SK172999A3 - Omeprazole sodium salt - Google Patents
Omeprazole sodium salt Download PDFInfo
- Publication number
- SK172999A3 SK172999A3 SK1729-99A SK172999A SK172999A3 SK 172999 A3 SK172999 A3 SK 172999A3 SK 172999 A SK172999 A SK 172999A SK 172999 A3 SK172999 A3 SK 172999A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- omeprazole sodium
- sodium form
- omeprazole
- sodium salt
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález sa týka novej formy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu, známeho pod triviálnym názvom omeprazol. Vynález sa konkrétnejšie týka novej formy sodnej soli omeprazolu, konkrétne dobre definovanej sodnej monohydrátovej soli omeprazolu, ďalej nazývanej forma B sodnej soli omeprazolu a jej použitia na liečenie gastrointestinálnych ochorení, farmaceutických kompozícií s jej obsahom a jej prípravy.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1Hbenzimidazol s triviálnym názvom omeprazol, ako aj jej terapeuticky prijateľné soli, sú opísané v patentovom spise EP 5129. Špecifické alkalické soli omeprazolu, ako je sodná soľ, sú opísané v patentovom spise EP 124 495. Sodná soľ omeprazolu pripravená podľa príkladov uskutočnenia 1 a 2 patentu EP 124 495 je zmesou kryštalických foriem a amorfného materiálu. Jednou z kryštalických foriem prítomných v tejto zmesi, ďalej nazývanej forma A sodnej soli omeprazolu, je hydrát s jednou až dvoma molekulami vody, z ktorých jedna molekula vody je silne viazaná v kryštálovej štruktúre, zatiaľ čo druhá sa dá ľahko odstrániť vysušením. Výsledná vysušená látka, ktorá obsahuje jednu silne viazanú molekulu vody je veľmi hygroskopická a za normálnych podmienok rýchlo absorbuje vodu.
Omeprazol je inhibítorom protónovej pumpy, je teda účinný pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny a je využiteľný ako protivredový prostriedok. Vo všeobecnejšom zmysle možno omeprazol použiť na liečenie chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a najmä u človeka.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že sodná soľ omeprazolu existuje v niekoľkých rôznych kryštalických formách. Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť dobre definovanú, pri okolitej teplote termodynamicky stabilnú a priemyselne využiteľnú formu sodnej soli omeprazolu, konkrétne formy B sodnej soli omeprazolu. Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť tiež spôsob prípravy formy B sodnej soli omeprazolu, v podstate bez obsahu iných foriem sodnej soli omeprazolu. Ako spôsob rozlíšenia formy B sodnej soli omeprazolu od iných foriem sodnej soli omeprazolu sa používa rôntgenová difrakcia z prášku (XRPD).
Zistilo sa, že sodná soľ omeprazolu môže kryštalizovať najmenej v 2 rôznych kryštalických formách, z ktorých jednou je forma B sodnej soli omeprazolu. Ďalšou formou je forma A sodnej soli omeprazolu s jednou alebo dvoma molmi vody. Forma A sodnej soli omeprazolu je jednou z kryštalických foriem prítomných v zmesi kryštalických foriem a amorfného materiálu získaných v príklade uskutočnenia 1 a 2 v patente EP 124 495. V zmesi foriem získaných pri príprave sodnej soli omeprazolu, ako je opísané buď v príklade uskutočnenia 1, alebo v príklade uskutočnenia 2 v patentovom spise EP 124 495, však nie je prítomná forma B sodnej soli omeprazolu.
Forma B sodnej soli omeprazolu je kryštalická forma vykazujúca výhodné vlastnosti, ktorými sú dobrá definovateľnosť, stabilita a to, že je skutočnou monohydrátovou kryštalickou formou. Forma B sodnej soli omeprazolu je termodynamicky stabilnejšia ako forma A sodnej soli omeprazolu. Forma B sodnej soli omeprazolu je v podstate nehygroskopická a preto v priemyselných procesoch, ako sú farmaceutické výrobné procesy, ju možno vsádzať v stanovenom množstve na rozdiel od formy A sodnej soli omeprazolu, ktorá sa musí vsádzať v množstvách vypočítaných z jestvujúcej vzorky omeprazolu alebo nepriamo z jestvujúcej vzorky z jej obsahu vody. Medzi ďalšie výhody patria ľahšia príprava a vyššia reprodukovateľnosť medzi vsádzkami. Tieto sú obzvlášť dôležité pre mieru produkcie a vedú k vyššej výrobnej kapacite.
Forma A sodnej soli omeprazolu, ktorá je termodynamicky nestabilná, sa môže pri určitých podmienkach skladovania úplne alebo čiastočne konvertovať na formu B sodnej soli omeprazolu. Forma B sodnej soli omeprazolu sa tak vyznačuje tým, že je termodynamicky stabilnejšia ako forma A sodnej soli omeprazolu a akákoľvek iná forma sodnej soli omeprazolu pripravená podľa spôsobov z doterajšieho stavu techniky. Forma B sodnej soli omeprazolu sa ďalej vyznačuje tým, že je v podstate nehygroskopická.
Pod výrazom „akákoľvek iná forma“ sa mienia jej anhydráty, hydráty, solváty a amorfné materiály, vrátane polymorfných foriem opísaných v doterajšom stave techniky. Medzi príklady akýchkoľvek iných foriem sodných solí omeprazolu patria okrem iného ich anhydráty, monohydráty, dihydráty, seskvihydráty, trihydráty, alkoholáty a polymorfné formy alebo ich amorfné formy.
Forma B sodnej soli omeprazolu je charakterizovaná polohami a intenzitami píkov v rôntgenovom difraktograme z prášku, ako aj parametrami elementárnych buniek, ktoré sa vypočítali z polôh píkov. Zodpovedajúce údaje pre formu A sodnej soli omeprazolu sú absolútne odlišné, nakoľko forma B je ľahko rozlíšiteľná od formy A.
Forma B sodnej soli omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že poskytuje difrakčný rôntgenogram z prášku, ktorý vykazuje v podstate nasledujúce hodnoty d:
| Hodnota d/Á | Relatívna intenzita | Hodnota d/Ä | Relatívna intenzita |
| 9,8 | vs | 3,37 | w |
| 7,8 | vw | 3,25 | vw |
| 6,7 | s | 3,17 | vw |
| 6,5 | s | 3,14 | w |
| 6,2 | vw | 3,12 | m |
| 5,9 | m | 3,05 | w |
| 5,8 | vw | 2,99 | w |
| 5,4 | w | 2,98 | m |
| 5,1 | w | 2,91 | m |
| 4,6 | m | 2,89 | m |
| 4,5 | m | 2,79 | vw |
| 4,3 | s | 2,62 | vw |
| 4,1 | m | 2,59 | vw |
| 3,96 | m | 2,50 | vw |
| 3,92 | m | 2,45 | vw |
| 3,71 | s | 2,40 | vw |
| 3,60 | w | 2,37 | vw |
| 3,43 | vw | 2,28 | vw |
Forma B sodnej soli omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že má monoklinickú elementárnu bunku s parametrami:
a = 15,09 Λ b = 12,83 Ä, c = 9,82 Λ β = 94,4°.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy formy B sodnej soli omeprazolu, ako aj spôsobu prípravy formy A sodnej soli omeprazolu.
Forma B sodnej soli omeprazolu je taktiež charakterizovaná pomocou infračervenej spektroskopie s Fourierovou transformáciou (Fourier transform infrared spectroscopy, FT-IR.)
Forma B sodnej soli omeprazolu sa pripraví pôsobením vodnej zásady, Na+B, na omeprazol, pričom Na znamená sodík a B predstavuje hydroxid alebo alkoxid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je izopropanol prípadne obsahujúci určité množstvo vody, pri teplote prostredia. Ak sa už uskutočnilo zmiešanie, celú zmes možno pretrepať, napríklad miešať počas ďalších napríklad 0 až 2 hodín pri teplote prostredia. V tomto štádiu možno surovú zmes pripadne prefiltrovať. Na vyvolanie kryštalizácie možno kryštalizačný roztok naočkovať formou B sodnej soli omeprazolu. Potom sa suspenzia ďalej pretrepáva približne počas 10 až 24 hodín, aby sa zabezpečila čo najúplnejšia kryštalizácia. Zmes sa môže tiež ochladiť, aby sa ukončila kryštalizácia a tým sa zlepšil výťažok. Forma B sodnej soli omeprazolu sa následne oddelí napríklad filtráciou alebo centrifúgovaním, potom sa premyje vhodným rozpúšťadlom, výhodne rovnakým rozpúšťadlom, ako sa použilo vyššie, a potom sa vysuší na konštantnú hmotnosť.
Formu B sodnej soli omeprazolu možno pripraviť rekryštalizáciou sodnej soli omeprazolu akejkoľvek formy alebo jej zmesí vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo izopropanol, ktoré prípadne obsahujú isté množstvo vody.
Forma B sodnej soli omeprazolu získaná podľa predloženého vynálezu v podstate neobsahuje iné formy sodných solí omeprazolu, ako je forma A sodnej t t soli omeprazolu.
Zlúčenina podľa vynálezu, t.j. forma B sodnej soli omeprazolu, pripravená podľa predloženého vynálezu sa analyzuje, charakterizuje a rozlišuje od formy A sodnej soli omeprazolu rôntgenovou difrakciou z prášku, postupom, ktorý je všeobecne známy. Ďalším vhodným postupom na analyzovanie, charakterizovanie a rozlíšenie formy B sodnej soli omeprazolu od formy A sodnej soli omeprazolu je konvenčná infračervená spektroskopia s Fourierovou transformáciou (FT-IR).
Množstvo vody vo forme B sodnej soli omeprazolu a forme A sodnej soli omeprazolu sa stanoví pomocou termogravimetrickej analýzy, technikou merania, ktorá je všeobecne známa. Obsah vody sa môže stanoviť aj podľa Karí Fischera.
Forma B sodnej soli omeprazolu je účinná ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny a je využiteľná ako protivredový prostriedok. Vo všeobecnejšom zmysle ju sa môže použiť na liečenie stavov súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a najmä u človeka, vrátane napríklad refluxnej ezofagitídy, gastritídy, duodenitídy, žalúdočného vredu a vredu dvanástnika. Ďalej sa môže použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, pri ktorých sa vyžaduje inhibičný účinok na žalúdočnú kyselinu, napríklad u pacientov podstupujúcich NSAID terapiu, u pacientov s nevredovou dyspepsiou, u pacientov so symptomatickým gastroezofágovým refluxným ochorením a u pacientov s gastrinómami. Zlúčeninu podľa vynálezu možno použiť aj u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym krvácaním horného gastrointestinálneho traktu, pred- a pooperačné na predchádzanie ašpirácie žalúdočnej kyseliny a pri liečbe stresovej ulcerácie. Zlúčenina podľa vynálezu môže byť ďalej využiť pri liečbe psoriázy, ako aj pri liečení infekcií vyvolaných baktériou Helicobacter a chorôb s nimi súvisiacich. Zlúčeninu podľa vynálezu možno použiť aj na liečenie zápalových stavov u cicavcov, vrátane človeka.
Na poskytnutie účinnej dávky formy B sodnej soli omeprazolu podľa vynálezu pacientov sa môže použiť akýkoľvek vhodný spôsob podania. Môžu sa napríklad použiť perorálne alebo parenterálne prípravky a podobné prípravky. Medzi liekové formy patria kapsule, tablety, disperzie, roztoky, suspenzie a podobne. Keďže forma B sodnej soli omeprazolu je veľmi dobre rozpustná vo vode, je obzvlášť vhodná pre parenterálne prípravky, ako sú napríklad prípravky na intravenózne podávanie.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako účinnú zložku formu B sodnej soli omeprazolu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo vehikulom a prípadne ďalšími terapeutickými zložkami. Kompozície obsahujúce ďalšie terapeutické zložky sú osobitne zaujímavé pri liečbe infekcií vyvolaných baktériou Helicobacter. Vynález poskytuje tiež použitie formy B sodnej soli omeprazolu na výrobu lieku na použitie pri liečbe stavu súvisiaceho so žalúdočnou kyselinou a spôsob liečby stavu súvisiaceho so žalúdočnou kyselinou, pričom spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva formy B sodnej soli omeprazolu jedincovi trpiacemu uvedeným stavom.
Kompozície podľa vynálezu zahrňujú kompozície vhodné na perorálne alebo parenterálne podávanie. Kompozície môžu byť zvyčajne vo forme jednotkových dávkových foriem a pripravené akýmikoľvek spôsobmi známymi vo farmaceutickej oblasti.
Možno použiť aj kombinované spôsoby liečby, ktoré zahrňujú formu B sodnej soli omeprazolu a ďalšie účinné zložky v samostatných dávkových formách. Príkladmi takýchto účinných zložiek sú antibakteriálne zlúčeniny, nesteroidné protizápalové prostriedky, antacidné prostriedky, algináty a prokinetické prostriedky.
Pri uplatnení vynálezu v praxi najvhodnejší spôsob podania, ako aj veľkosť terapeutickej dávky formy B sodnej soli omeprazolu, bude v každom danom prípade závisieť od povahy a závažnosti choroby, ktorá sa má liečiť. Dávka a frekvencia dávok sa môže meniť aj v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a reakcie jednotlivého pacienta. Osobitné požiadavky sa môžu vyžadovať u pacientov so Zollinger-Ellisonovým syndrómom, napríklad vyššie dávky ako u bežných pacientov. Pre deti a pacientov s chorobami pečene, ako aj u pacientov, ktorí sa podrobujú dlhodobej liečbe, budú vo všeobecnosti prospešnejšie dávky, ktoré sú o niečo nižšie ako priemerné. Teda pri niektorých stavoch je možno potrebné používať dávky nespadajú do nižšie uvedených rozsahov. Takéto vyššie a nižšie dávky spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Vo všeobecnosti sa vhodná dávka pre parenterálne podávanie pohybuje v rozsahu od 10 mg do 300 mg, výhodne od 20 mg do 80 mg.
Vhodná orálna dávková forma môže pokrývať dávkový rozsah od 5 mg do 300 mg celkovej dennej dávky podanej v jednej dávke alebo v rovnomerne rozdelených dávkach. Výhodný rozsah dávok je od 10 mg do 80 mg.
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže kombinovať ako účinná zložka v dobre premiešanej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa konvenčných postupov, ako sú napríklad orálne prípravky opísané v patentových spisoch WO 96/01623 a EP 247 983, ktoré sú týmto celé zahrnuté ako odkaz.
V nasledujúcich príkladoch bude ďalej objasnená príprava zlúčeniny podľa vynálezu, ktorou je forma B sodnej soli omeprazolu, tieto príklady však nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu, ktorý je definovaný vyššie alebo v ďalej uvedených nárokoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. I znázorňuje rôntgenový difraktogram z prášku formy B sodnej soli omeprazolu.
Obr. II znázorňuje rôntgenový difraktogram z prášku formy A sodnej soli omeprazolu.
Obr. III znázorňuje rôntgenový difraktogram z prášku sodnej soli omeprazolu pripravenej podľa spôsobov z doterajšieho stavu techniky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy B sodnej soli omeprazolu z omeprazolu
120 g omeprazolu, 480 ml izopropanolu a 13,2 g NaOH (s) rozpusteného v
26,7 g vody sa pridalo do trojhrdlej sklenej nádoby. Suspenzia sa potom miešala 40 minút pri laboratórnej teplote. Získaný roztok sa prefiltroval cez čistiaci filter a tento filter sa premyl 20 ml izopropanolu. Izopropanolový výplach sa spojil s predchádzajúcim izopropanolovým roztokom obsahujúcim produkt. Roztok sa naočkoval so 6 g formy B sodnej soli omeprazolu v 25 ml izopropanolu. Suspenzia sa potom miešala počas ďalších 25 hodín a produkt sa prefiltroval a vysušil pri teplote 40 °C.
Výťažok: 84,5 %
Príklad 2
Príprava formy B sodnej soli omeprazolu z formy A sodnej soli omeprazolu g formy A sodnej soli omeprazolu, pripravenej podľa príkladu 3 uvedeného nižšie, a 25 ml etanolu sa pridalo do trojhrdlej sklenej nádoby. Suspenzia sa naočkovala formou B sodnej soli omeprazolu a potom sa miešala počas ďalších 24 hodín pri laboratórnej teplote. Produkt sa potom prefiltroval a vysušil pri 50 °C.
Výťažok: 80 %
Príklad 3
Príprava formy A sodnej soli omeprazolu z omeprazolu
14,8 kg hydroxidu sodného sa rozpustilo v 42 I vody v samostatnej nádobe.
120 kg omeprazolu sa pridalo do 927 I izopopanolu v sklom vyloženom reaktore s objemom 4 000 I. Vodný hydroxid sodný sa nadávkoval do suspenzie. Omeprazol sa rozpustil a číry roztok sa prefiltroval v uzavretom tlakovom filtri do sklom vyloženého reaktora s objemom 1 200 I. Roztok sa zahrial a pri teplote 50 °C sa nadávkovalo 2281 metanolu, aby sa iniciovala kryštalizácia. Vsádzka sa naočkovala s 1,2 kg metanolom navlhčenej sodnej soli omeprazolu v izopropanole. Roztok sa ochladil z 51 °C na teplotu -8 °C. Vzniknutá suspenzia sa udržiavala pri teplote -8 °C až -9°C počas 4 hodín pomalým miešaním. Centrifúgovaná látka sa prepláchla chladnou zmesou 76 I izopropanolu a 20 I metanolu a potom sa vysušila v rotačnej sušičke približne pri tlaku 35 mbar s teplotou plášťa 65 °C. Vysušená látka sa rozomlela v mlynčeku.
Výťažok: 126,0 kg metanolom navlhčenej sodnej soli omeprazolu.
Vzorka metanolom navlhčenej sodnej soli omeprazolu (32,3 kg) sa predložila do rotačnej sušičky. Proces vyváženia parou, aby sa odstránil metanol, sa uskutočnil pri tlaku 39 až 87 mbar a pri teplote plášťa 50 °C. Proces vyvažovania trval 3 dni. Látka sa po vyvážení rozomlela v mlynčeku.
Výťažok: 25,7 kg
Príklad 4
Charakterizovanie formy B a formy A sodnej soli omeprazolu pomocou rôntgenovej difrakcie z prášku (XRPD)
Róntgenová difrakčná analýza prášku sa uskutočnila podľa štandardných postupov, ktoré možno nájsť napríklad v publikáciách Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London alebo Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Parametre elementárnych buniek pre formu A a B sa vypočítali z rôntgenových difraktogramov z prášku použitím programu „TREOR“ od Wemera, P.-E., Eríkssona, L. a Westdahla, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367-370. Skutočnosť, že polohy všetkých pikov v difraktogramoch pre formu A a formu B možno vypočítať z parametrov príslušných elementárnych buniek dokazuje, že elementárne bunky sú správne a že difraktogramy sú preúkaznými pre čisté formy. Difraktogram formy B sodnej soli omeprazolu, pripravenej podľa príkladu 1 tejto prihlášky vynálezu, je znázornený na obr. 1 a difraktogram omeprazolovej sodnej formy A, pripravenej podľa príkladu 3, je znázornený na obr. 2.
Piky, označené ako hodnoty d, vypočítané z Braggovho vzorca a intenzít, sa získali z difraktogramov pre formu A, pre formu B a z difraktogramu získaného z materiálu pripraveného podľa doterajšieho stavu techniky a sú uvedené v tabuľke 1. V tejto tabuľke sú uvedené aj parametre elementárnych buniek pre formu A a formu B. Relatívne intenzity sú menej spoľahlivé a namiesto číselných hodnôt sa používajú nasledovné definície:
% relatívnej intenzity Definícia
25-100 vs (very strong - veľmi silný)
10-25 s (strong - silný)
3-10' m (médium - stredný)
1-3 w (weak - slabý) <1 vw (very weak - veľmi slabý)
Z tabuľky 1 boli vynechané niektoré ďalšie veľmi slabé piky nájdené v difraktogramoch.
Referenčný príklad A
Príprava sodnej soli omeprazolu podľa doterajšieho stavu techniky podľa spôsobu opísaného v príklade 2 v EP 124 495
Omeprazol (1 300 g; 3,77 mol) sa pridal pri energickom mechanickom miešaní do zmesi tetrahydrofuránu (13 I) a 50 % vodného NaOH (296 g, 3,7 mol) a v miešaní sa pokračovalo počas 45 minút. Pridal sa trichlóretylén (5,7 I) a v miešaní sa pokračovalo cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila na +5 °C a potom sa miešala počas 3 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a filtračný koláč sa premyl trichlóretylénom (5 I) a vysušil pri nízkom tlaku pri teplote 50 °C, čím sa získala sodná soľ omeprazolu (1314 g, 95 %), teplota topenia 208 až 210 °C.
Produkt sa analyzoval pomocou rôntgenovej difrakcie z prášku, pričom sa získal difraktogram zobrazený na obr. 3 a uvedený nižšie v tabuľke 1. Z tabuľky 1 boli vynechané niektoré ďalšie veľmi slabé piky nájdené v difraktogramoch.
Tabuľka 1 Údaje rôntgenovej difrakcie z prášku pre formu A sodnej soli omeprazolu, formu B sodnej soli omeprazolu a pre sodnú soľ omeprazolu podľa doterajšieho stavu techniky. Uvedené sú len piky pod 20 až 40 °.
Všetky piky zaznamenané pre formu A a formu B možno zaregistrovať s nižšie uvedenými elementárnymi bunkami.
Forma A elementárnej bunky:
Forma B elementárnej bunky:
a = 15,757 (3) Ä b = 8,126(1) Ä c= 15;671 (6) Ä β = 94,21 (2)° a = 15,086 (6) Ä b = 12,835 (4) Ä c= 9,815 (3) Ä β = 94,41 (3)°
Tabuľka 1
| Forma A sodnej soli omeprazolu | Forma B sodnej soli omeprazolu | Sodná soľ omeprazolu podľa doterajšieho stavu | |||
| Hodnota d/Á | Relatívna intenzita | Hodnota d/Á | Relatívna intenzita | Hodnota d/ Ä | Relatívna intenzita |
| 17,8 | vw | ||||
| 15,6 | vs | 9,8 | vs | 15,5 | vs |
| 13,9 | vw | ||||
| 10,2 | vw | ||||
| 8,9 | m | ||||
| 7,9 | m | 7,8 | vw | 8,0 | m |
| 7,2 | m | 6,7 | s | 7,2 | m |
| 6,9 | w | ||||
| 6,8 | w | 6,5 | s | 6.8 | w |
| 6,6 | vw | 6,2 | vw | ||
| 6,5 | w | 5,90 | m | 6,5 | vw |
| 6,4 | vw | ||||
| 6,2 | vw | ||||
| 5,91 | vw | ||||
| 5,83 | w | ||||
| 5,52 | vw | ||||
| 5,35 | vw | 5,76 | vw | 5,37 | w |
| 5,20 | s | 5,36 | w | 5,21 | w |
| 5,15 | m | ||||
| 4,81 | vw | ||||
| 4,70 | vw | 5,12 | w | 4,70 | vw |
| 4,63 | vw | ||||
| 4,40 | vw | 4,57 | m | 4,40 | vw |
| 4,29 | vw | 4,46 | m | ||
| 4,27 | vw | ||||
| 4,17 | vw | 4,29 | s | 4,17 | vw |
| 3,935 | s | 4,11 | m | 3,938 | w |
| 3,846 | vw | ||||
| 3,831 | w | 3,963 | m | ||
| 3,744 | w | 3,920 | m | 3,748 | vw |
| 3,711 | vw | ||||
| 3,611 | w | 3,713 | s | 3,610 | vw |
| 3,543 | w | 3,601 | w | 3,545 | w |
| 3,522 | w | 3,431 | vw | 3,519 | vw |
| 3,488 | w | 3,375 | w | ||
| 3,464 | vw | ||||
| 3,411 | vw | 3,254 | vw | 3,410 | vw |
| 3,304 | vw | ||||
| 3,256 | vw | ||||
| 3,151 | vw | ||||
| Forma A sodnej soli | Forma B sodnej solí | Sodná soľ omeprazolu |
| omeprazolu | omeprazolu | podľa doterajšieho stavu | |||
| Hodnota d/ Á | Relatívna intenzita | Hodnota d/ Ä | Relatívna intenzita | Hodnota d/ Á | Relatívna intenzita |
| 3,125 | m | 3,173 | vw | 3,125 | vw |
| 3,079 | vw | ||||
| 3,021 | vw | 3,137 | w | 3,026 | vw |
| 2,919 | w | 3,119 | m | 2,910 | vw |
| 2,854 | vw | ||||
| 2,833 | w | 3,050 | w | ||
| 2,775 | vw | ||||
| 2,676 | vw | 2,993 | w | ||
| 2,626 | vw | 2,980 | m | ||
| 2,606 | vw | 2,906 | m | 2,601 | vw |
| 2,553 | vw | ||||
| 2,534 | vw | 2,892 | m | ||
| 2,425 | vw | 2,793 | vw | 2,430 | vw |
| 2,624 | vw | ||||
| 2,589 | vw | ||||
| 2,499 | vw | ||||
| 2,447 | vw | ||||
| 2,402 | vw | ||||
| 2,372 | vw | ||||
| 2,283 | vw |
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÄROKY1. Forma B sodnej soli omeprazolu, vyznačujúca sa tým, že je termodynamicky stabilná.
- 2. Forma B sodnej soli omeprazolu, vyznačujúca sa tým, že je v podstate nehygroskopická.
- 3. Forma B sodnej soli omeprazolu podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúca sa tým, že poskytuje difrakčný rôntgenogram z prášku v podstate vykazujúci nasledujúce d-hodnoty a intenzity:
Hodnota d/ Ä Relatívna intenzita Hodnota d/ Ä Relatívna intenzita 9,8 vs 3,37 w 7,8 vw 3,25 vw 6,7 s 3,17 vw 6,5 s 3,14 w 6,2 vw 3,12 m 5,9 m 3,05 w 5,8 vw 2,99 w 5,4 w 2,98 m 5,1 w 2,91 m 4,6 m 2,89 m 4,5 m 2,79 vw 4,3 s 2,62 vw 4,1 m 2,59 vw 3,96 m 2,50 vw 3,92 m 2,45 vw 3,71 s 2,40 vw 3,60 w 2,37 vw 3,43 vw 2,28 vw - 4. Forma B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že má monoklinickú elementárnu bunku s parametrami:a = 15,09 A b =12,83 A c = 9,82 A β = 94,4°.
- 5. Spôsob prípravy formy B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok:a) prípravy sodnej soli omeprazolu pridaním vodnej zásady do omeprazolu v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej alkohol a vodu,b) ponechania roztoku na kryštalizovanie, prípadne s použitím formy B sodnej soli omeprazolu na vyvolanie kryštalizácie ac) izolovania takto získanej formy B sodnej soli omeprazolu.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedenou vodnou zásadou použitou v kroku a) je hydroxid sodný.
- 7. Spôsob podľa nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že uvedeným alkoholom použitým v kroku a) je izopropanol.
- 8. Spôsob prípravy formy B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok:a) rozpustenia akejkoľvek formy sodnej soli omeprazolu alebo zmesi akýchkoľvek foriem v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej alkohol a vodu,b) ponechania roztoku na kryštalizovanie, prípadne s použitím formy B sodnej soli omeprazolu na vyvolanie kryštalizácie ac) izolovania takto získanej formy B sodnej soli omeprazolu.
- 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v zmesi s farmaceutický prijateľným vehikulom.
- 10. Farmaceutický prípravok vhodný na intravenózne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov T až 4, v zmesi s farmaceutický prijateľným vehikulom.
- 11. Použitie formy B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ako účinnej zložky na výrobu lieku na použitie pri liečení gastrointestinálnych ochorení.
- 12. Použitie formy B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, na výrobu farmaceutického prípravku na intravenózne podávanie.
- 13. Spôsob liečenia gastrointestinálnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva formy B sodnej soli omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, pacientovi, ktorý trpí gastrointestinálnymi ochoreniami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702483A SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1997-06-27 | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| PCT/SE1998/001124 WO1999000380A1 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-11 | Omeprazole sodium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK172999A3 true SK172999A3 (en) | 2000-07-11 |
| SK283958B6 SK283958B6 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=20407555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1729-99A SK283958B6 (sk) | 1997-06-27 | 1998-06-11 | Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6207188B1 (sk) |
| EP (2) | EP0991641B1 (sk) |
| JP (1) | JP3377218B2 (sk) |
| KR (1) | KR100580987B1 (sk) |
| CN (1) | CN1134432C (sk) |
| AR (1) | AR013350A1 (sk) |
| AT (1) | ATE233756T1 (sk) |
| AU (1) | AU750239B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810483A (sk) |
| CA (1) | CA2294614C (sk) |
| CZ (1) | CZ296723B6 (sk) |
| DE (1) | DE69811892T2 (sk) |
| DK (1) | DK0991641T3 (sk) |
| EE (1) | EE03613B1 (sk) |
| EG (1) | EG24224A (sk) |
| ES (1) | ES2191944T3 (sk) |
| HK (1) | HK1026699A1 (sk) |
| HU (1) | HU227976B1 (sk) |
| ID (1) | ID24829A (sk) |
| IL (2) | IL133559A0 (sk) |
| IS (1) | IS1946B (sk) |
| MY (1) | MY127871A (sk) |
| NO (1) | NO318245B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501929A (sk) |
| PL (1) | PL190869B1 (sk) |
| PT (1) | PT991641E (sk) |
| RU (1) | RU2186778C2 (sk) |
| SA (1) | SA98190410B1 (sk) |
| SE (1) | SE510643C2 (sk) |
| SK (1) | SK283958B6 (sk) |
| TR (1) | TR199903270T2 (sk) |
| TW (1) | TW483758B (sk) |
| UA (1) | UA58556C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999000380A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA985317B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| WO1997025429A1 (en) | 1996-01-04 | 1997-07-17 | Rican Limited | Helicobacter pylori bacterioferritin |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| AU4198899A (en) * | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Par Pharmaceutical, Inc. | Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process |
| SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU5248601A (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| US7396841B2 (en) | 2000-08-18 | 2008-07-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Injections |
| ES2348710T5 (es) * | 2001-06-01 | 2014-02-17 | Pozen, Inc. | Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| EP1556043A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Amorphous form of esomeprazole salts |
| US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| CN103772360A (zh) | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| CN101412710B (zh) * | 2008-12-16 | 2010-04-21 | 海南百那医药发展有限公司 | 一种奥美拉唑钠化合物及其制法 |
| NZ597534A (en) * | 2009-06-25 | 2013-09-27 | Pozen Inc | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| CN102319223B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法 |
| CN102512380B (zh) * | 2011-12-20 | 2013-04-17 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法 |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| CN102827147B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-08-07 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物 |
| CN102871973A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN103012371B (zh) * | 2013-01-05 | 2014-02-12 | 宁辉 | 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN103570687B (zh) * | 2013-11-15 | 2015-01-07 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑钠晶体化合物 |
| CN104788426B (zh) * | 2015-04-02 | 2015-12-30 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
| CN116041325A (zh) * | 2022-12-09 | 2023-05-02 | 山东北大高科华泰制药有限公司 | 稳定化质子泵抑制剂的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2719916C2 (de) * | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| ES2023778A6 (es) * | 1990-12-12 | 1992-02-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para preparar sales alcalinas del omeprazol |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| WO1995032957A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Astra Aktiebolag | Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles |
| ATE414509T1 (de) | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| CN1042423C (zh) * | 1995-05-25 | 1999-03-10 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑盐水合物及其制备方法 |
| AU5982198A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-29 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-{{(2-pyridinyl)me thyl}sulfinyl}-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpos |
| EP0968205A1 (en) * | 1997-03-07 | 2000-01-05 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2- (2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
-
1997
- 1997-06-27 SE SE9702483A patent/SE510643C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-11 PT PT98931166T patent/PT991641E/pt unknown
- 1998-06-11 ES ES98931166T patent/ES2191944T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 KR KR1019997012236A patent/KR100580987B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 AT AT98931166T patent/ATE233756T1/de active
- 1998-06-11 EE EEP199900593A patent/EE03613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 JP JP50548499A patent/JP3377218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 ID IDW991685A patent/ID24829A/id unknown
- 1998-06-11 WO PCT/SE1998/001124 patent/WO1999000380A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-11 HU HU0003017A patent/HU227976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 DK DK98931166T patent/DK0991641T3/da active
- 1998-06-11 TR TR1999/03270T patent/TR199903270T2/xx unknown
- 1998-06-11 CN CNB988066165A patent/CN1134432C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 BR BR9810483-7A patent/BR9810483A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 NZ NZ501929A patent/NZ501929A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 EP EP98931166A patent/EP0991641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 SK SK1729-99A patent/SK283958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 US US09/101,081 patent/US6207188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 EP EP01128973A patent/EP1186602A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-11 PL PL337735A patent/PL190869B1/pl unknown
- 1998-06-11 CZ CZ0469999A patent/CZ296723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 IL IL13355998A patent/IL133559A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-11 RU RU2000100361/04A patent/RU2186778C2/ru active
- 1998-06-11 AU AU81353/98A patent/AU750239B2/en not_active Expired
- 1998-06-11 CA CA002294614A patent/CA2294614C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 DE DE69811892T patent/DE69811892T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 TW TW087109498A patent/TW483758B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 AR ARP980102857A patent/AR013350A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-18 ZA ZA985317A patent/ZA985317B/xx unknown
- 1998-06-24 EG EG74298A patent/EG24224A/xx active
- 1998-06-26 MY MYPI98002907A patent/MY127871A/en unknown
- 1998-08-19 SA SA98190410A patent/SA98190410B1/ar unknown
- 1998-11-06 UA UA99126959A patent/UA58556C2/uk unknown
-
1999
- 1999-12-16 IL IL133559A patent/IL133559A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 IS IS5314A patent/IS1946B/is unknown
- 1999-12-23 NO NO19996440A patent/NO318245B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-31 HK HK00105459A patent/HK1026699A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK172999A3 (en) | Omeprazole sodium salt | |
| EP1149090B1 (en) | Novel crystalline form of the potassium salt of (s)-omeprazole | |
| SK284837B6 (sk) | Trihydrát horečnatej soli S-omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie | |
| SK285151B6 (sk) | Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie | |
| NO320014B1 (no) | Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. | |
| SK13192003A3 (sk) | Kryštalická forma omeprazolu | |
| MXPA99011674A (en) | Omeprazole sodium salt | |
| MXPA01007516A (en) | Potassium salt of (s | |
| MXPA99010945A (en) | Novel form of s |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160611 |