RU95115555A

RU95115555A - Асимметричный способ получения флорфеникола, тиамфеникола, хлорамфеникола и оксазолиновых промежуточных продуктов

Info

Publication number: RU95115555A
Application number: RU95115555/04A
Authority: RU
Inventors: Ву Гуанг-Зонг; Тормос Ванда
Original assignee: Шеринг Корпорейшн
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 1997-08-10

Claims

1. Способ асимметричного получения флорфеникола, тиамфеникола или хлорамфеникола, отличающийся тем, что включает стадии (в) региоизбирательного открытия хирального эпоксида формулы

где Н означает нитро или метансульфонил, путем последовательной обработки сильным основанием, кислотой Льюиса и дихлорацетонитрилом, и (г) стереоизбирательной инверсии/изомеризации получаемого на стадии (в) оксазолина формулы

где R имеет вышеуказанное значение, путем последовательной обработки (i) низшим алкилсульфонилхлоридом и третичным амином, (ii) водной кислотой и (iii) гидроксидом щелочного металла, при этом получаемый на стадии (г) оксазолин формулы

где R имеет вышеуказанное значение, перерабатывают следующим образом: (д) (i) в случае R = метансульфонил, оксазолин со стадии (г) обрабатывают агентом фторирования с последующим гидролизом кислотой с получением флорфеникола,
или
(ii) оксазолин со стадии (г) подвергают гидролизу кислотой с получением тиамфеникола, у которого R означает метансульфонил, или хлорамфеникола, у которого R означает нитрогруппу.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хиральный эпоксид стадии (в) получают из производного транс-коричной кислоты формулы

где R означает нитро или метансульфонил,
путем (а) перевода кислоты в хлорангидрид в результате обработки агентом хлорирования и последующего восстановления хлорангидрида кислоты до транс-аллилового спирта обработкой подходящим восстанавливающим агентом и (б) асимметричного эпоксидирования получаемого на стадии (а) аллилового спирта с получением хирального эпоксида формулы

где R имеет вышеуказанное значение.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что на стадии (б) аллиловый спирт подвергают эпоксидированию путем взаимодействия с трет-бутилгидропероксидом в присутствии катализатора, полученного из изопропанолята титана (IV) и L-диизопропилвинной кислоты.

4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что в качестве агента хлорирования на стадии (а) используют тионилхлорид, а в качестве восстанавливающего агента - боран натрия.

5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что на стадии (г) в качестве алкилсульфонилхлорида используют метансульфонилхлорид, в качестве третичного амина - триэтиламин, в качестве водной кислоты - водную серную кислоту, а в качестве гидроксида щелочного металла - гидроксид натрия, тогда как на стадии (д) в качестве агента фторирования используют СF₃СН(F)СF₂H(С₂Н₅)₂, а в качестве кислоты - уксусную кислоту.

6. Способ по пп. 1 - 5, отличающийся тем, что на стадии (г) используют водную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН среды до 1,9 - 4,0, а гидроксид щелочного металла используют в количестве, достаточном для доведения рН среды до значения более 9,5.

7. Способ региоизбирательного открытия эпоксида формулы

где R¹ означает метансульфонил, нитро или водород, отличающийся тем, что он включает последовательную обработку сильным основанием, кислотой Льюиса и дихлорацетонитрилом с получением оксазолина формулы

где R¹ имеет вышеуказанное значение, который имеет относительную треостереохимию.

8. Способ по пп. 1 - 7, отличающийся тем, что в качестве сильного основания используют гидрид щелочного металла, а в качестве кислоты Льюиса - хлористый цинк.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натрия.

10. Способ получения флорфеникола, отличающийся тем, что он включает изомеризацию S, S-изомера флофеникола до R,S-изомера продукта формулы I путем последовательной обработки (i) низшим алкилсульфонилхлоридом и третичным амином, (ii) водной кислотой и (iii) гидроксидом щелочного металла.