RO111848B1

RO111848B1 - Derivati 5-tia-1,4-diazabiciclo(4,2,0) octan-3,8-dioxo ai beta-lactamei si procedeu de preparare a acestora

Info

Publication number: RO111848B1
Application number: RO93-01532A
Authority: RO
Inventors: Mice Kovacevic; J Jure Herak; Zora Mandic; Irena Lukic; Mirjana Tomic; Zinka Brkic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1992-11-17
Filing date: 1993-11-16
Publication date: 1997-02-28
Also published as: BG61307B1; PL301063A1; PL175991B1; HU211955A9; US5446038A; JPH07300483A; CN1097425A; HRP921292A2; SI9300599A; EP0598375A2; BG98222A; EP0598375A3; CN1035554C

Description

Prezenta invenție se referă la:5-tia1,4-diazobicicle(4,2 ,O)-octan-3,8-diozo-5oxizi și 5-tia-1,4-diazabiciclo-(4,2,D)octan3,8-dioxo-5,5-dioxizi, la procedee pentru prepararea acestora, precum și la utilizarea acestor compuși ca substanțe active pentru antimercsabană. Acești compuși sunt noi analogi de beta-lactamă ai structurii biciclice formate de inelul betalactamic și inelul tiadiazinic.

Se cunosc analogi 5-tia-1,4diazobicicle(4,2,O)octan-8-oxo ai betalactamei, adică, 2-azacefen [Tetrahedron 46 (1990) 3973-3980; EP 31509 (1979); JP 5901491 (1984)]. Compușii menționați sunt obținți prin transformări chimice ale inelului tiazolidinei din penicilina naturală sau prin transformări chimice ale intermediarilor, cunoscuți, de beta-lactamă, precum este acidul 6-aminopenicilanic.

De asemenea, se cunosc compuși

3-azacefem [Spec.Pub.R.C.S. Nr. 38(1981), 97-108], care de asemenea sunt obinuți de la penicilină prin intermediul tiazolină-azetidinonă. De asemenea sunt obținuți analogi 4-tia-1,5-diazabiciclo(4,2,D)octan-8-oxo ai beta-lactamei, cum este 1aza-2-tiacefem (J.C.S. Chem. Commun (1974) 868; J.Chem. Soc. Perkin trans 1 (1975), 1208], precum 1-carba-2azacefem (Can. J. Chem. 55 (1977) 2719) și diferiți alți analogi biciclici ai betalactamei.

Un alt obiect al invenției U constituie derivați de 5-tia-1,4-diazobicicle (4,2,0) octan-3,8-diozo-5-oxizi și 5-tia-1,4-diazabiciclo-(4,2,O)octan-3,8-dioxo. ai beta-lactamă cu formula generală I;

(I) în care Rt este hidrogen sau halogen; R_a este hidrogen, halogen, amină, PhCH_aCOHN, PhOCH₂CONH, ftalimidă, o MeNHC0-C₆H₄C0HN, izoxazolilcaarboxamidă; R₃ este hidrogen, alchil, benzii, izoxazol, sau pirazol; n poate fi 1 sau 2.

Compuși preferați conform invenției sunt cei în care Rt este hidrogen ; R₂ este

PhCH₂COHN,; R₃ este PhCH₂l; și n este

2, sau Rt este hidrogen, R₂ este

PhCH₂CONH, R₃ este 5-metil-izoxazol-3-il și n este 2.

Alți compuși preferați sunt cei în care R_n este hidrogen, R₂ este PhCH₂C0NH, Ra este metil și n este 2 sau Rt este hidrogen, Rg este ftalimidă, 1¾ este

5-metil-izoxazol-3-il și n este 2.

De asemenea compușii preferați conform invenției sunt cei în care Rt este hidrogen, R₂ este hidrogen, 1¾ este PhCH, și n este 2 sau Rt este hidrogen, R₂ este hidrogen, R₃ este 5-metil-izoxazol-3-il și n este 2.

Deosebii de preferați sunt compușii în care Rt este brom, R₂ este brom, R₃este hidrogen și n este 2;.și Rt este hidrogen, R₂ este PhOCH₂CONH, R₃ este 5-metil-izoxazol-3-il și n este 2. De asemenea, sunt preferați compuși în care Rt este hidrogen, R₂ este 3-(O-clorfenil)-5metil-izoxazol-4-il, R₃ este 5-metil-izoxazol-3il și n este 2, sau Rt este hidrogen, Rg este hidrogen, R₃ este PhCH₂ și n este 1.

Un alt obiect al invenției Îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaților de 5-tia-1,4-diazobiciclo(4.2.D]octan-3,8dioxo-beta-lactama cu formula generală I, în care radicalii au aceleași semnificații ca mai sus, prin ciclizarea intramoleculară a grupărilor funcționale în poziția Nt- și C₂a aminosulfonil 4-oxo-azetidinei și respectiv a aminosulfinil 4-oxo-azetidinei, cu formula generală II;

R1 (O)„ —p ^NH r₃

J--/COOH ⁰ X (ll) în care Rt, R₂, R₃ și n au semnificațiile menționate mai sus, prin tratarea cu diciclohexilcarbodiimide sau clorură de tionil sau cloroformiat de etil sau anhidridă acetică sau triclorură de aluminiu, când grupa carboxilică a compusului II este transformată într-un ester activ sau clorură acidă sau anhidridă mixtă, în care sunt ciclizate intermolecular, in situ, într-un solvent aprotic arbanic sau sunt izolate și apoi ciclizate în condiții convenționale de reacție, după care urmează tratarea amestecului de reacție și izolarea

RO 111848 Bl produșilor, prin cristalizare sau cromatografie pe silicagel.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează noi compuși care pot fi utilizați în terapia antimicrobiană.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției :

Exemplul 1. Prepararea (6R, 7RJ-5tia-1,4-diazabiciclo(4.2.0]-octan-2-izopro piliden-4-benzil- 7-fenil-acetamido-3,8-dioxo5,5-dioxidului.

350 mg,0,74 mmoli, de (2R,3R)1(1 -carboxilic-2 -metil-propil-1 enil)-2-benzilaminosulfonil-3-fenilacetamido-

4-oxo-azetid ină) au fost dizolvate în 1 □ ml de clorură de metilen, apoi s-a adăugat o soluție de 185 mg, 0,90 mmoli, de diciclohexilcarbodiimidă în 10 ml clorură de metilen, și s-au agitat 1 h la temperatura camerei.

Precipitatul obținut a fost filtrat și filtratul lichidului mumă a fost spălat cu o soluție apoasă saturată, de bicarbonat de sodiu. Partea organică a fost spălată cu apă, uscată pe sulfat de sodiu și apoi este filtrată și evaporată în vid. Reziduul a fost cromatografiat pe o coloană de silicagel sub eluare cu un amestec de solvenți, clorură de metilen/acetat de etil, 9:1. S-au obținut 314 mg, 93,2 %, produs cu punct de topire 176-178 °C; Rf -0,61, CH₂CI₂:EtOAc , 9:1.; IR(KBr):3290m, 3040w, 2960w, 1795s, 1695m, 1670s, 1620w, 1530m, 1505w, 1460w,

1435w, 1363s, 1350m, 1240w, 1170s, 1120w, 1035w, 1005w, 880w, 755w, 700m cm-1; 300MHz 1H RMN,(CDCI₃) 2,03 și 2,32 (6H, 2s, CMe₂); 3,65 (2H, bs, CH₂C0); 4,91 și 4,98 (2H, ABq, J

15,2 Hz. NCH₂); 4,98 (1H, d, J 4,3 Hz, C₆H), 6,16 (1H, dd, J 4,3 in 10 Hz, C^H); 6,64( 1H, d, J 10 Hz, CONH); 7,26-7,42 (10 H, m, 2C6H5) ppm;m/e 453 (M+1); Analiza pentru C₂₃H₂₃N₃₀S₅ (453,51); Calculat: C 60,91; H 5,11; N 9,26; S 7,07%; Găsit: C 61,04; H 5,31; N 9,15; S 7,55 %.

Exemplul 2. Prepararea [6R,7R}5tia-1,4-diazabiciclo(4.2.0)-octan-2izopropiliden-4-( 5 '-metil-izoxazol-3 -ii)- 7fenilacetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxidului

300 mg, 0,65 mmoli, de (2R,

3R)1 (1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 '-enil)-2-((5'metil-izoxa zol-3'-il)-aminosulfonil)-3-fenilacetamido-4-oxo-azetidină au fost dizolvate în 10 ml clorură de metilen și au fost supuse reacției cu diciclohexilcarbodiimidă, în mod analog cu procedeul descris mai sus. Au fost obținute 170 mg, 58,5 %, de produs cu punct de topire 180 °C; Rf: 0,53 (CH₂CI₂: EtOAc = 4:1). IR(KBr): 3300m, 3030w, 2960x, 1790s, 1715s, 1670s, 1610m, 1520m, 1500w, 14501430bw, 1420w, 1380s, 1360m,

1265w, 1250m, 1220w, 1200w, 1170s, 1135w, 1100w, 1065w, 1020w,

9975w,925w, 890w, 795w, 770wcm-1;

300 MHz 1H RMN (CDCI₃) :2,09 și 2,33 (6H, 2s, CMe₂); 2,48 (3H, s, Me-izoxazol);

3,64 (2H, bs, CH₂CO); 5,28 (1H, d, J 4,3 Hz, C₆H); 6,10 (1H, s, CH-izoxazol); 6,27 (1H, dd, J 4,3 și 10 Hz, C₇H; 6,75 (1H, d, J 10 Hz, CONH); 7,22-7,37 (5H, m, C₆H₅) ppm.

Exemplul 3.Prepararea [6R, 7R}-5tia-1,4-diazabiciclo(4.2.O)-octan-2-iz opropiliden-4-metil-fenil-acetamido-3,8dioxo-5,5-dioxidului

310 mg, 0,78 mmoli, de (2R, 3R) 1 (1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 ’-en i I )-2metilamino-sulfonil)-3-fenil-acetamido-4-oxoazetidină au fost dizolvate în clorură de metilen și supuse reacției cu diciclohexailcarbodiimidă în mod analog cu procedeul anterior, în exemplul 1. Au fost obținute 225 mg, 59,6 %, pudră albă; Rf=0,67 (CH₂CI₂:EtOAc =4:1); IR(KBr): 331 Om, 3040w, 2960w, 1785s 1700s, 1660s, 1620m, 1520s, 1500m, 1445w, 1360s, 1270m, 1240m, 1210w, 1160s, 1120w, 1075w, 1005m, 990m, 930w, 890m, 855w, 825w, 780w, 755w, 735w, 700m, 675m cm ’¹; 300 MHz Ή RMN (CDCI₃); : 2,04 și 2,34 (6H, 2s, CMe₂); 3,19 (3H, s, NMe); 3,65 (2H, bs, CH₂C0); 4,97 (1H, d, J=4,3 Hz, C₆H); 6,19 (1H, dd, J=4,3 și 10,4 Hz, C₇H); 6,72 (1H, d, J=10,4 Hz, CONH); 7,25-7,39 (5H, m, C₆H₅) ppm; m/e 377 (M⁺1).

Exemplul 4. Prepararea (BR, 7R)-5tia- 7,4-diazabiciclo(4.2.O)-octan-2-iz opropiliden-4-(5 '-metil-izoxazol-3 ’-il)- 7ftalimido-3,8-diox o-5,5-dioxidului

RO 111848 Bl

240 mg, 0,5 mmoli, de (2R, 3R] (1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 '-enil]-2((5'metil-izoxazol3'-il]-aminosulfonil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidină au fost dizolvate în 5 ml tetrahidrofuran și au fost supus reacției cu diciclohexilcarbodiimidă în mod analog cu procedeul din exemplul 1. A fost obținut un produs sub formă de spumă, 137 mg, 60 %, care, cristalizat din metanol, are un punct de topire de 195197 °C; Rf= 0,91 (CH₂CI₂: MeOH = 9:1; IR (KBr): 1815s, 1790m, 1740vs, 161 Om, 1430w, 1390s, 1370s, 1255w, 1215w, 1175s, 1110m, 1010w, 915w, 800w, 760w, 720m, 71 Om, 655m, cm ’¹; 300 MHz Ή RMN (CDCI₃)2,20 și 2,39 (6H, 2s, CMe₂); 2,46 (3H, s, Me-izoxazol); 5,41 (1H, d, J=4,4 Hz, C_BH); 6,01 (1H, d, J=4,4 Hr, C₇H); 6,27 (1H, s, CHizoxazol); 7,68-7,92 (4H, m, Pht) ppm.

Exemplul 5. Prepararea (6R,7R)-5tia-1,4-diazabiciclo(4.2.O]-octan-2-iz opropiliden-4-metil- 7-o-metilaminocarbonilfenil-carboxamido-3,8-dioxo-5,5dioxidului

440 mg, 1 mmoli, de (2R, 3R) 1 (1 '-carboxil-2'-metil-prop-1 '-e n i IJ-2metilaminosulfonil]-3-o-metilaminocarbonilfenilcarboxamido-4-oxo-azetidină au fost dizolvate în 15 ml clorură de metilen sub adăugarea a 110 mg, 1,1 mmoli, declorformiat de etil au fost adăugați la amestecul de reacție sub agitare și apoi agitarea a fost continuată timp de 1 h la temperatura de -10 °C și 1,5 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost evaporat pentru uscare în vid. Reziduul a fost cromatografiat pe o coloană de silicagel, eluând cu amestec de solvent clorură de metilen/metanol, 19:1. Au fost obținute 367 mg, 87,4 % de produs sub formă de spumă, care, cristalizat din metanol, are un punct de topire de 212-214 °C; Rf=0,67 (CH₂CI₂:MeOH= 9:1; IR (HBr): 3310vs, 1795vs, 1690s, 1670s, 154Osh, 1520s, 1370s, 1330m, 1250m, 1165s, 1000m, 91 Om, 785w, 760m cm’¹; 300 MHz ¹H RMN (CDCI₃) : 2,09 și 2,37 (6H, 2s, CMe₃); 3,02 (3H, d, J=4,9 Hz, CONMe); 3,24 (3H, s, S0₂NMe); 5,13 (1H, d, J=4,3 Hz, C/H); 6,22 (1H, b, CONH); 6,33 (1H, dd, J=4,3 si 9,6 Hz, C/H]; 7,48-7,68 (4H, m, C_sH₄]; 7,77 (1H, d, J=9,6 Hz,

CONH] ppm; m/e 420 (M+).

Exemplul 6. Prepararea (5R,6R)-5tia-1,4-diazabiciclo[4.2.0)-octan-2izopropiliden^4-benzil-3,8-dioxo-5,5-dioxidului

970 mg, 3 mmoli, de amestec epimeric de (2R) 1 (1'-carboxil-2'-metil-prQp.T-enil]-2-benzilaminosulfinil-4-oxo-azetidină având valoarea Rf-ului de 0,24 și 0,30, EtOH.’MeOH = 3:1, obținut de la esterii benzilici corespunzători printr-o reacție cu clorură de aluminiu, în concordanță cu procedeul descris în exemplul 10 din cererea de brevet german P 4230053,3 (Sept. 1992], a fost dizolvat în clorură de metilen și răcit la -10 °C. La această soluție au fost adăugate 333 mg, 9,3 mmoli, de trietilamină și o soluție de 651 mg, 6 mmoli, cloroformiat de etil în 5 ml de clorură de metilen. Adăugarea a fost făcută picătură cu picătură și a fost agitată timp de 1h la -10 °C. Amestecul de reacție a fost spălat cu 20 ml apă rece, apoi în acid clorhidric 1N și din nou cu apă rece. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și evaporat pentru uscare în vid. Au fost obținute 1068 mg, 90 %, de amestec de anhidride mixte epimerice cu valoarea Rf-ului de 0,32 și 0,43, CH₂Cl_a:EtOAc =2:1. 790 mg, 2 mmoli, epimer care are valoarea Rf de 0,43 IR,film: 3210w, 2980w, 1800vs, 1775vs, 1620w, 1360s, 1240m, 1150vs, 1020s, 980m cm·¹; 300 MHz ¹H RMN (CDCI₃): 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz, Me]; 2,16 și 2,28 (6H, 2s, CMe_a); 3,08 (1H, dd, J=2,5 și 15,6 Hz, C₃H]; 3,26 (1H, dd, J=5,5 și 15,6 Hz, C₃H); 4,15 (1H, 2d, J=5,0 și 6,1 Hz, NH]; 4,28 și 4,35 (2H, 2dd, J=5,0, 6,1 și 14,1 Hz, CH₂Ph); 4,34 (2H, q, J=7,1 Hz, CH_S); 4,87 (1H, 2d, J=2,2 și 5,5, Hz,C₂H]; 7,28-7,35 (5H, m, C/l-y ppm a fost dizolvat în 20 ml clorură de metilen uscată și s-au adăugat la temperatura camerei 222 mg, 2,2 mmoli, trietilamină în 5 ml clorurăde metilen, picătură cu picătură. După agitare la temperatura camerei tinp de 1 h, amestecul reacției a fost spălat cu 20 ml acid clorhidric 1N și apă. Amestecul a fost apoi uscat pe sulfat de sodiu și a fost

RO 111848 Bl evaporat la sec. Au fost obținute 500 mg de produs maro-închis, care au fost trecuți printr-o coloană de silicagel, eluând cu amestec de clorură de metilen/acetat de etil. A fost obținut un produs cristalin, 225 mg 37 %, cu punct de topire 164-166 °C; Rf 0,70, CH₂CI₂:EtOAc=2:1; IR film: 1775vs; 1670s; 161 Om; 1390m; 1355s; 1270m; 1230s; 1140m; 1080s; 1020m cm¹.; 300 ΜΗζΉ RMN (CDCI₃) : 2,08 și 2,30 (6H, 2s, CMe₂); 3,20 (1H, dd, j=1,0 și 15,3 Hz, CyH); 4,65 și 5,21 (2H, 2d, J=15,0 Hz, CH₂Ph); 4,78 (1H, dd, J=1,0 și 4,3 Hz; C₆]; 7,33 (5H, s, CgHJ ppm.

Exemplul 7. Prepararea (5R,6R]-5tia-1,4-diazabiciclo(4.2.O)-octan-2iropropiliderh4-benzil-3,8-dioxo-5,5-dioxidului

Epimerul anhidridei mixte din exemplul 6, care are valoarea Rf-ului de 0,32 IR film; 3215w, 2990w,1800vs, 1780vs, 1620w, 1360s, 1250m,

1150vs, 1060s, 1025s, 985crrî¹; 300 MHz¹H RMN (CDCL3): 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz, Me]; 2,00 și 2,27 (6H, 2s,CMe2); 3,24 (1H, dd, J=5,2 și 15,4 Hz C3H); 3,43 (1H, dd, J=2,2 și 2d, J=5,7 și 6,o Hz.NH); 4,34 (2H, g, J=7,1 Hz, CHJ; 4,87 (1H, 2d, J=2,2 și 5,2 Hz, C2H], 7,26-7,35 (5H, m, C6H5] ppm, a fost supus reacției și tratat așa cum s-a descris în exemplul 6. A fost obținut numai produsul cu Rf=0,65 (CH2C^:EtOAc = 2:1] Ir film: 1780vs, 1675s, 161 Om, 1380m, 1355s, 1275m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm¹; 300 MHz ¹H RMN (CDCIJ; :2,06 și 2,33 (6H, 2s, CMeJ; 2,92 (1H, dd, J=2,5 și 16,5 Hz, C7H); 3,50 (1H, dd, J=5,0 și 16,5 Hz, C₇H); 4,35 și 5,30 (2H, 2d, J=15,0 Hz, CH_aPh]; 4,65 (1H, dd, J=2,5 și 5,2 Hz, C₆H]; 7,32 (5H, s, C6_h5) ppm.

Exemplul 8. Preparararea (6R}-5tia-1,4-diazabiciclo[4.2.0)-octan-2-izo propiliden-4-benzil-3,8-dioxo-5,5-dioxidului

a) 338 mg, 1 mmoli (2R) 1 (Tcarboxil-2'-metil-prop-1 '-enil]-2-benzilaminosulfonil-4 -oxo-azetidina a fost dizolvată în ml clorură de tionil și agitată la temperatura camerei timp de 2 oh. Excesul de clorură de tionil a fost evaporat într-o pompă de vid cu apă. Reziduul uscat a fost dizolvat în 10 ml clorură de metilen, a fost agitat încă 30 min și a fost spălat cu apă și cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. A fost apoi uscat peste sulfat de sodiu și evaporată până la un reziduu uscat. Cristalizarea din etanol 96 % a condus la obținerea a 183 mg, 57 %, din produs cu punctul de topire 160-162 °C; Rf 0,80 (C₆H6:EtOAc = 3:1]; IR (KBr]: 1780vs, 1700s, 1620m, 1360s, 1340vs, 1270m, 1230s, 1215s, 1165vs cm'¹; 300 MHz ¹H RMN (CDCIJ: 2,07 și 2,32 (6H,2s, CMeJ; 3,52 [1H, dd, J=2,2 și

15,2 Hz, C₇H); 3,58 (1H, dd, J=4,8 și

15,2 Hz, C₇H]; 4,86 (1H, 2d, J=2,2 și 4,8 Hz, CgH]; 4,99 (2H, s,CH₂Ph); 7,307,48 (5H, m, C₆H₅] ppm. m/e 320 (M⁺],

b] Același produs a fost obținut p ? mmoli (2R) 1 (T-carboxil-2'-metil-prop-Tenil]-2-benzilamino-sulfonil-4-oxo-azetidinei în anhidridă acetică. După îndepărtarea azeotropică cu benzen a excesului de anhidridă acetică, reziduul a fost tratat ca la punctul [a],

c] Acelaș produs a fost obținut prin oxidare sau (5S, 6R) rea (6R]-5-tia-1,4diazabiciclo[4.2.0]-octan-2-izopropiliden-4benzil-3,8-dioxo-5-oxidului sau unui amestec al acestora cu oxidanți ca de exemplu permanganat de potasiu, apă oxigenată sau acid m-clor -perbenzoic.

Exemplul 9. Prepararea [6RJ-5tia-1,4-diazabiciclo-[4.2.OJ- octan- 2-izopropilic-4-[5, -metil-izoxazol-3, -il)-3,8-diox o-5,5-dioxid

329mg, 1 mmol,(2R)-1-(1 ,-carboxil-2,-m etil-prop-1,- enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3,-il] aminosulfonil]-4-oxo-azetidina a fost dizolvată în 3 ml clorură de tionil și tratată ca în exemplul (8a], S-au obținut 112 mg, 36 % de produs cu un punct de topire 170-175 °C; RfO,65, C₆H₆:EtOAc= 3:1; IR (KBr]: 1800vs, 1715s, 161 Os, 1360vs, 1260m, 121 Om, 1180vs, 1100 cm·¹; 300 MHr ¹H RMN (CDCIJ: 2,15 si 2,35 (6H, 2s, CMeJ; 2,50 (3H, s, Me-izoxazol]; 3,59 (1H, dd, J=2,5 si 15,9 Hz ___C₇H); 3,73 (1H, dd, J=4,5 si

15,9bHz__C₇H); 5,15 (1H, 2d, J=2,5 si 4,5 Hz, C₆H]; 6,17 (1H, s, H-izoxazol] ppm. m/e 311 (M⁺J.

RO 111848 Bl

Exemplul 10. Prepararea [6PJ5-tia-1,4-diazabiciclo-[4.2.0]-octan-2izopropiliden-7,7-dibrom-3,8-dioxo-5,5-d ioxidului

La o suspensie de 400 mg, 3 mmoli, triclorură de aluminiu în 15 ml clorura de metilen la □ °C s-a adăugat o soluție de 577 mg, 1 mmol, (2R)1-(T-benziloxicarbonil-2,-metil-prop-T-enil]-2-[(5'metil-izoxazol-3'-il)aminosulfonil]-3,5dibromo-4-oxo-azetidina în 15 ml clorură de metilen și apoi s-au daugat 648 mg, 6 mmoli anisol, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de o jumătate de oră. Amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu acid clorhidric diluat și apoi a fost diluat cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu de concentrație 5 %. Extractul apos a fost acidulat cu acid clorhidric și a fost extras cu acetat de etil. Extractul organic a fost spălat cu apă, uscat cu sulfat de sodiu și evaporat. S-au obținut 323 mg, 83,3 % dintr-un produs cristalin cu punct de topire 108-110 °C; RfO,53 (EtOAc:NaOH= 3:1); IR film: 1805vs; 17O5s; 1630m; 1380m; 1285m; 1130m; 820s cm'¹; 300MHz ¹R RMN (CDCL_g): 2,05 și 2,37 (6H, 2s, CMe₂); 3,28 și 3,26 (1H, 2s, NH); 6,27 {1H, s, C₆H) ppm.

Exemplul 11. Prepararea [6R, 7RJ-

5-tia-1,4-diazabîciclo-[4.2.O]-octan2-izopropiliden-4-(5 '-metil-izoxazol-3 '-HJ-7fenoxiacetamido- 3,8-dioxo-5,5-dioxidului

146 mg, 0,3 mmoli, (2R,3R]-1-(Tcarboxil-2'-metil-prop-T-enil)-2-[(5'-metilizoxazol-3'-il]-3-fenoxiacetamido-4-oxoazetidină au fost dizolvată în 5 ml clorură de metilen, adăugând 34 mg, 0,34 mmoli, trietilamină. La soluție s-a adăugat 37 mg, 0,34 mmoli, etilcloro-formiat, la temperatura de -10 °C, iar amestecul de reacție a fost tratat ca în exemplul (5). S-au obținut 94 mg, 67,3 % de produs care cristalizează prin adiție de metanol; punct de topire 138-139 °C; Rf 0,60 (CH₂CI₂:EtOAc= 5,3); IR (KBr): 3450w, 1810m, 1715s, 1610m, 1535m,

1495m, 1430m, 1380m, 1370m,

1230m, 1170s cm Ț 300 MHz ¹H RMN (CDCI₃): 2,15 și 2,38 (6H, 2s, CMe₂);

2,50 (3H, s, Me-izoxazol); 4,55 și 4,59 (2H,ABq, J=15,3 Hz, 0CH₂); 5,43 (1H, d, H 4,5 Hz, C₆H); 6,14 (1H, s, CHizoxazol); 6,34 (1H, dd, J=4,5 și 10,5 Hz,

C₇H); 6,91-7,34 (5H, m, 0C₆H₅); 7,96 (1H, d, J=10,5 Hz, CONH) ppm.

Exemplul 12. Prepararea [6R.7P}5-tia-1,4-diazabiciclo-[4.2.0]- octan-2-izopropiliden-4-[5 '-metil-izoxazol-3 '-il]- 7- 3 '-(Cclorfernil)-5 '-metil-izoxazol-4 '-il-cetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxidului

La o soluție de 4,76 g, 10 mmoli, cloxacilină de sodiu în 300 ml dimetilformamidă, s-a adăugat 1,37 ml, 10 mmoli, a/fa-brom-m-xilen la temperatura camerei, sub agitare. Amestecul de reacție a fost încălzit la 65 ^QC și a fost agitat timp de 7 h. După răcire la temperatura camerei, soluția s-a adăugat, picătură cu picătură, peste 500 ml gheață și, s-a agitat timp de 30 min. Soluția apoasă a fost extrasă cu 2 x 500 ml diclormetan. Extractele organice au fost colectate și evaporate sub presiune redusă până la obținerea unui lichid galben-viu. în urma cromatografierii produsului brut, 520 mg, pe coloană de silicagel și după eluare cu amestec de benzen/acetat de etil drept eluant, s-au obținut 265 mg, 51 % ester m-metil benzilic al 6-(3'-O-clorfenil-5'-metilizoxazol-4'-il)-carboxamido-penicilinatului; Rf 0,50 benzen:acetat de etil, 5:1; IR film: 3395m, 1785vs, 1740s, 1670vs, 1605s, 1500s, 1390m, 1295m, 1260m,

1205s,1185s,1045s, 970m, 770s, 755vs, 735w cm¹; 90 MHz ¹H RMN (DMS0-d₆): 1,48 și 1,62 (6H, 2s, CMe₂); 2,44 și 2,78 (6H, 2s, Me-Ph și Meizoxazol); 4,53 (1H, s, C₃H); 5,28 (2H, s, CH₂-Ph); 5,58-5,80 (2H, m, QH); 7,127,41 (8H, 2m, 2 C₆H₄); 8,39 (1H, d, J=2,9 Hz] ppm.

Esterul penicilinei obținut 4,055 g, 7,5 mmoli, a fost dizolvat în 12 ml acid acetic glacial și s-a adăugat la soluție de 1,0 ml, 8,25 mmoli apă oxigenată. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 17 h la temperatura camerei și apoi s-a adăugat, picătură cu picătură, peste 400 ml gheață. Suspensia a fost agitată timp de aprope 3 h, apoi a fost filtrată, apălată cu apă și uscată în aer. S-au obținut 2,43 g , 58,3 % ester m-metil

RO 111848 Bl benilic al (5R,6R)-6-(3’-CI-clorfenil-5'-metilizoxazol-4'-il)-carboxamido-penicilat sulfoxidului de puritate cromatografică. Pentru analize produsul a fost recristalizat din acetat de etil, punct de topire 128-129 °C; Rf 0,7, benzen:acetat de etil, 1:1: IR (CH₂CIJ: 3360m, 1785vs, 1740-1720vs, 1655s, 1590s, 1490s, 1365m, 1200m, 1035m cm¹; 90 MHz ¹H RMN (CDCL₃): 1,04 și 1,56 (6H, 2s, CMe₂); 2,35 și 2,73 (6H, 2s, Me-Ph și Me-izoxazol); 4,53 (1H, s, C₃H); 4,95 (1H, d, J=4,7 Hz, (ȚH); 5,16 (2H, 2d, J=2,3 și 15,6 Hz, CgH-Ph); 6,11 (1H, dd, J=4,7 și 10,4 Hz, C₆H); 6,91 (1H, d, J=10,4Hz, NH); 7,17-7,34 (4H, m, Cj-HJ și 7,39-7,55 (4H, m (ȚHjCl) ppm. Analize= Găsit: C 58,64 %, H 4,98 %, CI 6,55 %, N 7,38 %, S 5,5 %; calculat: C 58,32 %, H 4,71 %, CI 6,38 %, N 7,56 %, S 5,77 %.

Sulfoxidul obținit a fost supus unei reacții cu 0,53 g 3,9 mmoli, N-clorsuccinamidă în 180 ml toluen uscat, In prezență de 1,22 g, 21,6 mmoli, oxid de calciu. Suspensia a fost încălzită la temperatura de fierbere sub un curent de azot timp de 90 min, apoi a fost răcită la 15 °C și s-a adăugat 1,06 g, 10,8 mmoli, 3-amino-5-metil-izoxazol. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 h după care a fost filtrat. Filtratul a fost extras cu 3 x 50 ml apă, partea organică a fost uscată pe sulfat de sodiu a fost filtrată și evaporată sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în 20 ml clorură de metilen și a fost agitat cu 0,48 ml trietilamină timp de 2 h la temperatura camerei. A fost extras cu 5 ml acid clorhidric 10,1 N, apoi cu 10 ml apă, iar extractul organic a fost uscat pr sulfat de sodiu și evaporat în vacuum.

în urma cromatografierii pe coloană de silicagel Si eluare cu amestec de solvenți de clorură de metilen/acetat de etil, s-au obținut 1,24 g, 55,6 %, de (2R,3R)-1-[T-m-metilbenziloxicarbonil-2'metil-prop-1 '-enil)-2-[[5'-metil-izoxazol-3'il)aminosulfinil]-3-[(3'-0-clorfenil-5'-metilizoxazol-4-il]-carboxamido]-4-oxo-azetidină, Rf 0,21, CH₂:Et0Ac = 4:1, cu punct de topire 9Φ96 °C; 90 MHz ¹H RMN (CDCI₃):

1,95 și 2,22 (6H, 2s, CMe₂); 2,33 si 2,35 [6H, 2s, 2Me-izoxazol); 2,77 (3H, s, Me-Ph); 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz, C₂H); 5,13 (2H, bs, OCH₂); 5,61 (1H, dd, J=4,5 și 8,5 Hz, C₃H); 5,72 (1H, s, CH-izoxazol); 6,69 (1H, d, J=8,5 Hz, CONH); 7.ΟΦ7.55 (8H, m, 2 C₆H₄) ppm.

Oxidarea cu apă oxigenată în clorură de metilen a condus la obținerea (2R,3R)-1-(T-m-metilbenziloxicarbonil-2'metil-prop-r-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'il)aminosulfinil]-3-[(3'-O-clorfenil-5'-metilizoxazol-4-il)-carboxamido)-4-oxo-azetidinei cu un randament de 85,8 %, Rf 0,55, CH₂CI₂:Me-0H = 10:1; IR film: 341 Ow, 3160w, 3070w, 1795vs, 1735w,

1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m,

1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm'¹; 300 MHz Ή RMN (CDCI3): 1,84 si 2,11 (6H, 2s, CMe2); 2,26 Si 2,33 (6H, 2s, 2 M3-izoxazol); 2,72 [3H, s, CH3-Ph); 5,01 (2H, bs, 0CH2); 5,36 (1H, d, J=5,0 Hz, CaH); 5,71-5,92 (2H, m, C3H și CHizoxazol); 6,41, d, J=10 Hz, CONH); 7,017,62 (8H, m, 2 C6H4) ppm. Sulfonamida obținută, 0,549 g, 0,82 mmoli, a fost apoi dizolvatA în 55 ml metanol și a fost hidrogenată timp de 5 h la presinnea de 4,5 bari utilizând 250 mg Pd 10 % pe carbon. Amestecul de reacție a fost filtrat, iar lichidele mună au fost evacuate în vacuum. Reziduul a fost dizolvat în 20 ml clorură de metilen și 20 ml apă, iar pH-ul a fost ajustat la 8,5 prin adaos de bicarbonat de sodiu. Extractul apos a fost separat, amestecată cu clorură de metilen, proaspătă s-a adiționat apoi o nouă cantitate de 15 ml clorură de metilen iar pH-ul a fost ajustat la 2,2 prin adăugare de acid clorhidric. Extractul organic a fost separat, uscat cu sulfat de sodiu, filtrat și evaporat în vacuum. S-au obținut 0,121 g 26,1 %, din (2R,3R)-1-(T-carbonil-2^lmetil-prop-1 '-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'il)aminosulfinil]-3-[(3'-0-clorfenil-5’-metilizoxazol-4-il)-acetamido]-4-oxo-azetidină, Rf 0,79, EtOAc:HOAc:H2Q = 6:1:1, IR (KBr): 3460-3380bs, 1785vs, 1725m, 1610vs, 1560m, 1505vs, 1460vs, 1390m, 1200m, 1160s, 1050vw, 986w, 705m cm¹. La o solude 330 mg, 0,58 mmoli,

RO 111848 Bl din acidul obținut în 6 ml clorură de metilen și 65 mg, 0,64 mmoli, răcit la -10 °C, s-a adăugat sub agitare 69 mg, 0,64 mmoli etil clorformiat. Amestecul de reacție obținut a fost agitat timp de o oră la -1 o °C și apoi pentru 2 h la temperatura camerei, după care a fost amestecat cu 1 x 6 ml apă. Stratul organic a fost uscat cu sulfat de magneziu, filtrat și evaporat sub presiune scăzută până la un rezidiuu uscat. Produsul a fost cromatografiat pe o coloană de silicagel cu un amestec de solvenți, clorură de metilen/acetat de etil. S-au obținut 74 mg, 23 %; Rf 0,64, CH₂CI₂:EtOAc = 4:1; IR film:3410w, 1795vs, 1720s, 1690s, 1590s, 1520s, 1435m, 1370vs, 1300w, 1275m,

1225s, 1165scm‘¹; 300 MHz Ή RMN (CDCIg): 2,10 și 2,35 (6H, 2s, CMe₂); 2,49 [3H, s, Me-izoxazol); 2,74 (3H, s, Me-izoxazol); 5,28 [1H, d, J=4,2 Hz, C₆H) 6,07 (1H, s, CH-izoxazol); 6,35 (1H, dd, J=4,2 și 9,6 Hz, C^H); 6,65 (1H, d, J=9,6 Hz CONH); 7,5-7,6 (4H, m, C_BH₄) ppm.

Claims

Revendicări

1. Derivați 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta -lactam, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

izoxazol-3-il și n este 2.

3. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.0-octan-3,8-dioxo de beta-lactam, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generala I R., este hidrogen, R₂ este PhCH₂CDNH, R₃ este metil și n este 2, sau R., este hidrogen, R₂ este ftalimido, 1% este 5-metil-izoxazol-3il și n este 2.

4. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta-lactam, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generala (I) R₃ este hidrogen, R₂ este O-MeNHCO-CgHiCONH, R₃ este metil și n este 2, sau R_n este hidrogen, R₂ este hidrogen, Rg este PhCrt, si n este 2.

5. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta-lactam, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generala I R-! este hidrogen, R₂ este hidrogen, R₃ este 5metil-izoxazol-3-il și n este 2, sau R₂ este brom, R₂ este brom, R₃ este hidrogen și n este 2.

6. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta-lactam, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,în formula generala (I) R₁ este hidrogen, R₂ este Ph0CH₂C0HN, R₃ este 5-metil-izoxazol-3-il și n este 2, sau R_n este hidrogen, R₂ este 3-(0-clorofenil)-5-metilizoxazol-4-il, R₃ este 5-metil-izoxazol-3-il și n este 2.

7. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta-lactamă, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că în formula generala I R., este hidrogen, R₂ este hidrogen, Rg este PhCH₂și n este 1.

8. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta-lactam, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt utilizați ca intermediari în prepararea unor analogi de beta-lactamă cu potențial antimicrobian sau,

9. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de betsJactamă, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, sunt utilizați ca substanțe active în formulări farmaceutice pentru terapia (I) în care R., este hidrogen sau halogen; R₂ este hidrogen, halogen, amino, PhCH₂C0NH, PhOCH₂CDNH, ftalimido, 0MeNHC0-C₆H₄-C0NH, izoxazolilcarboxamido; R₃ este hidrogen, alchil, benzii, izoxazol sau pirazol și n poate fi 1 sau 2.
2. Derivați de 5-tia-1,4-diazabicicilo4.2.O-octan-3,8-dioxo de beta-lactam, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generala I R_n este hidrogen, R₂ este PhCH₂CONH, R₃ este

PhCH_a și n este 2, sau R₃ este hidrogen,

R₂ este PhCH₂CONH, R₃ este 5-metilRO 111848 Bl antimicrobiană.

1 □. Procedeu de preparare a derivaților de 5-tia-1,4-diazabiciclo4.2.0octan-3,8-dioxo de beia-lactam cu formula generala I caracterizați prin aceea că 5 unor acizi 4-oxo-azetidin-2-sulfonic sau ale acizilor sulfinici cu formula generala II:

în care R^, Rg și 1% au semnificațiile menționate mai sus, cu diciclohexilcar bodiimide sau clorură de tionil sau cloroformiat de etil sau anhidrida acetică sau triclorurâ de aluminiu, când grupa carboxilică a compusului II este transformată într-un ester activ sau clorură acidă sau anhidrida mixtă, care sunt ciclizate intramolecular, in situ, într-un solvent aprotic organic sau sunt izolate și apoi ciclizate în condiții convenabile de reacție, după care urmează tratarea amestecului de reacție și izolarea produșilor prin metode cunoscute, prin cristalizare sau prin cromatografiere pe coloana cu silicagel.