3420-3230m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m,
1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m, 1225s,
1162s, 1065s, 995wcm-'.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,09 és 2,25 (6H, 2s, CMe2),
3,69 (3H, s, OMe), 4,09-4,41 (5H, m, CH2N, CH2O,
SNH), 4,80 (1H, d, J=5,3 Hz, C2H), 5,83 (1H, dd,
J=10,8 Hz, C3H), 6,87-7,44 (5H, m, C6H5O),
7,77 (1H, d, J= 10,8 Hz, CONH) ppm.
HU 217 979 Β
2. példa (2R,3 R)-1 -[ 1 ’ -(Metoxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-2 ’ enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3(fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidin előállítása
1,9 g (5 mmol) (5R,6R)-6-(fenoxi-acetamido)penicillánsav-szulfoxid-metil-észtert az 1. példa szerint N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a kapott terméket 2,06 (21 mmol) 3-amino-5-metil-izoxazollal reagáltatjuk (benzil-amin helyett). A reakcióelegyet keverjük, majd feldolgozzuk, és az epimer (2R,3R)-1-[1’(metoxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-2 ’-enil]-2-[(5’ -metilizoxazol-3’-il)-amino-szulfinil]-3-(fenoxi-acetamido)4-oxo-azetidinek keverékét izoláljuk. A toluolos oldat bepárlása után a 185-190 °C olvadáspontú epimer kikristályosodik.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,99 (3H, s, Me), 2,15 (3H, s, Meizoxazol), 3,85 (3H, s, OMe), 4,43 (2H, bs, OCH2), 5,05 (1H, s, NCHCO), 5,09 és 5,27 (2H, 2bs,=CH2),
5,37 (1H, d, J=4,5 Hz, C2H), 5,79 (1H, s, CH-izoxazol), 5,84 (1H, dd, J=4,5 és 9,5 Hz, C3H), 6,95-7,34 (5H, m, C6H5O), 7,70 (1H, d, J=9,5 Hz, CONH), 8,29 (1H, s, SNH) ppm.
Elemzés a C21H23N4OgS összegképlet alapján:
C(%) H (%) N (%) S (%)
számított: 52,93 5,08 11,76 6,73;
talált: 52,42 5,82 12,02 6,34.
A leszívatott, kristályos terméket DKM és hangyasav keverékében oldjuk, és az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidáljuk. így habszerű terméket kapunk, Rf=0,20 [(a zárójelben itt és a továbbiakban a kifejlesztőrendszert tüntetjük fel) DKM:metanol=20:1]. IR (KBr): 3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690m,
1620m, 1605m, 1535-1494s, 1465m, 1440m, 1245s,
1165s, cm-1;
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,91 (3H, s, Me), 2,18 (3H, s, Meizoxazol), 3,79 (3H, s, OMe), 4,44 (2H, bs, OCH2), 4,90 (1H, s, NCHCO), 5,00 és 5,17 (2H, 2bs,=CH2), 5,46 (1H, d, .1=5,0 Hz, C2H), 6,01 (1H, dd, J=5,0 és
10,3 Hz, C3H), 6,82-7,41 (5H, m, C6H5O), 7,75 (1H, d, J=10,3 Hz, CONH) ppm.
3. példa (2R,3R)-1-[1 ’-(Metoxi-karbonil)-2’-metil-prop-l ’enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3(fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidin előállítása
A 2. példa szerint előállított szulfonamidot (olvadáspont: 185-190 °C) DKM-ban oldjuk, és trietil-aminnal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szilikagéloszlopon kromatografálva dolgozzuk fel, s így a (2R,3R)-l-[l’-(metoxi-karbonil)-2’-metil-prop1 ’ -enil] -2- [(5 ’-metil-izoxazol-3 ’ -il)-amino-szulfinil] -3(fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidint 80%-os hozammal kapjuk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,06 és 2,19 (6H, 2s, CMe2),
2,25 (3H, s, Me-izoxazol), 3,76 (3H, s OMe), 4,31 és
4,40 (2H, ABq, J=15,0 Hz, OCH2), 5,34 (1H, d,
J=5,0 Hz, C2H), 5,80 (1H, s, CH-izoxazol),
5,60 (1H, dd, J=5,0 és 8,8 Hz, C3H), 6,84-7,32 (5H, m, C6H5O=), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz, CONH), 8,43 (1H, s, SNH=)ppm.
Az így kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidálva 85%-os hozammal, habszerű formában kapjuk a kívánt, cím szerinti terméket, Rf=0,24 (DKM:metanol=20:1).
IR (KBr): 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s,
1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s, cm-1. Ή-NMR (CDC13) δ: 2,09 és 2,22 (6H, 2s, CMe2),
2,26 (3H, s, Me-izoxazol), 3,71 (3H, s, OMe), 4,46 és
4,57 (2H, ABq, J=15,0 Hz, OCH2), 4,57 (1H, s,
SNH), 5,54 (1H, d, J=5,2 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, CHizoxazol), 6,06 (1H, dd, J=5,2 és 10,4 Hz, C3H), 6,95-7,37 (5H, m, C6H5O), 7,76 (1H, d, J=10,4 Hz, CONH) ppm.
4. példa (2R,3R)-1 -[ 1 ’-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-2’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-aminoszulfonil]-3-ftálimido-4-oxo-azetidin előállítása
1,5 g (3 mmol) (5R,6R)-6-ftálimido-penicillánsavszulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert az 1. példában leírtak szerint 0,4 g (3 mmol) N-klór-szukcinimiddel és ezt követően 1,18 g (12 mmol) 3-amino-5-metil-izoxazollal hozzuk kölcsönhatásba. A reakcióelegyet 4 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük, utána a toluolos oldatot dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és DKM etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, így 0,88 g (2R,3R)-l-[l’-(nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-2’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfmil]-3-ftálimido-4-oxo-azetidint kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,90 (3H, s, Me), 2,27 (3H, s, Meizoxazol), 4,76 (1H, bs, NCHCO), 4,92 és 5,06 (2H, 2bs,=CH2), 5,25 (2H, bs, OCH2), 5,67 (1H, d, J=5,4 Hz, C2H), 6,09 (1H, d, J=5,4 Hz, C3H),
7,20 (1H, bs, CH-izoxazol), 7,52 és 8,20 (4H, 2d, J = 9,04 Hz, C6H4NO2), 7,71-7,95 (4H, m, ftálimido), 8,05 (1H, bs, SNH) ppm.
A fenti terméket az 1. példában leírt módon 15 ml
DKM és 2 ml hangyasav keverékében 12 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxiddal oxidálva 0,63 g cím szerinti szulfonamidot kapunk, Rf=0,58 (DKM:metanol=9:l).
IR (KBr): 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, 1170w, lllOw, 720m cm-1;
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,0 (3H, s, Me), 2,22 (3H, s, Meizoxazol), 4,98 (1H, s, NCHCO), 5,09-5,35 (4H, m, = CH2, OCH2), 5,57 (1H, d, J=4,5 Hz, C2H), 5,76 (1H, d, J=4,5 Hz, C3H), 5,97 (Ή, s, CHizoxazol), 7,51 és 8,15 (4H, 2d, J=8,4 Hz, C6H4NO2), 7,69-8,05 (4H, m, ftálimido) ppm.
5. példa (2R,3R)-2-(Benzil-amino-szulfonil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin előállítása
2,10 g (4,3 mmol) (5R,6R)-6-(fenil-acetamido)-penicillánsav-szulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert az 1. példában megadott módon 0,72 g (5,4 mmol) N-klór-szukcinimiddel, majd ezt követően 1,5 ml benzil-aminnal
HU 217 979 Β reagáltatunk. így 1,78 g (69,4%) hozammal kapjuk a (2R,3R)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metilprop-1 ’-enil]-2-(benzil-amino-szulfinil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin epimerek keverékét. A nagyobb mennyiségű epimer jellemzői:
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,11 és 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,53 (2H, s, CH2CO), 3,81-4,36 (3H, m, SNHCH2), 4,78 (1H, d, J=5,4 Hz, C2H), 5,24 (2H, bs, OCH2),
5,70 (1H, d, J=5,4 Hz és 9,0 Hz, C3H), 6,65 (1H, d, J=9,0 Hz, CONH), 7,07-7,35 (10H, m, 2C6H5), 7,44 és 8,17 (4H, 2d, J=9,0 Hz, C6H4NO2) ppm.
A kapott terméket 25 ml etil-acetát és 25 ml 80%-os ecetsav elegyében oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt 50 ml 4%-os kálium-permanganát-oldatot, majd a permanganát színének eltűnéséig 30%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, előbb vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként DKM és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk, s így a kívánt szulfonamidot 0,3 g (23,5%) hozammal kapjuk, olvadáspont: 135-137 °C, Rf 0,92 (nbutanol: ecetsav: víz=4:1:1).
IR (KBr): 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320s, 1135s, 720scm->;
Ή-NMR(CDClj) δ: 3,56 (2H, bs, CH2CO),4,15-4,20 (2H, m, NCH2), 4,85 (1H, d, J=4,7 Hz, C2H), 5,57 (1H, dd, J=4,7 és 9,5 Hz, C3H), 7,25 és 7,38 (10H, 2bs, 2C6H5), 7,87-7,93 (1H, m, SNH), 8,49 (1H, d, J=9,5 Hz, CONH), 9,24 (1H, bs, N,H) ppm.
Elemzés a C18H|9N3O4S összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) S (%)
számított: 57,89 5,13 11,25 8,59;
talált: 57,70 5,90 11,74 8,47.
6. példa (2R,3R)-1 -(1 ’-Karboxi-2 ’-metil-prop-1 ’-enil)-2[(5 ’-metil-izoxazol-3 ’-il)-amino-szulfonil]-3-(fenilacetamido)-4-oxo-azetidin előállítása
3,0 g (6,2 mmol) (5R,6R)-6-(fenil-acetamido)penicillánsav-szulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert 1,0 g (7,5 mmol) N-klór-szukcinimiddel az 1. példa szerint reagáltatunk, s utána 2,4 g (25 mmol) 3-amino-5-metilizoxazollal keverjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. A toluolos oldatot dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így 1,43 g (2R,3R)-1-[1 ’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-2’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)amino-szulfmil]-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidint kapunk, olvadáspont: 157-160 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,93 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Meizoxazol), 3,61 (2H, s, CH2CO), 4,94 (1H, bs, NCHCO), 5,07 és 5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,13 (1H, d, J=4,8 Hz, C2H), 5,28 (2H, bs, OCH2), 5,57 (1H, bs, CH-izoxazol), 5,77 (1H, dd, J=4,8 és 9,0 Hz, C3H),
7,22 (5H, bs, C6H5), 7,44 (1H, d, J=9,0 Hz, CONH),
7,49 és 8,21 (4H, 2d, J=8,8 Hz, C^OJ ppm.
Az így kapott termék DKM-ban trietil-aminnal keverve (2R,3R)-1-[1 ’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-l’-enil]-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-aminoszulfinil]-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidinné alakul. Jellemzője:
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,18 és 2,22 (6H, 2s, CMe2),
2.34 (3H, s, Me-izoxazol), 3,61 (2H, s, CH2CO),
5,11 (1H, d, J=4,9 Hz, C2H), 5,25 (2H, s, OCH2),
5,64 (1H, dd, J=5,0 és 8,4 Hz, C3H), 5,63 (1H, s,
CH-izoxazol), 7,24 (5H, s, C6H5), 7,26 (1H, d,
J=8,4 Hz, CONH), 7,47 és 8,18 (4H, 2d, J=8,5 Hz,
C6H4NO2) ppm.
Az így kapott szulfonamidot az 1. példa szerint hidrogén-peroxiddal oxidáljuk, s így (2R,3R)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-[(5’metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidint kapunk, Rf=0,57 (DKM:metanol=8:1).
IR(KBr): 3680-2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m,
1520s, 1350s, 1215m, 1160 cm-';
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,99 és 2,15 (6H, 2s, CMe2),
2.28 (3H, s, Me-izoxazol), 3,59 (2H, s, CH2CO),
5,19 (2H, s, OC2H), 5,44 (1H, d, J=5,3 Hz, C2H),
5,81 (1H, s, CH-izoxazol), 5,84 (1H, dd, J=5,3 és
9,9 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J=9,9 Hz, CONH),
7.28 (5H, s, C6H5), 7,45 és 8,17 (4H, 2d, J=8,9 Hz,
C6H4NO2) ppm.
Az így nyert szulfonamid 0,35 g (0,6 mmol) mennyiségét 25 ml metanolban oldjuk, és 50 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 240 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml DKM és 20 ml víz keverékében oldjuk, és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, friss DKMnal kirázzuk, 15 ml DKM-t adunk hozzá, és a pH-értékét sósavval 2,2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. így a kívánt terméket 0,14 g (52,4%) hozammal kapjuk, Rf=0,48 (DKM:metanol=3:2).
IR (KBr): 3660-2300bm, 2910m, 1790s, 1680bs,
1620s, 1465m, 1270m, 1165m, 930wcm-';
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,93 és 2,07 (6H, 2s, CMe2),
2.35 (3H, s, Me-izoxazol), 3,67 (2H, s, CH2CO),
5,68 (1H, d, J=5,2 Hz, C2H), 6,0 (1H, dd, J=5,2 és
9,3 Hz, C3H), 6,12 (1H, s, CH-izoxazol), 6,63 (1H, d,
J=9,3 Hz, CONH), 7,27-7,31 (5H, m, C6H5) ppm.
7. példa (2R,3R)-1 -[1 ’-(m-Metil-benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-2’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-aminoszulfonil]-3-[(3’-o-klór-fenil-5’-metil-izoxazol-4’-il)karboxamido]-4-oxo-azetidin előállítása
2,0 g (3,6 mmol) (5R,6R)-6-[3’-(o-klór-fenil)-5’-metil-izoxazol-4’-il]-karboxamido-penicillánsav-szulfoxid-(m-metil-benzil)-észtert az 1. példa szerint Nklór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a kapott elegyhez 1,1 g (11 mmol) 3-amino-5-metil-izoxazolt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ekkor az elegyet szüljük, a szűrletet 60 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. így a (2R,3R)-1-[1’5
HU 217 979 Β (m-metil-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-2’-enil]-2[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfinil]-3-[(3’-oklór-fenil-5’-metil-izoxazol-4’-il)-karboxamido]-4oxo-azetidin epimerek keverékét 1,92 g hozammal kapjuk (Rf-értékük 0,40, illetve 0,26 DKM és etil-acetát 4:1 arányú elegyével kifejlesztve). Az így kapott terméket DKM és hangyasav keverékében oldjuk, és az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidáljuk. A nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálásra DKM és etil-acetát elegyét alkalmazzuk, s így a kívánt, cím szerinti szulfonamidot 0,62 g (44%) hozammal kapjuk, Rf=0,55 (DKM:metanol=10:1). IR(KBr): 3405w, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s,
1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770m cm-·; Ή-NMR (CDC13) δ: 1,79 (3H, s, Me), 2,31 (3H, s, fenil-Me), 2,35 és 2,72 (6H, 2s, 2Me-izoxazol),
4,85 (1H, s, NCHCO), 4,90 és 5,10 (2H, 2s, =CH2),
5,08 és 5,13 (2H, ABq, J=12,0 Hz, OCH2), 5,44 (1H, d, J=5,0 Hz, C2H), 5,95 (1H, dd, J=5,0 és 9,6 Hz, C3H), 6,04 (1H, s, CH-izoxazol), 6,37 (1H, d, J=9,6 Hz, CONH), 7,01-7,26 és 7,41-7,55 (8H, 2m, 2C6H4) ppm.
8. példa (2R,3R)-l-[l’-(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-propl’-enil]-2-(benzil-amino-szulfonil)-3,3-dibróm-4-oxoazetidin előállítása
7,0 g (15 mmol) (5R)-6,6-dibróm-penicillánsavszulfoxid-benzil-észtert az 1. példa szerint N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a kapott reakcióelegyet 4 ml (37,5 mmol) benzil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet leszívatjuk, a szűrletet vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálásra DKM és etil-acetát 6:1 arányú elegyét használjuk, így 3,08 g (36%) (2R)-l-[l’-(benzil-oxikarbonil)-2’-metil-prop-1 ’-enil]-2-(benzil-amino-szulfinil)-3,3-dibróm-4-oxo-azetidint kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,84 és 2,26 (6H, 2s, CMe2),
3,68-4,40 (3H, m, SNHCH2), 5,07 és 5,24 (2H,
ABq, J=12 Hz, OCH2), 5,09 (1H, s, CH2),
7,10-7,30 (10H, m, 2C6H5) ppm.
Az így kapott terméket kloroformban 1,2 g (6 mmol) m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk, a reakcióelegyet előbb 20 percig -10 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 36 ml (6 mmol) 1 mólos nátrium-biszulfit-oldattal kezeljük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM-ban oldjuk, és szilikagéloszlopon kromatografáljuk. így 2,1 g (59%) fehér, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 120-122 °C, Rf=0,88 (DKM:etil-acetát=4:1).
IR(KBr): 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b,
1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 770vs cm-1; Ή-NMR (CDClj) δ: 2,09 és 2,28 (6H, 2s, CMe2),
4,0 (2H, d, J=5,8 Hz, NCH2-fenil), 4,63 (1H, t,
J=5,8 Hz, SNH), 5,08 és 5,34 (2H, ABq, J= 11,7 Hz,
OCH2), 5,32 (1H, s, C2H), 7,29-7,35 (10H, m,
2C6H5) ppm.
9. példa (2R)-1-[1 ’-(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l ’enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3,3dibróm-4-oxo-azetidin előállítása
a)
7,0 g (15 mmol) (5R)-6,6-dibróm-penicillánsav-szulfoxid-benzil-észtert az 1. példa szerint N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez 4,47 g (45 mmol) 3-amino-5-izoxazolt adunk, és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, 30 ml DKM-ban oldjuk, 1,5 ml trietil-amint adunk hozzá, és 20 °C-on órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet 0,1 M sósavoldattal mossuk (pH-értéke 1-2), majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradék 1,85 g (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’il)-amino-szulfinil]-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin, olvadáspont: 58-60 °C, Rf=0,51 (DKM:etil-acetát=4:1). •Η-NMR (CDC13) δ: 1,88 és 2,13 (6H, 2s, CMe2),
2.31 (3H, s, Me-izoxazol), 5,13 (2H, s, OCH2),
5,56 (1H, s, C2H), 5,67 (1H, s, CH-izoxazol),
7,35 (5H, s, C6H5) és 8,32 (1H, s, SNH) ppm.
Az így kapott terméket a 8. példában leírt módon m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálásra DKM és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így a kívánt, cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában 52,6% hozammal kapjuk, olvadáspont: 68-170 °C, Rf=0,25 (DKM és etil-acetát 4:1 arányú keverékével). IR (KBr): 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s,
1395vs, 1383s, 1220s, 1175vscm-';
•H-NMR (CDC13) δ: 2,06 és 2,15 (6H, 2, CMe2),
2,37 (3H, s, Me-izoxazol), 5,05 (2H, s, OCH2),
5,70 (1H, s, C2H), 6,07 (1H, s, CH-izoxazol),
7.31 (5H, s,C6H5)ppm.
b)
A fenti a) lépésben kapott 0,85 g (1,5 mmol) szulfmamidot 5 ml DKM és 5 ml hangyasav keverékében oldjuk, és 1 órán át forráspont-hőmérsékleten 0,56 ml hidrogén-peroxiddal oxidáljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, előbb 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. Az így készült termék azonos az a) 2. lépésében kapott szulfonsavamiddal.
10. példa (2R)-1 -(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-l ’-enil)-2-(benzil-amino-szulfonil)-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin előállítása
0,4 g (3 mmol) alumínium-triklorid 15 ml DKM-nal készült, jéggel hűtött szuszpenzióját nitrogénáramban 0,59 g (1 mmol) (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-l’-enil]-2-(benzil-amino-szulfinil)-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin, 0,65 g (6 mmol) anizol és 15 ml DKM keverékével elegyítjük, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegyhez 5 ml etil-acetátot és 5 ml 0,1 M sósavoldatot adunk,
HU 217 979 Β majd a rétegeket elkülönítjük, és az etil-acetátos fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Elkülönítés után a vizes fázist 0,1 M sósavoldattal pH 1-re állítjuk, 20 ml friss etil-acetáttal és nátrium-kloriddal elegyítjük, és alaposan kirázzuk. Elkülönítés után az etil-acetátos fázist ismételten telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így 0,49 g (98%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspont: 47-50 °C, Rf=0,66 (etilacetát: metanol=3:1).
IR(film): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160scm-';
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,98 és 2,23 (6H, 2s, CMe2), 4,09 és 4,20 (2H, ABX, J=5,7, 6,0 és 15,2 Hz, CH2fenil), 5,51 (1H, s, C2H), 7,29-7,39 (5H, m, C6H5),
8,49 (1H, dd, J=5,7 és 6,0 Hz, NH), 13,5 (1H, b, COOH) ppm.
11. példa (2R)-1-(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-l ’-enil)-2-(benzil-amino-szulfonil)-4-oxo-azetidin előállítása
3,23 g (10 mmol) (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)2’-metil-prop-l’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsavat 20 ml tionil-kloridban oldunk, és az oldatot 25 °C-on 1 órán át keverjük, majd a tionil-klorid feleslegét vákuumban bepároljuk. Az olaj szerű maradékot 50 ml DKM-ban oldva 10 °C-ra hűtjük, és hűtés és keverés közben 7,0 pH eléréséig 5%-os DKM-os benzil-amin-oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveqük. A kicsapódott benzilamin-hidrokloridot leszívatással szüljük, DKM-nal mossuk, a szűrletet 50 ml vízzel elkeverjük, a keveréket 10%-os sósavoldattal 1,3-as pH-értékig savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel ismételten mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így az epimer (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-2-(benzil-amino-szulfrnil)-4-oxo-azetidinek (amelyek Rrértéke 0,64, illetve 0,72, ha a kifejlesztést DKM és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük) keverékét 3,81 g (93%) hozammal kapjuk; az epimereket szilikagéloszlopon kromatografálva választjuk el.
A 0,64 Rf értékű epimer jellemzői:
IR (DKM): 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 12lOs, 1070m, 900s cm-1;
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,95 és 2,24 (6H, 2s, CMe2),
3,11 (1H, dd, J=5,0 és 15,3 Hz, a C3H), 3,39 (1H, dd, J=2,6 és 15,3 Hz, β C3H), 4,0-4,3 (3H, m, NHCH2), 4,77 (1H, 2d, J=2,6 és 5,0 Hz, C2H), 5,08 és 5,29 (2H, ABq, J=12,0 Hz, CH2-fenil),
7,32 (10H, s, 2^5) ppm.
A 0,72 Rf értékű epimer jellemzői:
IR (DKM): 3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s cm~‘;
‘H-NMR (CDC13) δ: 2,08 és 2,21 (6H, 2s, CMe2), 2,94 és 3,16 (2H, 2d, J=3,2 és 4,7 Hz, β C3H és a C3H), 4,19 (3H, b, NHCH2), 4,77 (1H, dd, J=3,2 és 4,7 Hz, C2H), 5,06 és 5,28 (2H, ABq, J=12,3 Hz, CH2-fenil), 7,32 (10H, s, 2C6H5) ppm.
1,65 g (4 mmol) fentiek szerint kapott szulfrnamidot az 5. példában leírt módon kálium-permanganáttal reagáltatunk. Ha a kálium-permanganát színe hozzáadása után rövid ideig megmarad, akkor a reakció teljes, így 1,32 g (77%) (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-2-(benzil-amino-szulfonil)-4-oxoazetidint kapunk, melyet szilikagéloszlopon kromatográfíával tisztítunk. Az eluálásra DKM és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, Rf=0,62 (benzol: etilacetát=2:1), olvadáspont: 92-94 °C.
IR (KBr): 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s,
1335s, 1290vs, 1200m, 1150s, 1070wcm-‘; ‘H-NMR (CDClj) δ: 2,05 és 2,23 (6H, 2s, CMe2),
3.16 (2H, d, J=3,8 Hz, a C3H és β C3H), 4,08 (2H, d,
J=5,9 Hz, NCH2), 4,50 (1H, t, J=5,9 Hz, NH),
4,89 (1H, t, J=3,8 Hz, C2H), 5,09 és 5,18 (2H,
ABq, J=12,0 Hz, CH2-fenil), 7,25 és 7,34 (10H, 2s,
2C6H5) ppm.
Az így kapott szulfonamid 0,4 g (1,16 mmol) mennyiségét a 6. példában leírt módon hidrogénezzük. Feldolgozás után 0,36 g kívánt, cím szerinti savat kapunk, Rf=0,88 (n-butanol: ecetsav :víz=4:1:1).
IR (KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m, 1330s,
1170s, 1070mcm-‘;
‘H-NMR (CDC13) δ: 2,09 és 2,26 (6H, 2s, CMe2),
3.17 (2H, d, J=4,l Hz, C3H), 4,26 (2H, s, NHC2),
4,98 (1H, t, J=74,l Hz, CH2), 7,30 (5H, s, C6H5) ppm.
12. példa (2R)-2-(Benzil-amino-szulfonil)-4-oxo-azetidin előállítása
a)
5,0 g (20 mmol) (2R)-l-[l’-(metoxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfinsavat 20 ml tionil-kloridban oldunk, majd a feldolgozást a 11. példában leírt módon végezzük. így a (2R)-1-[U(metoxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-(benzil-amino-szulfmil)-4-oxo-azetidin epimerek keverékét 5,4 g (80,4%) hozammal kapjuk (Rrértékük 0,20, illetve 0,27, kifejlesztőszerként DKM és etil-acetát 2:1 arányú elegyének az alkalmazásával. Az epimereket szilikagéloszlopon, kromatográfiával választjuk el.
A 0,20 Rrértékű epimer jellemzői:
IR (DKM): 3200-3300m, 2930m, 1760vs, 1715s,
1220s, 1080s cm-';
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,99 és 2,23 (6H, 2s, CMe2),
3,17 (1H, dd, J=5,0 és 15,2 Hz, a C3H), 3,46 (1H, dd, J=2,6 és 1,52 Hz, β C3H), 3,75 (3H, s, OCH3),
4.15- 4,30 (1H, b, NH), 4,23 (2H, s, CH2-fenil)4,92 (1H, 2d, C2H, J=2,6 és 5,0 Hz), 7,31 (5H, s,
C6H5) ppm.
A 0,27 Rrértékű epimer jellemzői:
IR (DKM): 3300m, 2950m, 1775vs, 1720s, 1360s,
1220s, 1080s cm-‘;
‘H-NMR (CDClj) δ: 2,07 és 2,20 (6H, 2s, CMe2),
2,97 (1H, dd, J=3,l és 15,5 Hz, β C3H), 3,25 (1H, dd, J=5,0 és 15,5 Hz, a C3H), 3,73 (3H, s, OCH3),
4.15- 4,33 (1H, b, NH), 4,26 (2H, s, CH2-fenil),
4,83 (1H, 2d, J=3,l és 5,0 Hz, C2H), 7,32 (5H, s,
C6H5) ppm.
3,36 g (10 mmol) így kapott szulfinamidot az 5. példában leírt módon kálium-permanganáttal reagáltatva
HU 217 979 Β
2,5 g olajszerű terméket kapunk, melyet 30 ml éterrel veszünk fel. Az így kapott, zselatinszerű tömeget szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd a kivált, kristályos terméket szívatással szűrjük, és éterrel mossuk, olvadáspont: 111-130 °C, Rf=0,10 (benzol:etil-acetát=3:1).
IR(KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s,
1120s, 1070s cm-i;
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,96 (3H, dd, J=2,l és 15,2 Hz, β C3H), 3,29 (1H, dd, J=4,7 és 15,2 Hz, a C3H),
4.23 (2H, d, J=5,9 Hz, NCH2), 4,71 (1H, dd,
J=2,l és 4,7 Hz, C2H), 7,33 (5H, s, C6H5), 7,96 (1H, t, J=5,9 Hz, SNH), 8,92 (1H, s, N,H) ppm.
b)
All. példa szerint előállított (2R)-l-[l’-(benzil-oxikarbonil)-2 ’-metil-prop-1 ’-enil]-2-benzil-amino-szulfonil)-4-oxo-azetidint az a) eljárással analóg módon kálium-permanganáttal reagáltatva azonos terméket kapunk, mint az a) eljárásban.
13. példa (2R)-1 -(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-1 ’-enil)-2-[(5 ’metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-4-oxo-azetidin előállítása
3.23 g (10 mmol) (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)2’-metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfmsav és 10 ml tionil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot 50 ml DKM-ban oldjuk, 2,94 g (30 mmol) 3-amino-5-metil-izoxazolt teszünk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és a pH értékét 10%-os sósavoldatatl 1,5-re állítjuk. Elkülönítés után a szerves fázist 50 ml vízzel ismételten mossuk. A szerves fázist ismét 50 ml vízzel keverjük, és a keverék pH-értékét telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 8,0-ra állítjuk. Elválasztás után a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 3,80 g (92,6%) hozammal két epimer (2R)-1 -[ 1 ’-(benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-1 ’ enil]-2-[(5 ’-metil-izoxazol-3 ’-il)-amino-szulfinil]-4oxo-azetidin keverékét kapjuk, amelyek Rrértéke 0,29, illetve 0,35 (kifejlesztőszerként DKM és etil-acetát 2:1 arányú elegyének az alkalmazásával), amelyeket sizlikagéloszlopon kromatografálva választunk el.
A 0,29 Rf értékű epimer jellemzői:
IR (DKM): 1780vs, 1720m, 1620s, 1465s, 1360s,
1290m, 1215s, llOOs, 1080 cm->;
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,98 és 2,20 (6H, s, CMe2),
2,34 (3H, s, Me-izoxazol), 3,28 (1H, dd, J=4,7 és
15,5 Hz, a C3H), 3,54 (1H, dd, J=2,6 és 15,5 Hz, β C3H), 5,06 (1H, dd, J=2,6 és 4,7 Hz, C2H),
5,19 (2H, s, CH2-fenil), 5,82 (1H, s, CH-izoxazol),
7,33 (5H, s, C6H5), 8,40 (1H, s, NH) ppm.
A 0,35 Rf értékű epimer jellemzői:
IR (DKM): 1780vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m,
1290m, 1220s, llOOs cm->;
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,09 és 2,24 (6H, 2s, CMe2),
2,36 (3H, s, Me-izoxazol), 3,04 (1H, dd, J=2,9 és
15,5 Hz, β C3H), 3,30 (1H, dd, J=5,0 és 15,5 Hz, a C3H), 5,11 (1H, dd, J=2,9 és 5,0 Hz, C2H),
5,21 (2H, s, CH2-fenil), 5,80 (1H, s, CH-izoxazol),
7,26 (5H, s) ppm.
4,03 g (10 mmol) így kapott szulfinamid, 4,30 g (25 mmol) m-klór-perbenzoesav és 50 ml etil-acetát oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeztével 15 mmol vizes nátrium-tioszulfát-oldatot csepegtetünk hozzá, és további 30 percen át keverjük. Ekkor a reakcióelegy pH-értékét 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8,5-re állítjuk, és a rétegeket elkülönítjük. A vizes fázist konyhasóval telítjük, és háromszor extraháljuk 30 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves oldatot 30 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, s így
3,5 g (79%) nyersterméket kapunk nátriumsója alakjában. E nyersterméket vízben oldjuk, 10%-os sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk, s így kapjuk a (2R)-1-[U(benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-[(5’metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-4-oxo-azetidint, olvadáspont: 141-143 °C (éterből átkristályosítva), Rf=0,40 (DKM:etil-acetát=2:1).
IR (KBr): 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s,
1300s, 1175scm-';
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,02 és 2,14 (6H, 2s, CMe2),
2,37 (3H, s, Me-izoxazol), 3,32 (2H, d, J=3,5 Hz, a C3H és β C3H), 5,10 (2H, s, CH2-fenil), 5,28 (1H, t, J = 3,5 Hz, C2H), 6,10 (1H, s, CH-izoxazol), 7,25 (5H, s, C6H5) ppm.
Elemzés a C19H21N3O6S összegképlet alapján:
C(%) H(%) N (%) S(%)
számított: 54,41 5,05 10,02 7,64;
talált: 54,21 5,34 9,96 8,23.
419 mg (1 mmol) így kapott szulfonamidot a 6. példában leírt módon hidrogénezünk és feldolgozunk. így 227 mg (69%) kívánt, cím szerinti karboxilvegyülethez jutunk, Rf=0,91 (n-butanol:ecetsav:víz =1:1:1).
IR (KBr): 3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs,
1620vs, 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m,
1180vs, 1080m, 1045mcm-1;
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,89 és 2,13 (6H, 2s, CMe2),
2,35 (3H, s, Me-izoxazol), 3,21 (1H, dd, J= 1,8 és
15,3 Hz, β C3H), 3,55 (1H, dd, J=4,5 és 15,3 Hz, a C3H), 5,34 (1H, dd, J= 1,8 és 4,5 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, CH-izoxazol), 11,32 (1H, bs, NH), 13,05 (1H, b, COOH) ppm.
14. példa (2R)-1 - [ 1 ’ -(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-1 ’ enil]-2-[(3’,4’-dimetil-izoxazol-5’-il)-amino-szulfonil]-4-oxo-azetidin előállítása
3,23 g (10 mmol) (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)2 ’-metil-prop-1 ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfínsavat 10 ml tionil-kloridban oldunk, és az oldatot 1 órán át 25 °C-on keverjük, majd a tionil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot 50 ml DKM-ban oldjuk, 3,78 g (30 mmol) 5-amino-3,4-dimetil-izoxazolt adunk hozzá, és a 13. példában leírt módon feldolgozzuk. így 3,20 g (76,7%) hozammal epimer (2 R)-1 -[ 1 ’ -(benzil-oxi-karbonil)-2 ’-metil-prop-1 ’ -enilj2-[(3 ’,4’-dimetil-izoxazol-5 ’-il)-amino-szulfinil]-4-oxoazetidinek keverékét kapjuk, amelyek Rrértéke 0,31, il8
HU 217 979 Β letve 0,38 (ha a kifejlesztést DKM és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük). Az epimereket szilikagéloszlopon kromatográfiával választjuk el.
A 0,31 Rj-értékű epimer jellemzői:
IR (KBr): 1790vs, 1730m, 1710s, 1650s, 1370m,
1300m, 1225vs, llOOmcm-';
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,82, 1,97, 2,16, 2,20 (12H, 4s,
4Me), 3,17 (1H, d, J=4,l Hz, a C3H), 3,45 (1H, d,
J=3,2 Hz, β C3H), 5,04 (1H, dd, J=3,2 és 4,1 Hz,
C2H), 5,24 (2H, s, CH2-fenil), 7,35 (5H, s, C6H5),
7,87 (1H, s,NH)ppm.
A 0,38 Rf értékű epimer jellemzői:
IR(KBr): 1785vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m,
1230s, llOOs cm-1;
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,81, 2,10, 2,17, 2,24 (12H, 4s,
4Me), 3,09 (1H, d, J=2,9 Hz, β C3H), 3,34 (1H, d,
J=5,0 Hz, a C3H), 5,05 (1H, dd, J=2,9 és 5,0 Hz,
C2H), 5,20-5,30 (3H, m, CH2-fenil és NH),
7,35 (5H, s, C6H5)ppm.
4.17 g (10 mmol) így kapott szulfmamid, 4,3 g (25 mmol) m-klór-benzoesav és 50 ml etil-acetát keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a 13. példában leírt módon feldolgozzuk. így 3,2 g (70%) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsója alakajában, olvadáspont: 160 °C, Rf=0,44 (etil-acetát). IR (DKM): 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s,
1070m cm1;
'H-NMR (CDClj) δ: 1,90, 2,03, 2,21, 2,23 (12H, 4s,
4Me), 3,29 (2H, d, J=4,0 Hz, a C3H és β CH3),
5.17 (1H, t, J=4,0 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, CH2-fenil),
7,35 (5H, s, C6H5) ppm.
75. példa (2R)-l-[l’-(Benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’enil]-2-[(2’-fenil-pirazol-3’-il)-amino-szulfonil]-4oxo-azetidin előállítása
3,23 g (10 mmol) (2R)-l-[l’-(benzil-oxi-karbonil)2’-metil-prop-l ’-enil]-4-oxo-azetidin-2-szulfonsav és 10 ml tionil-klorid oldatát a 13. példában leírt módon kezeljük, majd a reakcióelegyhez 3-amino-5-metilizoxazol helyett 4,77 g (30 mmol) 2-fenil-3-aminopirazolt adunk. így 4,04 g (86%) hozammal az epimer (2R)-1-[1 ’-(benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l ’enil]-2-[(2’-fenil-pirazol-3’-il)-amino-szulfinil]-4-oxoazetidinek keverékét kapjuk; az egyik epimer Rrértéke 0,44, a másiké 0,50 (ha a kifejlesztést DKM és etilacetát 2:1 arányú elegyével végezzük). Az epimereket szilikagéloszlopon kromatografálva különítjük el.
A 0,44 Rf értékű epimer jellemzői:
IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m,
1360m, 1290m, 1215vs, 1080 cm-';
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,93 és 2,16 (6H, 2s, CMe2),
2,96 (1H, dd, J=4,9 és 15,3 Hz, a C3H), 3,07 (1H, dd, J=2,5 és 15,3 Hz, β C3H), 4,79 (1H, dd, J=2,5 és 4,9 Hz, C2H), 5,14 (2H, s, CH2-fenil), 6,22 és 7,57 (2H, 2d, J=l,9 Hz, =CH-CH=), 7,26-7,45 (10H, m, 2C6H5) ppm;
A 0,50 Rf értékű epimer jellemzői:
IR (KBr): 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m,
1385m, 1360m, 1290m, 1220s, llOOs, 1070 cm-';
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,01 és 2,13 (6H, 2s, CMe2),
2,80 (1H, dd, J=2,3 és 15,5 Hz, β C3H), 2,92 (1H, dd, J=5,3 és 15,5 Hz, a C3H), 4,80 (2H, b, C2H), 5,09 és 5,18 (2H, ABq, J=12,4 Hz, CH2-fenil),
6,21 és 7,58 (2H, 2d, J = l,6 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C6H5) ppm.
4,64 g (10 mmol) így kapott szulfmamid, 4,3 g (25 mmol) m-klór-perbenzoesav és 50 ml etil-acetát elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a 13. példában leírt módon feldolgozzuk, s így 3,4 g (67%) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsója alakjában, Rf=0,47 (etil-acetát).
IR (DKM): 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s,
1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 1075m cm-'; Ή-NMR (CDC13) δ: 1,96 és 2,16 (6H, 2s, CMe2),
2,88 (1H, dd, J=5,2 és 15,5 Hz, a C3H), 3,00 (1H, dd, J=2,3 és 15,5 Hz, β C3H), 4,92 (1H, dd, J=2,3 és 5,2 Hz, C2H), 5,07 és 5,18 (2H, ABq, J=12,l Hz, CH2-fenil), 6,20 és 7,56 (2H, 2d, J=l,7 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (10H, m, 2C6H5) ppm.
76. példa (2R,3R)-l-[l’-(m-Metil-benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-l’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-aminoszulfonil]-3-[(3’-o-klór-fenil-5’-metil-izoxazol-4’-il)karboxamido] -4-oxo-azetidin előállítása
2,24 g epimer szulfínamidkeveréket - amelyet a 7. példában leírt eljárással állítottunk elő - 10 ml DKMban oldunk, és 0,48 ml trietil-amin hozzáadása után szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután 5 ml 0,1 N sósavoldattal, majd 10 ml vízzel mossuk, a szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. így 2,23 g (99,5%) nyersterméket kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatografálunk. Az eluálást DKM- és etil-acetát-eleggyel végzett (2 R,3 R)-1 - [ 1 ’ -(m-metil-benzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metilprop-1 ’-enil]-2- [(5 ’-metil-izoxazol-3 ’-il)-amino-szulfinil]-3-[(3’-o-klór-fenil-5’-metil-izoxazol-4’-il)-karboxamido]-4-oxo-azetidint kapunk, olvadáspont: 94-96 °C, Rf=0,21 (DKM: etil-acetát=4:1).
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,95 és 2,22 (6H, 2s, CMe2),
2,33 és 2,35 (6H, 2s, 2Me-izoxazol), 2,77 (3H, s, Mefenil), 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz, C2H), 5,13 (2H, bs, OCH2), 5,61 (1H, dd, J=74,5 és 8,5 Hz, C3H), 5,72 (1H, s, CH-izoxazol), 6,69 (1H, d, J=8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H, m, 2C6H4) ppm.
Az így kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidálva a kívánt, cím szerinti szulfonamidot 85,8% hozammal nyeljük, Rf=0,55 (DKM:metanol = 10:1).
IR (film): 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w,
1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m,
1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m,
740m cm1;
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,84 és 2,11 (6H, 2s, CMe2),
2,26 és 2,33 (6H, 2s, 2Me-izoxazol), 2,72 (3H, s, Mefenil), 5,01 (2H, bs, OCH2), 5,36 (1H, d, J=5,0 Hz, C2H), 5,71—5,92 (2H, m, C3H és CH-izoxazol), 6,41 (1H, d, J= 10 Hz, CONH), 7,01-7,62 (8H, m, 2C6H4) ppm.
HU 217 979 Β
7. példa (2R,3R)-1-(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-l ’-enil)-2[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3-ftálimido-4-oxo-azetidin előállítása
a)
A 4. példa szerint előállított (2R,3R)-l-[l’-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-2’-enil]-2-[(5’-metilizoxazol-3’-il)-amino-szulfínil]-3-ftálimido-4-oxoazetidint DKM-ban oldjuk, és trietil-aminnal keverjük, így (2R,3R)-1 -[ 1 ’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-1 ’ -enil] - 2-[ (5 ’ -metil-izoxazol-3 ’ -il)-amino-szulfinil]-3-ftálimido-4-oxo-azé tidinhez jutunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,14 (6H, bs, CMe2), 2,31 (3H, s,
Me-izoxazol), 5,08 és 5,23 (2H, ABq, J=13,5 Hz,
OCH2), 5,58 (IH, d, J=5,4 Hz, C2H), 5,71 (IH, bs,
CH-izoxazol), 6,0 (IH, d, J=5,4 Hz, C3H), 7,45 és
8,16 (4H, 2d, J=9,0 Hz, C6H4O2), 7,70-7,94 (4H, m, ftálimido) ppm.
Az így kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidálva (2R,3R)-l-[l’-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-[(5’-metilizoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3-ftálimido-4-oxo-azetidint nyerünk, Rf=0,60 (DKM: metanol=9:1).
IR (KBr): 1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m,
1385s, 1350m, 1290wcm-·;
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,12 és 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,32 (3H, s, Me-izoxazol), 5,21 (2H, bs, OCH2), 5,73 (IH, d, J=5,4 Hz, C2H), 5,83 (IH, d, J=5,4 Hz, C3H), 6,05 (IH, bs, CH-izoxazol), 7,50 és 8,18 (4H, 2d, J=9,0 Hz, C6H4NO2), 7,60-7,86 (4H, m, ftálimido) ppm.
840 mg (1,38 mmol) így kapott szulfonamidot 25 ml metanolban oldunk, majd úgy hidrogénezzük és dolgozzuk fel, amint azt a 6. példában leírtuk. A szerves kivonat szobahőmérsékleten végzett keverése után 490 mg (75%) savat kapunk, olvadáspont: 160-165 °C.
IR (KBr): 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs,
1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs,
1310w, 1180mcm-';
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17 (6H, s, CMe2), 2,27 (3H, s, Me-izoxazol), 3,31 (2H, bs SNH, COOH, HOH), 5,68 (IH, d, J=4,9 Hz, C2H), 5,82 (IH, d, J=4,9 Hz, C3H), 5,89 (IH, s, CH-izoxazol), 7,92 (4H, s, ftálimido) ppm.
b)
0,63 g 4. példa szerint előállított szulfonamid 10 ml
DKM-nal készült oldatát 0,1 g trietil-aminnal 10 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva lepárlási maradékként 0,57 g szulfonamidvegyületet kapunk, amely az a) módszerrel előállított vegyülettel azonos és hidrogenolízissel savvá alakítható.
18. példa (2R,3R)-1 -[ 1 ’-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 ’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-aminoszulfonil]-3-amino-4-oxo-azetidin előállítása
A 17. példa szerint előállított szulfonamidot a Croat. Chem. Acta, 49, 779 (1977) irodalmi helyen ismertetett eljárás útján nátrium-szulfiddal, utána diciklohexil-karbodiimiddel, végül metil-hidrazinnal reagáltatjuk. Habszerű terméket kapunk, amely ninhidrinre pozitív reakciót ad, jellemzői:
Rf-értéke 0,48 (DKM:metanol=9:1)
IR(KBr): 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465w,
1400w, 1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165m cm-'; Ή-NMR (CDC13) δ: 2,13 és 2,25 (6H, 2s, CMe2),
2,39 (3H, s, Me-izoxazol), 4,66 (IH, d, J=5,2 Hz,
C2H), 5,21 (IH, d, J=5,2 Hz, C3H), 5,22 és 5,29 (2H,
ABq, J= 12,8 Hz, OCH2), 6,12 (IH, s, CH-izoxazol),
7,49 és 8,22 (4H, 2d, J=8,5 Hz, C6H5O2) ppm.
19. példa (2R,3R)-1-(1 ’ -Karboxi-2 ’ -metil-prop-1 ’ -enil)-2(metil-amino-szulfonil)-3-[(o-metil-amino-karbonil)fenil-karboxamido] -4-oxo-azetidin előállítása
1,5 g (3 mmol) (5R,6R)-6-ftálimido-penicillánsavszulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert az 1. példában megadott módon 0,4 g (3 mmol) N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, utána a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, és 4 ml toluolban oldott, 1 ml metil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 3 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml DKM-ban szuszpendáljuk, az oldatlan részt szívatással szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 1,53 g epimer (2R,3R)-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metilprop-1 ’-enil]-2-(metil-amino-szulfinil)-3-[(o-metil-amino-karbonil)-fenil-karboxamido]-4-oxo-azetidin keveréket kapunk.
IR (film): 3250bm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730shx,
1715vs, 1650m, 1605w, 1525s, 1350s, 1295m,
1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm-'.
Az így kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidálva 1,23 g (2R,3R)-1[1 ’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 ’enil]-2-(metil-amino-szulfonil)-3-[(o-metil-aminokarbonil)-fenil-karboxamido]-4-oxo-azetidint nyerünk, Rf=0,81 (DKM: metanol=9:1).
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,15 és 2,31 (6H, 2s, CMe2),
2,86 (3H, d, J=4,5 Hz, CONMe), 2,98 (3H, d,
J=4,9 Hz, SO2NMe), 5,16 (IH, d, J=4,9 Hz, C2H),
5,31 és 5,38 (2H, ABq, J= 13,2 Hz, OCH2), 5,94 (IH, dd, J=4,9 és 10,4 Hz, C3H), 6,38 (IH, m, SO2NH), 6,97 (IH, d, J=10,4 Hz, CONH), 7,18 (IH, q, J=4,9 Hz, CONH), 7,44-7,52 (4H, m, OCC6H4CO), 7,54 és 8,25 (4H, 2d, J=8,7 Hz, C6H5O2) ppm.
Az így kapott terméket a 17. példában leírt módon hidrogenolízisnek vetjük alá, így 0,68 g megfelelő savhoz jutunk, olvadáspont: 142 °C (bomlás közben).
IR (KBr): 3410m, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs,
1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w,
1415w, 1375w, 1330s, 1315s, 1285s, 1210s, 1185w,
1155w, 1080m, 735m, 700mcm ';
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,01 és 2,19 (6H, s, CMe2),
2.64 (3H, d, J=4,5 Hz, CONMe), 2,75 (3H, d,
J=4,7 Hz, SO2NMe), 5,24 (IH, d, J=5,0 Hz, C2H),
5.65 (IH, dd, J=5,0 és 8,7 Hz, C3H), 7,17 (IH, q,
J=4,7 Hz, SO2NH), 7,48-7,56 (4H, m, C6H4),
8,38 (IH, q, J=4,5 Hz, CONH), 9,07 (IH, d,
J=8,7 Hz, CONH) ppm.
HU 217 979 Β
20. példa (2R,3R)-1-(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-l’-enil)-2(benzil-amino-szulfonil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxoazetidin előállítása
3,0 g (6,2 mmol) (5R,6R)-6-(fenil-acetamido)-penicillánsav-szulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert az 1. példában 1,3 ml (12,4 mmol) benzil-aminnal kezeljük, s utána a reakcióelegyet 2 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Dekantálás után a toluolos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adva kiválik a (2R,3R)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-2’-enil]-2-(benzil-amino-szulfinil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin, melyet leszívatással szűrünk, hozama 1,82 g.
•H-NMR(CDC13) δ: 1,91 (3H, s, Me), 3,48 (2H, s, CH2CO), 3,95-4,32 (3H, m, SNHCH2) 4,80-5,14 (4H, m, NCHCO=CH2, C2H) , 5,26 (2H, bs, OCH2),
5,87 (1H, dd, J=5,0 és 9,8 Hz, C3H), 6,52 (1H, d, J = 9,8 Hz, CONH), 7,12-7,37 (10H, m, 2C6H5), 7,47 és 8,22 (4H, 2d, J=8,8 Hz, C6H4NO2) ppm.
Az így kapott termékeket DKM-oldatban trietil-aminnal izomerizálva 1,66 g (2R,3R)-l-[l’-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-1 ’ -enil]-2-(benzilamino-szulfmil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidinhez jutunk. Ez utóbbit az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidálva 1,57 g (2R,3R)-l-[l’-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2 ’ -metil-prop-1 ’ -enil]-2-(benzilamino-szulfonil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidint kapunk, Rf=0,60 (DKM:etil-acetát=4:1).
H-NMR (CDClj) δ: 2,06 és 2,24 (6H, 2s, CMe2),
3,59-3,98 (5H, m, CH2CO, SNHCH2), 4,67 (1H, d,
J=5,0 Hz, C2H), 5,21 (2H, bs, OCH2), 5,73 (1H, dd,
J=5,0 és 10,3 Hz, C3H), 6,68 (1H, d, J= 10,3 Hz,
CONH), 7,00-7,36 (10H, m, 2C6H5), 7,42 és
8,19 (4H, 2d, J=8,8 Hz, C6H4NO2) ppm.
Az így kapott vegyületet a 6. példában megadott módon hidrogénezve 0,91 g kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, Rf=0,38 (DKM: metanol =4:1).
IR(film): 3500-2300bm, 1785s, 1740-1600bs, 1525m,
1340s, 1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm-·; Ή-NMR (CDC13) δ: 2,07 és 2,25 (6H, 2s, CMe2),
3,56 és 3,64 (2H, ABq, J= 14,8 Hz, CH2CO),
3,98-4,02 (3H, m, SNHCH2), 4,94 (1H, d, J=5,2 Hz,
C2H), 5,84 (1H, dd, J=5,2 Hz és 10,3 Hz, C3H),
6,77 (1H, d, J=10,3 Hz, CONH), 7,11-7,37 (10H, m, 2C6H5) ppm.
21. példa (2R,3R)-1 -(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-1 ’-enil)-2(metil-amino-szulfonil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidin előállítása
3,0 g (6,2 mmol) (5R,6R)-6-(fenil-acetamido)penicillánsav-szulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert az 1. példában leírt módon 1,0 g (7,5 mmol) N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a kapott terméket 1 ml metilaminnal kezeljük, és a reakcióelegyet 5 °C-on 2 órán át keveijük. Ekkor a csapadékot leszívatással szűrjük, az anyalúgot vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva 1,63 g (2R,3R)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’metil-prop-1 ’-enil]-2-(metil-amino-szulfmil)-3-(fenilacetamido)-4-oxo-azetidint nyerünk.
•H-NMR (CDC13) δ: 2,12 és 2,26 (6H, 2s, CMe2),
2,47 (3H, d, J=5,4 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq, J=14,9 Hz, CH2CO), 4,68 (1H, d, J=5,0 Hz, C2H), 5,28 (2H, s, OCH2), 5,80 (1H, dd, J=5,0 és 9,9 Hz, C3H), 7,19 (1H, d, J=9,9 Hz, CONH), 7,26-7,38 (5H, m, C6H5), 7,50 és 8,24 (4H, 2d, J=8,7 Hz, C6H4NO2) ppm.
Az így kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidálva 0,98 g (2R,3R)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-1 ’-enil]-2-(metil-amino-szulfonil)-3-(fenil-acetamido)-4-oxo-azetidint kapunk. IR(KBr): 3460-3140bw, 1785s, 1730m, 1700-1675bm,
1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m,
850w cm-·;
•H-NMR (CDC13) δ: 2,09 és 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,46 (3H, d, J=5,0 Hz, NMe), 3,17 (1H, q, J=5 Hz, SNH),
3,55 és 3,69 (2H, ABq, J=14,5 Hz, CH2CO), 4,97 (1H, d, J=5,0 Hz, C2H), 5,27 és 5,33 (2H, ABq,
J= 13,2 Hz, OCH2), 5,80 (1H, dd, J=5,2 és 10,3 Hz,
C3H), 6,58 (1H, d, J=10,3 Hz, CONH), 7,32-7,51 (5H, m, QH,), 7,50 és 8,23 (4H, 2d, J=8,7 Hz, C6H4O2) ppm. Az így kapott szulfonamidvegyületet a 6. példában leírt módon hidrogenolízisnek vetjük alá, s így 0,43 g megfelelő savat, azaz a kívánt, cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (KBr): 3660-2440 széles m, 1785s, 1740-1620 széles m, 1335m, 1160m, 1075, 740, 705 cm-·;
•H-NMR (CDClj) δ: 2,07 és 2,25 (6H, 2s, CMe2),
2,53 (3H, d, J=4,5 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq,
J= 15,1 Hz, CH2CO), 4,16 (1H, m, SNH), 5,24 (1H, d, J=5,2 Hz, C2H), 5,88 (1H, dd, J=5,2 és 10,3 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J=10,3 Hz, CONH), 7,26-7,40 (5H, m, C6H5) ppm.
22. példa (2R,3R)-1 -(1 ’-Karboxi-2 ’-metil-prop-1 ’-enil)-2[(5’-metil-izoxazol-3-il)-amino-szulfonil]-3-(fenoxiacetamido-4-oxo-azetidin előállítása
5,0 g (10 mmol) (5R,6R)-6-(fenoxi-acetamido)penicillánsav-szulfoxid-(p-nitro-benzil)-észtert az 1. példában leírt módon 4,1 g (40 mmol) 3-amino-5-metilizoxazollal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd a toluolos oldatot dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így 5,0 g (83,6%) hozammal (2R,3R)-1 -[ 1 ’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)2’-metil-prop-1 ’-enil]-2-(5 ’-metil-amino-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidin epimer keverékét kapjuk. A túlnyomó tömegű epimer 196-198 °C-on olvad.
A nagyobb tömegű epimer jellemzői:
IR (KBr): 3310w, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m,
1520s, 1350s, 1240m, 1170m, llOOs, 915w, 855w,
755w cm-·;
•H-NMR (CDClj) δ: 2,02 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Meizoxazol), 4,45 és 4,54 (2H, ABq, J=15,l Hz, OCH2CO), 5,07 (1H, bs, NCHCO), 5,07 és 5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,39= 1H, d, J=5,l Hz, C2H), 5,35 (2H, bs, OCH2), 5,76 (1H, bs, CH-izoxazol), 5,85 (1H, dd, J=5,0 és 9,0 Hz, C3H), 6,91-7,36 (5H, m, C6H5),
HU 217 979 Β
7,49 (1H, d, CONH), 7,49 és 8,21 (4H, 2d, J=8,8 Hz,
C6H4NO2) ppm.
A fentiek szerint előállított epimer keverékét az
1. példában leírt módon hidrogén-peroxiddal oxidáljuk, majd DKM-ban trietil-aminnal izomerizáljuk, s így 5
3,5 g (68,2%) (2R,3R)-l-[l’-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2’-metil-prop-l’-enil]-2-[(5’-metil-izoxazol-3’-il)amino-szulfonil]-3-(fenoxi-acetamido)-4-oxo-azetidint nyerünk, Rf=0,67 (DKM:metanol=9:1).
IR(KBr): 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 10
1525s, 1500m, 1465m, 1400m, 1355s, 1300m,
1220s, 1165m, 1065-1110 cm'·;
H-NMR (CDClj) δ: 2,11 és 2,20 (6H, 2s, CMe2),
2,24 (3H, s, Me-izoxazol), 4,35 és 4,50 (2H, ABq,
J=15,l Hz, OCH2CO), 5,26 (2H, s, OCH2), 15
5,59 (1H, d, J=5,2 Hz, C2H), 6,00 (1H, s, CH-izoxazol), 6,03 (1H, dd, J=5,2 és 10,5 Hz, C3H), 6,90-7,35 (5H, s, OC6H5), 7,52 és 8,22 (4H, 2d, J=8,8 Hz, C6H4NO2) ppm.
0,56 g (0,91 mmol) így előállított szulfonamidot a 20 6. példában leírt módon hidrogenolízisnek vetjük alá, s így 0,23 g (52,5%) kívánt, cím szerinti savat kapunk, Rf=0,35 (DKM: metanol =1,5:1,0).
IR (KBr): 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m,
1500-1550s, 1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm-·; 25 H-NMR (CDClj) δ: 2,05 és 2,19 (6H, 2s, CMe2),
2,27 (3H, s, Me-izoxazol), 4,50 és 4,59 (2H, ABq,
J= 15,0 Hz, OCH2CO), 5,78 (1H, d, J=4,8 Hz, C2H),
6,09 (1H, dd, J=4,8 Hz és 10,5 Hz, C3H), 6,23 (1H, s, CH-izoxazol), 6,91-7,40 (5H, m, OC6H5), 30 7,78 (1H, d, J = 10,5 Hz, CONH) ppm.
A találmány szerint előállított I általános képletű, új vegyületeknek az ismert, hasonló hatású vegyületekét felülmúló farmakológiai tulajdonságait az alábbi összehasonlító hatástani kísérlettel szemléltetjük. 35
A leírásunk 13. példája szerint előállított (2R)-1(1 ’-Karboxi-2’-metil-prop-l ’-enil)-2-[(5’-metil-izoxazol-3 ’-il)-amino-szulfonil]-4-oxo-azetidin-nátriumsó és ampicillin 1:2 tömegarányú elegyét és az ismert és ugyanilyen célra alkalmazott Sulbactam (penicillánsav- 40
1,1-dioxid) nátriumsó (Unacid néven ismert készítmény) ugyanilyen tömegarányú elegyével hasonlítottuk össze. Mindkét elegyet 0,1 mg/1 és 1 mg/1 közötti különböző koncentrációkban alkalmaztuk Streptomyces aureus szaporodásának gátlására vizes oldatban. 45
A találmány szerinti készítmény a Streptomyces aureus szaporodását 0,25 mg/1 koncentrációban gátolta, míg az ismert Sulbactam/ampicillin elegy ugyanazon S. aureus-törzs szaporodását csak 0,5 mg/1 koncentrációban volt képes gátolni. 50
Hasonló mértékű gátló hatást mutattak az S. aureus ellen a találmányunk szerint előállított és a 2., 3., 4. és 5. igénypontban meghatározott vegyületek is.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, amino-, fenilCH2-CO-NH-, fenil-O-CH2-CO-NH-, ftálimido-, o-CH3-NH-CO-C6H4-CO-NH-, vagy (ozixazolil-karbonil-amino)-csoport, ahol az izoxazolilcsoport klór-fenil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal van szubsztituálva;
    R3 jelentése hidrogénatom, (CH3)2C=C-COOH, (CH3)2C=C-CO-OCH3, (CH3)2C=C-CO-OCH2-fenil, (CH3)2C=C-CO-OCH2-C6H4-NO2.p, (CH3)2C=C-CO-OCH2-C6H4-CH3.m, (CH3)C = C(CH3)- CH - CO - OCH2-C6H4-CH3 m,
    H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH3,
    H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-NO2.p,
    H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-CH3.m;
    R4 jelentése hidrogén- vagy nátriumatom és R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, metilcsoporttal szubsztituált izoxazolil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfinsavamidot - ahol R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, fenilCH2-CO-NH-, fenil-O-CH2-CO-NH-, ftálimido-, o-CH3—NH-CO-C6H4-CO-NH-, vagy (ozixazolil-karbonil-amino)-csoport, ahol az izoxazolilcsoport klór-fenil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal van szubsztituálva;
    R3 jelentése hidrogénatom, (CH3)2C=C-COOH, (CH3)2C=C-CO-OCH3, (CH3)2C=C-CO-OCH2-fenil, (CH3)2C=C-CO-OCH2-C6H4-NO2.p, (CH3)2C=C-CO-OCH2-C6H4-CH3.m, (CH3)C=C(CH3)- CH- CO- OCHz-C^-CHjh,, H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH3,
    H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-NO2.p,
    H2C=C(CH3)-CH-CO-OCH2-C6H4-CH3.m;
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4-oxo-azetidin-2szulfonsavamidok - ebben a képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom és
    R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzil· 60 csoport, metilcsoporttal szubsztituált izoxazolil12
    HU 217 979 Β vagy fenilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport valamely, a szerves kémia területén ismert, oxidációkhoz általánosan használt szerrel, célszerűen hidrogénperoxiddal, perecetsawal, m-klór-perbenzoesawal vagy kálium-permanganáttal, savas vagy közömbös, vizes vagy vizes-szerves közömbös közegben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten oxidálunk, és kívánt esetben
    i) az R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására valamely R2 helyén ftálimidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben - ahol Rl, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - a ftálimidocsoportot ismert módon aminocsoporttá alakítjuk és/vagy ii) az R3 helyén (CH3)2C=C-COOH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására valamely, az R3 helyén (CH3)2=C-CO-OCH2-C6H4-NO2_p vagy (CH3)2=C-CO-OCH2 - C6H5-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - a -CH2-C6H4-NO2.p, illetőleg -CH2-C6H5 észterképző védőcsoportot lehasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén (CH3)2C=C-COOH-csoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén fenil-CH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén ftálimidocsoportot, R3 helyén (CH3)2C=C-COOH csoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 5-metil-izoxazol-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén o-(CH3-NH-CO)-C6H4-CO-NH-csoportot, R3 helyén (CH3)2C=C-COOH-csoportot, R4 helyén halogénatomot és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén brómatomot, R2 helyén brómatomot, R3 helyén (CH3)2C=C-COOH csoportot, R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 5-metil-izoxazol-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás mikrobaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R>, R2, R3, R4 és R5 jelentése egyezik az 1. vagy a 2-5. igénypontok bármelyikében megadottal - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy más gyógyászati segédanyaggal, és kívánt esetben valamely szinergetikus hatást nem mutató további ismert mikrobaellenes hatóanyaggal keverünk össze.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további ismert mikrobaellenes hatóanyagként ampicillint alkalmazunk.
HU9500694A 1992-09-08 1993-09-08 Eljárás 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-amidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU217979B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230053A DE4230053A1 (de) 1992-09-08 1992-09-08 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500694D0 HU9500694D0 (en) 1995-04-28
HUT73528A HUT73528A (en) 1996-08-28
HU217979B true HU217979B (hu) 2000-05-28

Family

ID=6467533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500694A HU217979B (hu) 1992-09-08 1993-09-08 Eljárás 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-amidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5466686A (hu)
EP (1) EP0659177B1 (hu)
JP (1) JPH08501093A (hu)
CN (1) CN1042130C (hu)
AT (1) ATE187441T1 (hu)
BG (1) BG62135B1 (hu)
CA (1) CA2142275A1 (hu)
CZ (1) CZ54595A3 (hu)
DE (2) DE4230053A1 (hu)
ES (1) ES2142350T3 (hu)
GR (1) GR3032702T3 (hu)
HR (1) HRP930613A2 (hu)
HU (1) HU217979B (hu)
PL (1) PL173895B1 (hu)
PT (1) PT659177E (hu)
RO (1) RO115256B1 (hu)
RU (1) RU2124003C1 (hu)
SK (1) SK29295A3 (hu)
WO (1) WO1994005632A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP921292A2 (en) * 1992-11-17 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 5-thia-1,4-diazabicyclo (4.2.0.)octane -3,8-dioxo analogs of beta-lactams, the process for the preparation and use thereof
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1056372A (en) * 1974-12-24 1979-06-12 Eli Lilly And Company Method of preparation of 3-methylenecephams
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4436596A (en) * 1982-11-16 1984-03-13 Eli Lilly And Company N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process
RU2043988C1 (ru) * 1991-02-12 1995-09-20 Плива Хандельс ГмбХ 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
EP0659177A1 (de) 1995-06-28
SK29295A3 (en) 1995-09-13
DE59309898D1 (de) 2000-01-13
RU2124003C1 (ru) 1998-12-27
PL307851A1 (en) 1995-06-26
RU95111375A (ru) 1997-03-20
PL173895B1 (pl) 1998-05-29
GR3032702T3 (en) 2000-06-30
JPH08501093A (ja) 1996-02-06
HRP930613A2 (en) 1998-06-30
EP0659177B1 (de) 1999-12-08
BG99296A (bg) 1995-12-29
DE4230053A1 (de) 1994-03-10
CN1042130C (zh) 1999-02-17
WO1994005632A1 (de) 1994-03-17
HUT73528A (en) 1996-08-28
ATE187441T1 (de) 1999-12-15
CA2142275A1 (en) 1994-03-17
US5466686A (en) 1995-11-14
BG62135B1 (bg) 1999-03-31
ES2142350T3 (es) 2000-04-16
CZ54595A3 (en) 1995-12-13
CN1099750A (zh) 1995-03-08
PT659177E (pt) 2000-04-28
HU9500694D0 (en) 1995-04-28
RO115256B1 (ro) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6284082A (ja) ２−オキソ−１−〔〔（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アゼチジン類
HU190697B (en) Process for preparing optically uniform beta-lactams
CA2225627A1 (en) Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
DD213919A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam derivaten
HU194876B (en) Process for production of new derivatives of 1-sulpha-2-azetidinon and medical preparatives containing these compounds
AU752320B2 (en) Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
US4093626A (en) β-Lactam antibiotics
EP0251143B1 (en) 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines
HU217979B (hu) Eljárás 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-amidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU203355B (en) Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0515692B2 (hu)
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
HU211844A9 (en) 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use
EP0256763B1 (en) Process for azetidinones
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
HU186556B (en) Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
FR2617483A1 (fr) 2-oxo-1-(((sulfonyl substitue)amino)-carbonyl)azetidines a action therapeutique
FR2617482A1 (fr) 2-oxo-1-(((sulfonyl substitue)amino)-carbonyl)azetidines a action therapeutique
HUT57219A (en) Process for producing new beta-lactame compounds
SI9300003A (sl) Amidi 4-okso-azetidin-2-sulfonskih kislin in njihove soli, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
KR810001820B1 (ko) 세펨 화합물 유도체의 제조 방법
JP2000007652A (ja) アゼチジノン誘導体の製造方法
EP0124123A1 (en) 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
HU197575B (en) Process for production of derivatives of i-substituated 2,3-dihydro-pirasole-o /1,2-a/-pirasole

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee