SA07280732B1 - مركب بلوري جديد بأعتباره منشط لغلوكوكيناز - Google Patents
مركب بلوري جديد بأعتباره منشط لغلوكوكيناز Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280732B1 SA07280732B1 SA07280732A SA07280732A SA07280732B1 SA 07280732 B1 SA07280732 B1 SA 07280732B1 SA 07280732 A SA07280732 A SA 07280732A SA 07280732 A SA07280732 A SA 07280732A SA 07280732 B1 SA07280732 B1 SA 07280732B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- crystalline form
- theta
- peaks
- ray powder
- powder diffraction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 claims description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PLDVDNKJEFXILH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NNC=C1 PLDVDNKJEFXILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100468275 Caenorhabditis elegans rep-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- DFALYQZOEMVVFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(azetidine-1-carbonyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-propan-2-yloxy-n-(1h-pyrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC2=NNC=C2)=CC(OC(C)C)=CC=1OC(N=C1)=CN=C1C(=O)N1CCC1 DFALYQZOEMVVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- -1 {[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1H-pyrazol- 3-ylbenzamide Chemical compound 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FXJOTWLLDJYKAG-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 FXJOTWLLDJYKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRXMGQEVPNUIL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-5-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YHRXMGQEVPNUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000019497 Pistachio oil Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000383558 Thalia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- YJACJDNSRVAQJZ-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Ca+2].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Ca+2].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O YJACJDNSRVAQJZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFSSWYPPHSSIV-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-(5-chloropyrazin-2-yl)methanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CN=C1C(=O)N1CCC1 WIFSSWYPPHSSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVMLRFXZPKILB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 CVVMLRFXZPKILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940082415 pistachio oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010471 pistachio oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- XVZDYBIQLDYBEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(3-phenylmethoxy-5-propan-2-yloxybenzoyl)amino]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)NC2=NN(C=C2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC(C)C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XVZDYBIQLDYBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWKHFGJHAEQPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC(N)=N1 SLWKHFGJHAEQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص تم وصف شكل بلوري جديد من : 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1H-pyrazol-3-ylbenzamide في المواصفة. ويعد هذا المركب منشط glucokinase (GLK or GK) ومفيد كعامل صيدلاني في علاج أو الوقاية من مرض ما أو حالة طبية معينة ناتجة عن GLK، بحيث تؤدي إلى حد متزايد من glucose لإفراز insulin . كما ثمة وصف لعمليات تصنيع الشكل البلوري والمركبات الصيدلانية التي تؤلف الشكل البلوري واستخدام الشكل البلوري في العلاج الطبي crystalline form in medical treatment .
Description
-Y — مركب بلوري جديد بأعتباره منشط لغلوكوكيناز Novel crystalline compound useful as a glk activator الوصف الكامل خلفية الاختراع يرتبط الاختراع الراهن بمركب كيميائي بلوري جديد aay les novel crystalline chemical الخصوص بشكل بلوري جديد من يتكون من : 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1H-pyrazol- 3-ylbenzamide © المشار إليه ب daladl 'والموضح في الصيغة )١( تالياء وهذا المركب هو منشط glucokinase (GLK or GK) ويعد مفيدا كعامل صيدلاني في معالجة أو pie مرض أو Ala طبية ناتجة من خلال «GLK تؤدي إلى حد متزايد من إفراز insulin . كما يرتبط الاختراع بعمليات بتصنيع الشكل البلوري والتركيبات الصيد لانية المكونة من شكل بلوري واستخدام شكل بلوري في العلاج الكيميائي. Ye NH TO >. H N 0 ل َم Onl 0 0 0 ويفصح طلب البراءة البريطانية رقم 6/007497/1 700 والمقدم وفقا للاتفاقية التعاون من شأن
“00# البراءات و البراءة الدولية رقم 097641 ./لا ٠ العامل على شكل بلوري (مثال 679) . وقد تم تبلوره acetonitrile ( crystallised عند نقطة ذوبان (بداية ذوبان) Vo AO درجة مئوية. وسوف تتم الإشارة إلى هذا الشكل أدناه بالشكل أ. إن تحضير الشكل أ موصوف أيضا في المثال أدناه. يتحول الشكل أ إلى شكل لا بلوري amorphous في وسط مائي aqueous media . ويتمتع الشكل © اللا بلوري amorphous بصفة ذوبان مختلفة عن الشكل أ. وتفضل الأشكال البلورية المستقرة Stable crystalline التي لا تتحول إلى أشكال wal بذوبانية مختلفة في الوسط المائي aqueous media من أجل التركيبات الصيدلانية. الوصف العام للاختراع لقد اكتشفنا الآن بشكل مفاجئ وغير متوقع شكلا بلوريا amorphous آخر للعامل الذي يعد بشكل ٠ كبير أكثر استقرارا من الشكل أ ولا يتحول إلى درجة كبيرة إلى أشكال أخرى في الوسط المائي. وسوف يشار إلى هذا الشكل من العامل هنا بالشكل ب. يتميز الشكل ب بتوفير واحد على الأقل من قيمة 7-ثيتا 0 التاليتين اللتين تم قياسهما باستخدام إشماع CuKa radiation : 1ر5 + YA, وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern ٠ بذروة peak محددة واحدة على الأقل عند ما يقارب Wry YE = درجة مئوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern بذروة peak محددة واحدة على الأقل عند ما يقارب ؟- ثيتا YA = درجة مئوية. Ye وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري crystalline من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق فد
= ا - بالأشعة السينية peaks (iis yd X-ray powder diffraction pattern محددتين على الأقل عند ما يقارب -Y ثيتا حا ٠ درجة ١ As Ae درجة مثوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية SOU ذروات peaks محددة على الأقل عند ما يقارب 7- ثيتا 7,1 و 18.6 و 75,1 درجة © مثوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بأربع ذروات peaks محددة على الأقل عند ما يقارب ؟-ثيتا Y0, 15 VAs YE, T= وم درجة مئوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية ١١و YP AS YO, Tg VA, eo بخمس ذروات محددة على الأقل عند ما يقارب ؟- ثيتا ح1ر؟؟ ٠
REP درجة وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية 11,0 5 Y¥,A5 رأره YA, 05 Y£,0= iY بست ذروات محددة على الأقل عند ما يقارب درجة مثوية. 3 s ١ و ٠ وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بعدد ذروات peaks محدد عند ما يقارب ؟- GA حار و18 ور وي 541,05 ,4 V6,9590,4,5YY,4 و YY, درجة مئوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري (crystalline العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق
بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern يشبه بشكل كبير نمط تشتيت المسحوق بالأشعة السينية في الرسم التوضيحي أ. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بذروة peak محددة واحدة على الأقل عند 7- ثيتا <1,؛ ؟ درجة Augie موجب أو سالب ١,9 درجة © مثوية 7-ثيتا. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنتمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بذروة محددة واحدة على الأقل عند -Y ثيتا VA, v= درجة مئوية موجب أو سالب ١,9 درجة مئوية 7-ثيتا . وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية ٠ بذروتين محددتين على الأقل عند 7- ثيتا YET درجة مئوية. VA درجة مئوية حيث أن القيم المذكورة قد تكون موجب أو سالب 0+ درجة مئوية =X ثيتا. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بعدد ذروات peaks محدد عند 7- ثيتا 1ر١ و8١ 5 Y0,T وا و١١ وار و,7؟ V1 E,8 500,45 و YY, درجة مئوية حيث أن القيم المذكورة قد تكون موجب أو سالب ١,5 درجة VO مثوية JAY وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من Jalal) الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بذروة محددة واحدة على الأقل عند ؟- ثيتا <1,؛ 7 درجة مئثوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بذروة محددة واحدة على الأقل عند VA, v= BEY درجة مئوية. ١ وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري crystalline من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق
كد 1 سا بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern _بذروتين5»له©م محددتين على الأقل عند -١7 ثيتا YET= درجة مئوية. 5 YA درجة مئوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية بعدد ذروات peaks محدد عند ؟حثيتا 71ر١ 15 Y¥,A5 YO, 11,05 وابرة YY,4,5 © و5,3١ و14,3 و+,77؟ dan مئوية. وفقا للاختراع الحالي ثمة شكل بلوري من العامل الذي يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية يتميز الشكل ب بتوفير بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية كما هو ظاهر في الرسم التوضيحي أ. وتظهر أكثر عشر ذروات peaks بارزة في الجدول أ. الجدول أ ض ٠ أكثر ذروات تشتت مسحوق إشعاع سيني للشكل ب لوية 5 )0 pe يظهر تحليل قياس حرارةٍ المسح التفاضلي (DSC) أن الشكل ب هو مادة صلبة Je الذوبان YVYY.
د ىد -
ببداية ذوبان عند ١71,48 درجة مئوية و ذروة peak عند ٠47,8 درجة مثوية (الرسم التوضيحي
ب).
وعندما يذكر أن الاختراع الحالي يرتبط بشكل بلوري للعامل الموضح في الشكل ب؛ تكون درجة
التبلور أكبر بشكل ملائم من نحو TT وبشكل أكثر ملائمة أكبر من نحو 780 . وعلى وجه
© الخصوص تكون درجة التبلور أكبر من نحو 7980 . وأكثر تحديدا تكون أكبر من نحو 795 ؛
والأكثر تحديدا تكون درجة التبلور أكبر من نحو 798 .
يوفر الشكل ب (شكل (IPA أنماط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية مشابهة بشكل كبير لأنماط
تشتت المسحوق بالأشعة السينية الظاهرة في الرسم التوضيحي أ وتتمتع بشكل جوهري بأبرز عشر
ذروات peaks (قيم زاوية 7-ثيتا) الظاهرة في الجدول أ. وسوف يفهم أن قيم 7- ثيتا لنمط تشتيت ٠ المسحوق بالأشعة السينية قد يتفاوت قليلا من ماكينة إلى أخرى أو تشكل due واحدة معا لذا لا
يجب أن تعتبر القيم المقتبسة بأنها مطلقة.
ومن المعروف أنه يمكن الحصول على نمط تشتيت المسحوق بالأشعة السينية والذي يتألف من
Was قياس أو أكثر اعتمادا على ظروف القياس (مثل الأدوات أو الآلة المستخدمة). على وجه
الخصوص؛ من المعروف بشكل عام أن الكثافات في نمط تشتيت المسحوق بالأشعة السينية قد Ve تتذبذب اعتمادا على حالات القياس.
لذا يجب ped أن الشكل ب (شكل (IPA للاختراع الحالي لا يقتصر على البلورات التي توفر أنماط
تشتيت مسحوق بالأشعة السينية المطابقة لنمط تشتيت المسحوق بالأشعة السينية الظاهر في الرسم
التوضيحي أ وأي بلورات توفر أنماط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية مشابهة بشكل كبير لتلك
الظاهرة في الرسم التوضيحي أ تقع ضمن نطاق الاختراع الحالي.
AN = - وإن أي شخص ذو مهارة في التقنية يمكنه الحكم على الهوية الجوهرية لأنماط تشتيت المساحيق بالأشعة السينية. وسوف يدرك الشخص المحترف في تقنية تشتيت المساحيق بالأشعة السينية؛ أن الشدة النسبية للذروات peaks يمكن أن تتأثرء على سبيل المثال؛ بالحبيبات granules التي تزيد عن Yo © _مايكرون بالحجم وبنسب جوانب غير وحدية التي قد تؤثر على تحليل العينات. كما يدرك الشخص الماهر بأن وضع الانعكاسات يمكن أن يتغير بالارتفاع الدقيق التي يتم وضع العينة فيه في مقياس الحيود ومعايرة مقياس الحيود عند الصفر. وان سطحية العينة قد تكون أيضا ذات أثر بسيط. لذا لا يجب اعتبار بيانات نمط التشتت المقدمة قيما مطلقة. (Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ٠١ & Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). وبشكل عام؛ يكون خطا القياس في زاوية التشتت في قياس حيود المساحيق بالأشعة السينية نحو JA ° أو أقلن أو على وجه التحديد موجب أو سالب 0,+ درجة مثوية -Y ثيتا ¢ J ag لأخذ بهذه الدرجة من الخطأً في القياس بعين الاعتبار عند النظر إلى نمط تشتيت المسحوق بالأشعة السينية V0 في الرسم التوضيحي أ وعند قراءة الجدول أ. وبالإضافة إلى ذلك يجب فهم أن درجات الشدة قد تتذبذب اعتمادا على ظروف الاختبار واعداد العينة (التوجيه المفضل (preferred orientation وكما تم ذكرهِ أعلاه؛ فإن الشكل ب هو شكل أكثر استقرارا لمركب الصيغة (I) من الشكل ب. كما يتمتع الشكل ب. وتظهر الملاط slurries المتنافسة للشكل آ والشكل ب في نطاق من المذيبات ol solvents الشكل ب هو الشكل الأكثر استقرارا. كما يتمتع الشكل ب بذوبانية أكبر. YVY.
ويمكن الحصول على الشكل ب عن طريق تحويل الشكل أ إلى ملاط slurry في : isopropanol (propan-2-ol) وفي جانب آخر من الاختراع الحالي ثمة عملية لتصنيع الشكل ب من مركب الصيغة (1)؛ والتي تتألف من تشكيل بلورات من محلول مشبع من مركب الصيغة (1) في isopropanol . ْ © إن إشباع المحلول بالعامل يعني إضافة شكل بلوري إلى محلول ملح sodium حتى يصبح المحلول مشبعا من حيث الشكل البلوري. ويتم إضافة شكل بلوري للحفاظ على الإشباع ما أن fai عملية التبلور crystallisation للشكل ب. . ويتم القيام بعملية الاختراع ALIS بين 510 £0 درجة مئوية؛ والأكثر ملائمة على درجة حرارة الجو المحيط. ٠ كما يمكن تشكيل الشكل ب bad من خلال تكوين محلول isopropanol أى ملاط slurry _للشكل أ من العامل؛ أو بالتحريك المطول لمستعلق الشكل البلوري. ويمكن توضيح استخدام مركب الاختزاع عن طريق اختبارات معيارية ودراسات سريرية تشمل تلك الموصوفة في إعلان طلب البراءة الدولية رقم ١7/010974 ؛ التي تم دمجها بالإشارة إليها. ومن المميزات الأخرى للاختراع التركيب الصيدلاني الذي يتألف من الشكل ب للعامل بالإضافة إلى مخفف diluent أو carrier dela مقبول صيدلانيا. وفقا لجانب آخر من الاختراع فقد تم توفير استخدام للشكل ب للعامل بحيث يستخدم كدواء -medicament ووفقا لجانب DAT من الاختراع فقد تم توفير الشكل ب من العامل للاستخدام كدواء لعالج مرض
١٠١ = — منقول بواسطة «GLK لاسيما النوع الثاني من السكري type 2 diabetes . وبالإضافة إلى ذلك؛ وفقا للاختراع فقد تم توفير استخدام الشكل ب من العامل في تحضير دواء ويتم تكوين المركب بشكل ملائم كتركيب صيدلاني للاستخدام بهذه الطريقة. © وفقا لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ فقد تم تقديم طريقة لعلاج الأمراض الناتجة عن GLK
لاسيما السكري بإعطاء كمية فعالة من الشكل ب من العامل لأحد الثدييات الذي يحتاج إلى العلاج. وتشمل الأمراض المحددة التي قد يتم علاجها بمركب أو تركيب من الاختراع: انخفاض غلوكوز الدم في النوع الثاني من السكري من دون وجود خطر قوي بحدوث نقص مستوى السكر في الدم
hypoglycaemia Ve (واحتمال معالجة النوع الأول) ٠ وانخفاض مستوى الشحوم (A الدم dyslipidemia والسمنة obesity ومقاومة insulin والمتلازمة الأيضية metabolic syndrome X وتحمل ضعيف للغلوكوز impaired glucose tolerance . ويمكن وصف نظام GLK/GLKRP بأنه هدف للإصابة "بالسكري" (ذو فائدة في السكري والسمنة (obesity لذا وفقا لجانب آخر من الاختراع فقد تم تقديم استخدام للشكل ب للعامل؛ في تحضير
. obesity والسمنة diabetes دواء للاستخدام في العلاج أو المنع؛ لا سيما السكري ٠ ووفقا لجانب آخر من الاختراع فقد تم توفير استخدام للشكل ب للعامل في تحضير دواء للاستخدام : في العلاج أو المنع لاسيما علاج السمنة. ووفقا لجانب آخر من الاختراع فقد تم توفير الشكل ب للعامل للاستخدام كعلاج أو واقي لاسيما
- ١١ -
علاج السمنة.
وفقا لجانب آخر من الاختراع فقد تم تقديم طريقة للعلاج المشترك للسمنة والسكري بإعطاء كمية
فعالة من الشكل ب من العامل لأحد الثدييات الذي يحتاج إلى مثل هذا العلاج.
وفقا لجانب AT من الاختراع فقد تم تقديم طريقة لعلاج السمنة بإعطاء كمية فعالة من الشكل ب
© _من العامل لأحد الثدييات الذي يحتاج إلى مثل هذا العلاج.
وقد تكون جميع تركيبات الاختراع بشكل يناسب الاستخدام عن Goh الفم oral (على سبيل المثال hard or soft أو كبسولات صلبة أو لينة lozenges أو أقراص استحلاب tablets الأقراص Jie emulsions أو مستحلبات aqueous or oily suspensions أو مستعلقات مائية أو زيتية capsules
أو مساحيق تشتيت dispersible powders أو حبيبات granules أو شراب syrups أو أدوية محلية elixirs ٠ أو للاستخدام الموضعي Je) topical سبيل المثال الكريمات creams أو المراهم
ointments أو الجل gel أو المحاليل الدهنية أو المستعلقات (suspensions أو للتتاول عن طريق
الاستنشاق Jie) inhalation مسحوق دقيق مجزاً finely divided powder أو ايروسول سائل
finely divided (383 مسحوق Ji) insufflation أو للتناول عن طريق النفخ ( liquid aerosol
(powder أو للإعطاء بالحقن (مثل محلول مائي أو دهني معقم داخل الوريد intravenous أو تحت ٠ الجلد subcutaneous أو في العضل intramuscular أو جرعة في العضل intramuscular dosing
أو كتحميلة في المستقيم (suppository for rectal dosing ويفضل استخدام أشكال الجرعات عن
طريق الفم 0:81.
ويمكن الحصول على تركيبات الاختراع من الإجراءات التقليدية باستخدام مواد استساغة معروفة في
التقنية. وبالتالي؛ قد تحتوي التركيبات المخصصة للاستخدام عن طريق الفم على عامل ملون colouring ٠ و/أو محلي sweetening و/أو منكه flavouring و/أو preservative Jails أو SI من
YVY.
١١" - - عامل. وتشمل مواد الاستساغة excipients الصيدلانية المناسبة الخاصة بتركيب الأقراص tablets مثلا على مخففات lactose Jie inert diluents Jala ار calcium phosphate sl sodium carbonate calcium carbonate sf أو عوامل تحول إلى حبيبات granules أو مفككة مثل نشا الذرة أو talgenic acid © أوعوامل رابطة Jie binding agents النشا أو عوامل تزليق lubricating agents magnesium stearate Jie و stearic acid أو الطلق؛ أو عوامل حافظة مثل propyl p- sl ethyl hydroxybenzoate وعوامل مضادة للتأكسد ascorbic acid Jie anti-oxidants . ويمكن عدم تغليف تركيبات الأقراص tablets أو تغليفها إما لتعديل التفكك أو الامتصاص اللاحق للمكون النشط داخل مستقيم المعوي؛ أو لتحسين استقرارها و/او مظهرهاء؛ باستخدام في كلتا الحالتين عوامل ٠ تغليف وإجراءات تقليدية معروفة في التقنية. : وقد تكون تركيبات الاستخدام الشفوي على شكل كبسولات جيلاتين صلبة hard gelatin capsules حيث يتم خلط المكون النشط بمخفف خامل صلب inert solid diluent على سبيل Jad) calcium carbonate أو calcium phosphate أو calcium أو كبسولات جيلاتين لينة soft gelatin Cus capsules يتم مزج المكون النشط بالماء أو الزيت مثل زيت الفستق أو البارافين السائل liquid paraffin ٠ أو زيت الزيتون.
وتحتوي المستعلقات المائية بشكل عام على مكون Jaks على شكل مسحوق دقيق مع عامل مستعلق
: أو أكثر مثل sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing
YVY.
AY - - أو عوامل مشتتة أو مبللة lecithin Jie مواد منتجات تكثيف alkylene oxide مع الأحماض الدهنية (على سبيل المثال polyoxethylene stearate (« أو مواد تكثيف ethylene oxide مع مواد كحولية أليفاتية طويلة السلاسل long chain aliphatic alcohols ؛ على سبيل المثال؛ heptadecaethyleneoxycetanol » أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع استرات جزئية partial esters © مشتقة من الأحماض الدهنية fatty acids ى polyoxyethylene sorbitol (Jie hexitol monooleate أو منتجات تكثيف ethylene oxide بمواد كحولية وأليفاتية طويلة السلاسل long chain aliphatic alcohols ؛ على سبيل المثال heptadecaethyleneoxycetanol أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع استرات جزئية partial esters مشتقة من الأحماض الدهنية و hexitol polyoxyethylene sorbitol monooleate Jha وقد يحتوي المستعلق المائي أيضا على مادة ٠ حافظة أو أكثر ethyl Jie و/أو propyl p-hydroxybenzoate « و/أو مواد مضادة للأكسدة anti- oxidants (مثل ascorbic acid (« و/أو عوامل colouring agents Aske و/أوعوامل منكهة flavouring agents و/أو عوامل محلية saccharine sucrose (Jie) sweetening agents و -(aspartame ويمكن تكوين المستعلقات الدهنية بتعليق المكون النشط في زيت نباتي (مث زيت الفول السوداني Ve أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند) أو في مياه معدينة Jie) البارافين السائل (liquid paraffin كما يمكن أن تحتوي المستعلقات الدهنية على عامل تغليظ Jie شمع Jail والبرافين الصلب hard paraffin أو .cetyl alcohol ويمكن إضافة العوامل المحلية Jie تلك المذكورة أعلاه لتوفير تحضير شفوي مستساغ. ويمكن حفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة ascorbic acid Jie وتحتوي المساحيق والحبيبات granules التي يمكن تشتيتها المناسبة لإعداد مستعلق مائي بإضافة Ye الماء؛ بشكل عام على مكون bai بالإضافة إلى عامل مشتت أو مبلل وعامل تعليق ومادة حافظة YVY.
— ١- ومثال على مواد التشتيت والتبليل المناسبة هي تلك التي وردت أعلاه. كما يوجد مواد ٠ أو أكثر استساغة إضافية مثل عوامل ملونة ومنكهة. دهنية في الماء. emulsions كما يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع بشكل مستحلبات البرافين السائل Jia وقد تكون المرحلة الدهنية زيت نباتي أو زيت الفول السوداني أو زيت معدني؛ أو خليط من أي من الزيوت هذه. وقد تكون العوامل المستحلبة على سبيل المثال أصماغ تحدث ©
طبيعيا Jie صمغ الكثيرة أو faa السنط؛ء و phosphatides تتكون طبيعيا Jia فول الصوياء و esters lecithin أو استرات جزئية partial esters مشتقة من الأحماض الدهنية ى hexitol Je) anhydrides سبيل المثال (sorbitan monooleate ومنتجات تكثيف للاسترات الجزئية partial 5 المذكورة مع polyoxyethylene sorbitan monooleate Jie ethylene oxide وقد تحتوي
: أيضا على عوامل محلية ومنكهة وحافظة. emulsions المستحلبات ٠ © أو sorbitol sl propylene glycol i glycerol Jie ويمكن تكوين الشراب والإكسير بعوامل محلية ملون. sls أو 6 وقد تحتوي أيضا على عامل ملطف و/أو حافظ و/أو منكه aspartame يمكن حقنه؛ الذي pine أيضا على شكل مستعلق مائي أو دهني GV pall وقد تكون التركيبات يمكن أن يتكون وفقا للإجراءات المعروفة باستخدام واحد أو أكثر من العوامل المشتتة أو المبللة
٠ _ التي تم ذكرها أعلاه. وقد يكون تحضير معقم يمكن حقنه أيضا محلول أو مستعلق معقم قابل للحقن في مخفف diluent أو مذيب مقبول للحقن على سبيل المثال محلول في 1,3-butanediol وقد تكون التركيبات التي يتم إعطاؤها بالاستنشاق على شكل مرذاد معرض للضغط تم تنظيمه لتشتيت المكون النشط إما كمرذاذ يحتوي على مادة صلبة مجزئة أو قطيرات سائلة.
١٠١ - — ويمكن استخدام الدواسر التقليدية Jie الهيدروكربونات المتطايرة المفلورة volatile fluorinated hydrocarbons أو الهيدروكربونات ويتم ترتيب جهاز الرذاذ بشكل مناسب لتشتيت كمية مقاسة من المكون النشط .active ingredient ولمزيد من المعلومات حول التشكيل فقد تم الإشارة إلى الفصل 75,7 في المجلد 5 من Corwin Hansch) Comprehensive Medical Chemistry © ؛ رئيس مجلس الإدارة)؛ مطبعة .Y449 + Pergamon إن حجم المكون النشط الذي يتم جمعه مع مادة مستساغة أو أكثر لإنتاج شكل واحد من الجرعة سوف يتفاوت بالضرورة وفقا للمضيف الذي يتم معالجة وطريقة الإعطاء المحددة. على سبيل المثال سوف يتألف تركيب يراد تحقيقه للإعطاء الشفوي للبشر بشكل عام من ٠,5 ملغم إلى ٠ ملغم من العامل النشط مجموعا مع كمية مناسبة من المواد المستساغة التي قد تتفاورت من نحو 0 إلى نحو 79578 من وزن التركيب الكلي. ولمزيد من المعلومات حول طريق إعطاء أنظمة الجرعات فقد تم الإشارة إلى الفصل 75,77 في المجلد الخامس من : Corwin Hansch) Comprehensive Medical Chemistry ؛ رئيس مجلس الإدارة)؛ مطبعة .Y44+ Pergamon VO وسوف تتفاوت كمية الجرعة للأغراض العلاجية أو الوقائية لمركب ما وفقا لطبيعة وشدة الظروف وعمر وجنس الحيوان أو المريض وطريقة الإعطاء؛ وفقا لمبادئ معروفة جيدا في الطب. وباستخدام مركب من الشكل ب لأغراض علاجية أو وقائية؛ فسوف يتم إعطاؤه بشكل عام حيث يتم إعطاء جرعة يومية تتراوح على سبيل المثال بين ١,5 ملغم إلى VO ملغم لكل كغم من وزن الجسم بحيث يتم إعطاؤه حسب الحاجة بجرعات مجزئة. لذا على سبيل المثال؛ بالنسبة للإعطاء daly ٠ العضل» سيتم استخدام بشكل عام جرعة تتراوح على سبيل المثال بين ١5 ملغم إلى Yo YVY.
١١ - - ملغم لكل كغم من وزن الجسم. وبشكل مشابه؛ بالنسبة للإعطاء بالاستنشاق سيتم استخدام جرعة على سبيل المثال تتراوح من ١,5 ملغم إلى Yo ملغم لكل كلغم من وزن الجسم. إلا أن الإعطاء عن طريق الفم هو الأكثر تفضيلا. وفي الأمثل التالية غير المحدودة؛ إلا إذا تم النص على غير ذلك: ١ © - تمت عمليات التبخر بالتبخير الدوراني في الفراغ وتم القيام بإجراءات الاختبارات الطبية بعد إزالة البقايا الصلبة مقل العوامل المجففة عن طريق الترشيح filtration ؛ " - تم القيام بالعمليات على درجة حرارة الغرفة أي في المدى الذي يتراوح بين YO A درجة مثوية وفي جو من الغاز الخامل argon Jie inert gas أو nitrogen ¢ ؟ - يتم إعطاء النواتج للتوضيح فقط وليست بالضرورة الحد الأعلى من الناتج الذي يمكن Vo الحصول ade ؛ - تم تثبيت أشكال النواتج النهائية للصيغة 1 عن طريق الرنين المغناطيسي النووي sale) NMR البروتون) مع قوة مجال (للبروتون) تتكون من Yoo ميغاهيرتز sale) باستخدام Varian Gemini 2000) أو foe ميغاهيرتز sole) باستخدام «(Bruker Avance DPX400 إلا إذا تم ual على غير ذلك؛ وتقنيات الأطياف الكتلية؛ وقد تم قياس قيم الانتقال الكيميائية لقوى مجال البروتون ٠ المغناطيسية على مقياس دلتا وتعدد الذروات peaks كما يظهر تاليا: و أحادي؛ ل ثنائي؛ : ثلاثي؛ 0 متعدد؛ br واسع؛ q رباعي؛ quin خماسي؛ -o تشير التنقية باستخدام التحليل الكروموتغرافي بشكل عام كالتحليل الكروموتغرافي العمودي الومضي على 51168 إلا إذا تم النص على غير ذلك. وقد تم القيام بالتحليل الكروموتغرافي العمودي بشكل عام باستخدام لفيفات سيليكا معدة مسبقا (من ؛غم إلى ٠٠ 4؛غم) مثل Redisep™ ٠ (المتوفر على سبيل المثال من (Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK أو (Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK) 3101886 الذي يتم تخفيفه باستخدام مضخة ونظام YVY.
١١ — تجميع الأجزاء ٠ وتشير التنقية بواسطة طرق الاستخلاص المرحلي للمواد الصلبة (SPE بشكل عام إلى استخدام لفيفات التحليل الكروموتغرافي المغلف بمواد SPE مثل عواميد : ISOLUTE © SCX-2 المتوفرة على سبيل المثال» من : International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK 8 ١ - وقد تم القيام بنقاط الذويان بشكل عام عن طريق تحليل قياس حرارة المسح التفاضلي (DSC) وسيكون مفهوما أن af درجات حرارة البداية و/أو الذروة peak لتحليل قياس حرارة المسح التفاضلي (DSC) قد تتفاوت قليلا من آلة إلى أخرى ومن طريقة إلى أخرى ومن عينة إلى أخرى لذا يجب ألا تعتبر القيم مطلقة. وسوف يتم تقدير أن بعض العينات ستكون ذوابة وهذا يمكن ٠ أيضا أن يؤثر على نقاط الذوبان. الاختصارات dichloromethane DCM 050 تحليل قياس حرارة المسح التفاضلي (DSC) XRPD تشتيت المسحوق بالأشعة السينية VO شرح مختصر للرسومات شكل أ : رسم توضيحي لنمط تشتيت المسحوق بالاشعة السينية شكل ب : رسم توضيحي باروغراف حراري 86ل . YVY.
YA —- -— مثال١ تحضير ؟ : Preparation of 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[(1 -methylethyl)oxy]- N-1H-pyrazol-3-ylbenzamide © الشكل ب أظهر طيف تشتيت المسحوق بالأشعة السينية للشكل أ أن المادة بلورية. وتتمتع هذه المادة من نقطة ذوبان عند ٠١8,08 درجة مئوية (البداية). ولأجل إنتاج الشكل البلوري الثاني؛ الشكل ب؛ تم وضع pila 7٠0١0 من المادة في قارورة بعمود مغناطيسي وإضافة "مل (IPA) isopropanol ومن ٠١ ثم تركت الملاط slurry _لتحرك على صفيحة مغناطيسية على درجة حرارة gall المحيط )10 درجة مثوية). وبعد © أيام؛ تم إزالة العينة من الصفيحة؛ وأزيل الغطاء وتركت الملاط slurry لتجف تحت ظروف الجو المحيد قبل تحليلها من خلال قياس حرارة المسح التفاضلي (DSC) و تشتيت المسحوق بالأشعة السينية. وقد تم تحديد هذا الشكل بأنه بلوري عن طريق تحليل قياس حرارة المسح : التفاضلي (DSC) واعتبر أنه يختلف عن الشكل أ. وتتمتع هذه المادة بنقطة ذوبان عند ١7,48 ٠ درجة متوية (البداية). ويمكن تحضير الشكل أ كما تم وصفه في طلب البراءة البريطانية رقم Yoo oa YEVY والمقدم وفقا للاتفاقية التعاون من شأن البراءات و البراءة الدولية رقم 70097/0097604١ أو كالتالي: 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1H-pyrazol- 3-ylbenzamide YVY.
١١ - - الشكل أ بل ل : : N sy > NO OJ 0 تم حل tert-Butyl 3-[(3-hydroxy-5-propan-2-yloxy-benzoyl)amino]pyrazole-1- عتدابي:8:00( ,© غم) في (Je ©) acetonitrile وتم نقله إلى وعاء ثابت “ لتر. ثمت © إضافة «(pe 14,5 «Li YY 0) Potassium carbonate تبعها : YY,0) azetidin-1-yl-(S-chloropyrazin-2-yl)methanone غم) مع غسيل باستخدام acetonitrile Yoo ) مل). وقد ثم تحريك الخليط بسرعة وتسخينه إلى Te درجة مثوية باستخدام nitrogen . وتمت إضافة مزيد (JaYO +) acetonitrile وحرك الخليط على درجة حرارة ٠١ درجة مئوية لمدة ٠ ساعة. ٠ بعد تبريد درجة حرارة الغرفة تم ترشيح Potassium carbonate وتم تركز الرشاحة في الفراغ لإزالة acetonitrile . وتم صب المحلول المتبقي في الماء (Ja Youn) بالتحريك وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة. ومن ثم تم حل المادة الصلبة في dichloromethane (٠#مل)؛ وتم غسلها sodium hydrogen carbonate المشبعة | محلول ملحي مشبع (JO MY) وجُففت على (50ع01. وتمت إضافة (Ja) + +) trifluoroacetic acid وتم تحريك المحلول على درجة حرارة Vo الغرفة لمدة Ye ساعة. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتثبيت درجة حرارة الخليط toluene . amy : تم حل المادة المتبقية في (Je 0+) ethyl acetate وغسلها ب sodium hydrogen YVY.
Ye — - 16 المشبع ) ¥* + o(Jaos وتجفيف المحلول الملحي )000 (MgSO0s) (Je وتركيزه لترك مادة صلبة شمعية ) ¢ ٠ (pe وقد ثم سحق هذا ب (Je Yor ) ethyl acetate لمدة ساعتين ٠ ومن ثم تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها ب ethyl acetate وتجفيفها في فرن هوائي على درجة حرارة 0 مثوية طيلة الليل sale jul صلبة OF) غم). وقد تمت تتقية المادة الصلبة الخام بالتحليل © الكروموتغرافي على silica ؛ ومن ثم تخفيفها باستخدام methanol يحتوي على 77 ammonia في dichloromethane (5. إلى 77,0( لإنتاج المركب المذكور في العنوان EA) غم). وقد تم حل المادة الصلبة في ethyl acetate المعادة (1050مل). وبقيت كمية صغيرة من مادة دخيلة غير ذائبة. ومن ثم تم ترشيح المحلول بينما كان ساخنا وتم تبريده إلى Tr درجة مئوية؛ وتمت إضافة (JaYO +) isohexane على شكل قطرات (وقد بقي في نهاية الإضافة ضباب). وتم ٠١ تبريد الملاط slurry إلى ٠١ رجة مثوية على نحو ساعة من الزمن ومن ثم حُركت على درجة حرارة الغرفة لمدة ٠٠ ساعة. وقد تم ترشيح الملاط slurry وغسلها ب isohexane ) 0*7 مل). وتم تجفيف المادة الصلبة في فرن هوائي على درجة حرارة ٠١ مئوية لمدة YE ساعة لإنتاج المركب المذكور في العنوان كالشكل أ YY) غم). (6H, d), 2.34 - 2.42 (2H, m), 4.25 (2H, 1), 4.55 - 1.36 (رل02 HNMR 5 (400 MHz, ' (1H, m), 4.68 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.25 (1H, 1), 7.33 - 7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), ٠ 4.61 (1H, d), 8.80 (1H, d), 10.42 (1H, s). 8.37 وقد تم تحضير المواد الابتدائية كالتالي: tert-Butyl 3-[(3-phenylmethoxy-5-propan-2-yloxy-benzoyl)amino]pyrazole-1- carboxylate YVY.
7١ - - 0 oO Jp 4 ~ TC وعد
تمت إضافة محلول من oxalyl chloride (١/امل) في (Je) YO) dichloromethane بشكل قطرات إلى ملاط slurry من CAS) 3-phenylmethoxy-5-propan-2-yloxy-benzoic acid رقم 1-07-0٠ ) )+0( و dimethylformamide (١مل) في : dichloromethane © (١٠7”مل)_ وقد تم تحريك المحلول الناتج على dap حرارة الغرفة sad ساعتين. وتمت.إزالة ١ لمذيب في الفراغ وتثبيت درجة الغليان باستخدام toluene (١٠٠7مل). وقد تم حل البواقي في pyridine جاف (١٠٠مل). ومن ثم تمت إضافة الخليط ببطء إلى خليط خليط من TA 4( (CAS) tert-butyl 3-aminopyrazole-1-carboxylate غم) في pyridine جاف YYo) (Ja تحت nitrogen على مدى خمس دقائق. وقد تم تحريك الخليط على درجة حرارة الغرفة sad ٠ ساعة وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتثبيت درجة الغليان باستخدام toluene . وتم تقسيم المادة المتبقية بين dichloromethane (١00©_مل) والماء (Jeo) وتم غسل الطبقة العضوية ب sodium hydrogen carbonate المشبعة )+ + (Jeo ومحلول ملحي )000 مل) و(,04850) جافة وتم تركيزها تحت الفراغ وتثبيت درجة غليانها مرتين ب toluene لترك sale متبقية تم تنقيتها باستخدام التحليل الكروموتغرافي الومضي وتم شطفها ب ethyl acetate 78-.75 في isohexane ٠ (* 7-» 20 ) لإنتاج مركب العنوان V1.8) غم). ا
- YY - tert-Butyl 3-[(3-hydroxy-5-propan-2-yloxy-benzoyl)amino] pyrazole-1-carboxylate
J
~ 0 مم حب
N N
OH
: إلى محلول من tert-butyl 3-[(3-phenylmethoxy-5 -propan-2-yloxy-benzoyl)amino]pyrazole-1- على كربون palladium 7.) تمت إضافة (Je VIE) methanol لاغم) في 4, ¢)carboxylate © ساعة. وتمت ٠١ بضغط © بار لمدة hydrogen وتم تحريك الخليط الناتج تحت جو من )77( وتم تركيز المادة الراشحة تحت الفراغ لتترك مادة صلبة . Celite إزالة المحفز بالترشيح بواسطة ethyl وشطفها ب ¢ silica (77غم). وقد تم تنقيه هذا بالتحليل الكروموتغرافي الومضي على ٠١( isohexane A acetate إلى 270 ) لإعطاء مركب العنوان (21,4غم). 5-Chloropyrazine-2-carboxylic acid Ve
Cl N 1 xX
N
0 في )مغ٠ 4١ ) (Y=Yo-YYYYY رقم CAS) Methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate تم حل
Ver (77,9؛ غم) وتسخين الخليط إلى Lithium chloride _لتر). تمت إضافة ,77( DMF لتر) 7,5١ ( درجة مثوية على مدى ساعة. وتم تبخير هذا الخليط وحل المادة المتبقية في الماء واستخلاصه في (Ja 900( IN HCL باستمرار التحريك © ومن ثم تمت إضافة حمض إلى المحلول ٠
YVY.
YY -
XY) لتر). تم غسل المواد العضوية المستخلصة معا بالماء ١,77 XO) ethyl acetate المجففة؛ ومن ثم تم تبخيرها لإعطاء مركب العنوان (MgSO) و (A 500( ومحلول ملحي (3+ ّ غم). TAA) 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) ? 8.92 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 13.87 (s, 1H).
Azetidin-1-yl-(5-chloropyrazin-2-yl)methanone
Na Cl a LS 0 o تمت إضافة YVV,£) 5-Chloropyrazine-2-carboxylic acid غم) إلى محلول oxalyl chloride (Je YAY, ©) في dichloromethane )1,¥ لتر) وتم تحريك الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات. وتم حل المادة المتبقية في dichloromethane DCM (1,71) وترشيحها وإضافتها إلى محلول من ) -ه 1-157١ رقم CAS) azetidine hydrochloride لتر). وتم تحريك الخليط عشرةٍ دقائق 7,1( DCM في (Je 01+) triethylamine s (80اغم) ٠ لتر) والماء (1؟ YY) ethyl acetate وإزالة المذيب بالتبخير. ومن ثم تم تقسيم المادة المتبقية بين المستخلصات العضوية Jue مل). ومن ثم تم Av + *7( ethyl acetate لتر) واستخلاصها في بالماء (؟لتر)؛ ومحلول ملحي (* لتر) و(,04850) مجفف وبعدها تم تبخيرها. تم تنقية المادة في 7580 ethyl acetate وشطفه ب silica المتبقية بالتحليل الكروموتغرافي الومضي على .)مغ7٠١( لإعطاء الناتج isohexane ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO) 2.27 - 2.34 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 8.83 (4, 1H), 8.92 (d, 1H); m/z 198 (M+H)".
YVY.
. تحضير الشكل ب بالبذر إلى نموذج من الشكل أ (7,9 غمء 9,7 مللي مول) تم إضافة isopropanol )¥ مللتر). تم إضافة عينة من بلورات البذور من الشكل ب المحضرة سابقا (١٠ملغم) وتم تحريك الملاط slurry الناتجة على درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام ٠ ومن ثم تم عزل المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها في الفراغ 2,2١( غم؛ 185 ). وقد أظهر تحليل قياس حرارة المسح التفاضلي تحولا كاملا إلى الشكل الجديد بنقطة AYE lsd (البداية). (6H, d), 2.34 - 2.42 (2H, m), 4.25 (2H, 1), 4.55 - 1.36 (ما02 H NMR (400 MHz, (1H, m), 4.68 (2H, 1), 6.83 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.33 - 7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 4.61 (1H, d), 8.80 (1H, d), 10.42 (1H, 5). 8.37 ٠ تشتيت المسحوق بالأشعة السينية Jal ب الجدول ب Lt EE | *الشدة النسبية Alida من مقاييس الحيود المقاسة بالشقوق الثابتة. YVY.
Yo — — الأداة التحليلية: Siemens D5000 . لقد تم حديد طيف تشتيت المسحوق بالأشعة السيية بوضع عينة من المادة البلورية على رقاقة بلورة سيليكون أحادية single silicon من Siemens ومد العينة على طبقة رقيقة بمساعدة شريحة ميكروسكوب. وقد تم تدوير العينة ya 7١ في الدقيقة (لتحسين إحصاءات العد) وتعرضت للأشعة السينة المولدة من أنبوب تركيز نحاسي طويل ودقيق تم تشغيله © .على 40167 و40 بطول موجة تبلغ 1,007 أنغستروم. وتم تمرير مصدر الأشعة السينية المسددة من خلال شق تباعد متغير أوتوماتيكيا تم ضبطه على Yo فولت وتم توجيه الإشعاع المنعكس باتجاه شق مضاد للتشتت op ¥ ملم وشق كشفي ١57 phd ملم. وتم تعريض العينة لثانبة واحدة لكل زيادة *- ثيتا مقدارها La) dap ١,7 المسح المستمر) على تطاق يتراوح بين درجتين و £0 درجة ؟ ثيتا بنمط ثيتا-ثيتا. وكان وقت التشغيل 9١ دقيقة و١؛ ثانية. وتم تجهيز ٠ الأداة بعداد ومضي ككاشف. وكان التحكم وضبط البيانات بواسطة محطة العمل Dell Optiplex NT 0 686 التي تعمل ببرنامج +010088. وسوف يدرك الأشخاص الماهرون في El أن وضع الانعكاسات يمكن أن يتأثر بالارتفاع الدقيق الذي تكون فيه العينة في مقياس الحيود ومعايرة الصفر في مقياس الحيود. إن سطحية العينة قد يكون لها أثر بسيط. لذا لا يجب اعتبار بيانات نمط التشتيت المقدم بأنها مطلقة. ٠ تحليل قياس حرارة المسح التفاضتي Differential Scanning Calorimetry الأداة التحليلية/ 0508208 Mettler تم تسخين أقل من © ملغم من المادة الموجودة في قدر aluminium £4 مايكرو لتر المغطى بغطاء مثقوب» على درجة حرارة تتراوح بين YO إلى YYO درجة مئوية بمعدل تسخين ثابت يقدر بعشر درجات مئوية في الدقيقة. وتم استخدام غاز تنظيف باستخدام الغاز - بمعدل تدفق ٠٠١ مل في الدقيقة.
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ شكل بلوري crystalline من : 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(1 -methylethyl)oxy]-N-1H- Y pyrazol-3-ylbenzamide v ؛ يتمتع بنمط تشتيت مسحوق بالأشعة السينية <ilgyh X-ray powder diffraction pattern peaks © عند واحدة على الأقل من قيم 7 ثيتا التالية المقاسة باستخدام إشماع CuKa radiation 1 4,1 1 و ٠8.0 درجة مثوية. ١ ؟ - شكل بلوري crystalline مثل ذلك المذكور في عنصر الحماية ١ يتمتع بنمط تشتيت "7 مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern بذروات peaks عند قيمتي " *؟ ثيتا التاليتين المقاستين باستخدام CuKa radiation glad) : 4,1 1 و ١8,5 درجة مئوية . ١ ؟ - شكل بلوري Jie crystalline ذلك المذكور في عنصر الحماية ١ يتمتع بنمط تشتيت XY مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern بذروات peaks عند ١ af ¥ ثيتا التالية المقاسة باستخدام إشعاع CuKa radiation : 7,1 و + VA, و15,1 درجة مئوية. ١ 4 - شكل بلوري crystalline مثل ذلك المذكور في عنصر الحماية ١ يتمتع بنمط تشتيت Y مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern بذروات peaks عند ad ؟ ¥ ثيتا التالية المقاسة باستخدام إشماع ١531 : CuKa radiation رن Y¥,As Yo, $ درجة مئوية. ١ © - شكل بلوري crystalline مثل ذلك المذكور في عنصر الحماية ١ يتمتع بنمط تشتيت— لا Y _ Y مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern _بذروات peaks عند af ؟ vv ثيتا aul المقاسة باستخدام إشماع CuKa radiation : 1ر6 رونا رآر٠ رم £ و*,٠ ١ درجة REP ١ > - شكل Jie crystallineggysh ذلك المذكور في عنصر الحماية ١ يتمتع بنمط تشتيت " مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern بذروات peaks عند قيم ١ ثيتا التالية المقاسة باستخدام ١1 : CuKa radiation glad] رونا YY, As YON $ و5,٠١١ و١, درجة مئوية. ١ ا - شكل بلوري Jie crystalline ذلك المذكور في عنصر الحماية ١ يتمتع بنمط تشتيت " مسحوق بالأشعة السينية X-ray powder diffraction pattern يشبه بشكل جوهري hai ¥ التشتيت بالأشعة السينية الموضح في الرسم التوضيحي أ. ١ - شكل بلوري من المركب : 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1 H- Y pyrazol-3-ylbenzamide ¥ 3 يتمتع بنقطة ذوبان بدرجة حرارة YA مئوية (البداية) . ١ ١ - تركيب صيدلاني يتكون من شكل بلوري crystalline كما هو مذكور في أي من ¥ عناصر الحماية من ١ إلى بالإضافة إلى حامل carrier مقبول صيدلانيا.YVYY.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87125506P | 2006-12-21 | 2006-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280732B1 true SA07280732B1 (ar) | 2011-08-20 |
Family
ID=39138920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280732A SA07280732B1 (ar) | 2006-12-21 | 2007-12-29 | مركب بلوري جديد بأعتباره منشط لغلوكوكيناز |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100094009A1 (ar) |
| EP (1) | EP2121666A1 (ar) |
| JP (1) | JP2010513445A (ar) |
| KR (1) | KR20090090390A (ar) |
| CN (1) | CN101595104A (ar) |
| AR (1) | AR064625A1 (ar) |
| AU (1) | AU2007336016A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0721143A2 (ar) |
| CA (1) | CA2671535A1 (ar) |
| CL (1) | CL2007003805A1 (ar) |
| CO (1) | CO6190522A2 (ar) |
| EC (1) | ECSP099427A (ar) |
| MX (1) | MX2009006729A (ar) |
| NO (1) | NO20092129L (ar) |
| PE (1) | PE20081396A1 (ar) |
| RU (1) | RU2009121756A (ar) |
| SA (1) | SA07280732B1 (ar) |
| TW (1) | TW200833339A (ar) |
| UY (1) | UY30822A1 (ar) |
| WO (1) | WO2008075073A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200904296B (ar) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070007103A (ko) * | 2004-02-18 | 2007-01-12 | 아스트라제네카 아베 | 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도 |
| TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ575514A (en) * | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| SA07280576B1 (ar) * | 2006-10-26 | 2011-06-22 | استرازينيكا ايه بي | مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز |
| EP2324028A2 (en) | 2008-08-04 | 2011-05-25 | AstraZeneca AB | Therapeutic agents 414 |
| GB0902434D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| AR076220A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina |
| AR076221A1 (es) * | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| GB201714777D0 (en) | 2017-09-14 | 2017-11-01 | Univ London Queen Mary | Agent |
Family Cites Families (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2750393A (en) * | 1954-12-01 | 1956-06-12 | Sterling Drug Inc | Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof |
| US2967194A (en) * | 1958-05-15 | 1961-01-03 | Pennsalt Chemicals Corp | 4-trifluoromethylsalicylamides |
| FR1526074A (fr) | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
| GB1352415A (en) | 1970-05-03 | 1974-05-08 | Boots Co Ltd | Esters of substituted nicotine acids |
| FR2088019A1 (en) | 1970-05-08 | 1972-01-07 | Rabot Ets David | Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active |
| CS173097B1 (ar) | 1972-12-01 | 1977-02-28 | ||
| GB1400540A (en) | 1972-12-06 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Salicylamides and compositions thereof |
| US4009174A (en) * | 1972-12-08 | 1977-02-22 | The Boots Company Limited | Esters of substituted nicotinic acids |
| GB1437800A (en) * | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
| JPS5734314B2 (ar) | 1973-12-22 | 1982-07-22 | ||
| GB1561350A (en) | 1976-11-05 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | Benzamide derivatives |
| FR2344284A1 (fr) * | 1976-03-17 | 1977-10-14 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs |
| GB1588242A (en) | 1977-10-28 | 1981-04-23 | May & Baker Ltd | N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives |
| US4474792A (en) * | 1979-06-18 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof |
| JPS5721320A (en) | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Blood sugar level depressing agent |
| JPS5775962A (en) | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Shionogi & Co Ltd | 2-alkoxybenzamide derivative |
| FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS5869812A (ja) | 1981-10-22 | 1983-04-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 血糖降下剤 |
| JPS59139357A (ja) * | 1983-01-28 | 1984-08-10 | Torii Yakuhin Kk | アミジン誘導体 |
| JPS61205937A (ja) | 1985-03-09 | 1986-09-12 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
| JPS62142168A (ja) | 1985-10-16 | 1987-06-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
| JPS62158252A (ja) | 1985-12-28 | 1987-07-14 | Kirin Brewery Co Ltd | ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体 |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| JP2852659B2 (ja) | 1988-03-03 | 1999-02-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラジン誘導体およびその塩 |
| DE3822449A1 (de) | 1988-07-02 | 1990-01-04 | Henkel Kgaa | Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern |
| JPH04300832A (ja) | 1991-03-29 | 1992-10-23 | Tsumura & Co | ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有 効成分とするロイコトリエン拮抗剤 |
| JPH04300874A (ja) | 1991-03-29 | 1992-10-23 | Tsumura & Co | 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体 |
| US5258407A (en) * | 1991-12-31 | 1993-11-02 | Sterling Winthrop Inc. | 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents |
| US5466715A (en) | 1991-12-31 | 1995-11-14 | Sterling Winthrop Inc. | 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents |
| US5273986A (en) | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
| JPH0627025A (ja) | 1992-07-06 | 1994-02-04 | Toto Ltd | 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー |
| EP0619116A3 (en) | 1993-04-05 | 1994-11-23 | Hoechst Japan | Use of synthetic retinoids for osteopathy. |
| GB9307527D0 (en) | 1993-04-13 | 1993-06-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5366715A (en) * | 1993-10-19 | 1994-11-22 | The University Of British Columbia | Method for selectively removing antimony and bismuth from sulphuric acid solutions |
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| US5792109A (en) | 1994-09-01 | 1998-08-11 | Leland L. Ladd | Irrigation pump and system |
| JPH08143565A (ja) | 1994-11-16 | 1996-06-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ベンズアミド化合物 |
| US5510478A (en) * | 1994-11-30 | 1996-04-23 | American Home Products Corporation | 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity |
| US5672750A (en) * | 1994-12-16 | 1997-09-30 | Eastman Chemical Company | Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride |
| US5849735A (en) * | 1995-01-17 | 1998-12-15 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| JPH08301760A (ja) | 1995-05-10 | 1996-11-19 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| JP3168915B2 (ja) | 1995-05-25 | 2001-05-21 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| US5712270A (en) * | 1995-11-06 | 1998-01-27 | American Home Products Corporation | 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity |
| JP3735741B2 (ja) | 1995-11-24 | 2006-01-18 | 株式会社大塚製薬工場 | 縮環ピリミジン誘導体 |
| JPH10101672A (ja) | 1996-08-06 | 1998-04-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | アデノシン増強剤 |
| JPH10101671A (ja) | 1996-08-08 | 1998-04-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
| AUPO395396A0 (en) * | 1996-12-02 | 1997-01-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| FR2757852B1 (fr) * | 1996-12-31 | 1999-02-19 | Cird Galderma | Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations |
| JPH10212271A (ja) | 1997-01-31 | 1998-08-11 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 |
| JPH1129480A (ja) | 1997-05-12 | 1999-02-02 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物 |
| CA2295239A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide compounds and medicinal use thereof |
| WO1999000359A1 (fr) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de noyau aromatique |
| US6613942B1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6114483A (en) | 1997-08-27 | 2000-09-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polymerization of olefins |
| JP4398585B2 (ja) | 1997-11-12 | 2010-01-13 | 有限会社ケムフィズ | レチノイドレセプター作用剤 |
| GB9725298D0 (en) | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Insecticidal thiazole derivatives |
| US6200995B1 (en) * | 1998-01-29 | 2001-03-13 | Tularik Inc. | PPAR-γ modulators |
| DE19816780A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide |
| GB9811969D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6197798B1 (en) * | 1998-07-21 | 2001-03-06 | Novartis Ag | Amino-benzocycloalkane derivatives |
| JP4191825B2 (ja) | 1998-09-10 | 2008-12-03 | あすか製薬株式会社 | ５−アミノイソキサゾール誘導体 |
| US6610846B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-08-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| US6320050B1 (en) * | 1999-03-29 | 2001-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| RU2242469C2 (ru) * | 1999-03-29 | 2004-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Активаторы глюкокиназы |
| AU1917201A (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease |
| WO2001064642A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
| EP1132381A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-12 | Cermol S.A. | Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| US6534651B2 (en) * | 2000-04-06 | 2003-03-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp. | 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof |
| AU7049401A (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Hoffmann La Roche | Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators |
| RU2276137C2 (ru) * | 2000-11-22 | 2006-05-10 | Астеллас Фарма Инк. | Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе |
| PT1341774E (pt) * | 2000-12-06 | 2006-05-31 | Hoffmann La Roche | Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase |
| CA2432713C (en) | 2000-12-22 | 2009-10-27 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same |
| US20040077697A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-04-22 | Hiroyuki Koshio | 2-Acylaminothiazole derivative or its salt |
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| MXPA04001253A (es) | 2001-08-09 | 2004-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo. |
| SE0102764D0 (sv) * | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1336607A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-20 | Novo Nordisk A/S | Amide derivatives as glucokinase activators |
| US6911545B2 (en) | 2001-12-19 | 2005-06-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Crystals of glucokinase and methods of growing them |
| JP4419571B2 (ja) | 2002-03-26 | 2010-02-24 | 萬有製薬株式会社 | 新規アミノベンズアミド誘導体 |
| JPWO2004007472A1 (ja) | 2002-07-10 | 2005-11-17 | 小野薬品工業株式会社 | Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途 |
| GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| MXPA05009059A (es) | 2003-02-26 | 2005-10-19 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de heteroarilcarbamoilbenceno. |
| GB0325402D0 (en) | 2003-10-31 | 2003-12-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US7767670B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Ambit Biosciences Corporation | Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators |
| KR20060105872A (ko) | 2003-12-29 | 2006-10-11 | 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
| KR20070007103A (ko) * | 2004-02-18 | 2007-01-12 | 아스트라제네카 아베 | 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도 |
| AU2005214137B2 (en) * | 2004-02-18 | 2008-05-29 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP5033119B2 (ja) | 2005-04-25 | 2012-09-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物 |
| NZ575514A (en) * | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
-
2007
- 2007-12-20 BR BRPI0721143-0A patent/BRPI0721143A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 CA CA002671535A patent/CA2671535A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-20 AR ARP070105791A patent/AR064625A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 TW TW096149069A patent/TW200833339A/zh unknown
- 2007-12-20 RU RU2009121756/04A patent/RU2009121756A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 US US12/520,223 patent/US20100094009A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-20 WO PCT/GB2007/004925 patent/WO2008075073A1/en active Application Filing
- 2007-12-20 KR KR1020097014806A patent/KR20090090390A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 EP EP07848653A patent/EP2121666A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-20 MX MX2009006729A patent/MX2009006729A/es active IP Right Grant
- 2007-12-20 UY UY30822A patent/UY30822A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 CN CNA2007800470363A patent/CN101595104A/zh active Pending
- 2007-12-20 JP JP2009542221A patent/JP2010513445A/ja not_active Withdrawn
- 2007-12-20 AU AU2007336016A patent/AU2007336016A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-21 US US11/962,838 patent/US7696191B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-21 CL CL200703805A patent/CL2007003805A1/es unknown
- 2007-12-29 SA SA07280732A patent/SA07280732B1/ar unknown
-
2008
- 2008-01-02 PE PE2008000010A patent/PE20081396A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-02 NO NO20092129A patent/NO20092129L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-15 EC EC2009009427A patent/ECSP099427A/es unknown
- 2009-06-17 CO CO09062885A patent/CO6190522A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-18 ZA ZA200904296A patent/ZA200904296B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20092129L (no) | 2009-06-18 |
| TW200833339A (en) | 2008-08-16 |
| UY30822A1 (es) | 2008-07-31 |
| AU2007336016A1 (en) | 2008-06-26 |
| CO6190522A2 (es) | 2010-08-19 |
| EP2121666A1 (en) | 2009-11-25 |
| WO2008075073A1 (en) | 2008-06-26 |
| US7696191B2 (en) | 2010-04-13 |
| AR064625A1 (es) | 2009-04-15 |
| RU2009121756A (ru) | 2011-01-27 |
| ECSP099427A (es) | 2009-07-31 |
| US20100094009A1 (en) | 2010-04-15 |
| KR20090090390A (ko) | 2009-08-25 |
| US20080153800A1 (en) | 2008-06-26 |
| CA2671535A1 (en) | 2008-06-26 |
| CN101595104A (zh) | 2009-12-02 |
| PE20081396A1 (es) | 2008-12-05 |
| CL2007003805A1 (es) | 2008-08-01 |
| MX2009006729A (es) | 2009-08-07 |
| BRPI0721143A2 (pt) | 2014-03-11 |
| JP2010513445A (ja) | 2010-04-30 |
| ZA200904296B (en) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA07280732B1 (ar) | مركب بلوري جديد بأعتباره منشط لغلوكوكيناز | |
| CN105189479B (zh) | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| EP3774791B1 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
| AU2022201058B2 (en) | Novel Jak1 selective inhibitors and uses thereof | |
| CN115702025A (zh) | 稠合三环kras抑制剂 | |
| WO2020023459A1 (en) | Elagolix sodium compositions and processes | |
| TW200528101A (en) | Chemical compounds | |
| TW201900618A (zh) | 激酶抑制劑及其用途 | |
| CN107922406A (zh) | Cgrp受体拮抗剂 | |
| EP3233862B1 (en) | Imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors | |
| EP3665176B1 (en) | Solid forms of 3-(5-fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5h[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione | |
| EP3183252B1 (en) | Oxalate salt of ruxolitinib | |
| CN115667259A (zh) | 抑制h-pgds的稠环化合物 | |
| WO2023139241A1 (en) | Heterocyclic compounds as ubiquitin specific protease 7 inhibitors | |
| EP3849977B1 (en) | Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof | |
| CN108368094A (zh) | 用于局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂 | |
| JP7014719B2 (ja) | 置換アミノピラン誘導体の結晶形 | |
| EP4101854A1 (en) | Polymorph of ep4 receptor antagonist, preparation method therefor and use thereof | |
| WO2022112951A1 (en) | Solid state forms of hydrochloride salt of ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate | |
| CN113527298A (zh) | 大环内酰胺类衍生物、及其制备方法和用途 | |
| KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
| JPWO2002088109A1 (ja) | ６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶 |