SK280596B6 - 5-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo analó - Google Patents
5-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo analó Download PDFInfo
- Publication number
- SK280596B6 SK280596B6 SK1264-93A SK126493A SK280596B6 SK 280596 B6 SK280596 B6 SK 280596B6 SK 126493 A SK126493 A SK 126493A SK 280596 B6 SK280596 B6 SK 280596B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- conh
- methyl
- lactam analogues
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 5-tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0] oktán-3,8 -dioxo-5-oxidov a -5,5-dioxidov, spôsobov ich prípravy a ich použitia. Tieto zlúčeniny sú novými analógmi β-laktámu s bicyklickou štruktúrou, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje β-laktámový kruh a tiadiazínový kruh. Pokiaľ sme si vedomí, nie sú žiadne 5-tia-1,4-diazabicyklo [4,2,0]oktán-3,3-dioxo analógy β-laktámu, a tým ani žiadne spôsoby ich prípravy dosiaľ známe.
Doterajší stav techniky
Najviac podobnými známymi zlúčeninami sú 5-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-8-oxo analógy β-laktámu, t j. 2-azacepémy [Tetrahedron 46 (1990) 3973-3950; EP 31509 (1979); JP 5901491 (1984)] Tieto zlúčeniny sa pripravujú chemickou premenou tiazolidinového kruhu prírodného penicilínu alebo známych β-laktámových intermediátov ako je 6-aminopenicilánová kyselina. Ďalej sa tiež pripravujú 3-azacapémy [Spec. Pub. R.C.S. No. 38 (1981) 97-108], ktoré sa tiež pripravujú z penicilínu cez tiazolínazetidínonový intermediát. Ďalej sa tiež pripravujú 4-tia-1,5-diazabicyklo[4,2,0]-oktán-8-oxo analógy β-laktámu, t.j. 1-aza-2-tiaceaémy [J.C.S. Chem. Commun. (1979) 868; J.Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1975) 1208 , rovnako tak ako l-karba-2-azacepémy [Can. J. Chem. 55 (1977) 2719, a ďalšie rôzne bicyklické β-laktámové analógy.
Podstata vynálezu
Predmetom nášho vynálezu sú 5-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo β-laktámové analógy všeobecného vzorca (I)
(D.
kde R1 je vodík alebo halogén, R2 je vodík, halogén, amín, PhCH2CONH, PhOCH2CONH, ftalimid, o-MeNHCO-C6H4-CONH, izoxazolylkarboxamid, R3 je vodik, alkyl, benzyl, heterocyklus, ako napr. izoxazol, pyrazol atď., a n je 1 alebo 2.
Ďalej je predmetom nášho vynálezu spôsob prípravy 5-tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo analógov β-laktámu všeobecného vzorca (f), kde majú substituenty uvedený význam. Zlúčenina sa pripravuje intramolekulámou cyklizáciou funkčných skupín v Nr a C2-pozíciach aminosulfonyl- a aminosulfmyl-4-oxo-azetidínov všeobecného vzorca (II), (H), kde R1 je vodík, R2 je vodík, halogén, amín, PhCH2CONH, PhOCH2CONH, ftalimid, o-MeNHCO-C6H4-CONH, izo xazolylkarboxamid, R3 je vodík, alkyl, benzyl, heterocyklus ako napr. izoxazol, pyrazol atď., an je 1 alebo 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú predmetom našej nemeckej patentovej prihlášky P 42 30 053,3 z 8. septembra 1992 nazvanej Amidy 4-oxo-azetidin-2-sulfónové kyseliny ich soli, spôsoby ich prípravy a použitie . Tendencia uvedených zlúčenín cyklizovať sa za vzniku nových bicyklických β-laktámových analógov všeobecného vzorca (I) bola zistená pri uskutočňovaní aktivácie karboxylovej funkčnej skupiny nazývané zlúčeniny. Aktivácia karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (II) sa uskutočňuje pomocou bežných metód premenou na aktívne estery, chloridy kyselín, zmiešané anhydridy a ďalšie vhodné karboxylové deriváty, ktoré pripravené in situ, sa cyklizáciou v suchých organických rozpúšťadlách prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Aktivácia karboxylových funkčných skupín niektoiých zlúčenín všeobecného vzorca (II) a ich cyklizácie na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež uskutočňuje in situ , zatiaľ čo je karboxylová skupina deblokovaná, t.j. pri štiepení benzylovej ochrannej skupiny chloridom hlinitým. Všetky reakcie sa uskutočňujú za bežných reakčných podmienok a získané produkty sa izolujú po úprave reakčnej zmesi kryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Ďalším predmetom nášho vynálezu je použitie uvedených zlúčenín ako užitočné intermediáty na prípravu nových potenciálnych β-laktámových antibiotík alebo ako synegristy β-laktámových antibiotík. To súvisí predovšetkým s možnosťou modifikácie funkčných skupín na Cb C3 a C7 atómoch zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako i s ďalšími možnosťami, ktoré sú určené uvedenými substrátmi. Ďalej sa predmet nášho vynálezu týka použitia uvedených zlúčenín ako potenciálnych účinných materiálov, ktoré majú antimikrobiálne pôsobenie v liekoch určených na priame použitie. Niektoré z týchto produktov majú synergický účinok s ampicilínom. Ďalšie výskumy týkajúce sa vzťahov medzi štruktúrou a antimikrobiálnou aktivitou β-laktámových analógov všeobecného vzorca (I) rovnako dokazujú jav synergického pôsobenia uvedených zlúčenín s ďalšími β-laktámovými antibiotikami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (6R,7R)5-Tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4-benzyl-7-fenylacetamido-3,3-dioxo-5,5-dioxid (2R,3R) 1 (ľ-Karboxyl-2'-metyl-1 '-prop-1 '-enyl)-2-benzyl-aminosulfonyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidín (350 mg,0,74 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a pridá sa roztok dicyklohexylkarbodiimidu (185 mg, 0,90 mmol) a 1 hod. sa mieša pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odsaje a materský lúh sa premyje saturovaným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická časť sa premyje vodou, suší ( Na2SO4 ), filtruje a vákuovo odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikágelovom stĺpci s elúciou zmesi riedidiel dichlórmetánu a octanu etylnatého (9:1). Získa sa 314 mg (93,2 %) produktu: teplota tavenia 176-178 °C; Rf 0,61 (CH2C12 EtOAc = 9:1).
IR (KBr): 3290m, 3040w, *2960w, 1795s, 1695m, 1670s, 1620w, 1530m, 1505w, 1460w, 1435w, 1365s, 1240w, 1170s, 1120w, 1035w, 1005w, 880w, 755w, 700m cm 300 MHz'H NMR (CDC1}) δ: 2,03 a 2,32 (6H, 2s, CMe2), 3,65 (2H, bs, CH2CO), 4,91 a 4,98 (2H, ABq, J15,2 Hz, NCH2), 4,98 (lH,d, J4,3 Hz, C6H), 6,16 (IH, dd, J 4,3 v
10Hz, C7H), 6,64 (1H, d, J 10Hz, CONH). 7,26-7,42 (10 Hz, m, 2 C6Hs)ppm;
m/e 453 (M++1);
Analýza pre C23H23N3OsS (453,51) vypočítané: C60,91; H5,l 1; S7,07 % nájdené: Cól,04; H5.31; S7,55 %
Príklad 2 (6R,7R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0] okta-2-izopropylidén-4(5'-metyl-izoxazol-3-yl)-7-fenylacet-amido-3,8-dioxo-5,5-dioxid (2R,3R)1 (1 '-Karboxyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl)2-[(5'-metyli-zoxazol-3’-yl)-aminosulfonyl]-3-fenylacet-amido-4-oxo-azetidín (300 mg, 0,65 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a nechá sa reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom, rovnako ako v uvedenom postupe. Získa sa 170 mg (58,5 %) produktu: teplota tavenia 180-183 °C; RF 0,53 (CH2C12: EtOAc % 4 : 1) IR (KBr): 3300m, 3O3Ow, 2960w, 2920w, 1790s, 1715s, 1670s, 1610m, 1520m, 1500w, 1450-1430bw, 1420w, 1380s, 1360m, 1265w, 1250w, 1220w, 1200w, 1170s, 1135w, llOw, 1065w, 1020w, 975w, 925w, 890w, 795w. 770w cm'1;
300MHz'H NMR (CDC13)8: 2,09 a 2,33 (6H,2s,CMe), 2,48 (3H, S, Mc-izoxazol), 3,64 (2H, bs, CH2CO), 5,28 (lH,d, J 4,3 Hz. C6H), 6,10 (1H, S, CH-izoxazol), 6,27 (1H, dd, J 4,3 a 10 Hz, C7H), 6,75 (1H, d, J 10 Hz. CONH), 7,22-7,37 (5H, m, C6HS) ppm;
Príklad 3 (6R,7R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4-metylfenylacetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid (2R,3R) 1 (1 '-karboxyl-2'-mety 1-prop-1 '-enyl)-2-metyl-aminosulfonyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidín (310 mg, 0,78mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne a nechá sa reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom rovnako ako v postupe podľa príkladu 1. Získa sa 225 mg (59,6 %) bieleho prášku: RF(CH2Cl2:EtOAc = 4: 1)
IR(KBr): 3310m, 3040w, 2960w, 1785s, 1700s, 1660s, 1620m, 1520s, 1500m, 1445w, 1360s, 1270m, 1240m, 1210w, 1160s, 1120w, 1075w, 1005m, 990m, 930w, 890m, 855w, 825w, 780w, 755w, 735m, 700m, 675 cm-1 300MHz*H NMR (CDCIj) δ: 2,04 a 2,34 (6H, 2s, CMe), 3,19 (3H,s, NMe), 3,65 (2H, bs, CH2CO), 4,97 (1H, d, J 4,3 Hz, C6H), 6,19 (1H, dd, J 4,3 a 10 Hz, C7H), 6,72 (1H, d, J 10,4 Hz CONH), 7,25-7,39 (5H, m, C6HS) ppm;
m/e 377 (M++1),
Príklad 4 (6R,7R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4(5'-metyl-izoxazol-3'-yl)-7-ftalimido-3,8-dioxo-5,5-dioxid (2R,3R)1 (1 '-Karboxyl-2'-metyl-prop-1' -eny 1)-2-(51 -metyl-izoxazol-3'-yl)-7-ftalimidn-4-oxo-azetidín (240 mg. 0,5 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a nechá sa reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom podľa postupu v príklade 1. Získa sa penovitý produkt (137 mg; 60 %), ktorý kryštalizuje z metanolu; teplota topenia 195-197 °C; Rf0,91 (CH2C12: MeOH = 9:1);
IR (KBr): 1815s, 1790m, 1740vs, 1725s, 1610m, 1430w, 1390s, 1370st 1255w, 1215w, 1175s, 1110m, IOIOw, 915w, 800w, 760w, 720m, 710m, 655m cm1;
300 MHz'H NMR (CDC13) δ: 2,20 a 2,39 (6H, 2s, CMe2), 2,46 (3H, s, Me-izoxazol), 5,41 (lH,d, J 4.4 Hz. C6H), 6,01 (1H, d, J 4,4 Hz, C7H), 6,27 (1H, s, CH-izoxazol), 7,68-7,92 (4H,m,Pht)ppm.
Príklad 5 (6R,7R)5-tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4-metyl-7-o-metylamino-karbonylfenylkarboxamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid (2R,3R) 1 (1 '-Karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-eny l)-2-mety 1aminosulfonyl]-3-o-metylaminokarbonylfenylkarboxamido-4-oxo-azetidín (440 mg, 1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml) po pridaní trietylamínu (110 mg, 1,1 mmol) a zmrazí sa na -10 °C. Za stáleho miešania sa do reakčnej zmesi pridá chlóromravčan etylnatý a miešanie pokračuje 1 hod. pri teplote -10 °C a 1,5 hod. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vákuovo odsaje do sucha. Zvyšok sa chrochromatograíúje na stĺpci silikágelu s elúciou zmesi riedidiel dichlórmetán/metanol (19 : 1). Získa sa penový produkt (367 mg, 87,4 %) ktorý kryštalizuje z metanolu: teplota topenia, 212-214 °C; Rf 0,67 (CH2C1: MeOH = 9 : : D;
IR (KBr): 3310vs, 1795vs, 1690s, 1670s, 1645s, 1540sh. 1520s, 1370s, 1330m, 1250m, 1165s, 1000m, 910m, 785w, 760m cm4;
300 MHz'H NMR (CDCIj) δ: 2,09 a 2,37 (6H, 2s, CMe2), 3,01 (3H, d, J 4,9 Hz, CONMe), 3,24, s, SO2NMc), 5,13 (1H, d J 4,3 Hz, C6H), 6,22 (1H, b, CONH), 6,33 (1H, dd, J 4,3 a 9,6 Hz, C7H), 7,48-7,68 (4H,m, C6H4), 7,77 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH)ppm.
m/e 420 (M+).
Príklad 6 (5R,6R)5-Tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4-bcnzyl-3,8-dioxo-5-oxid
Zmes epimerov (2R)l(ľ-karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-benzyl-aminosulfinyl-4-oxo-azetidín (970 mg, 3 mmol), ktorý má hodnoty Rf 0,24 a 0,30 (EtOH : MeOH % 3 : 1), získaný zo zodpovedajúcich benzylesterov reakciou s chloridom hlinitým podľa postupu opísaného v príklade 10 našej nemeckej patentovej prihlášky P 42 30 053,3 (8. sepembra 1992), sa rozpustí v dichlórmetáne a zmrazí na -10 °C. Do rozotoku sa pridá trietylamín (333 mg, 3,3 mmol) a po kvapkách roztok chlóromravčnanu etylnatého (651 mg, 6 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), všetko sa nechá miešať 1 hod. pri -10 °C. Rekčná zmes sa premyje studenou vodou (20 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou a znovu studenou vodou. Organický extrakt sa suší síranom sodným, filtruje a vákuovo odsaje dosucha. Získa sa 1068 mg (90 %) zmesi epimérov zmiešaných anhydridov s hodnotami Rf 0,32 a 0,43 (CH2C12 : EtOAc = 2:1). Epimér s hodnotou Rf 0,43 [IR (film): 3210w, 980w; 1800vs, 1775vs, 1620w, l360s, 1240m, 1150vs, 1060s, 1020s, 980m cm4; 300 MHz’H NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz, Me), 2,16 a 2,28 (6H, 2s, CMe2), 3,08 (1H, dd, J 5,5 a 15,6 Hz, KC3II), 4,15 (1H, 2d, J 5,Ô a 6,1 Hz, NH), 4,28 a
4,35 (2H, 2dd, J 5,0, 6,1 a 14,1 Hz CH2Ph), 4,34 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2), 4,87 (1H, 2d, J 2,5 a 5,5 Hz, C2H), 7,28-7,35 (5H, m, C6Hs)ppm] (790 mg, 2 mmol) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (20 ml) a pri laboratórnej teplote sa po kvapkách pridá trietylamín (222 mg, 2,2 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po skončení miešania (1 hod. pri laboratórnej teplote) sa reakčná zmes premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vodou, suší síranom sodným a odsaje dosucha. Získa sa 500 mg tmavohnedého produktu, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikágelu a eluuje zmesou dichlórmetán/octan etylnatý. Získa sa kryštalický produkt (225 mg, 37 %); teplota odmäku 164-166 °C; Rf 0,70 (CH2C12: EtOAc = 2:1);
IR (film): 1775vs, 1670s, 1610m, 1390m, 1355s, 1270m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm4;
300 MHz'H NMR (CDClj) δ: 2,08 a 2,30 (6H, 2s, CMe2), 3,20 (1H, dd, J 1,0 a 15,3 IIz, a C7H), 3,39 (1H, dd, J 4,3 a
15,3 Hz, β C7H), 4,65 a 5,21 (2H, 2d, J 15,0 Hz, CH2Ph), 4,78 (1H, dd, J 1,0 a 4,3 Hz, C6H), 7,33 (5H, s, CČHS) ppm.
Príklad 7 (5S,6R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2izopropylidén-4-benzy 1-3,8-dioxo-5 oxid
Epimér zmesového anhydridu z príkladu 6, ktorý má hodnotu Rf 0,32 IR (film): 3215w, 2990w, 1800vs, 1780vs, 1620w, 1360s, 1250m, 1150vs, 1060s, 1025s, 985m cm'1; 300 MHz'H NMR (CDClj) δ: 1,36 (3H, t, J 7,1 Hz, Me), 2,00 a 2,77 (6H, 2s, CMe2), 3,24 (1H, dd, J 5,2 a 15,4 Hz, a CjH), 3,43 (1H, dd, J 2,2 a 2d, J 5,7 a 6,0 Hz, NH), 4,34 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2), 4,87 (1H, 2d, J 2,2 a 5,2 Hz, C2H), 7,26-7,35 (5H, m, C6HS) ppm sa nechá reagovať a upraví sa ako bolo opísané v príklade 6. Získa sa olejovitý produkt s hodnotou Rf 0,65 (CH2C12: EtOAc = 2 ; 1);
IR (film): 1780vs, 1675s, 1610m, 1380m, 1355s, 1275m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm'1;
300 MHz’H NMR (CDC13) δ: 2,06 a 2,33 (6H, 2s, CMe2), 2,92 (1H, dd, J 2,5 a 16,5 Hz, β C,H). 3,50 (1H, dd, J 5,0 a
16,5 Hz, a C7H), 4,35 a 5,3 (2H, 2d, J 15,0 Hz, CII2Ph), 4,65 (1H, dd, J 2,5 a 5,2 Hz, C6H), 7,32 (5H, s, C6HS) ppm.
Príklad 8 (6R)5-Tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4-benzyl 3,8-dioxo-5,5-dioxid
a) (2R) 1 (1 '-Karboxyl-2'-metyl-prop-1 '-enyl)-2-benzylamino-sulfonyl-4-oxo-azetidín (338 mg, I mmol) sa rozpustí v tionylchloride (3 ml) a mieša sa 2 hod. pri laboratórnej teplote. Prebytok tionylchloridu sa odsaje na vodnej vákuovej pumpe. Suchý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml), 30 min. sa mieša a premyje sa vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa síranom sodným a odsaje sa dosucha. Kryštalizácia z 96 % etanolu má výnos 183 mg (57 %) produktu: teplota topenia 160-162 °C; Rf 0,80 (C6HČ: EtOAc = 3:1);
IR (KBr): 1780vs, 1700s, 1620m, 1360s, 1340vs, 1270m, 1230s, 1215s, 1165vs cm'1;
300 MHz’H NMR (CDClj) 0:2,07 a 2,32 (6H, 2s, CMe2), 3,52 (1H, dd, J 2,2 a 15,2 Hz, β C7H), 4,86 (1H, 2d, J 2,2 a 4,8 Hz, C6H), 4,99 (2H, s, CH2Ph), 7,30-7,48 (5H, m, C6HS) ppm.
m/e 320 (M+).
b) Rovnaký produkt vznikne pri zahrievaní (2R)1(1-karboxyl-2-mety 1-prop-1 -enyl)-2-benzylamino-sulfony 1-4-oxo-azetidínu v acetanhydride. Po azeotropickom odstránení nadbytku acetanhydrídu benzénom sa suchý zvyšok upraví ako v bode a.
c) Rovnaký produkt vznikne oxidáciou (5R,6R) alebo (5S,6R)5-tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktánu-2-izopropylidén-4-benzyl-3,8-dioxo-5-oxidu alebo ich zmesi oxidačnými činidlami ako sú manganistan draselný, peroxid vodíka alebo m-chlóroperbenzoová kyselina.
Príklad 9 (6R)-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4(5'-metylosoxazol-3'-yl)-3,8-dioxo-5,5-dioxid (2R)l(ľ-Karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-[(5'-metyl-izoxazol-3-yl)-amino-sulfonyl]-4-oxo-azetidín (329 mg, 1 mmol) sa rozpustí v tionylchloride (3 ml) a spravuje sa ako je opísané v príklade 8a. Získa sa 112 mg produktu: teplota topenia 170-175 °C;
Rf0,65 (C6H6: EtOAc = 3 : 1);
IR(KBr): 1800vs, 1715s, lólOs, 1360vs, 1260m, 1210m, 1180vs, 1100 cm'1;
300 MHz'H NMR (CDClj) δ: 2,15 a 2,35 (6H, 2s, CMe2), 2,50 (3H, s, Me-izoxazol), 3,59 (1H, dd, J 2,5 a 15,9 Hz, a C7H), 5,15 (1H, 2d, 12,5 a 4,5 Hz, C6H), 6,17 (1H, s, H-izoxazol) ppm.
m/e 311 (M+).
Príklad 10 (6R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-7,7-dibromo-3,8-dioxo-5,5-dioxid
Roztok (2R)l(ľ-benzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-enyl)-2-[(5'-metyl-izoxazol-3'-yl)-amino-sulfonyl]-3,3-dibromo-4-oxo-azetidínu (577 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a anizol (648 mg, 6 mmol) sa pridá do suspenzie chloridu hlinitého (400 mg, 3 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a zmes sa mieša 30 min. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi octanom etylnatým, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje v 5 % vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodný extrakt sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa v octane etylnatom. Organický extrakt sa premyje vodou, suší sa (Na2SO4) a odsaje dosucha. Získa sa 323 mg (83,3 %) kryštalického produktu; teplota mäknutia 108-110 °C; Rf 0,53 (EtOAc ; MeOH = = 3:1.);
IR (film): 1805vs. 1705s. 1630m, 1380m, 1285m, 1130m, 820s, cm'1; 300 MHz'H NMR (CDClj) δ: 2,05 a 2,37 (6H, 2s, CMe2), 3,28 a 3,26 (1H, 2s, NH), 6,27 (1H, S, C6H) ppm.
Príklad 11 (6R,7R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4(5'-metyl-izoxazol-3'-yl)-7-fenoxyacetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid (2R,3R)l(ľ-Karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-[(5'-metyl-izoxazol-3'-yl)-amino-sulfonyl]-3-fenoxyacetamido-4-oxo-azetidín (146 mg, 0,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) s prídavkom trietylamínu (34 mg, 0,34 mmol). Do roztoku sa pridá za teploty -10 °C chlóromravčnan etylnatý (37 mg, 0,34 mmol) a reakčná zmes sa spracuje ako v príklade 5. Získa sa 94 mg (67,3 %) produktu, ktorý kryštalizuje po pridaní metanolu; teplota mäknutia 133-139 °C; Rf0,60 (CH2C12: EtOAc = 5 : 3);
4IR (KBr): 3450w, 1810m, 1715s, 1610m, 1535m, 1495m, 1430m, 1380m, 1230m, 1170scm'';
300 MHz'H NMR (CDClj) δ: 2,15 a 2,38 (6H, 2s, CMe2), 2,50 (3H, s, Me-izoxazol), 4,55 a 4,59 (2H, ABq, J 15,3 Hz, OCH2). 5,43 (Ih, d, J 4,5 Hz C6H), 6,14 (1H, s, CH-izoxazol), 6,34 (1H, dd. J 4,5 a 10,5 Hz, C7H), 6,91-7,34 (5H, m, OC6HS), 7,96 (1H, d, J 10,5 Hz, CONH) ppm.
Príklad 12 (6R,7R)5-Tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-2-izopropylidén-4(5'-metyl-izoxazol-3'-yl)-7-[3'-(o-chlórofenyl)-5'-metyl-izoxazol-4'-yl]acetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid
Do roztoku kloxacilínu sodného (4,76 g, 10 mmol) v dimetylformamide (300 ml) sa pridá za stáleho miešania pri laboratórnej teplote a-bromo-m-xylén (1,37 ml, 10 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 65 °C počas stáleho miešania 7 hodín. Po vychladnutí sa reakčný roztok prikvapkáva do ľadu (500 ml) a mieša sa 30 min. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 500 ml). Organický extrakt sa zhromaždí a za zníženého tlaku sa odsaje za vzniku jasnožltej kvapaliny (5,08 g, 94,2 %). Chromatografia na stĺpci silikágelu a elúcia zmesi benzénu a octanu etylnatého vedie k zisku surového produktu (520 mg), z ktorého vznikne po prečistení 265 (51 %) m-metyl benzyl ester 6-(3'-o-chlorofenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-yl)-karboxamidopenilínu [Rf 0,50 (benzén : octan etylnatý = 5 :1);
IR (film): 3395m, 1785vs, 1740s, 1670vs, 1605s, 1500s, 1390m, 1295m, 1260m, 1205s, 1185s, 1045s, 970m, 770s, 755vw cm'1; 90 MHz'H NMR (DMSO-ds) δ: 1,48 a 1,62 (6H,2s, CMe2), 2,44 a 2,78 (6H, 2s, Me-Ph a Me-izoxazol), 4,53 (lH,s, C3H), 5,28 (2H, s, CH2Ph), 5,58 - 5,80 (2H,m, CSH aC6H), 7,12-7,41 (8H, 2m, 2 C6H4)ť 8,39 (1H, d, J 2,9 Hz) ppm].
Získaný ester penicilínu (4,055 g, 7,5 mmol) sa rozpustí v bezvodej kyseline octovej (12 ml)a do roztoku sa pridá peroxid vodíka (1,0 ml, 8,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote asi 17 hod., a potom sa po kvapkách pridá do ľadu (400 ml). Suspenzia sa mieša asi 3 hod., premyje vodou a suší na vzduchu. Získa sa 2,43 g (58,3 %) chromatograficky čistého sulfoxidu m-metylbenzyl esteru (5R,6R)6-(3'-o-chlórofenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-yl)-karboxamidopenicilínu. Na analýzu sa produkt rekryštalizuje z octanu etylnatého teplota topenia: 128-9 °C; Rf 0,7 (benzén : EtOAc = 1 : 1) ; IR ( CH2C12 ) 3360m, 1785vs, 1740-1720bs, 1655s, 1590s, 1490s, 1365m, 1200m, 1035m, cm’1; 90 MHz'H NMR ( CDC13 )δ: 1,04 a 1,56 (6H, 2s, CMe2), 2,35 a 2,73 (6H, 2s, Me-Ph a Me-izoxazol), 4,53 (1H, s, C3H), 4,95 (1H, d, J 4,7 Hz, C5H), 5,16 (2H, 2d, J 2,3 a 15,6 Hz, C2H-Ph), 6,11 (1H. dd, J 4,7 a 10,4 Hz, C6H), 6,91 (1H, d, J 10,4 Hz, NH), 7,17-7,34 (4H, m, C6H4), 7,39-7,55 (4H, m, C6H4C1) ppm.
Analýza: nájdené: C 58,64 %, H 4,98 %, Cl 6,55 %, N 7,38 %, S 5,5 %; vypočítané: C 58,32 %, H 4,71 %, Cl 6,38 % N 7,56 %, S 5,77 %. Získaný sulfoxid (2,0 g, 3,6 mmol) sa nechá reagovať s N-chlorosukcinimidom (0,53 g, 3,9 mmol) v toluéne (180 ml) prítomnosti oxidu vápenatého (1,22 g, 21,6 mmol). Suspenzia sa v dusíkovom prúde 90 min. varí, chladí sa na 15 °C, a potom sa pridá 3-amino-5metyl-izoxazol (1,06 g, 10,8 mmol). Reakčná zmes sa 3 hod. mieša pri laboratórnej teplote a filtruje. Filtrát sa extrahuje vo vode (3 x 50 ml); organická časť sa suší (Na2SO4), filtruje a odsaje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a mieša sa trietylamínom (0,48 ml) 2 hod. pri laboratórnej teplote. Extrahuje sa 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a vákuovo odsaje. Chromatografiou na stĺpci silikagélu a elúciou zmesi riedidiel dichlórmetán/octan etylnatý sa získa 1024 g (55,6 %) (2R,3R)l(ľ-m-metalbenzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 ’-enyl)-2-[(5'-metyl-izoxazol-3'-yl)aminosulfonyl]-3-[(3'-o-chlorofenyl-5'-metyl-izoxazol-4-yl)-karboxamido]-4-oxo-azetidínu [Rf 0,21 (CH2C12: EtOAc = 4:1 ): teplota topenia 94-96 °C: 90 MHz’H NMR ( CDC13) δ: 1,95 a 2,22 (6H, 2s, CMe2), 2,33 a 2,35 (6H, 2s, 2 Me-izoxazol), 2,77 c (3H, s, Me-Ph), 4,96 (1H, d, J 4,5 Hz, C2H, 5.13 (2H, bs, OCH2), 5,61 (1H, dd, J 4,5 a 8,5Hz, C3H), 5,72 (1H, s, CH-izoxazol), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H, m, 2 C6H4) ppm. Oxidácia peroxidom vodíka v dichlórmetáne vedie k zisku (2R,3R)l-(l'-m-metylbenzyloxykarbonyl-2'-metyl-prop-1 ’-enyl)-2-[5'-metyl-izoxazol-3'-yl)-amino-sulfonyl]-3-[(3'-o-chlórofenyl-5'-metyl-izoxazol-4-yl) karboxamido-4-oxo-azetidínu s 85,8 % výnosom Rf 0,55 (CH2C12 : Me-OH = 10 : 1); IR (film): 3410w„ 3160w, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs, 1420w, 1300 m, 1270m, 1220m, 1170m, 1120m. 1060m, 770m, 740m cm’1; 300; MHz'H NMR (CDClj) δ: 1,84 a 2,11 (6H, 2s, CMe2), 2,26 a 2,33 (6H, 2s, 2 Me-izoxazol),2,72 (3H, s, CH3Ph), 5,01 (2H, bs, OCH2), 5,36 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,71-5,92 (2H,m, C3H a CH
-izoxazol), 6,41 (1H, d, HO Hz CONH), 7,01-7,62 (8H, m, 2 C6H4) ppm].
Pripravený sulfoamid (0,549 g, 0,82 mmol) sa rozpustí v metanole (55 ml) a 5 hod. sa hydrogenuje pri tlaku 450 kPa s použitím 10 % Pd v uhlíku (250 mg). Reakčná zmes sa filtruje a materský lúh vákuovo odsaje. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a vode (20 ml)) a pH sa upraví na hodnotu 8,5 hydrogénuhličitanom sodným. Vodný extrakt sa oddelí, vytrepe do čerstvého dichlórmetánu, pridá sa nový objem dichlórmetánu (15 ml) a pH sa upraví kyselinou chlorovodíkovou na 2,2. Organický extrakt sa oddelí, suší (Na2SO4), filtruje a vákuovo odsaje. Získa sa 0,121 g (26,1 %(2R,3R)-l(ľ-karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-[(5'-metyl-izoxazol-4'-yl)acetemidol-4-oxo-azctidín [Rf 0,79 (EtOAc : HOAc:H2O = 6:1:1);
IR(KBr): 3460-3380bm, 1785vs, 1725m, 1610vs, 1560m: 1505vs, 1460vs, 1390m, 1200m, 1160s, 1050vw, 980w. 705m cm’1]
Do roztoku (330 mg, 0,58 mmol) získanej kyseliny v dichlórmetáne (6 ml) a trietylamíne (65 mg, 0,64 mmol), vychladenom na -IO°C, sa pridá za stáleho miešania chloromravčnan etylnatý (69 mg, 0,64 mmol). Získaná reakčná zmes sa mieša 1 hod. pri -10 °C a 2 hod. pri laboratórnej teplote, a potom sa vytrepe do vody (6 x 1 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje a odsaje za zníženého tlaku dosucha. Produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím elučnej zmesi riedidiel dichlórmetán/octan etylnatý. Ziska sa 74 mg (23 %) práškového produktu: Rf 0,64 (CH2C12: EtOAc = 4 : 1);
IR (film): 3410w, 1795vs, 1720s, 1690s, 1590s, 1520s, 1435m, 1370vs, 1300w, 1275m, 1225s, 1165s, cm1:
300 MHz'H NMR (CDClj) δ: 2,10 a 2,33 (6H, 2s, CMe2), 2,49 (3H, s, Me-izoxazol), 2,74 (3H, s, Me-izoxazol), 5,28 (1H, d, J 4,2 Hz, CČH), 6,07 (1H, s, CH-izoxazol), 6,35 (1H, dd, J 4,2 a 9,6 Hz, C7II), 6,65 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH), 7,5 - 7,6 (4H, m, C^) ppm.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú B-laktámové inhibítory. V zmesi 1 : 2 s ampicilínovým antibiotikom majú synergický účinok podobný účinku prípravku UNASYN (ampicilín-sulbactam). V podmienkach in vitro majú účinnú inhibíciu rastu izolátov STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MIC 1 až 16 pg/ml) pôsobením 2 : 1 zmesi ampicilínu a zlúčenín podľa vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. S-Tia-l,4-diazabicyklo[4,2,01oktán-3,8-dioxo B-laktámové analógy všeobecného vzorca (I) kdeR1 je vodík alebo halogén,R2 je vodík, halogén, amino skupina, PhCII2CONH, PhOCH2, ftalimido skupina, o-MeNHCO-C6H4-CONH, izoxazolkarboxamido skupina,R3 je vodík, metylová skupina, benzylová skupina, S-metylizoxazol-3-yl, a n je 1 alebo 2.
- 2. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je PhCH2CONH, R3 je PhCH2 a n je 2.
- 3. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku (I), kde R1 je vodík, R2 je PhCH2CONH, R3 je 5-metylizoxazol-3-yl, a n je 2.
- 4. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je PhCH2CONH, R3 je metylová skupina a n je 2.
- 5. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je ftalimido skupina, R3 je 5-metylizoxazol-3-yl, a n je 2.
- 6. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je o-MeNHCO-C6H4CONH, R3 je 5-metylová skupina a n je 2.
- 7. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je vodík, R3 je PhCH2 a n je 2.
- 8. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je vodík, R3 je 5-metyl-izoxazol-3-yl a n je 2.
- 9. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je bróm, R3 je vodík a n je 2.
- 10. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku L kde R1 je vodík, R2 je PhOCH2CONH, R3 je 5-metyl-izoxazol-3-yl a n je 2.
- 11. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je 3-(o-chlorofenyl)-5-metyl-izoxazol-4-yl, R3 je 5-metyl-izoxazol-3-yl a n je 2.
- 12. Laktámové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku L kde R1 je vodík, R2 je vodík, R3 je PhCH2 a n je 1.
- 13. Spôsob prípravy 5-tia-l,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo (B-laktámových analógov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituenty majú už uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa amidy 4-oxo-azetidín-2-sulfónovej kyseliny alebo sulfonových kyselín všeobecného vzorca (II) (10,R2 je vodík, halogén, ftalimido skupina, okde R1 je vodík alebo halogén, PhCH2CONH. PhOCH2CONH, -MeNHCO-C6H4-CONH, izoxazolkarboxamido skupina, R3 je metylová skupina, benzylová skupina, 5-metylizoxazol-3-yl, a n je 1 alebo 2, nechajú reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom alebo tionylchloridom, alebo chloridom hlinitým, pričom sa karboxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (II) premení na aktívny ester alebo chlorid kyseliny, alebo zmiešaný anhydrid, ktorý sa in situ v suchom organickom aprotickom rozpúšťadle intramolekuláme cyklizuje alebo sa izoluje, a potom cyklizuje pri reakčných podmienkach s nasledujúcim spracovaním reakčnej zmesi a izoláciou produktu.
- 14. Použitie laktámových analógov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 12 na prípravu liečiva s potenciálnou antimikrobiálnou alebo synergickou aktivitou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR923949 | 1992-11-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK126493A3 SK126493A3 (en) | 1994-08-10 |
SK280596B6 true SK280596B6 (sk) | 2000-04-10 |
Family
ID=10945865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1264-93A SK280596B6 (sk) | 1992-11-17 | 1993-11-12 | 5-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo analó |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ284511B6 (sk) |
SK (1) | SK280596B6 (sk) |
-
1993
- 1993-11-12 SK SK1264-93A patent/SK280596B6/sk unknown
- 1993-11-16 CZ CZ932451A patent/CZ284511B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ284511B6 (cs) | 1998-12-16 |
CZ245193A3 (en) | 1994-05-18 |
SK126493A3 (en) | 1994-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870001983B1 (ko) | 알켄아미도 세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
JPH0217557B2 (sk) | ||
US4585874A (en) | Process for preparing penem derivatives | |
SK280596B6 (sk) | 5-tia-1,4-diazabicyklo[4,2,0]oktán-3,8-dioxo analó | |
EP0494914B1 (en) | 2-spirocyclopropyl cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
US5264429A (en) | 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives | |
HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5446038A (en) | 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0]octane-3,8-dioxo analogs of β-lactam, processes for the preparation thereof and the use thereof | |
EP0088488B1 (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
JPH03118379A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
HUT66303A (en) | 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0]oktane-3.8-dioxo-analogues oh beta-lactame, process for producing them, and use of them | |
KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
JPH0753565A (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 | |
JP2531183B2 (ja) | 3環性ペナム化合物,その製造法及び用途 | |
JPS6334155B2 (sk) | ||
US5466686A (en) | Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, processes for their preparation and their use | |
US5587373A (en) | 2-acyloxycephem derivatives | |
JPS6366187A (ja) | 2α−置換ペニシリン誘導体 | |
JPH11255767A (ja) | アゼチジン―2―オンの1―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 | |
HUT71223A (en) | Tricyclic cepheme derivatives | |
KR970005895B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
JPH0761987A (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
SK33397A3 (en) | 4-thia-1-azabicyclo £3,2,0| heptane-3-imino-2-isopropylidene-7- -oxo-analogues of beta-lactames, preparation method thereof and their use | |
JPH0347186A (ja) | セファロスポリン系化合物 | |
WO1996026939A1 (en) | Carbapenem compounds, their production and use |