PL175991B1

PL175991B1 - Nowe 5-tia-1,4-diazabicyklo [4.2.0] oktano-3,8-diokso-analogi beta-laktamów, sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL175991B1
Application number: PL93301063A
Authority: PL
Inventors: Mice Kovacevic; Jure J. Herak; Zora Mandic; Irena Lukic; Mirjana Tomic; Zinka Brkic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1992-11-17
Filing date: 1993-11-16
Publication date: 1999-03-31
Also published as: CN1097425A; US5446038A; HRP921292A2; BG98222A; HU211955A9; EP0598375A3; EP0598375A2; RO111848B1; PL301063A1; BG61307B1; SI9300599A; CN1035554C; JPH07300483A

Abstract

1. Nowe 5-tia-1,4-diazabicyklo[4.2.0.joktano-3,8-dio.- kso-analogi ß -laktamów o ogólnym wzorze 1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe o wzorze C 5 H 5 C H 2 C O N H , grupe o wzorze C6H 5OCH2CONH, grupe ftalimidowa, grupe o wzorze O-CH3NHCO-C6H 4-CONH lub grupe 3'-chloro-feny- lo-5'-metyloizoksazol-4'-ilo acetamidowa, R 3 oznacza atom wo- doru, nizszy alkil, benzyl lub metyloizoksazol, a n oznacza 1 lub 2. 13. S p o só b w y tw arzan ia 5 - tia - 1 ,4 -d iazab icy - klo[4.2.0.]oktano-3,8-diokso-analogów ß -laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub atom chlorow- ca, R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe o wzorze C6 H 5CH 2CONH, grupe o wzorze C6H 5OCH2CONH, grupe ftalimidowa, grupe o wzorze O-CH3NHCO-C6 H 4-CONH lub grupe 3'-chloro-fenylo-5'-metyloizoksazol-4'-ilo acetamidowa, R oznacza atom wodoru, nizszy alkil, benzyl lub metyloizooksa- zol, a n oznacza 1 lub 2, znam ienn y tym, ze amid kwasu 4-okso- azetydyno-2-sulfonowego lub -sulfinowego o ogólnym wzorze 2, w którym R 1 , R 2, R 3 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji przeprowadzenia grupy karboksylowej w aktywne ugrupowanie estru, chlorku kwasowego lub mieszanego bezwod- nika z uzyciem dicykloheksylokarbodiimidu, chlorku tionylu, chloromrówczanu etylowego, bezwodnika octowego lub tri- chlorku glinowego, po czym prowadzi sie wewnatrzczasteczkowa cyklizacje powstalego zwiazku posredniego, in situ, w bezwod- nym nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym, lub po wy- odrebnieniu tego zwiazku posredniego. Wzór 1 Wzór 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 5-tia-l,4-diazabicyklo[4.2.0]oktano-3,8-dioksoanalogi β-laktamów, sposób ich wytwarzania.

W literaturze brak jest wzmianek na temat 5-tia-l,4-diazabicyklo[4.2.0]oktano-3,8diokso-analogów β-laktamów. Związki najbardziej zbliżone do nich strukturalnie, to jest

5-tia-1,4-diazabicyldo[4.2.0]oktano-8-okso-analogi β-laktamów, czyli 2-azacefemy, opisano w Tetrahedron, 46 (1990), w EP 31509 i JP 5901491. Związki te wytwarza się drogą chemicznych transformacji pierścienia tiazolidynowego naturalnej penicyliny lub znanych pośrednich β-laktamów, takich jak kwas 6-aminopenicylanowy. Znane są także 3-azacefemy opisane w Spec. Pub. R.C.S. nr 38 (1981, 97 - 108, również otrzymywane z penicyliny poprzez pośredni tiazolino-azetydynon. Wytworzono także 4-tia-1,4-diazκbicyl0o[4.2.0]o0tano-8-okso-analogi ^-laktamów, to jest 1-aza-2-tiacefemy [J.C.S. Commun. (1974) 868;

J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1975) 1208] oraz '1-karba-2-azacefemy [Can. J. Chem., 55 (1977) 2719], jak również inne bicykliczne analogi β-laktamów.

Związkami według wynalazku są nowe 5-tia-1,4-diazabicyldo[4.2.0]oktano-3,8-diokso-analogi β-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę o wzorze CóH5CH2CONH, grupę o wzorze C6H5OCH2CONH, grupę ftalimidową, grupę o wzorze O-CIENIICO-C6H4-CONH lub grupę 3'-chloro-fenylo-5'-metyloizoksazol-4'-ilo acetamidową, R³ oznacza atom wodoru, niższy alkil, benzyl, metyloizoksazol, a n oznacza 1 lub 2.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że amid kwasu 4-oksoazetydyno-2-sulfonowego lub -sulfinowego o ogólnym wzorze 2, w którym R¹, R², R3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji przeprowadzenia grupy karboksylowej w aktywne ugrupowanie estru, chlorku kwasowego lub mieszanego bezwodnika z użyciem dicykloheksylokarbodiimidu, chlorku tionylu, chloromrówczanu etylowego, bezwodnika octowego lub trichlorku glinowego, po czym prowadzi się wewnątrzcząsteczkową cyklizację powstałego związku pośredniego, in situ, w bezwodnym nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym, lub po wyodrębnieniu tego związku pośredniego.

Grupę karboksylową związku o wzorze 2 aktywuje się znanymi sposobami wytwarzania aktywnych estrów, chlorków kwasowych, mieszanych bezwodników i innych odpowiednich pochodnych grupy karboksylowej. Powstałe związki poddaje się cyklizacji bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Reakcję cyklizacji można prowadzić in situ, z odbezpieczeniem grupy karboksylowej, np. z odszczepieniem zabezpieczającej grupy benzylowej z użyciem trichlorku glinowego. Wszystkie reakcje zachodzą w znanych warunkach reakcji, a mieszaninę reakcyjną poddaje się znanej obróbce i produkty wyodrębnia się w znany sposób, np. drogą krystalizacji lub chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym.

Związki o wzorze 2 zostały ujawnione w zgłoszeniu patentowym RFN nr P 42 30 053.3.

Związki o wzorze 1 są cennymi związkami wyjściowymi do wytwarzania nowych związków β-laktamowych o działaniu antybiotycznym. W szczególności istnieje możliwość modyfikacji grup funkcyjnych przy atomach C2, C3 i C7 związków o wzorze 1, z wytworzeniem cennych produktów o działaniu fizjologicznym. Związki o wzorze 1 można także stosować jako środki synergiczne względem antybiotyków β-laktamowych, np. niektóre z nich działają synergicznie z amplicyliną.

Związki o wzorze 1 jako takie wykazują działanie przeciwbakteryjne. W związku z tym mogą być użyte w środkach farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady:

Przykład I. (6r, 7R)-5-Tia-1,4-diazabicykło[4.2.0]oktano-2-izopropylideno-4benzylo-7-fenyloacetamido-3,8-diokso-5,5-ditlenek (2R, 3R)1l-1T-Karboksylo-2'-metyloprop-1'-enyloj-2-benzyloaminosulfonylo-3-fenyloacetamido-4-oksoazetydyne (350 mg, 0,74 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (109 ml),

175 991 dodano roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (185 mg, 0,90 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wytrąconą substancję odessano i roztwór macierzysty przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (NazSOą), przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu/octanem etylowym (9:1). Otrzymano 314 mg (93,2%) produktów o t.t. = 176 - 178°C; Rf 0,61 (CHzCh: EtOAc = 9:1).

IR (KBr): 3290m, 3040w, 2960w, 1795s, 1695m, 1670s, 1620w, 1530m, 1505w, 1460w, 1435w, 1365s, 1350m, 1240w, 1170s, 1120w, 1035w, 1005w, 880w, 755w, 700w, 700m cm’¹;

Ή NMR (300 MHz, CDCb)ó: 2,03 i 2,32 (6H, 2s, CMez), 3,65 (2H, bs, CH₂CO), 4,91 i 4,98 (2H, ABq, J 15,2 Hz, NCH₂), 4,98 (1H, d, J 4,3 Hz, OH), 6,16 (1H, dd, J 4,3 w 10 Hz, C₇H), 6,64 (1H, d, J10 Hz, C^C^nHt, , 7,26-7,42 m, 2 CHs) ppm i m/e 435 (M⁺ + 1);

Analiza elementarna dla C23H23N3O5S (453,51)

Obliczono: C 66,911 H 5,11; N 9,26; S 7,0110

Stwierdzono: C 6!,00; H 5,31; N 9,15; H 7,55%.

Przykład II. (6R, 7R)-S-Tia-1t4-diazabicyklo[4.2.0]σktano-2-izopropylideno-4(S'-metyloizoksazol-5'-ilo)-7-fenyloacetamido-3,8-diokso-5tS-ditlenek (2Rt5R)-1-(Γ-Karboksylo-2'-metyloprop-Γ-enylo)-2-[(5'-metyloizoksazol-3'--io)aminosulfonylo]-3-fenyloacetamido-4-oksoazetydynę (300 mg, 0,65 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i poddano reakcji i dicykloheksylokarbodiimidem jak w przykładzie I. Otrzymano 170 mg (58,5%) produktu o t.t. = 180 - 183°C; Rf 0,53 (CH2O2 : EtOAc = -4:1).

IR (KBr): 3300m, 3030™, 2960w, 2920w, 1790s, 1715s, 1670s, 1610m, 1520m, 1500^ 5450-1430bWt 1420w, 1380s, 1360m, 1265w, 1250m, 1220w, 1200w, 1170s, 1155w, 1100^ 1065w, 1020w, 975w, 925w, 890w, 795w, 770w cm⁴;

H NMR (300 MHz, CDCb)<5: 2,09 i 2,33 (6H, 2s, CMe2), 2,48 (3H, s, Me-izoksazol),

3,64 (2H, bs, CH2CO), 5,28 (1H, d, J 4,3 Hz, CH), 6,10 (1H, s, CH-izoksazol), 6,27 (1H, dd, J 4,3 i 10 Hz, C7H), 6,75 (1H, d, J 10 Hz, CONH), 7,22-7,37 (5H, m, CH5) ppm.

Przykład III. (6R, 7R)-5-Tia-1,4-diazabicylko[4.2.0]oktano-2-izopropylideno-4metylo-7-fenyloacetamido-3t8-diokso-5,5-ditlenek (2R, 5R)-1-(Γ-Karboksylo-2'-metyloprop-Γ-enylo)-2-metyloaminosulfonylo-5-fenyloacetamido-4-oksoazetydynę (310 mg, 0,78 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu i poddano reakcji z dicykloheksylokarbodiimidem jak w przykładzie I. Otrzymano 1,225 mg (59,6%) białego proszku o Rf 0,67 (CH₂Cl2: EtOAc = 4:1).

IR (KBr): ''Wm, 3040w, 2960w, 1785s, 1700s, 1660s, 1620m, 1520s, 1500m, 1445w, 5560s, 1270m, 1240m, 1210w, 1160s, 1120w, 1075,1005m, 990m, 930w, 855w, 825w, 780w, 7S5Wt 735m, 700m, 675m cm⁴;

1z NMR (300 MHz, CDCl')δ: 2,04 i 2,34 (6H, 2s, CMe2), 3,19 (3H, s, NMe), 3,65 (2H, bs, CH2CO), 4,97 (1H, d, J 4,3 Hz, CH), 6,19 (1H, dd, J 4,3 i 10,4 Hz, C7H), 6,72 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH), 7,25-7,39 (5H, m, C6H5) ppm; m/e 377 (M+ + 1).

Przykład IV. (6R, 7R)-5-Tia-1,4-diazabiσlldo[4.2.O]oktano-2-izopropylideno-4(S'-metyloizoksazol-3'-ilo)-7-ftalimido-5,8-diokso-5t5-ditlenek (2R, 3R)-1-(1' -Kaibokίlk:-2' -metykjpiOp-r -enylo)-2-(5' -metykazoksazol-3' i-koiamiinjsulfonylo]-'ftalimido-4-oksoazetydynę (240 mg, 0,05 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i poddano reakcji z dicykloheksylokarbodiimidem jak w przykładzie I. Otrzymano 1'7 mg (60.%) pienistego produktu, który poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano produkt o t.t. = 195 - 197°C; Rf 0,91 (CH₂Ch: MeOH = 9:1).

IR (KBr): 1815s, 1790m, 1740vs, 1725s, 1610m, 14'0w, 1'90s, 1570St 12SSwt 1215w, U75s, 1n0m, 1010w, 91Swt 800w, 760w, 720m, 710m, 655m cm⁴;

1h NMR (300 MHz, CDCl') δ: 2,20 i 2,39 (6H, 2s, CMe2), 2,46 (3H, s, Me-izoksazol), 5,41 (1H, d, J 4,4 Hz, CH), 6,01 (1H, d, J 4,4 Hz, C7H), 6,27 (1H, s, CH-izoksazol), 7,68-7,92 (4H, m, Pht) ppm.

175 991

Przykład V. (6R, 7R)-5-Tia-l,4-diazabicyklo[4.2.0]oktano-2-izopropylideno-4metylo-7-o-metyloaminokarbonylofenylokarboksyamido-3,8-diokso-5,5-ditlenek (2R, 3R)- 1-(1'-Karboksyio-2'-metyloprop-1'-enylo)-2-metyloaminosulfonylo-3-ometyloaminokarbonylofenylokarboksyamido-4-oksoazetydynę (440 mg, 1 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml), dodano trietyloaminę (110 mg, 1,1 mmola) i całość ochłodzono do -10°C. W trakcie mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan etylowy (120 mg, 1,1 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze -10°C i przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu/metanolem (19:1), w wyniku czego otrzymano 367 mg (87,4%) pienistego produktu, który poddano krystalizacji z metanolu. Otrzymano produkt o t.t. = 212 - 214°C; Rf 0,67 (CH2CL2: MeOH = 9:1).

IR (KBr): 3310vs, 1795vs, 1690s. 1670s, 1645s, 1540sh, 1520s, 1370s, 1330m, 1250m, 1165s, 1000m, 910m, 785w, 760m, cm,

Ή NMR (300 MHz, CDCtyó: 2,09 i 2,37 (6H, 2s, CMe'); 3,01 (3H, d, J 4,9 Hz, CONMe), 3,24 (3H, s, SO2NMe), 5,13 (1H, d, J 4,3 Hz, C6H), 6,22 (1H, b, CONH), 6,33 (1H, dd, J 4,3 i 9,6 Hz, C7H), 7,48-7,68 (4H, m, C6H4), 7,77 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH) ppm;

m/e 420 (M+).

Przykład VI. (5R, 6R)-5-Tia-1,4-diazabiclko[4.2.0]oktano-2-izopropyhdeno-4benzylo-3,8-diokso-5-tlenek

Epimeryczną mieszaninę (2R)-1-(1'-karboksylo-2'-metyloprop-1-enylo)-2-benzyloaminosulfinylo-4-oksoazetydyny (970 mg, 3 mmole) o Rf odpowiednio 0,24 i 0,30 (EtOH:MeOH = 3:1) (otrzymaną według przykładu 10 ze zgłoszenia patentowego RFN nr P 42 30 053.3 z odpowiednich estrów benzylowych w reakcji z trichlorkiem glinowym) rozpuszczono w chlorku metylenu i ochłodzono do -10°C. Do roztworu dodano trietyloaminę (333 mg, 3,3 mmola), po czym wkroplono roztwór chloromrówczanu etylowego (651 mg, 6 mmoli) w chlorku metylenu (5 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę w -10°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto zimną wodą (20 ml), 1N kwasem solnym i znowu zimną wodą. Ekstrakt organiczny wysuszono (Nć^SOą), przesączono i wysuszono do sucha pod próżnią. Otrzymano 1068 mg (90%) mieszaniny epimerycznych mieszanych bezwodników o Rf 0,32 i 0,43 (CH'Cl2: EtOAc = 2:1). Epimer o Rf 0,43 [IR (błona): 3210w, 2980w, 1800vs, 1775vs, 1620w, 1360s, 1240m, 1150vs, 1060s, 1020s, 980m cm'¹;

'H NMR (300 MHz, CDCl₃)<5: 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz, Me), 2,16 i 2,28 (6H, 2s, CMe'), 3,08 (1H, dd, J 2,5 i 15,6 Hz, β C3H), 3,26 (1H, dd, J 5,5 i 15,6 Hz, α C3H), 4,15 (1H, 2d, J 5,0 i 6,1 Hz, NH), 4,28 i 4,35 (2H, 2dd, J 5,0, 6,1 i 14,1 Hz, CH2Ph), 4,34 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2), 4,87 (1H, 2d, J 2,5 i 5,5 Hz, C2H), 7,28 - 7,35 (5H, m, C6H5) ppm] (790 mg, 2 mmole) rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml) i w temperaturze pokojowej wkroplono trietyloaminę (222 mg, 2,2 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej' przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną przemyto 1N kwasem solnym (20 ml) i wodą, wysuszono (Na2SOą) i odparowano do sucha. Otrzymano 500 mg ciemnobrązowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu/octanem etylowym. Otrzymano 225 mg (37%) krystalicznego produktu o t.t. = 164 - 166°C; Rf (CH'Cl': EtOAc = 2:1).

IR (błona): 1775vs, 1670s, 1610m, 1390m, 1355s, 1270m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm⁴;

Ή NMR (300 MHz, CDCfe)ó: 2,08 i 2,30 (6H, 2s, CMe'), 3,20 (1H, dd, J 1,0 i 15,3 Hz, β C7H), 3,39 (1H, dd, J 4,3 i 15,3 Hz, α C7H), 4,65 i 5,21 (2H, 2d, J 15,0 Hz, CH2Ph), 4,78 (1H, dd, J 1,0 i 4,3 Hz, CH), 7,33 (5H, s, CH5) ppn.

Przykład VlI. (5S, 6R)-5-Tia-1,3-diazabiccydo[4.2.0]oktano-2-izopropybdeno-4benzylo-3,8-diokso-5-tlenek

Epimeryczną mieszaninę mieszanych bezwodników z przykładu VI o Rf 0,32 [IR (błona): 3215w, 2990w, 1800vs, 1780vs, 1620w, 1360s, 1250m, 1150vs, 1060s, 1025s, 985m cm⁴;

175 991 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)ó: 1,36 (3H, t, J 7,1 Hz, Me), 2,00 i 2,27 (6H, 2s, CMez), 3,24 (1H, dd, J 5,2 i 15,4 Hz, α C₃H), 3,43 (1H, dd, J 2,2 i 2d, J 5,7 i 6,0 Hz, NH), 4,34 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2),· 4,87 (1H, 2d, J 2,2 i 5,2 Hz, C2H), 7,26-7,35 (5h, m, C0H5) ppm] poddano reakcji i obróbce jak w przykładzie VI. Otrzymano oleisty produkt o Rf 0,65 (CH2CI2: EtOAc = 2:1).

IR (błona): 1780vs, 1675s, 1610m, 1380m, 1355s, 1275m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm⁴;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃)ó: 2,06 i 2,33 (6H, 2s, CMe₂), 2,92 (1H, dd, J 2,5 i 16,5 Hz, β C₇H), 3,50 (1H, dd, J 5,0 i 16,5 Hz, α C?H), 4,35 i 5,30 (2H, 2d, J 15,0 Hz, CH₂Ph),

4,65 (1H, dd, J 2,5 i 5,2 Hz, C6H), 7,32 (5H, s, CóHs) ppm.

P r z k ł a d VIII. (6R)-5-Tia-1,4-diazabicylko[4.2.0]oktano-2-izopropylideno-4-benzylo-3,8-diokso-5,5-ditlenek (a) (2R)-1- (r-Karboksylo-2'-metyloprop-r-enylo)-2-benzyloaminosulfonylo-4oksoazetydynę (338 mg, 1 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (3 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (pompka wodna). Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), mieszano jeszcze przez 10 minut i przemyto wodą i nasyconym roztworem Na₂CO₃, wysuszono (Na2SOą) i odparowano do sucha. Pozostałość poddano krystalizacji z 96% etanolu i otrzymano 183 mg (57%) produktu o t.t. = 160 - 162°C; Rf 0,80 (CH EtOAc = 3:1).

IR (KBr): 1780vs, 1700s, 1620m, 1360s, 1340vs, 1270m, 1230s, 1215s, 1165vs cm¹;

¹H NMR (300 MHz, CDCl3)<5: 2,07 i 2,32 (6H, 2s, CMe2), 3,52 (1H, dd, J 2,2 i 15,2 Hz, β C₇H), 3,58 (1H, dd, J 4,8 i 15,2 Hz, α C₇H), 4,86 (1H, 2d, J 2,2 i 4,8 Hz, C6H), 4,99 (2H, s, CH2Ph), 7,30 - 7,48 (5H, m, C6H5) ppm. m/e 320 (M+).

(b) Ten sam produkt wytworzono przez ogrzewanie (2R)-1-(1'-karboksylo-2'-metyloprop-Γ-enylo)-2-benzyloammosulfonylo-4lOksoazetydyny w bezwodniku octowym. Po azeotropowym usunięciu z benzenem nadmiaru bezwodnika octowego suchą pozostałość poddano obróbce jak w punkcie a).

(c) Ten sam produkt wytworzono przez utlenienie (5R, 6R)- lub (5S, 6R)-5-tia-1,4diazabicylko[4.2.0]-oktano-2-izopropylideno-4-benzylo-3,8-diokso-5-tlenku lub ich mieszaniny z użyciem takiego środka utleniającego jak nadmanganian potasowy, nadtlenek wodoru lub kwas m-chloronadbenzoesowy.

Przykład IX. (6R)-5-Tia-1,4-diazabicyklo[4.2.0]oktano-2-izopropylidenOl4l(5'metyloizoksazol-3'-ilo)-3,8-diokso-5,5lditlenek (2R)-1-(Γ-Karboksylo-2'-metyloprop-Γ-enylo)-2-[(5'-metyloizoksazoll3'-ilo)a.minosulfonylo]-4-oksoazetydyny (329 mg, 1 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (3 ml) i poddano obróbce jak w przykładzie Vllla.

Otrzymano 112 mg (36%) produktu o t.t. = 170 - 175°C; Rf 0,65 (CÓHó: EtOAc = 3:1);

IR (KBr): 1800vs, 1715s, 1610s, 1360vs, 1260m, 1210m, 1180vs, 1100 cm⁴;

¹H NMR (300 MHz, CDCk^ : 2,15 i 2,35 (6H, 2s, CMe2), 2,50 (3H, s, Me-izoksazol), 3,59 (1H, dd, J 2,5 i 15,9 Hz, β C7H), 3,73 (1H, dd, J 4,5 115,9 Hz, α C7H), 5,15 (1H, 2d, J

2,5 i 4,5 Hz, CóH), 6,17 (1H, s, H-izoksazol) ppm. m/e 311 (M+).

Przykład X. (6R)-5-Tia-l,4-diazabicyklo[4.2.0]oktano-2-izopropylideno-7,7-dibromo-3,8-diokso-5,5-ditlenek.

Do suspensji trichlorku glinowego (400 mg, 3 mmole) w chlorku metylenu (15 ml) dodano w 0°C roztwór (2R)-(2R)-1-(r'-benzyloksykarbonylo-2'-metyloprop-1'-enylo)-2[(5'-melyloizoksazol-3'-iio)aminosulfonylo]-3,3-dibromo-4-oksoazetydyny (577 mg, 1 mmol) w chlorku metylenu, a potem anizol (648 mg, 6 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylowym, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano 5% wodnym roztworem Na2CO'. Ekstrakt wodny zakwaszono HCl i wyekstrahowano octanem etylowym. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono (Na2SOą) i odparowano. Otrzymano 323mg (83,3%) krystalicznego produktu o t.t. 108 - 110°C; Rf 0,53 (EtOAc: MeOH = 3:1).

IR (błona): 1805vs, 1705s, 1630m, 1380m, 1285m, 11'0m, 820s, cm';

175 991

Ή NMR (300 MHz, CDCh)ó: 2,05 i 2,37 (6H, 2s, CMez), 3,28 i 3,26 (1H, 2s, NH), 6,27 (1H, s, CóH) ppm.

Przykład XI. (6R, 7R)-5-Tia-1,4-diazabicylko[4.2.0]oktano-2-izopropylideno-4(5'-metyloizoksazol-3'-ilo)-7-fenoksyacetamido-3,8-diokSo-5,5-ditlenek (2R, 3R)-1-(1' -Karboksylo-2' -metyloprop-1' -enylo)-2-[(5 '-metyloizoksazol-3' -ilo) aminosulfonyloj-3-fenoksyacetamido-4-oksoazetydynę (146 mg, 0,3 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i dodano trietyloaminę (34 mg, 0,34 mmola). Do roztworu dodano chloromrówczanu etylowego (37 mg, 0,34 mmola) w -10°C i mieszaninę reakcyjną poddano obróbce jak w przykładzie V. Otrzymano 5,94 mg (67,3%) produktu, który poddano krystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano produkt o t.t. = 138 - 139°C; Rf 60 (CH₂Clz: EtOAc = 5:3).

IR (KBr): 3450w, 1810m, 1715s, 1610m, 1535m, 1495m, 1430m, 1380m, 1370m, 1230m, H70s cm'¹;

Ή NMR (300 MHz, CDCl₃)<: 2,15 i 2,38 (6H, 2s, CMe₂), 2,50 (3H, s, Me-izoksazol), 4,55 i 4,59 (2H, ABq, J 15,3 Hz, OCH2), 5,43 (1H, d, J 4,5 Hz, C6H), 6,14 (1H, s, CH-izoksazol), 6,34 (1H, dd, J 4,5 i 10,5 Hz, C7H), 6,91-7,34 (5H, m, OC6H5), 7,96 (1H, d, J 10,5 Hz, CONH) ppm.

Przykład Xll. (6R, 7RL)-5-Tia-1,4-diazabicylko[4.2.0]okttnio-2-izopropylideno-4-(5'metyloizoksazol-3'-iio)-7-[3'-(o-chlorofenylo)-5' -metyloizoksazol-4' -ilo]acetamido-3,8-dio kso-5,5-ditlenek

Do roztworu soli sodowej kloksacyliny (4,76 g, 10 mmoli) w dimetyloformamidzie (300 ml) α -bromo-m-ksylenu (1,37 ml, 10 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej i w trakcie mieszania α -bromo-m-ksylen (1,37 ml, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 65°C i mieszano przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór reakcyjny wkroplono na lód (500 ml) i całość mieszano przez 30 minut. Wodny roztwór wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 500 ml). Ekstrakty organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano jaskrawożółtą ciecz (5,08 g, 94,2%). Surowy produkt (520 mg) oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując benzenem/octanem etylowym. Otrzymano 265 mg (51%) czystego estru m-metylobenzylowego kwasu 6-(3' -o-chlorofenylo-5' -metyloizoksazoM' -ilo)karboksamidopenicylanowego o Rf 0,50 (benzen:octan etylowy = 5:1).

IR (błona): 3395m, 1785vs, 1740s, 1670vs. 1605s, 1500s, 1390m, 1295m, 1260m, 1205s. 1185s, 1045s, 970m, 770s, 755vw, 735w cm,

Ή NMR (90 MHz, DMSO-dó) δ: 1,48 i 1,62 (6H, 2s, CMe2), 2,44 i 2,78 (6H, 2s, Me-Ph i Me-izoksazol), 4,53 (1H, s, C3H), 5,28 (2H, s, CH₂-Ph), 5,58-5,80 (2H, m, C5H i CH), .-7,12-7,41 (8H, 2m, 2 CH), 8,39 (1H, d, J 2,9 Hz) ppm.

Otrzymany ester kwasu penicylanowego (4,055 g, 7,5 mmola) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (12 ml) i dodano roztwór H₂O2(1,0 ml, 82,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 17 godzin w temperaturze pokojowej, a potem wkroplono na lód (400 ml). Otrzymaną suspensję mieszano przez około 3 godziny, przesączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,43 g (58,3%) chromato-graficznie czystego sulfotlenku estru m-metylobenzylowego kwasu 6-(3'-o-chlorofenylo-5'-metyloizoksazol4'-ilo)karboksamidopenicylanowego. Przed analizą produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylowego o t.t. = 128 - 129°C; Rf 0,7 (benzen:octan etylowy = 1:1).

IR (CH2Cl2): 3360m, 1785vs, 1740-1720bs, 1655s, 1590s, 1490s, 1365m, 1200m, 1035m cm⁴;

¹H NMR (90 MHz, CDCI3) δ: 1,04 i 1,56 (6H, 2s, CMe2), 2,35 i 2,73 (6H, 2s, Me-Ph i Me-izoksazol), 4,53 (1H, s, C3H), 4,95 (1H, d, J 4,7 Hz, C5-H), 5,16 (2H, 2d, J 2,3 i 15,6 Hz, C2H-Ph), 6,1.1 (1H, dd, J 4,7 i 10, 4 Hz, CH), 6,91 (1H, d, J 10,4 Hz, NH), 7,17-7,34 (4H, m, CóH 4) i 7,39-7,55 (4H, m, CóH-Cl) ppm.

Analiza:

znaleziono: C 58,64%, H 4,98%, Cl 6,55%, N 7,38%, S 5,5%; obliczono: C 58,32%, H 4,71%, Cl 6,38%, N 7,56%, S 5,77%.

175 991

Otrzymany sulfotlenek (2,0 g, 3,6 mmola) poddano reakcji z N-chlorosukcynimidem (0,53 g, 3,9 mmola) w bezwodnym toluenie (180 ml) w obecności tlenku wapniowego (1,22 g, 21,6 mmola). Suspensję ogrzewano w temperaturze wrzenia i w atmosferze azotu przez 90 minut, a potem ochłodzono ją do 15°C i dodano 3-amlno-5-metyloizoksazolu (1,06 g, 10,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a potem przesączono. Przesącz wyekstrahowano wodą (3 x 50 ml), a fazę organiczną rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i mieszano z trietyloaminą (0,48 ml) przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 0,1N HCl (5 ml), a potem wodą (10 ml) i ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowy, eluując chlorkiem metylenu/octanem etylowym.

Otrzymano 1,23 g (55,6%) (2R, 3R)-1-(1'-m-metylobenzyloksykarboksylo-2'metyloprop-1 '-enylo)-2-[(5 '-metyloizoksazol-3' -ilo)aminosulfino]-3-[(3' -o-chlorofenylo5'-metyloizoksazol-4-ilo)karboksamido]-4-oksoazetydyny o Rf 0,21 (CH2G2: EtOAc = 4:1) i t.t. = 94 - 96°C.

H NMR (90 MHz, CDCE)Ó: 1,95 i 2,22 (6H, 2s. CMe2), 2,33 i 2,35 (6H, 2s, 2 Me-izoksazol), 2,77 (3H, s, Me-Ph), 4,96 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,13 (2H, bs, OCH2), 5,61 (1H, dd, J 4,5 i 8,5 Hz, C3H), 5,72 (1H, s, CH-izoksazol), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04 - 7,55 (8H, m, 2 CH4) ppm.

Po utlenieniu H2O2 w chlorku metylenu otrzymano z wydajnością 85,8% (2R, 3R) -1-(1' -m-metylobenzyloksykarboksylo-2' -metyloprop-1' -enylo)-2-[(5' -metyloizoksazol-3' -ilo) -aminosulfonylo]-3-[(3'-o-chlorofenylo-5'-metyloizoksazol-4-ilo)karboksamido]-4-oksoazetydynę o Rf 0,55 (CHzCHMeOH = 10:1).

IR (błona): 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm⁴;

Ή NMR (300 MHz, CDCE)ó: 1,84 i 2,11 (6H, 2s, CMe2), 2,26 i 2,33 (6H, 2s, 2Me-izoksazol), 2,72 (3H, s, CH3-Ph), 5,01 (2H, bs, OCH2), 5,36 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,71 - 5,92 (2H, m, C3H i CH-izoksazol), 6,41 (1H, d, J 10 Hz, CONH), 7,01 - 7,62 (8H, m, 2 CH4) ppm.

Otrzymany sulfonamid (0,549 g, 0,82 mmola) rozpuszczono w metanolu (55 ml) i w ciągu 5 godzin uwodorniono pod ciśnieniem 560 Pa z użyciem 10% Pd/C (250 mg). Mieszaninę reakcyjną przesączono i roztwór macierzysty odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i wodzie (20 ml), po czym odczyn doprowadzono do pH 8,5 z użyciem Na2CO3. Wodny ekstrakt oddzielono, wytrząśnięto ze świeżym chlorkiem metylenu, dodano jeszcze chlorku metylenu (15 ml) i odczyn doprowadzono do pH 2,2 kwasem solnym. Ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,121 g (26,1%) (2R, 3R)-l-(l'-karboksylo-2' -metyloprop-1' -enylo)-2-[(5 '-metyloizoksazol-3' -ilo)aminosulfonylo]-3-[(3' -o-chloiOlenylo-5'-metyloizoksazol-4-ilo)karboksamido]-4-oksoazetydyny o Rf 0,79 EtOAc:HOAc:H2O = 6:1:1).

IR (KBr): 3460-3380bm, 1785vs, 1725m, 1610vs, 1560m, 1505vs, 1460vs, 1390m, 1200m, 1160s, 1050vw, 980w, 705m cm⁴.

W trakcie mieszania do roztworu tego kwasu (330 mg, 0,58 mmola) w chlorku metylenu (6 ml) i trietyloaminy (65 mg, 0,64 mmola), ochłodzonego do -10°C, dodano chloromrówczanu etylowego (69 mg, 0,64 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -10°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a potem wytrzćąśnitęto ja z wodą (1x6 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu/octanem etylowym. Otrzymano 74 mg (23%) proszku o Rf 0,64 (CHeCbrEtOAc = 4:1).

IR (błona) v: 3410w, 1795vs, 1720s, 1690s, 1590s, 1520s, 1435m, 1370vs, 1300w, 1275m, 1225s, 1165s, cm⁴;

175 991 ¹H NMR (300 Mhz, CDCE) δ: 2,10 i 2,33 (6H, 2s, CMe2), 2,49 (3H, s, Me-izoksazol),

2,74 (3H, s, Me-izoksazol), 5,28 (1H, d, J 4,2 Jz, C6H), 6,07 (1H, s, CH-izoksazol), 6,35 (1H, dd, J 4,2 i 9,6 Hz, C7H), 6,65 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH), 7,5-7,6 (4H, m, C6H4) ppm.

175 991

R¹ (0)n

(0), '^SNH-R³ 'n <r

COOH

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe 5-tia-1,4-diazabicyklo[4.2.0.]oktano-3,8-diokso-analogi β-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę o wzorze C5H5CH2CONH, grupę o wzorze C0H5OCH2CONH, grupę ftalimidową, grupę o wzorze O-CH3NHCO-CH4-CONH lub grupę 3'-chloro-fenylo-5'-metyloizoksazol-4'-ilo acetamidową, R³ oznacza atom wodoru, niższy alkil·, benzyl lub metyloizoksazol, a n oznacza 1 lub 2.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę o wzorze CH5CH2CONH, R3 oznacza benzyl, a n oznacza 2.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę o wzorze CH5CH2CONH, R 3 oznacza 5-metyloizoksazol-3-il,, a n oznacza 2.
4. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę o wzorze CH 5CH2CONH, R3 oznacza metyl, a n oznacza 2.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę ftalimidową, R³ oznacza 5-metyloizoksazol-3-il, a n oznacza 2.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę o wzorze O-CH3NHCO-C6H4-CONH, R3 oznacza metyl, a n oznacza 2.
7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza benzyl, a n oznacza 2.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza 5-metyloizoksazol-3-il, a n oznacza 2.
9. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
10. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę o wzorze CH 5OCH2CONH, R3 oznacza 5-metyloizoksazol-3-il, a n oznacza 2.
11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza 3'-(o-chlorofenylo)-5'-metyloizoksazol-4'-ilo acetamid, R3 oznacza 5-metyloizoksazol-3-il, a n oznacza 2.
12. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza benzyl, a n oznacza 2.
13. Sposób wytwarzania 5-tia-l,4-diazabicyklo[4.2.0.]oktano-3,8-diokso-analogów βlaktamów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę o wzorze CH5CH2CONH, grupę o wzorze C6H5OCH2CONH, grupę ftalimidową, grupę o wzorze O-CH3NHCO-CH4-CONH lub grupę 3'-chloro-fenylo-5'-metyloizoksazol-4'-ilo acetamidową, R3 oznacza atom wodoru, niższy alkil, benzyl lub metyloizooksazol, a n oznacza 1 lub 2, znamieny tym, że amid kwasu 4-okso-azetydyno-2-sulfonowego lub -sulfinowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, r2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji przeprowadzenia grupy karboksylowej w aktywne ugrupowanie estru, chlorku kwasowego lub mieszanego bezwodnika z użyciem dicykloheksylokarbodiimidu, chlorku tionylu, chloromrówczanu etylowego, bezwodnika octowego lub trichlorku glinowego, po czym prowadzi się wewnątrzcząsteczkową cyklizację powstałego związku pośredniego, in situ, w bezwodnym nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym, lub po wyodrębnieniu tego związku pośredniego.

175 991