RU2585177C2 - Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности - Google Patents

Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности Download PDF

Info

Publication number
RU2585177C2
RU2585177C2 RU2013102881/04A RU2013102881A RU2585177C2 RU 2585177 C2 RU2585177 C2 RU 2585177C2 RU 2013102881/04 A RU2013102881/04 A RU 2013102881/04A RU 2013102881 A RU2013102881 A RU 2013102881A RU 2585177 C2 RU2585177 C2 RU 2585177C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyrimidin
thieno
acrylamide
yloxy
Prior art date
Application number
RU2013102881/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013102881A (ru
Inventor
Ми Янг ЧА
Сеок Дзонг КАНГ
Ми Ра Ким
Дзу Йеон ЛИ
Дзи Янг ДЗЕОН
Миоунг Ги ДЗО
Еун Дзоо КВАК
Кванг Ок ЛИ
Тае Хее Ха
Квее Хиун СУХ
Маенг Суп КИМ
Original Assignee
Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45371929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2585177(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханми Сайенс Ко., Лтд. filed Critical Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Publication of RU2013102881A publication Critical patent/RU2013102881A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2585177C2 publication Critical patent/RU2585177C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ). В соединении формулы (I)
Figure 00000261
W представляет собой S; X представляет собой О, NH, S, SO или SO2; Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или С1-6алкокси; каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил; где необязательно С1-6алкил является частично ненасыщенным или содержит С3-6циклоалкильный фрагмент, Z выбирают из группы, состоящей из формул Z1-Z203. Формулы Z1-Z203 указаны в пункте 1 формулы изобретения. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 247 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному, обладающему ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, и к фармацевтической композиции, содержащей такое производное в качестве активного ингредиента.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В клетках существует множество систем передачи сигналов, которые функционально соединены друг с другом для регуляции пролиферации, роста, метастазирования и апоптоза клеток (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). Нарушение внутриклеточной регуляторной системы посредством генетических и внешних факторов обуславливает аномальную амплификацию или деструкцию системы передачи сигналов, что ведет к образованию опухолевой клетки (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
Протеинтирозинкиназы играют важную роль в такой клеточной регуляции (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), и их аномальная экспрессия или мутация наблюдалась в злокачественных опухолевых клетках или при аутоиммунных заболеваниях. Протеинтирозинкиназа представляет собой фермент, который катализирует перенос фосфатных групп с ATP на остатки тирозина, расположенные в белковых субстратах. Многие белки-рецепторы факторов роста функционируют в качестве тирозинкиназ для передачи клеточных сигналов. Взаимодействие между факторами роста и их рецепторами обычно регулирует клеточный рост, а аномальная передача сигналов, обусловленная мутацией или сверхэкспрессией любого из рецепторов, обычно индуцирует различные злокачественные опухоли или аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
С учетом роли указанных тирозинкиназ, был изучен целый ряд факторов роста и их рецепторов, и среди них были тщательно изучены тирозинкиназы эпидермальных факторов роста (EGF) и тирозинкиназы EGF-рецепторов (EGFR) (Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). Тирозинкиназа EGFR состоит из рецептора и тирозинкиназы и передает внеклеточные сигналы в ядро клетки через клеточную мембрану. Различные тирозинкиназы EGFR классифицируют, основываясь на их структурных различиях, на четыре подтипа, т.е. EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 и Erb-B4, и известно, что активирующие EGFR мутации, такие как точечная мутация L858R в 21 экзоне и делеция внутри рамки считывания в 19 экзоне домена тирозинкиназ EGFR, являются важной причиной немелкоклеточного рака легких.
Гефитиниб (AstraZeneca) был первоначально разработан в качестве малой молекулы для ингибирования тирозинкиназ EGFR, которая селективно и обратимо ингибирует EGFR (Erb-B1). Эрлотиниб (Roche) также обладает сходными характеристиками. Указанные направленные на EGFR лекарственные средства эффективны в отношении немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и обеспечивают терапевтическую пригодность для пациентов с активирующими EGFR мутациями.
Однако сообщалось, что развитие резистентности снижает активность конкретного лекарства, используемого в направленной на EGFR терапии. Уже сообщалось, что приблизительно у половины пациентов, которым вводили Гефитиниб или Эрлотиниб, проявлялась резистентность к действию лекарств вследствие индукции вторичной T790M EGFR мутации (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). Кроме того, недавно было обнаружено, что по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами, такими как Гефитиниб и Эрлотиниб, направленные на EGFR необратимые ингибиторы являются более предпочтительными для обеспечения отличной эффективности и преодоления развития резистентности (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; и Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). В результате, были разработаны необратимые ингибиторы, такие как BIBW-2992 (Афатиниб, Boeringer Ingelheim) (C H Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Дакомитиниб, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007) и AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007), которые в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Стали известны соединения, которые образуют ковалентную связь с расположенным в ATP домене EGFR цистеином773 (Cys773), необратимо блокируя тем самым автофосфорилирование EGFR и, следовательно, эффективно ингибируя передачу сигналов в клетках рака (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), и демонстрируют более сильный ингибирующий эффект по сравнению с обратимыми ингибиторами, коммерчески доступными в виде парных ингибиторов EGFR/HER-2 или pan-HER ингибиторов, при оценке активности in vitro и в различных моделях карцином in vivo (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). Тем не менее, если соединения вводят в дозе, достаточной для преодоления резистентности, индуцированной T790M мутациями EGFR, то соединения могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как кожную сыпь, диарею и потерю веса вследствие высокой активности в отношении EGFR WT (дикого типа), присутствующего в нормальных клетках, и это ограничивает их клиническое применение (Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010).
Как было подтверждено в клинических тестах необратимых ингибиторов при немелкоклеточном раке легких, соединения продемонстрировали улучшенную активность, но, тем не менее, слабый терапевтический эффект по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами при развитии резистентности у пациентов с раком. Соответственно, существует постоянная потребность в разработке нового лекарственного средства, которое является эффективным при резистентных к воздействию лекарств раках и не обладает нежелательными побочными эффектами.
Между тем, существуют различные подтверждения того, что В-клетки (В-лимфоциты) и Т-клетки (Т-лимфоциты) играют ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и/или иммунологически опосредованных заболеваний.
Например, нарушенная передача сигналов может индуцировать нерегулируемую В-клеточную пролиферацию и дифференциацию с возникновением всех видов лимфом, включая различные острые или хронические лимфолейкозы, и может вызывать образование аутоантител, что приводит к разнообразным воспалительным заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям и/или иммунологически опосредованным заболеваниям.
Тирозинкиназа Брутона (BTK) является представителем семейства TEC тирозинкиназ и играет важную роль в активации В-клеток и передаче сигналов. BTK играет существенную роль в каскаде передачи сигналов В-клетками, который связывает стимуляцию В-клеточного рецептора (BCR) на поверхности В-клеток с ответом расположенных далее в каскаде клеток. Кроме того, известно, что BTK является важнейшим регулятором развития В-клеток и активации и выживания зрелых В-клеток (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). Таким образом, ингибирование BTK может представлять собой тактику лечения с блокированием процесса заболевания, опосредованного В-клетками.
Например, известно, что дефицитные по BTK мыши являются резистентными к индуцированному коллагеном артриту, и была показана зависимая от дозы эффективность ингибиторов BTK в модели артрита у мышей (Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem. 2, 58, 2007). Таким образом, эффективные ингибиторы BTK могут быть применимы для лечения ревматоидного артрита.
В дополнение, BTK также экспрессируется отличными от В-клеток клетками, которые могут быть вовлечены в процесс заболевания, т.е. тучными клетками костного мозга. Сообщалось, что в дефицитных по BTK тучных клетках костного мозга супрессируется индуцированная антигеном дегрануляция (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005). Это показывает, что BTK могла бы быть применима для лечения патологических реакций тучных клеток, таких как аллергия и бронхиальная астма.
Кроме того, моноциты, в которых отсутствует активность BTK, продемонстрировали сниженную продукцию TNF-α в ответ на стимуляцию (Horwood et al. J Exp Med. 197, 1603, 2003). Следовательно, опосредованное TNF-α воспаление могло бы модулироваться при помощи ингибиторов BTK.
Кроме того, сообщалось, что BTK участвует в апоптозе в качестве одного из регуляторов (Islam and Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Таким образом, ингибиторы BTK могли бы быть применимы для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005).
Между тем, Т-клетки участвуют в передаче сигналов, полученных через Т-клеточный рецептор (TCR) на поверхности клетки от антиген-презентирующих клеток, к последующим эффекторам посредством активации различных межклеточных киназ, таких как Janus киназы. При этом они секретируют различные интерлейкины (IL) или интерферон-γ для активации различных лейкоцитов, а также В-клеток. Протеинкиназы, вовлеченные в передачу сигналов в Т-клетках, представляют собой Janus киназы (JAK), такие как JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, индуцируемые IL-2 Т-клеточные киназы (ITK), и семейство TEC киназ, таких как киназы покоящихся лимфоцитов (RLK).
Janus киназы, включая JAK3, широко изучались в качестве мишени при аутоиммунных и/или воспалительных заболеваниях. Среди них, в отличие от вовлеченной в гемопоэзе и эритроцитарном гомеостазе JAK2 или экспрессирующейся в различных тканях JAK1, JAK3 экспрессируется в лимфоцитах и играет очень важную роль в передаче сигналов посредством различных цитокинов, т.е. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15, что является более эффективным (Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). Согласно исследованиям на животных, JAK3 участвует в созревании В-клеток и Т-клеток, а также в поддержании функций Т-клеток.
Поэтому ингибиторы JAK3 могут быть применимы для лечения ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, волчанки, рассеянного склероза, сахарного диабета I типа и вызванных сахарным диабетом осложнений, рака, бронхиальной астмы, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, при которых иммуносупрессия была бы желательна, таких как трансплантация органов или ксенотрансплантация (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol Rev 223, 132, 2008.; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LEK., et al., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).
Между тем, другие семейства TEC киназ также играют важную роль в активации Т-клеток (Pamela L. Schwartzberg, et al., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). Например, делеция ITK, которая характеристически экспрессируется в Т-клетках, у мышей приводит к сниженной клеточной пролиферации, индуцированной стимуляцией через Т-клеточные рецепторы, и сниженной секреции различных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity 11, 399, 1999; Schaffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001).
Кроме того, у дефицитных по ITK мышей иммунные симптомы аллергической бронхиальной астмы были ослаблены, а легочное воспаление, эозинофильная инфильтрация и продукция слизи в ответ на провокацию аллергеном овальбумином были существенно снижены (Muller et al., Journal of Immunology 170, 5056, 2003). Это показывает, что ингибиторы ITK могли бы быть применимы для лечения астмы.
Кроме того, ITK также вовлечена в атопический дерматит. Сообщалось, что пациенты с тяжелым атопическим дерматитом имеют более высокий уровень экспрессии ее гена в Т-клетках периферической крови по сравнению с контрольными группами или с пациентами с легким атопическим дерматитом (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002).
Между тем, RLK действует как активатор секреции IL-2, который продуцируется путем передачи сигналов через Т-клеточные рецепторы спленоцитов. Таким образом, ингибирование RLK может снижать различные Т-клеточные ответы (Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999).
Кроме того, известно, что тирозинкиназа костного мозга (BMX) участвует в миграции эпителиальных и эндотелиальных клеток (Pan et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 7512). Поэтому ингибиторы BMK могут быть разработаны в качестве противораковых средств для ингибирования метастазирования раковых клеток и ангиогенеза.
Как указано выше, поскольку семейство TEC киназ, таких как BTK, ITK, RLK, BMX и других, и Janus киназы, такие как JAK3, играют важнейшую роль в активации В-клеток и/или Т-клеток, которые вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, соединение для эффективного ингибирования киназ может быть применимо в качестве терапевтического средства для различных воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний.
Кроме того, соединение для ингибирования BTK, вовлеченной в индуцирующую В-клеточную лимфому В-клеточную активацию, и BMX, вовлеченной в метастазирование раковых клеток, может быть применимо в качестве противоракового или противоопухолевого средства.
Таким образом, разработка соединения, которое может ингибировать вышеупомянутые киназы и селективно ингибировать вариантные EGFR, такие как при вторичных мутациях T790M, а также при точечной мутации L858R в 21 экзоне или делеции внутри рамки считывания в 19 экзоне, представляет собой одну из наиболее важных задач.
Несмотря на то, что было высказано предположение, что необратимые ингибиторы EGFR, которые формируют ковалентную связь с расположенным на ATP домене EGFR цистеином773 (Cys773), могут проявлять ингибирующие эффекты в отношении семейства TEC киназ, таких как BTK, ITK, RLK и BMX, в которых цистеин находится в том же положении аминокислотной последовательности, а также киназ, таких как JAK3 или BLK (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), соединение, которое может необратимо, селективно и эффективно ингибировать различные EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX и/или BLK, разработано не было.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поэтому целью настоящего изобретения является представление нового конденсированного пиримидинового производного, которое селективно и эффективно ингибирует рак или опухоли, индуцированные тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, со сниженными нежелательными побочными эффектами.
Другой целью настоящего изобретения является представление нового конденсированного пиримидинового производного, которое может лечить рак, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически опосредованные заболевания, опосредованные аномально активированными В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами или обоими, посредством подавления нерецепторных тирозинкиназ, таких как семейство TEC киназ (например, BTK, ITK, BMX или RLK) и Janus киназ (например, JAK3).
Еще одной целью настоящего изобретения является представление фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей упомянутое новое производное конденсированного пиримидина.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
,
где
W представляет собой O или S;
X представляет собой O, NH, S, SO или SO2;
Y представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или C1-6алкокси;
каждый из A и B независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(C1-6алкил)аминометил;
Z представляет собой арил или гетероарил, содержащий один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонила, C1-6алкоксикарбонила, ди(C1-6алкил)аминоС2-6алкоксикарбонила, амино, C1-6алкиламино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, C1-6алкилкарбамоила, ди(C1-6алкил)карбамоила, ди(C1-6алкил)аминоС2-6алкилкарбамоила, сульфамоила, C1-6алкилсульфамоила, ди(C1-6алкил)сульфамоила, ди(C1-6алкил)аминоС2-6алкилсульфамоила, C1-6алкилсульфонила, C1-6алкилсульфинила, ди(C1-6алкил)фосфонила, гидроксиС1-6алкила, гидроксикарбонилС1-6алкила, C1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкилсульфонилС1-6алкила, C1-6алкилсульфинилС1-6алкила, ди(C1-6алкил)фосфонилС1-6алкила, гидроксиС2-6алкокси, C1-6алкоксиС2-6алкокси, аминоС1-6алкила, C1-6алкиламиноС1-6алкила, ди(C1-6алкил)аминоС1-6алкила, ди(C1-6алкил)аминоацетила, аминоС2-6алкокси, C1-6алкиламиноС2-6алкокси, ди(C1-6алкил)аминоС2-6алкокси, гидроксиС2-6алкиламино, C1-6алкоксиС2-6алкиламино, аминоС2-6алкиламино, C1-6алкиламиноС2-6алкиламино, ди(C1-6алкил)аминоС2-6алкиламино, гетероарила, гетероцикла, гетероциклического окси, гетероциклического тио, гетероциклического сульфинила, гетероциклического сульфонила, гетероциклического сульфамоила, гетероциклического C1-6алкила, гетероциклического C1-6алкокси, гетероциклического амино, гетероциклического C1-6алкиламино, гетероциклического аминоС1-6алкила, гетероциклического карбонила, гетероциклического C1-6алкилкарбонила, гетероциклического карбонилС1-6алкила, гетероциклического C1-6алкилтио, гетероциклического C1-6алкилсульфинила, гетероциклического C1-6алкилсульфонила, гетероциклического аминокарбонила, гетероциклического C1-6алкиламинокарбонила, гетероциклического аминокарбонилС1-6алкила, гетероциклического карбоксамидо и гетероциклического C1-6алкилкарбоксамидо;
арил относится к C6-12циклическому или бициклическому ароматическому кольцу;
каждый из гетероарилов независимо относится к 5-12-членному циклическому или бициклическому ароматическому гетерокольцу, содержащему один или несколько N, O или S;
каждый из гетероциклов независимо относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-12-членному циклическому или бициклическому гетерокольцу, содержащему один или несколько N, O, S, SO или SO2, в котором атом углерода, образующий гетероцикл, необязательно содержит один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, гидроксикарбонила, C1-6алкокси, амино, C1-6алкиламино, ди(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)аминоС1-6алкила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, гетероцикла, гетероциклического C1-6алкила и гетероарила, и в котором при условии, что гетероцикл необязательно включает атом азота, атом азота необязательно содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, моногалогенС1-6алкила, дигалогенС1-6алкила, тригалогенС1-6алкила, C3-6циклоалкила, гидроксиС2-6алкила, C1-6алкоксиС2-6алкила, C1-6алкилкарбонила, гидроксиС1-6алкилкарбонила, C1-6алкоксикарбонила, карбамоила, C1-6алкилкарбамоила, ди(C1-6алкил)карбамоила, сульфамоила, C1-6алкилсульфамоила, ди(C1-6алкил)сульфамоила, C1-6алкилсульфонила, аминоС2-6алкила, C1-6алкиламиноС2-6алкила, ди(C1-6алкил)аминоС2-6алкила, ди(C1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонила, гетероцикла, гетероциклического окси, гетероциклического тио, гетероциклического сульфинила, гетероциклического сульфонила, гетероциклического C1-6алкила, гетероциклического карбонила, гетероциклического C1-6алкилкарбонила, гетероциклического C1-6алкилсульфинила и гетероциклического C1-6алкилсульфонила (причем, если атом азота образует третичный амин, то он необязательно находится в форме N-оксида); и
необязательно, C1-6алкил является частично ненасыщенным или содержит C3-6циклоалкильный фрагмент, а атом углерода в гетероцикле находится в карбонильной форме.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Представленные выше и другие цели и характерные черты настоящего изобретения станут очевидны из следующего ниже описания изобретения при рассмотрении вместе с сопроводительными чертежами, на которых соответственно представлены:
Фиг. 1: изменение размера опухолей у бестимусных мышей с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975 при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 2;
Фиг. 2: изменение массы тела у бестимусных мышей с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975 при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 2; и
Фиг. 3: изменение по шкале клинических показателей артрита в модели индуцированного коллагеном артрита (CIA) при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соединении формулы (I) предпочтительные примеры Z включают заместители, выбранные из группы, состоящей из формул Z1-Z203, но они не ограничиваются ими:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Более предпочтительные примеры соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению представляют собой следующее:
N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-7-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
диэтил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)фосфонат;
N-(3-(2-(4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-хлорфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(4-метокси-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
N-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-тиоморфолинфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
диметиламид 1-(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-гидроксиэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-гидроксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-ацетилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)оксо)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3R-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино]-тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-имидазол-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диэтиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(E)-N-(3-((2-((4-(3-(диметиламино)проп-1-ен-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диэтиламинометил-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-азетидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-пирролидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(морфолинометил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
диметил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензилфосфонат;
N-(3-(2-(4-((диметиламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((1-метилпиперидин-4-иламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диметиламинометил-2-метилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-метансульфонилметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-метансульфонилэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
2-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)уксусная кислота;
N-(3-((2-((4-(метилсульфинил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диметилбензамид;
N-(3-((2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-метиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-хлор-4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-2-хлор-N,N-диметилбензамид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этансульфонилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-2-хлор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((метилсульфинил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(метилсульфинил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-сульфамоилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(морфолиносульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-(2-(диметиламино)этил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-(1-метилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
3-(диметиламино)пропил-4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензоат;
N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(диэтиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-7-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(E)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)бут-2-енамид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопропокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(4-фтор-3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфанил)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфанил)фенил)акриламид;
(E)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)бут-2-енамид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфинил)фенил)акриламид;
(Z)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(E)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
1-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
N-(3-(2-(4-(4-диметиламинометилпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-(4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид;
N-(3-((2-((4-(2-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-пиперидин-1-илпропенил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-пирролидин-1-илпропиониламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-3-метокси-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;
N-(3-(2-(4-(4-(N,N-диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-(пиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-((2-(пиперидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(метилсульфинил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((3-фтор-4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(этансульфонилапиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2,6-цис-диметилморфолино)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3-фторфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3,5-дифторфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-аминоциклопропил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-[1-(2-диметиламиноацетил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-иламино]тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(1-метил-1H-индол-5-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-фтор-4-(1-метилпиперазин-4-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-диметиламино)этил)амино)-3-фторфенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид; и
N-(3-((2-((4-сульфамоилфенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть получено согласно методике, представленной на реакционной схеме (I):
Реакционная схема (I)
Figure 00000007
,
где
A, B, W, X, Y и Z характеризуются теми же значениями, что и определенные выше;
R представляет собой водород, метил или этил; и
N' представляет собой нитро или амин, защищенный трет-бутилоксикарбонилом (Boc).
Как представлено на реакционной схеме (I), соединение формулы (VIII) подвергают реакции конденсации с мочевиной в органическом растворителе (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон) при температуре в диапазоне от температуры возгонки до 200°C; или с цианатом калия в кислых условиях, таких как 6%-50% водная уксусная кислота, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 100°C, с получением конденсированного соединения формулы (VII).
Полученное таким образом соединение формулы (VII) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в присутствии хлорирующего агента (например, хлорангидрид фосфорной кислоты или тионилхлорид) с получением хлорированного соединения формулы (VI), с последующим проведением реакции в органическом растворителе (например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или бензол) в присутствии неорганического основания (например, карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия) при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 100°C, индуцируя замещение в положении C-4 соединения формулы (VI) производным анилина, фенола или тиофенола формулы (V) с получением соединения формулы (IV).
Осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV) с Z-NH2 в спиртовом растворе (например, 2-пропанол или 2-бутанол) в присутствии неорганической кислоты (например, соляная кислота) или органической кислоты (например, трифторуксусная кислота) при температуре в диапазоне от 70°C до температуры возгонки; или с Z-NH2 в органическом растворителе (например, 1,4-диоксан) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетат палладия(II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), и в присутствии лиганда (например, бис(дифенилфосфино)(ксантен) (Xantphos) или 2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP)) и неорганического основания (например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия) при температуре приблизительно 100°C, с получением соединения формулы (III), содержащего группу Z-NH2.
Соединение формулы (III), в котором N' представляет собой нитрогруппу, подвергают гидрированию с применением в качестве катализатора палладированного угля, или реакции восстановления, опосредованной Fe, с получением анилинового соединения формулы (II), нитрогруппа которого замещена аминогруппой. Соединение формулы (III), в котором N' представляет собой аминогруппу, защищенную трет-бутилоксикарбонилом (Boc), подвергают взаимодействию с кислотой (например, трифторуксусная кислота или соляная кислота) в органическом растворителе (например, метиленхлорид), с получением анилинового соединения формулы (II) со снятыми защитными группами.
Затем анилиновое соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с акрилоилхлоридом, замещенным A и B, в органическом растворителе (например, метиленхлорид или тетрагидрофуран) или в смешанном растворителе, таком как 50% водный тетрагидрофуран, в присутствии неорганического основания (например, бикарбонат натрия) или органического основания (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) при низкой температуре в диапазоне от -10°C до 10°C; или с акриловой кислотой, замещенной A и B, в пиридине с использованием агента сочетания (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) или гексафторфосфатметанамин 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU)), с получением соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, содержащего акриламидную группу.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению также может быть получено в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной с неорганической или органической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, коричная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота.
Фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может быть получена при помощи традиционных способов, например, посредством растворения соединения формулы (I) в смешиваемом с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол и ацетонитрил, с добавлением избыточного количества органической кислоты или водного раствора неорганической кислоты, с индукцией осаждения солей из полученной смеси, с удалением растворителя и оставшейся в нем свободной кислоты, и с выделением выпавших в осадок солей.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут включать его гидрат и сольват.
Соответственно, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей соединение согласно настоящему изобретению в качестве действующего ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, включающему введение соединения согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему.
Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, а также резистентность к действию лекарственных средств. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента, для профилактики или лечения раков или опухолей, индуцированных тирозинкиназой EGFR или ее мутантной формой.
Типичные примеры раков или опухолей могут включать без ограничения рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак яичка, рак кости, рак полости рта, базалиому, рак яичников, опухоль головного мозга, карциному желчного пузыря, рак желчных протоков, рак головы и шеи, колоректальный рак, карциному мочевого пузыря, рак языка, рак пищевода, глиому, глиобластому, рак почки, злокачественную меланому, рак желудка, рак молочной железы, саркому, карциному гортани, рак матки, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак легких, рак кожи и другие солидные злокачественные опухоли.
Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечить усиленные противораковые эффекты при введении их в сочетании с другим противораковым средством для лечения раков или опухолей.
Типичные примеры противораковых средств для лечения раков или опухолей могут включать без ограничения ингибиторы передачи внутриклеточных сигналов (например, иматиниб, гефитиниб, бортезомиб, эрлотиниб, сорафениб, сунитиниб, дасатиниб, вориностат, лапатиниб, темсиролимус, нилотиниб, эверолимус, пазопаниб, трастузумаб, бевацизумаб, сетуксимаб, ранибизумаб, пегаптаниб, панитумумаб и т.п.), ингибиторы митоза (например, паклитаксел, винкристин, винбластин и т.п.), алкилирующие агенты (например, цисплатин, циклофосфамид, хромабуцил, кармустин и т.п.), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-FU и т.п.), интеркалирующие противораковые средства (актиномицин, антрациклин, блеомицин, митомицин C и т.п.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, тенипозид и т.п.), иммунотерапевтические средства (например, интерлейкин, интерферон и т.п.) и антигормональные средства (например, тамоксифен, ралоксифен и т.п.), и в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению может быть включено, по меньшей мере, одно противораковое средство, выбранное из указанных выше.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль селективно и эффективно ингибирует тирозинкиназу Брутона (BTK), Janus киназу 3 (JAK3), индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK), киназу покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназу костного мозга (BMX), которые экспрессируются, главным образом, в аномально активированных В-лимфоцитах и/или Т-лимфоцитах. А именно, соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может применяться для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, обусловленных аномально активированными В-лимфоцитами и/или Т-лимфоцитами. Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента.
Типичные примеры воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний могут включать без ограничения артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, другие артритические состояния, волчанку, системную красную волчанку (SLE), связанное с кожей заболевание, псориаз, экзему, дерматит, атопический дерматит, боль, заболевание легких, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), легочный саркоидоз, хроническое легочное воспалительное заболевание, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, реперфузионное повреждение сердечной мышцы, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, бронхиальную астму, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, крапивницу, рассеянный склероз, склеродермию, отторжение пересаженных органов, гетеротрансплантацию, геморрагическую пурпуру (ITP), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ассоциированное с диабетом заболевание, воспаление, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкоз, лимфому, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, миелому, острый лимфоидный лейкоз (ALL), хронический лимфоидный лейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативные неоплазмы (MPN), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и фолликулярную лимфому.
Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечить усиленные терапевтические эффекты при введении их в сочетании с другим средством для терапии воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний.
Типичные примеры средств для терапии воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний могут включать без ограничения стероидные лекарственные средства (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, кортизон, гидроксикортизон, бетаметазон, дексаметазон и т.п.), метотрексаты, лефлуномиды, анти-TNFα средства (например, этанерцепт, инфликсимаб, адалимунаб и т.п.), ингибиторы кальциневрина (например, такролимус, пимекролимус и т.п.) и антигистаминные средства (например, дифенгидрамин, гидроксизин, лоратадин, эбастин, кетотифен, цетиризин, левоцетириризин, фексофенадин и т.п.), и в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению может быть включено, по меньшей мере, одно терапевтическое средство, выбранное из указанных выше.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в качестве активного ингредиента перорально или парентерально в эффективном количестве в диапазоне приблизительно от 0,1 до 2000 мг/кг, предпочтительно от 1 до 1000 мг/кг, массы тела в сутки в случае млекопитающих, включая человека (с массой тела приблизительно 70 кг), однократной дозой или в количестве до 4 раздельных доз в сутки, или on/off schedule. Доза активного ингредиента может корректироваться в зависимости от различных значимых факторов, таких как состояние подлежащего лечению субъекта, тип и серьезность заболевания, скорость введения и точка зрения врача. В определенных случаях может быть приемлемо использование меньшей, чем указано выше, дозы. Количество, превышающее указанную выше дозу, может использоваться в случае, когда оно не вызывает пагубных побочных эффектов, и такое количество может быть введено раздельными дозами в течение суток.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в соответствии с любым из традиционных способов в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сиропа, эмульсии или микроэмульсии для перорального введения или для парентерального введения, включая внутримышечный, внутривенный или подкожный пути введения.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для перорального введения может быть приготовлена путем смешивания активного ингредиента с носителем, таким как целлюлоза, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальция, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, эмульгатор или разбавитель. Примерами носителя, применяемого в инъецируемой композиции согласно настоящему изобретению, являются вода, солевой раствор, раствор глюкозы, раствор глюкозоподобного вещества, спирт, гликоль, эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты, глицерид, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгатор.
Настоящее изобретение будет далее описано и проиллюстрировано на представленных ниже примерах, которые, тем не менее, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000008
Стадия 1) Получение тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
Figure 00000009
Метил-3-аминотиофен-2-карбоксилат (4,9 г, 31,3 ммоль) и мочевину (19 г, 187 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), температуру реакционной смеси повышали до 190°C, а затем перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь добавляли к 1н водному раствору NaOH, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали в условиях пониженного давления для удаления нерастворимого осадка. Фильтрат подкисляли (pH 2) добавлением 2н водного раствора HCl, и фильтровали полученное твердое вещество в условиях пониженного давления с промыванием дистиллированной водой. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (выход: 3,2 г, 61,5%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11.59 (с, 1H), 11.14 (с, 1H), 8.00 (д, 1H), 6.90 (д, 1H).
Стадия 2) Получение 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина
Figure 00000010
Соединение (3,2 г, 19,4 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в оксихлориде фосфора (12 мл),и нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов при 200°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли при 4°C к дистиллированной воде при энергичном перемешивании. Полученное твердое вещество фильтровали в условиях пониженного давления с промыванием дистиллированной водой, и сушили полученное твердое вещество в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (выход: 2,9 г, 73,3%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (д, 1H), 7,78 (д, 1H).
Стадия 3) Получение 2-хлор-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидина
Figure 00000011
Соединение (2,9 г, 14,2 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в N,N-диметилсульфонамиде (70 мл), добавляли к нему 3-нитрофенол (1,9 г, 14,2 ммоль) и карбонат цезия (9,2 г, 28,4 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и фильтровали полученное твердое вещество в условиях пониженного давления при промывании дистиллированной водой. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (выход: 4,0 г, 91,8%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25-8,17 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,69-7,66 (м, 2H), 7,57 (д, 1H).
Стадия 4) Получение N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000012
Соединение (4 г, 12,9 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в 2-бутаноле (70 мл), и добавляли 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламин (2,7 г, 12,9 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 12,9 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов до завершения реакции, разбавляли дихлорметаном, а затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=20/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 2,67 г, 42%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,26 (м, 2H), 6,57 (д, 1H), 6,29 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,19 (м, 4H), 2,62 (м, 4H), 2,36 (с, 3H).
Стадия 5) Получение 4-(3-аминофенокси)-N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000013
Железо (1,5 г, 27,1 ммоль) и 12н водный раствор HCl (0,18 мл, 2,17 ммоль) разбавляли 50% водным раствором этанола (30 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Соединение (2,67 г, 5,42 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в 50% водном растворе этанола (30 мл), затем добавляли в реакционный сосуд, в котором активировали железо, а затем перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит для удаления железа, и перегоняли фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток перегоняли с дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=10/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 1,7 г, 67,8%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,26 (м, 2H), 6,57 (д, 1H), 6,29 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,19 (м, 4H), 2,62 (м, 4H), 2,36 (с, 3H).
Стадия 6) Получение N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Соединение (1,7 г, 3,69 ммоль), полученное на стадии 5, и NaHCO3 (930 мг, 11,07 ммоль) перегоняли с тетрагидрофураном (40 мл) и дистиллированной водой (6 мл), и медленно в течение 15 мин при перемешивании при 0°C добавляли акрилоилхлорид (0,36 мл, 3,69 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь перегоняли с дихлорметаном, а затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления, и разделяли остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол=20/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 1,3 г, 68,2%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (м, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,35-6,32 (м, 3H), 5,71 (дд, 1H);
MS (ESI+): m/z=517,1 [M+H]+.
Для получения представленных ниже в таблицах 1a-1v соединений примеров 2-156 повторяли методику, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина на стадии 4 использовали различные аминопроизводные, представленные формулой Z-NH2 (значение Z определено выше).
Таблица 1a
Пример Структура Данные анализа
2
Figure 00000014
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (м, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,35-6,32 (м, 3H), 5,71 (дд, 1H);
MS (ESI+): m/z=517,1 [M+H]+.
3
Figure 00000015
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,80 (т, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,60 (м, 4H), 2,36 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=505,10 [M+H]+.
4
Figure 00000016
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,52 (т, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,26 (дд, 1H), 5,78 (дд, 1H), 2,86 (м, 4H), 2,57 (м, 4H), 2,35 (с, 3Н);
MS (ESI+): m/z=505,10 [M+H]+.
5
Figure 00000017
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,01 (м, H), 6,43 (м, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 2,97 (с, 4H), 2,37 (с, 4H), 2,19 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=523,2 [M+H]+.
6
Figure 00000018
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, NH), 8,28 (д, 1H), 8,21 (с, NH), 7,71 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,51 (т, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,90 (уш., 4H), 2,44 (уш., 4H), 2,21 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=535,0 [M+H]+.
7
Figure 00000019
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (уш.с, 1H), 9,51 (уш.с, 1H), 8,30-8,28 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,07-7,03 (м, 1H), 6,92-6,89 (м, 1H), 6,40-6,37 (м, 1H),
    6,26 (м, 1H), 5,77-5,76 (м, 1H), 2,77 (м, 4H), 2,42 (м, 4H), 2,20 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=521,1 [M+H]+.
8
Figure 00000020
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,05 (дд, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,77 (д, 2H), 6,45 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,40 (м, 4H), 2,76 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=501,13 [M+H]+.
Таблица 1b
Пример Структура Данные анализа
9
Figure 00000021
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,80 (т, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,60 (м, 4H), 2,36 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=505,10 [M+H]+.
10
Figure 00000022
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81-7,79 (м, 1H), 7,59-7,49 (м, 2H), 7,42-7,37 (т, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,05-7,02 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,81-6,78 (м, 2H), 6,46-6,40 (м, 1H), 6,28- 6,24 (м, 1H), 5,78-5,75 (м, 1H), 3,14-3,11 (м, 4H), 2,63-2,60 (м, 4H), 2,52-2,45 (кв., 2H), 1,16-1,11 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=501,2 [M+H]+.
11
Figure 00000023
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,78 (д, 2H), 6,40 (м, 2H), 5,78 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,65 (м, 5H), 1,14 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=515,04 [M+H]+.
12
Figure 00000024
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81-7,80 (д, 1H), 7,60-7,57 (м, 2H), 7,44-7,32 (м, 4H), 7,06-7,03 (м, 1H), 6,83-6,78 (м, 3H), 6,47-6,41 (м, 1H), 6,29-6,20 (м, 1H), 5,80-5,76 (м, 1H), 3,13-3,10 (м, 4H), 2,76-2,73 (м, 4H), 1,12 (с, 9H);
MS (ESI+): m/z 529 [M+H]+.
13
Figure 00000025
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,21 (с, 2H), 8,24 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 2,93 (м, 4H), 2,58 (м, 4H), 2,25 (м, 1H), 1,74 (м, 5H), 1,19 (м, 5H);
MS (ESI+): m/z=555 [M+H]+.
14
Figure 00000026
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,06 (д, 1H), 7,69-7,68 (м, 2H), 7,49-7,43 (т, 1H), 7,39-7,36 (д, 2H), 7,27-7,25 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,83-6,80 (д, 2H), 6,45-6,40 (м, 2H), 5,82-5,78 (м, 1H), 4,73-4,70 (т, 1H), 4,57-4,54 (т, 1H), 3,14-3,11 (м, 4H), 2,85-2,82 (т, 1H), 2,75-2,72 (м, 5H).
15
Figure 00000027
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,3 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,60 (д, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (дд, 1H), 6,69 (д, 2H), 6,41 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 6,16 (т, 1H), 5,75 (дд, 1H), 2,98 (м, 4H), 2,75 (т, 2H), 2,63 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=537,2 [M+H]+.
Таблица 1c
Пример Структура Данные анализа
16
Figure 00000028
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (уш.с, 1H), 9,22 (уш.с, 1H), 8,26-8,24 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,62-7,60 (м, 1H), 7,46-7,39 (м, 3H), 7,31-7,29 (д, 1H), 7,05-7,02 (м, 1H), 6,70-6,68 (м, 2H), 6,46-6,37 (м, 1H), 6,27-6,21 (м, 1H), 5,77-5,74 (м, 1H), 3,25-3,15 (кв., 2H), 2,98 (м, 4H), 2,71 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=554,97 [M+H]+.
17
Figure 00000029
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81-7,79 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,42-7,32 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 7,05-7,02 (м, 1H), 6,90 (уш.с, 1H), 6,80-6,77 (м, 2H), 6,46-6,40 (м, 1H), 6,27-6,24 (м, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,57-3,53 (т, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,14-3,10 (м, 4H), 2,67-2,61 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=531,3 [M+H]+.
18
Figure 00000030
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (уш.с, 1H), 9,22 (уш.с, 1H), 8,27-8,25 (д, 1H), 7,70-7,69 (м, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,07-7,04 (м, 1H), 6,72-6,69 (м, 2H), 6,43-6,39 (м, 1H), 6,29-6,24 (м, 1H), 5,80-5,76 (м, 1H), 4,43-4,39 (т, 1H), 3,56-3,50 (кв., 2H), 2,98 (м, 4H), 2,51 (м, 4H), 2,44-2,40 (т, 2H);
MS (ESI+): m/z=517,2 [M+H]+.
19
Figure 00000031
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (уш.с, 1H), 9,41 (уш.с, 1H), 8,26-8,24 (м, 1H), 7,68-7,67 (м, 1H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 3H), 7,31-7,29 (м, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 6,74-6,71 (м, 2H), 6,41-6,38 (м, 1H), 6,28-6,27 (м, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,54-3,52 (м, 4H), 2,99-2,96 (м, 2H), 2,93-2,89
    (м, 2H), 2,01 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=515,3 [M+H]+.
20
Figure 00000032
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,45 (уш.с, 1H), 9,59 (уш.с, 1H), 8,31-8,30 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,80-7,43 (м, 4H), 7,37 (д, 1H), 7,19-7,09 (м, 3H), 6,51-6,43 (м, 1H), 6,29-6,23 (м, 1H), 5,79-5,76 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,51-3,49 (м, 4H), 3,21-3,18 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=531,1 [M+H]+.
21
Figure 00000033
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, 1H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 4H), 7,26 (д, 1H), 7,03-7,01 (м, 1H), 6,80-6,87 (м, 2H), 6,41-6,41 (м, 1H), 6,35-6,32 (м, 1H), 5,77-5,74 (м, 1H), 3,83-3,74 (м, 4H), 3,19 (с, 2H), 3,15-3,06 (м, 4H), 2,32 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=558,2 [M+H]+.
22
Figure 00000034
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (уш.с, 1H), 9,28 (уш.с, 1H), 8,31-8,26 (м, 2H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 7,3l (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74-6,71 (м, 2H), 6,49-6,40 (м, 1H), 6,29-6,23 (м, 1H), 5,79-5,76 (м, 1H), 3,59-3,57 (м, 4H), 3,34-3,28 (м, 4H), 3,18-3,17 (м, 4H), 3,05-2,97 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=586,2 [M+H]+.
Таблица 1d
Пример Структура Данные анализа
23
Figure 00000035
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (уш.с, 1H), 9,26 (уш.с, 1H), 8,27-8,25 (м, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,47-7,42 (м, 3H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,07-7,03 (м, 1H), 6,77-6,74 (м, 2H), 6,42-6,38 (м, 1H), 6,28-6,22 (м, 2H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,22-3,20 (м, 4H), 3,10-3,08 (м, 4H), 2,91 (с, 3H);
    MS (ESI+): m/z=551,2 [M+H]+.
24
Figure 00000036
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (уш.с, 1H), 9,25 (уш.с, 1H), 8,26-8,24 (д, 1H), 7,68-7,67 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 3Н), 7,31-7,29 (д, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 6,75-6,72 (м, 2H), 6,43-6,38 (м, 1H), 6,28-6,27 (м, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,27-3,26 (м, 4H), 3,12-3,06 (кв., 2H), 3,06-3,03 (м, 4H), 1,24-1,29 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=565,09 [M+H]+.
25
Figure 00000037
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (уш.с, 1H), 9,26 (уш.с, 1H), 8,26-8,24 (д, 1H), 7,68-7,67 (м, 1H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 3Н), 7,31-7,30 (д, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 6,74-6,71 (м, 2H), 6,41-6,38 (м, 1H), 6,28-6,27 (м, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 4H), 3,04-3,01 (м, 4Н), 2,78 (с, 6Н);
MS (ESI+): m/z=580,08 [M+H]+.
26
Figure 00000038
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,07 (д, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,48 (т, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,44-6,40 (м, 2H), 5,82-5,78 (дд, 1H), 3,12 (м, 4H), 3,08 (м, 2H), 2,77 (м, 4H), 2,29 (с, 1H), 2,09 (м, 3H), 1,98 (м, 2H), 1,64 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=570,3 [M+H]+.
27
Figure 00000039
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, NH), 9,35 (с, NH), 8,25 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,71 (д, 2H), 6,45 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,38 (м, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 1,05 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=515,2 [M+H]+.
28
Figure 00000040
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80-7,78 (д, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,44-7,22 (м, 3H), 7,06-7,03 (м, 1H), 6,74 (с, 1Н), 6,55-6,41 (м, 3H), 6,28-6,15 (м, 1H), 5,80-5,76 (м, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,51-3,25 (м, 4H), 2,94-2,91 (м, 1H), 2,63-2,60 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,98-1,80 (м, 3H), 1,25-1,12 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=499 [M+H]+.
29
Figure 00000041
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74 (м, 2H), 6,45 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,72 (м, 4H), 2,98 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=474,4 [M+H]+.
Таблица 1e
Пример Структура Данные анализа
30
Figure 00000042
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,05 (дд, 1H), 6,80 (с, 2H), 6,77 (д, 2H), 6,45 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,40 (м, 4H), 2,76 (м,4H);
MS (ESI+): m/z=490,05 [M+H]+.
31
Figure 00000043
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (уш.с, 1H), 7,84-7,82 (д, 1H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,43-7,37 (т, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,05-7,02 (м, 2H), 6,79-6,76 (м, 2H), 6,41 (м, 1H), 6,32-6,29 (м, 1H), 5,77-5,74 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 2H), 3,42-3,34 (м, 2H), 2,91-2,81 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=506,00 [M+H]+.
32
Figure 00000044
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,84 (с, 1H), 7,60-7,53 (м, 3H), 7,46-7,43 (м, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,07-7,04 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,79-6,76 (м, 2H), 6,48-6,43 (м, 1H), 6,30-6,21 (м, 1H), 5,82-5,78 (м, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,11-3,10 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z-522,02 [M+H]+.
33
Figure 00000045
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (уш.с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,45-7,26 (м, 4H), 7,08-7,03 (м, 1H), 6,47-6,23 (м, 6H), 5,76 (д, 1H), 3,16-3,12 (м, 4H), 1,91 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=458,16 [M+H]+.
34
Figure 00000046
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,11 (т, 1H), 2,83 (м, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,18 (м, 1H), 1,72 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=501,4 [M+H]+.
35
Figure 00000047
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, NH), 9,17 (с, NH), 8,25 (д, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,47 (м, 2H), 6,27 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 5,00 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,44 (м, 3H), 2,51 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=524,2 [M+H]+.
36
Figure 00000048
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8 10,33 (с, NH), 9,13 (с, NH), 8,24 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,05 (дд, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,42 (м, 3H), 6,26 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 4,99 (м, 1H),
    3,61 (м, 1H), 3,41 (м, 3H), 2,49 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=524,2 [M+H]+.
Таблица 1f
Пример Структура Данные анализа
37
Figure 00000049
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,71 (м, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,78 (м, 1H), 2,96 (т, 4H), 1,59 (м, 4H), 1,50 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=472,10 [M+H]+.
38
Figure 00000050
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74 (м, 2H), 6,45 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,72 (м, 4H), 2,98 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=515 [M+H]+.
39
Figure 00000051
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), (д, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,73 (м, 2H), 6,47 (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,81 (м, 1H), 4,67 (д, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,50 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=488,4 [M+H]+.
40
Figure 00000052
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,05 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,34 (м, 3H), 6,97 (д, 2H), 6,70 (с, 2H), 6,28 (м, 2H), 5,69 (д, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,01 (м, 4H), 1,58 (м, 1H), 1,34 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=501,1 [M+H]+.
41
Figure 00000053
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,82 (м, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 3,55 (д, 2H), 2,62 (т, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,20 (д, 2H), 1,82 (м, 3H), 1,37 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=529 [M+H]+.
42
Figure 00000054
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,68 (м, 2H), 6,43 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 3,48 (д, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 2,17 (д, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,57 (м, 5H), 1,42 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=569 [M+H]+.
43
Figure 00000055
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 6,38 (м, 2H), 5,78 (д, 1H), 3,50 (т, 2H), 3,01 (м, 4H), 1,49 (м, 1H), 1,43 (м, 2H), 1,34 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=515,2 [M+H]+.
Таблица 1g
Пример Структура Данные анализа
44
Figure 00000056
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (уш.с, 1H), 10,31 (уш.с, 1H), 9,23 (уш.с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,47-7,38 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,70 (д, 2H), 6,44-6,38 (м, 1H), 6,25 (дд, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,42 (д, 2H), 2,48-2,35 (м, 3H), 1,89-1,85 (м, 2H), 1,63-1,56 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=516,16 [M+H]+.
45
Figure 00000057
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, NH), 9,22 (с, NH), 8,31 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,39-7,31 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,73 (д, 2H), 6,48 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,79 (м, 1H), 3,55 (д, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,67-2,57 (м, 3H), 1,67 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=543,0 [M+H]+.
46
Figure 00000058
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,08 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,87 (д, 2H), 6,44 (м, 2H), 5,81 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,68 (д, 2H), 2,84 (т, 2H), 2,24 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=538,2 [M+H]+.
47
Figure 00000059
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, NH), 7,77 (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,11 (с, NH), 7,01 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,43 (м, 2H), 5,68 (м, 1H), 3,49 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,56 (т, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 1,92 (м, 4H), 1,74 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=541,0 [M+H]+.
48
Figure 00000060
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,05 (д, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,47 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,40 (м, 2H), 5,77 (дд, 1H), 4,78 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,46 (м, 1H), 2,01 (м, 2Н), 1,71 (м, 2H), 1,51 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=555,0 [M+H]+.
49
Figure 00000061
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,3 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,63 (д, 2H), 6,34 (дд, 1H),
    6,21 (д, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,43 (м, 1H), 3,20 (уш.с, 1H);
MS (ESI+): m/z=556,68 [M+H]+.
50
Figure 00000062
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,43 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,50 (м, 6H), 2,33 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,97 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=584,3 [M+H]+.
Таблица 1h
Пример Структура Данные анализа
51
Figure 00000063
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,12 (м, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,42 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=484,1 [M+H]+.
52
Figure 00000064
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,02 (д, 3H), 6,36 (м, 2H), 5,74 (д, 1H), 3,01 (м, 2H), 2,41 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,31 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,85 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=486,2 [M+H]+.
53
Figure 00000065
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,27 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,02 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,38 (м, 2H), 5,71 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 2,51 (кв., 2H), 2,44 (м, 1H), 2,07 (м, 2H), 1,80 (м, 4H), 1,16 (т, 3H);
    MS (ESI+): m/z=500,2 [M+H]+.
54
Figure 00000066
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,63 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,94 (м, 3H), 6,67 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,67 (м, 2H), 2,50 (м, 1H), 2,40 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,35 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=514,2 [M+H]+.
55
Figure 00000067
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,27 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,45 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,76 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,02 (м, 3H), 1,85 (м, 2H), 1,36 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=486,2 [M+H]+.
56
Figure 00000068
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, NH), 9,67 (с, NH), 8,33 (д, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,73 (м, 3H), 7,58 (м, 2H), 7,47 (т, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,08 (м, 2H), 6,43 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,74 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=455,0 [M+H]+.
57
Figure 00000069
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,42 (м, 2H), 6,28 (м, 2H), 6,02 (д, 1H), 5,74 (дд, 1H), 2,67 (м, 4H), 2,16 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,33 (м, 2H), 0,97 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=475,2 [M+H]+.
Таблица 1i
Пример Структура Данные анализа
58
Figure 00000070
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,04 (м, H), 6,42 (м, 3H), 6,24 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,03 (м, 2H), 2,49-2,32 (м, 10H), 2,15 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=530,2 [M+H]+.
59
Figure 00000071
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,44 (м, 2H), 6,29 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 5,00 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,31 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=501,2 [M+H]+.
60
Figure 00000072
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (уш.с, 1H), 9,12 (уш.с, 1H), 8,97 (уш.с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,49-7,31 (м, 4H), 7,10-7,06 (м, 1H), 6,57-6,41 (м, 3H), 6,30-6,25 (м, 1H), 5,81-5,77 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=405,09 [M+H]+.
61
Figure 00000073
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, NH), 9,30 (с, NH), 8,28 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,48-7,43 (м, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 6,72 (д, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,79 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,27 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=463,2 [M+H]+.
62
Figure 00000074
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,69 (д, 2H), 6,39 (дд, 1H),
    6,29 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,95 (т, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,22 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=476,2 [M+H]+.
63
Figure 00000075
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,69 (д, 2H), 6,41 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,90 (т, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,70 (т, 2H), 2,50 (м, 4H), 1,03 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=504,2 [M+H]+.
64
Figure 00000076
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,44 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,95 (т, 2H), 2,72 (т, 2H), 2,50 (м, 4H), 1,67 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=502,2 [M+H]+.
Таблица 1j
Пример Структура Данные анализа
65
Figure 00000077
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,24 (м, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,72 (д, 2H), 6,39 (д, 1H), 6,25 (дд, 2H), 5,72 (д, 1H), 4,03 (т, 2H), 3,71 (м, 4H), 2,75 (т, 2H), 2,56 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=518,4 [M+H]+.
66
Figure 00000078
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,43 (м, 6H), 7,04 (д, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,76 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,74 (д, 1H), 4,23 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,47 (кв., 2H), 2,33 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,12 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=516,3 [M+H]+.
67
Figure 00000079
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (уш.с, 1H), 9,92 (уш.с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,87-7,31 (м, 8H), 7,09 (д, 1H), 6,46-6,37 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,91 (т, 4H), 1,20-1,12 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=525,13 [M+H]+.
68
Figure 00000080
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,11 (д, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 2,65 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=451,1 [M+H]+.
69
Figure 00000081
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,55 (м, 1H), 7,80 (м, 3Н), 7,62 (м, 3Н), 7,50 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,10 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=467,5 [M+H]+.
70
Figure 00000082
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,54 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,12 (с, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,23 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H);
MS (ESI+): m/z=468,1 [M+H]+.
71
Figure 00000083
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,78 (м, 3H), 7,68 (м, 2H), 7,57 (м, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 1,99 (м, 1H), 0,41 (м, 2H), 0,34 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=508,1 [M+H]+.
Таблица 1k
Пример Структура Данные анализа
72
Figure 00000084
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,97 (с, 1Н), 8,30 (д, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,73-7,21 (м, 6H), 7,09 (м, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,74 (дд, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,04 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=539,2 [M+H]+.
73
Figure 00000085
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,74 (м, 3H), 7,46 (м, 6H), 7,12 (д, 1H), 6,44 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,33 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=565,2 [M+H]+.
74
Figure 00000086
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,61-7,43 (м, 6H), 7,12 (м, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,24 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,87 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=593,2 [M+H]+.
75
Figure 00000087
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,78 (м, 3H), 7,59 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,44 (м, 4H), 7,10 (м, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,59 (с, 4H), 2,92 (с, 4H);
MS (ESI+): m/z=538,1 [M+H]+.
76
Figure 00000088
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,60 (м, 8H), 7,10 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 2,76 (м, 4H), 2,38 (м, 4H), 2,29 (кв., 2H), 0,91 (т, 3H),
MS (ESI+): m/z=565,4 [M+H]+.
77
Figure 00000089
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (уш.с, 1H), 9,81 (уш.с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,78-7,71 (м, 4H), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,52-7,49 (м, 2H), 7,17-7,09 (м, 1H), 6,48-6,39 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 2,46 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=431,11 [M+H]+.
78
Figure 00000090
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,57 (м, 4H), 7,46 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 2,74 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=446,1 [M+H]+.
Таблица 1l
Пример Структура Данные анализа
79
Figure 00000091
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,4 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 8,36-8,34 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,64-7,43 (м, 5H), 7,41 (д, 2H), 7,13-7,10 (м, 1H), 6,46-6,41 (м, 1H), 6,28-6,23 (м, 1H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,31-3,17 (м, 2H), 2,63-2,50 (м, 2H), 2,31 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=503,1 [M+H]+.
80
Figure 00000092
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,83 (д, 3H), 7,46 (д, 1H), 7,26 (т, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,68 (дд, 1H), 3,70 (уш.с, 1H), 3,61 (д, 1H), 2,87 (с, 2H), 2,79 (уш.с, 4H), 1,89 (уш.с, 4H);
MS (ESI+): m/z=529,4 [M+H]+.
81
Figure 00000093
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,51 (м, 4H), 7,45 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,58 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=516,2 [M+H]+.
82
Figure 00000094
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,96 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,64 (м, 4H), 7,47 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,69 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,92 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,55 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=529,2 [M+H]+.
83
Figure 00000095
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,60 (м, 5H), 7,41 (м, 2H), 6,41 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,68 (м, 1H), 2,77 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,14 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,94 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=557,2 [M+H]+.
84
Figure 00000096
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,58 (м, 3H), 7,48 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 2,92 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=460,1 [M+H]+.
85
Figure 00000097
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,42 (уш.с, 1H), 9,78 (уш.с, 1H), 8,36-8,34 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,62-7,40 (м, 5H), 7,26 (д, 2H), 7,12-7,09 (м, 1H), 6,48-6,43 (м, 1H), 6,28-6,22 (м, 1H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (м, 2H), 3,17-2,90 (м, 3Н), 2,30-2,17 (м, 3Н), 1,93-1,73 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=515,2 [M+H]+.
Таблица 1m
Пример Структура Данные анализа
86
Figure 00000098
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,5 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 8,30-8,20 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,60-7,40 (м, 5H), 7,35 (д, 2H), 7,20 (м, 1H), 6,50-6,40 (м, 1H), 6,30-6,20 (м, 1H), 5,80-5,70 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 4H), 2,80-2,60 (м, 1H), 2,30-2,00 (м, 7H), 1,80-1,60 (м, 1H);
MS ((ESI+): m/z=529,1 [M+H]+.
87
Figure 00000099
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 8,40-8,35 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,60-7,30 (м, 4H), 7,25 (д, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 6,40-6,35 (м, 1H), 6,20-6,15 (м, 1H), 5,75-5,80 (м, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,10-4,05 (м, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,30 (с, 1H), 3,20-3,10 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=516,2 [M+H]+.
88
Figure 00000100
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,58 (м, 3H), 7,45 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,46 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=502,2 [M+H]+.
89
Figure 00000101
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,57 (м, 4H), 7,46 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,78 (дд, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,28 (м, 4H), 2,10 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=515,2 [M+H]+.
90
Figure 00000102
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,60 (д, 1H), 3,66-2,31 (м, 4H), 2,35 (т, 2H), 2,33-2,31 (м, 4H), 1,00 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=528,63 [M+H]+.
91
Figure 00000103
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,27 (д, 1H), 7,79-7,77 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,34-7,09 (м, 5H), 6,99 (м, 1H), 6,37-6,31 (м, 1H), 6,20-6,15 (м, 1H), 5,68-5,67 (м, 1H), 5,77-5,74 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 4H), 2,86-2,82 (м, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,19 (м, 3H), 1,95 (м, 4H), 1,88-1,39 (м, 5H);
MS (ESI+): m/z=598,2 [M+H]+.
92
Figure 00000104
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,83 (д, 3H), 7,46 (д, 1H), 7,26 (т, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,68 (дд, 1H), 3,70 (уш.с, 1H), 3,61 (д, 1H), 2,87 (с, 2H), 2,79 (уш.с, 4H), 1,89 (уш.с, 4H);
MS (ESI+) m/z=529,4 [M+H]+.
Таблица 1n
Пример Структура Данные анализа
93
Figure 00000105
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,49(м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (дд, 1H), 5,73 (дд, 1H), 4,20 (т, 2H), 2,30 (т, 2H), 2,12 (с, 6H), 1,76 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=518,2 [M+H]+.
94
Figure 00000106
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,45 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 2,27 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=465,1 [M+H]+.
95
Figure 00000107
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,62 (м, 3H), 7,47 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 2,84 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=481,1 [M+H]+.
96
Figure 00000108
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,36 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,48 (м, 4H), 7,36 (д, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,40 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,54 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=479,1 [M+H]+.
97
Figure 00000109
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,48 (м, 4H), 7,35 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,42 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,76 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,87 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=495,1 [M+H]+.
98
Figure 00000110
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (уш.с, 1H), 9,40 (уш.с, 1H), 8,31-8,30 (д, 1H), 7,72-7,71 (м, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,48-7,43 (м, 3H), 7,36-7,34 (д, 1H), 7,09-7,06 (м, 1H), 6,96-6,93 (м, 2H), 6,43-6,39 (м, 1H), 6,29-6,21 (м, 1H), 5,79-5,75 (м, 1H), 2,61 (м, 2H), 2,41 (м, 6H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=500,2 [M+H]+.
99
Figure 00000111
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,42-7,33 (м, 3H), 7,06-7,00 (м, 4H), 6,47 (дд, 1H), 6,33 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 2,79-2,45 (м, 14H), 1,12 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=529,4 [M+H]+.
Таблица 1o
Пример Структура Данные анализа
100
Figure 00000112
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (т, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,28 (м, 2H), 7,03 (м, 4H), 6,67 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 3,33 (с, 4H), 2,97 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,59 (уш.с, 6H), 1,38 (т, 3H);
101
Figure 00000113
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,38 (д, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,37 (м, 3H), 6,11 (м, 1H), 5,75 (д, 1H), 2,98 (д, 2H), 2,15 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=472,2 [M+H]+.
102
Figure 00000114
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,17 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,42 (м, 3H), 6,34 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 3,24
    (д, 2H), 2,47 (м, 4H), 1,75 (м, 4H), 1,54 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=512,2 [M+H]+.
103
Figure 00000115
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,36 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,44 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,94 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,40 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=543,3 [M+H]+.
104
Figure 00000116
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,26 (д, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,71 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,26 (м, 2H), 5,78 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,50 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=471,2 [M+H]+.
105
Figure 00000117
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (уш.с, 1H), 9,35 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,42-7,38 (м, 3H), 7,26-7,24 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,96-6,92 (м, 2H), 6,34-6,29 (м, 1H), 6,18-6,13 (м, 1H), 5,68-5,67 (м, 1H), 3,45-3,44 (м, 2H), 3,13-3,09 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 1,90 (с,3H);
MS (ESI+): m/z=515,2 [M+H]+.
106
Figure 00000118
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (с, NH), 8,35 (м, 2H), 8,23 (дд, 1H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 4,12 (с, 4H);
MS (ESI+): m/z=447,4 [M+H]+.
Таблица 1p
Пример Структура Данные анализа
107
Figure 00000119
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 6,57 (м, 1H), 6,42 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 4,77 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 1,81 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=460,1 [M+H]+.
108
Figure 00000120
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (уш.с, 1H), 9,60 (уш.с, 1H), 8,32-8,30 (м, 1H), 7,78-7,77 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 3H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,46-6,41 (м, 1H), 6,25-6,20 (м, 1H), 5,76-5,72 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,36 (м, 2H), 2,04-2,02 (м, 2H), 1,93-1,89 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=486,1 [M+H]+.
109
Figure 00000121
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 4,07 (т, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,91 (м, 2H), 2,23 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=515,1 [M+H]+.
110
Figure 00000122
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,06 (д, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,23 (дд, 1H), 5,70 (дд, 1H);
MS (ESI+): m/z=390,10 [M+H]+.
111
Figure 00000123
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 9,43 (уш.м, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 6,42 (м, 1H),
    6,28 (д, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,76 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=441,7 [M+H]+.
112
Figure 00000124
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,44 (уш.с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,27-6,24 (м, 2H), 5,65 (д, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,10 (уш.с, 4H), 2,47 (уш.с, 4H), 2,45 (дд, 2H), 1,12 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=531,2 [M+H]+.
113
Figure 00000125
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 5,77 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,73 (м, 4H), 3,03 (м, 4H)
MS (ESI+): m/z=504,08 [M+H]+.
Таблица 1q
Пример Структура Данные анализа
114
Figure 00000126
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (уш.с, 1H), 8,31-8,30 (д, 1H), 7,84-7,72 (м, 3H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,48-7,43 (т, 1H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,61-6,58 (м, 1H), 6,49-6,40 (м, 1H), 6,29-6,24 (м, 1H), 5,80-5,76 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,91-1,71 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=516,2 [M+H]+.
115
Figure 00000127
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,64 (уш.с, 1H), 8,31-8,29 (м, 1H), 7,82-7,76 (м, 3H0, 7,70 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,35-7,33 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,80 (м, 1H),
    3,81 (с, 3H), 3,32 (м, 2H), 3,20-2,95 (м, 3H), 2,72 (с, 3H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,60 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=516,1 [M+H]+.
116
Figure 00000128
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,45 (дд, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,44 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,78 (дд, 1H), 3,97 (т, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,56 (м, 4H), 2,63 (т, 2H), 2,46 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=548,1 [M+H]+.
117
Figure 00000129
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (м, 1H), 7,87 (д, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,37 (м, 2H), 5,70 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,63 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,75 (м, 4H), 1,90 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=558,9 [M+H]+.
118
Figure 00000130
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,58 (м, 3H), 7,32 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,44 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,73 (с, 3H), 2,62 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,03 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,50 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=559,2 [M+H]+.
119
Figure 00000131
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,28 (м, 1H), 6,99 (т, 2H), 6,76 (т, 1H), 6,40 (м, 2H), 5,73 (м, 1H), 3,71 (м, 4H), 3,17 (с, 2H), 2,95 (м, 4H), 2,31 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=575,9 [M+H]+.
120
Figure 00000132
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (уш.с, 1H), 9,56 (уш.с, 1H), 8,33-8,31 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,61-7,43 (м, 3H), 7,39-7,38 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,43-6,39 (м, 1H), 6,28-6,22 (м, 1H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,24 (м, 4H), 2,98 (м, 4H), 2,93 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=591,06 [M+Na]+.
Таблица 1r
Пример Структура Данные анализа
121
Figure 00000133
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (уш.с, 1H), 9,55 (уш.с, 1H), 8,32-8,30 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,60-7,43 (м, 3H), 7,39-7,37 (д, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 1H), 6,89-6,82 (т, 1H), 6,47-6,38 (м, 1H), 6,28-6,22 (м, 1H), 5,78-5,75 (м, 1H), 3,20-3,07 (м, 6H), 2,94 (м, 4Н), 1,26-1,21 (т, 3Н).
122
Figure 00000134
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,53 (с, 1H), 8,30 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,38 (д, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,63 (м, 4H), 2,86 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=492,54 [M+H]+.
123
Figure 00000135
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,15 (д, 2H), 2,39 (т, 2H), 1,23 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=520,2 [M+H]+.
124
Figure 00000136
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,46 (т, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,29 (дд, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,42 (д, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,06 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=559,2 [M+H]+.
125
Figure 00000137
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,82 (т, 1H), 6,47 (м, 2H), 5,70 (м, 1H), 4,42 (т, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,33 (м, 4H); 2,58 (м, 4H), 2,35 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,63 (м, 4H), 1,46 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=573,0 [M+H]+.
126
Figure 00000138
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,19 (д, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,67 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,47 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=575,1 [M+H]+.
127
Figure 00000139
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,43 (м, 2H), 5,78 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,17 (м, 2H), 1,85 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=504,2 [M+H]+.
Таблица 1s
Пример Структура Данные анализа
128
Figure 00000140
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,46 (м, 3Н), 7,30 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,78 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,77 (м, 3H), 1,44 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=504,2 [M+H]+.
129
Figure 00000141
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 4,58 (д, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,72 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,44 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=519,2 [M+H]+.
130
Figure 00000142
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 4,52 (д, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,66 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 0,96 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=547,2 [M+H]+.
131
Figure 00000143
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,43 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,72 (дд, 1H), 4,11 (т, 2H), 3,73 (т, 2H), 3,43 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=481,0 [M+H]+.
132
Figure 00000144
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 4,00 (т, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,20 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=494,2 [M+H]+.
133
Figure 00000145
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,25 (дд, 1H), 5,65 (дд, 1H), 4,02 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,56 (м, 4H), 0,97 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=522,1 [M+H]+.
134
Figure 00000146
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,45 (дд, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,24 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 4,02 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,49 (м, 4H), 2,30 (м, 4H), 2,14 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=549,2 [M+H]+.
Таблица 1t
Пример Структура Данные анализа
135
Figure 00000147
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,77 (д, 1H), 4,11 (т, 2H), 3,75 (т, 4H), 2,80 (т, 2H), 2,59 (т, 4H);
MS (ESI+): m/z=536,3 [M+H]+.
136
Figure 00000148
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (уш.с, 1H), 9,54 (уш.с, 1H), 8,30-8,29 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,58-7,55 (м, 2H), 7,46-7,41 (т, 1H), 7,37-7,35 (д, 1H), 7,22-7,20 (м, 1H), 7,08-7,05 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 6,46-6,38 (м, 1H), 6,26-6,21 (м, 1H), 5,77-5,74 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 2,66 (м, 2H), 2,22 (м, 5H), 1,84 (м, 2H), 1,62-1,59 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=520,2 [M+H]+.
137
Figure 00000149
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,06 (м, H), 6,43 (м, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 3,58 (д, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,1l (с, 3H), 1,84 (т, 2H), 1,67 (д, 2H), 1,35 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=537,2 [M+H]+.
138
Figure 00000150
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, 1H), 768 (дд, 2H), 7,47 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,88 (с, 2H), 6,42 (д, 1H), 6,29 (дд, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,28 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,98 (м, 5H), 1,25 (м, 3H);
MS (ESI+): m/z=575 [M+H]+.
139
Figure 00000151
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,6 (уш.с, 1H), 10,4 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,99 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,48 (д, 2H), 3,25 (д, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,82 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=591 [M+H]+.
140
Figure 00000152
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,03 (м, 4H), 6,41 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 5,73 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,08 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 1,82 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=519,1 [M+H]+.
141
Figure 00000153
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,42 (т, 3H), 7,24-7,16 (м, 2H), 7,03-7,01 (м, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,42-6,38 (м, 2H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,32-3,30 (м, 1H), 2,86-2,82 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 5H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,56-1,45 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=535,16 [M+H]+.
Таблица 1u
Пример Структура Данные анализа
142
Figure 00000154
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (с, 1H), 8,40 (м, 2Н), 7,61 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,26 (м, 4H), 6,87 (м, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,55 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=563,2 [M+H]+.
143
Figure 00000155
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04 (м, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,85 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=494 [M+H]+.
144
Figure 00000156
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,32 (д, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,98 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 6,30 (дд, 1H), 5,79
    (д, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 1,24 (т, 2H), 1,25 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=627,7 [M+H]+.
145
Figure 00000157
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,45 (м, 4H), 7,07 (м, 2H), 6,41 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,64 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 2,15 (с, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,49 (м, 2 H);
MS (ESI+): m/z=543,2 [M+H]+.
146
Figure 00000158
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,26 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,62 (м, 4H), 2,69 (м, 1H), 2,48 (м, 4H), 1,07 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=516,20 [M+H]+.
147
Figure 00000159
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,32 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,31 (м, H), 7,05 (м, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,42 (м, 3H), 6,24 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,33 (м, 2H), 2,49-2,37 (м, 10H), 2,13 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=515,2 [M+H]+.
148
Figure 00000160
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,3l (м, 5H), 2,76 (м, 2H),
    2,50 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 1,74 (м, 4H), 1,38 (м, 2H);
MS(ESI+): m/z=571,30 [M+H]+.
Таблица 1v
Пример Структура Данные анализа
149
Figure 00000161
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,65 (м, 4H), 3,57 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=474,2 [M+H]+.
150
Figure 00000162
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,28 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,32 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,15 (с, 6H), 1,74 (м, 2H), 1,29 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=516,2 [M+H]+.
151
Figure 00000163
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,3l (д, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 4H), 1,44 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=542,2 [M+H]+.
152
Figure 00000164
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,3l (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,29 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,49 (м, 4H), 1,72 (м, 2H), 1,39 (м, 4H), 1,36 (м,4H);
MS (ESI+): m/z=556,2 [M+H]+.
153
Figure 00000165
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,3l (д, 1H), 8,26 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,67 (м, 4H), 3,28 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=516,2 [M+H]+.
154
Figure 00000166
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,42 (м, 2H), 6,28 (м, 2H), 6,02 (д, 1H), 5,74 (дд, 1H), 2,67 (м, 4H), 2,16 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,33 (м, 2H), 0,97 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=530,2 [M+H]+.
155
Figure 00000167
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,3l (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,45-7,63 (м, 4H), 7,10 (д, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H);
MS (ESI+): m/z=452,1 [M+H]+.
156
Figure 00000168
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (уш.с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,31-8,29 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,48-7,43 (т, 1H), 7,36-7,34 (д, 1H), 7,09-7,02
    (м, 2H), 6,48-6,41 (м, 1H), 6,27-6,21 (м, 1H), 5,78-5,75 (м, 1H), 4,52-4,41 (м, 1H), 3,53-3,44 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,66-2,48 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=518 [M+H]+.
Пример 157: Получение N-(3-(2-(4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000169
Соединение (100 мг, 0,21 ммоль), полученное согласно примеру 1, растворяли в дихлорметане (2 мл), и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (71 мг, 0,42 ммоль), а затем перемешивали при 45°C в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления, и разделяли остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ с аммиаком/метанол=4/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 25 мг, 40%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, NH), 9,27 (с, NH), 8,28 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,78 (д, 2H), 6,43 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,76 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,95 (м, 2H), 2,50 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=503,1 [M+H]+.
Пример 158: Получение N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000170
Стадия 1) Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000171
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением использования трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина с получением указанного в заголовке соединения (выход: 610 мг, 91%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,80 (м, 1H), 7,59-7,52 (м, 3H), 7,43-7,34 (м, 3H), 7,06-7,03 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,80-6,77 (м, 2H), 6,47-6,41 (м, 1H), 6,27-6,24 (м, 1H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,02-2,99 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 2) Получение N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Соединение (600 мг, 1,05 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,62 мл, 21,0 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь перегоняли в условиях пониженного давления для удаления растворителя, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 (pH 8) и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол=10/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 316 мг, 72%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,28 (уш.с, 1H), 9,15 (уш.с, 1H), 8,26-8,24 (м, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,50-7,41 (м, 1H), 7,31-7,29 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 1H), 6,74-6,71 (м, 2H), 6,44-6,38 (м, 1H), 6,27-6,21 (м, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,31 (м, 4H), 3,04-2,96 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=473,4 [M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 158, за исключением использования на стадии 4 трет-бутил-4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксилата или сложного трет-бутилового эфира [1-(4-аминофенил)циклопропил]карбаминовой кислоты вместо трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата, с получением соединений примеров 159 и 160, которые представлены ниже в таблице 2.
Таблица 2
Пример Структура Данные анализа
159
Figure 00000172
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,54 (уш.с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,86-7,71 (м, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,39-6,50 (м, 1H), 6,27-6,16 (м, 1H), 5,77-5,74 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 8H);
MS (ESI+): m/z=507,13 [M+H]+.
160
Figure 00000173
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 5,79 (д, 1H), 0,96 (м, 2H), 0,89 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=444 [M+H]+.
Пример 161: Получение (Z)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000174
Соединение (50 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 5 примера 1, растворяли в пиридине (1,5 мл), и добавляли цис-3-хлоракриловую кислоту (18 мг, 0,17 ммоль) и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (44 мг, 0,23 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли смешанным растворителем (хлороформ/2-пропанол=3/1 (соотношение объемов)) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=6/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 15 мг, 24%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,62 (д, 1H), 6,34 (д, 1H), 3,13 (т, 4H), 2,59 (т, 4H), 2,36 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=521,4 [M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 161, за исключением использования транс-3-хлоракриловой кислоты и (E)-4-(диметиламино)-2-бутеновой кислоты с получением соединений примеров 162 и 163, которые представлены ниже в таблице 3.
Таблица 3
Пример Структура Данные анализа
162
Figure 00000175
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,40 (д, 1H), 3,14 (т, 4H), 2,61 (т, 4H), 2,38 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=521,3 [M+H]+.
163
Figure 00000176
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,80 (д, 2H), 6,07 (м, 1H), 3,12 (т, 4H), 3,10 (д, 2H), 2,59 (т, 4H), 2,36
    (с, 3H), 2,27 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=544,2 [M+H]+.
Пример 164: Получение N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000177
Осуществляли методику, аналогичную использованной в примере 1, за исключением использования на стадии 3 2-метил-5-нитрофенола (25 ммоль) вместо 3-нитрофенола, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, итоговый выход: 34%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 6,69 (м, 2Н), 6,39 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,75 (д, 1H), 2,96 (м, 4H), 2,42 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,07 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=501,2 [M+H]+.
Осуществляли методику, аналогичную использованной в примере 164, за исключением использования 2-фтор-5-нитрофенола и 2-метокси-5-нитрофенола, с получением соединений примера 165 и примера 166, соответственно.
Таблица 4
Пример Структура Данные анализа
165
Figure 00000178
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=505,2 [M+H]+.
166
Figure 00000179
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,18 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,69 (д, 2H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,98 (м, 4H), 2,44 (м, 4H), 2,20 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=517,2 [M+H]+.
Пример 167: Получение N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000180
Стадия 1) Получение N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000181
0,6 г (1,94 ммоль) соединения, полученного на стадии 3 примера 1, и 0,75 г (3,88 ммоль) 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина растворяли в 8 мл 1,4-диоксана, добавляли 178 мг (0,2 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 122 мг (0,2 ммоль) 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляли 1,27 г (3,88 ммоль) карбоната цезия и перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через тонкий слой целита, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол (20/1, об./об.)) с получением 630 мг указанного в заголовке соединения (выход: 70%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (с, 1H), 8,33 (м, 2H), 8,20 (м, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,49 (м, 4H), 2,22 (с, 3H).
Стадия 2) Получение N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Последовательно повторяли методику, описанную на стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением использования полученного на стадии 1 соединения (1,35 ммоль) вместо N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения (итоговый выход: 34%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (с, 1Н), 9,37 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,64 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,42 (дд, 1H), 6,25 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,01 (м, 4H), 2,42 (м, 4H), 2,22 (с, 3H);
MS (ES+): m/z=488,3[M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 167, или аналогичную методику за исключением использования на стадии 1 примера 167 различных аминопроизводных формулы Z-NH2 (Z имеет то же значение, что и определенное в настоящем изобретении) вместо 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 168-205, которые представлены в таблицах 5a-5f.
Таблица 5a
Пример Структура Данные анализа
168
Figure 00000182
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (д, 1H), 7,91 (д, 1Н), 7,85 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,10 (дд, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,14 (т, 4H), 2,62 (т, 4H), 2,48 (кв., 2H), 1,14 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=502,4 [M+H]+.
169
Figure 00000183
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,41 (м, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,74 (дд, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,32 (м, 8H), 2,12 (с, 3H); MS (ESI+): m/z=502,2 [M+H]+.
170
Figure 00000184
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (уш.с, 1H), 9,71 (уш.с, 1H), 8,33-8,31 (м, 1H), 7,85-7,84 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,56-7,37 (м, 3H), 7,17-7,11 (т, 1H), 7,08-7,05 (м, 1H), 6,45-6,36 (м, 1H), 6,25-6,20 (м, 1H), 5,77-5,73 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=441,3 [M+H]+.
171
Figure 00000185
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,42 (м, 4H), 7,06 (м, 1H), 6,50 (м, 3H), 6,24 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 2,78 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=432,3 [M+H]+.
172
Figure 00000186
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,60 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,29 (с, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,34 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,26 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,42 (м, 4H), 2,29 (м, 4H), 2,17 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=530,2 [M+H]+.
173
Figure 00000187
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,99 (д,
    2H), 6,40 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 3,22 (с, 2H), 2,06 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=446,4 [M+H]+.
174
Figure 00000188
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,83 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,42-7,37 (т, 1H), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,20-7,17 (м, 2H), 7,10 (уш.с, 1H), 7,02-6,99 (м, 1H), 6,43-6,37 (м, 2H), 5,73-5,69 (м, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,71-2,64 (м, 4H), 1,08-1,03 (т, 6H);
MS (ESI+): m/z=473,96 [M+H]+.
Таблица 5b
Пример Структура Данные анализа
175
Figure 00000189
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,04 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,72 (д, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,03 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=458,17 [M+H]+.
176
Figure 00000190
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,75 (уш.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,87 (д, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,21 (м, 3H), 6,96 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 5,67 (д, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,17 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=472,2 [M+H]+.
177
Figure 00000191
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,07 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,48-7,42 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,10-7,03 (м, 3H), 6,43-6,38 (м, 2H), 5,80-5,76 (м, 1H), 3,59-3,47 (м, 2H), 2,91-2,74 (м,
    3H), 2,50-2,47 (м, 6H), 2,30-2,22 (м, 7H), 2,01-1,99 (м, 1H), 1,72-1,71 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=515,22 [M+H]+.
718
Figure 00000192
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,78-7,28 (м, 4H), 7,19 (с, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,59 (д, 1H), 3,78 (с, 2H), 2,75 (т, 4H), 1,82 (т, 4H), 1,53-1,51 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=486,3 [M+H]+.
179
Figure 00000193
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,42 (уш.с, 1H), 9,61 (уш.с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,74-7,08 (м, 9H), 6,45-6,40 (д, 1H), 6,26 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,74-3,62 (м, 2H), 2,75-2,71 (м, 2H), 2,13-2,06 (м, 2H), 1,88-1,85 (м, 2H), 1,62-1,52 (м, 3H);
MS (ESI+): m/z=502,18 [M+H]+.
180
Figure 00000194
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (уш.с, 1H), 9,45 (уш.с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,50-7,42 (м, 3H), 7,34 (д, 1H), 7,08-7,05 (м, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,46-6,37 (м, 1H), 6,27-6,21 (м, 1H), 5,75 (дд, 1H), 3,33-3,21 (м, 2H), 2,76-2,72 (м, 2H), 2,11 (с, 6H), 1,99-1,96 (м, 1H), 1,84-1,77 (м, 2H), 1,66-1,62 (м, 2H), 1,28-1,04 (м, 2H); MS (ESI+): m/z=529,23 [M+H]+.
181
Figure 00000195
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, NH), 9,47 (с, NH), 8,32 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,38 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,02 (д,
    1H), 6,43 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,59 (с, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,31 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,43 (м, 4H), 1,86 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,36 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=571,2 [M+H]+.
Таблица 5c
Пример Структура Данные анализа
182
Figure 00000196
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (д, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 6,95 (м, 3H), 6,29 (м, 2H), 6,02 (м, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,55 (м, 8H), 2,36 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=501,11 [M+H]+.
183
Figure 00000197
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,08 (д, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,27 (д, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,46 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,78 (м, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,56 (уш., 8H), 2,46 (кв., 2H), 1,13 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=515,4 [M+H]+.
184
Figure 00000198
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,02 (д, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,73 (м, 1H), 3,29 (кв., 1H), 2,46 (м, 8H), 2,39 (кв., 2H), 1,34 (д, 3H), 1,06 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=529,3 [M+H]+.
185
Figure 00000199
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85-7,83 (д, 1H), 7,50-7,22 (м, 6H), 7,14-7,11 (м, 2H), 7,06-7,01 (м, 2H), 6,46-6,41 (м, 2H), 6,30-6,21 (м, 1H), 5,78-5,75 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,51 (м, 6H), 2,28 (д, 2H), 1,76 (м, 2H), 0,88-0,83 (м, 1H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,12-0,07 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=541,4 [M+H]+.
186
Figure 00000200
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,43 (д, 3H), 7,19 (д, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,48 (д, 2H), 3,43 (с, 1H), 2,89 (д, 2H), 2,57 (м, 4H), 2,46 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,91 (т, 2H), 1,70 (м, 3H), 1,60 (с, 2H).
187
Figure 00000201
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,13 (м, 3H), 7,04 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,47 (с, 2H), 2,40 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=488,17 [M+H]+.
188
Figure 00000202
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,47 (м, 4H), 7,04 (м, 2H), 6,44 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,71 (д, 1H), 3,70 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=447,64 [M+H]+.
Таблица 5d
Пример Структура Данные анализа
189
Figure 00000203
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (уш.с, 1H), 9,49 (уш.с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,59-7,47 (м, 4H), 7,37 (д, 1H), 7,03-7,00 (м, 3H), 6,48-6,41 (м, 1H), 6,31-6,29 (м, 1H), 5,79-5,92 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,16 (с, 2H);
MS (ESI+): m/z=511,11 [M+H]+.
190
Figure 00000204
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,4 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,35 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 6,95 (д, 2H), 6,42 (кв., 1H), 6,24 (дд, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,60 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=433 [M+H]+.
191
Figure 00000205
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,31 (т, 3H), 5,74 (дд, 1H), 2,53 (м, 2H), 2,48 (м, 2H), 2,30 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=460 [M+H]+.
192
Figure 00000206
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,38-7,29 (м, 4H), 7,25-7,19 (м, 3H), 7,00 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,34 (дд, 1H), 5,72 (д, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,42-3,40 (м, 2H), 2,40-2,38 (м, 4H), 1,58-1,55 (м, 4H), 1,01 (т, 3H).
193
Figure 00000207
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,43 (м, 2H), 5,69 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,94 (м, 4H), 1,15 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=504,2 [M+H]+.
194
Figure 00000208
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,10 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,50-6,33 (м, 2H), 5,78 (д, 1H), 3,58 (с, 2H), 2,32 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=464,15 [M+H]+.
195
Figure 00000209
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,10 (д, 1H), 7,78-7,77 (м, 1H), 7,59-7,42 (м, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,15-7,04 (м, 3H), 6,43-6,38 (м, 2H), 5,78 (дд, 1H), 3,59-3,57 (м, 2H), 2,91-2,88 (м, 1H), 2,88-2,75 (м, 2H), 2,52-2,48 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 6H), 2,09,1,92 (м, 1H), 1,78-1,63 (м, 1H);
MS (ESI+): m/z=533,21 [M+H]+.
Таблица 5e
Пример Структура Данные анализа
196
Figure 00000210
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,19-7,05 (м, 3H), 6,51-6,34 (м, 2H), 5,80 (дд, 1H), 3,49-3,45 (м, 2H), 2,98-2,94 (м, 2H), 2,41-2,01 (м, 9H), 1,90-1,81 (м, 2H), 1,69-1,42 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=547,22 [M+H]+.
197
Figure 00000211
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,29 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,43 (дд, 1H), 6,24 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,36 (с, 2H), 2,33 (м, 8H), 2,08 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=519,2 [M+H]+.
198
Figure 00000212
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,11 (д, 1H), 7,74-7,73 (м, 1H), 7,60-7,58 (м, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,17-7,12 (м, 2H), 7,07-7,04 (м, 1H), 6,48-6,33 (м, 2H), 5,79-5,76 (м, 1H), 3,78-3,77 (м, 2H), 2,94-2,90 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,15-1,89 (м, 4H), 1,53-1,49 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=533,21 [M+H]+.
199
Figure 00000213
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,27 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,15 (м, H), 7,06 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,43 (м, 3H), 6,23 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,05 (м, 2H), 2,44 (м, 2H), 2,17 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=493,2 [M+H]+.
200
Figure 00000214
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,29 (д,1H), 7,74 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,05 (м, H), 6,43 (м, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,75 (дд, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 2,33 (т, 2H), 2,12 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=511,2 [M+H]+.
201
Figure 00000215
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,12 (м, 2H), 6,43 (м, 1H), 6,31 (м, 1H), 5,82 (м, 1H), 3,41 (м, 4H), 2,33 (м, 4H), 2,24 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=548,2 [M+H]+.
202
Figure 00000216
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, 1H), 7,66 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 3,54 (с, 2H), 2,65 (м, 8H), 2,26 (с, 3H), 1,90 (м, 4H), 1,45 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=618,2 [M+H]+.
Таблица 5f
Пример Структура Данные анализа
203
Figure 00000217
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,07 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,76-3,74 (м, 2H), 3,26-3,24 (м, 2H), 2,48 (дд, 2H), 2,44 (д, 2H), 2,37 (м, 1H), 1,09 (т, 3H);
MS (ESI+): m/z=563,4 [M+H]+.
204
Figure 00000218
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,14 (м, H), 7,06 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,43 (м, 3H), 6,23 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,05 (м, 2H), 2,44 (м, 2H), 2,17 (с, 3H);
    MS (ESI+): m/z=509,1 [M+H]+.
205
Figure 00000219
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,97 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,41 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,46 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,38 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,26 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=459,94 [M+H]+.
Пример 206: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000220
Повторяли методику, описанную в примере 1, за исключением использования на стадии 3 примера 1 3-нитробензоламина (0,05 ммоль) вместо 3-нитрофенол, с получением 5 мг указанного в заголовке соединения (итоговый выход: 55%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,42 (м, 1H), 7,28 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,89 (д, 2H), 6,39 (м, 2H), 5,79 (д, 1H), 3,29 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,38 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=486,2 [M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 206, или аналогичную методику за исключением использования в примере 1 различных аминопроизводных формулы Z-NH2 (Z имеет то же значение, что и определенное в настоящем изобретении) вместо 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 207-217, представленных в таблицах 6a и 6b.
Таблица 6a
Пример Структура Данные анализа
207
Figure 00000221
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14 (с, NH), 7,80 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,59 (с, NH), 7,42 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 6,31 (м, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,00 (д, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,08 (м, 2H), 1,75 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=500,2 [M+H]+.
208
Figure 00000222
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (с, NH), 9,59 (с, NH), 8,80 (с, NH), 8,01 (м, 2H), 7,59 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,19 (д, 1H) 6,80 (д, 2H), 6,48 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,01 (уш., 4H), 2,71 (м, 1H), 2,61 (уш., 4H), 1,01 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=514,2 [M+H]+.
209
Figure 00000223
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,07 (м, 2H), 7,67 (д, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,46 (дд, 1H), 6,25 (дд, 1H), 5,74 (дд, 1H), 2,88 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,62 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=485,2 [M+H]+.
210
Figure 00000224
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1H), 7,66-7,65 (д, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,51 (уш.с, 1H), 7,40-7,31 (м, 3H), 7,23-7,21 (д, 1H), 7,17-7,14 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,50-6,44 (м, 1H), 5,81-5,77
    (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 2,97-2,80 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,97-1,75 (м, 6H);
MS (ESI+): m/z=485,2 [M+H]+.
211
Figure 00000225
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,13 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,75 (м, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,74 (м, 1H), 3,95 (т, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,19 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=475,2 [M+H]+.
212
Figure 00000226
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,76 (м, 2H), 6,47 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 3,91 (т, 2H), 2,34 (т, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,80 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=489,2 [M+H]+.
213
Figure 00000227
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,14 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,06-8,03 (м, 2H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,56-7,54 (м, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,19-7,18 (д, 1H), 7,05-7,02 (м, 2H), 6,47-6,41 (м, 1H), 6,29-6,22 (м, 1H), 5,77-5,73 (м, 1H), 2,67 (м, 4H), 2,38 (с, 6H);
MS (ESI+): (m/z=459,1 [M+H]+.
Таблица 6b
Пример Структура Данные анализа
214
Figure 00000228
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,68-7,66 (д, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,42-7,32 (4H), 7,24-7,22 (д, 1H), 7,16-7,13 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,50-6,44 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,82-5,78 (м, 1H), 2,81-2,52 (м, 12H), 2,32 (с, 3H);
MS (ESI+): (m/z=514,2 [M+H]+.
215
Figure 00000229
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,06 (с, NH), 9,50 (с, NH), 9,02 (с, NH), 8,00 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,64 (д, 1H), 2,91 (м, 4H), 2,41 (м, 4H), 2,13 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=504,2 [M+H]+.
216
Figure 00000230
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (с, NH), 9,60 (с, NH), 9,21 (с, NH), 8,08 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,34 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,07 (т, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,72 (д, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 1,64 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=503,2 [M+H]+.
217
Figure 00000231
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,23 (с, NH), 9,49 (с, NH), 8,84 (с, NH), 8,02 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 5,75 (д, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,40 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=518,2 [M+H]+.
Пример 218: Получение N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000232
Стадия 1) Получение N-(4-фтор-3-нитрофенил)акриламида
Figure 00000233
2 г (12,81 ммоль) 4-фтор-3-нитроанилина и 3,2 г (38,43 ммоль) бикарбоната натрия разбавляли 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл дистиллированной воды, медленно при 0°C добавляли 1,14 мл (14,09 ммоль) акрилоилхлорида и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления с получением 2 г указанного в заголовке соединения (выход: 74%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,58 (с, 1H), 8,58 (м, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,54 (т, 1H), 6,35 (м, 2H), 5,81 (м, 1H).
Стадия 2) Получение N-(3-амино-4-фторфенил)акриламида
Figure 00000234
2,65 г (47,59 ммоль) железа и 0,31 мл (3,80 ммоль) 12н водной соляной кислоты разбавляли 40 мл 50% водного этанола и перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Добавляли 2,00 г (9,51 ммоль) соединения, полученного на стадии 1, и перемешивали в течение 1 часа при 100°C. После завершения реакции полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита для удаления железа и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (н-гексан/этилацетат (1/1, об./об.)) с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход: 75%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,89 (т, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 5,16 (с, 2H).
Стадия 3) Получение N-(3-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторфенил)акриламида
Figure 00000235
Соединение, полученное на стадии 2 примера 1, и 461 мг (2,22 ммоль) соединения, полученного на стадии 2, растворяли в 5 мл 1-пропанола, добавляли 0,6 мл (3,33 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивали в течение 24 часов при 110°C. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до 0°C с образованием твердого вещества и фильтровали в условиях пониженного давления при промывании пропанолом. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 270 мг указанного в заголовке соединения (выход: 36%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,76 (м, 1Н).
Стадия 4) Получение N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
100 мг (0,30 ммоль) соединения, полученного на стадии 3, растворяли в 3 мл 2-бутанола, добавляли 55 мг (0,28 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина и 42 мкл (0,57 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 5 часов при 100°C. После завершения реакции полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол (10/1, об./об.)) с получением 77 мг указанного в заголовке соединения (выход: 50%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,26 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,68 (м, 2H), 6,40 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,73 (м, 1H), 2,96 (м, 4H), 2,42 (м, 4H), 2,20 (с, 3H); MS (ESI+): m/z=504,1 [M+H]+.
Пример 219: Получение N-(4-фтор-3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000236
Осуществляли методику, аналогичную описанной на стадии 4 примера 218, за исключением использования на стадии 4 примера 218 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (0,03 ммоль) вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина, с получением 8 мг указанного в заголовке соединения (итоговый выход: 50%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 2,87 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 2,21 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=522,2 [M+H]+.
Пример 220: Получение N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000237
Осуществляли методику, аналогичную описанной на стадии 4 примера 218, за исключением использования 0,67 г (1,94 ммоль) N-(3-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида, полученного на стадиях 1-3 примера 218, и 0,29 г (1,94 ммоль) 4-((диметиламино)метил)анилина с получением 0,69 г указанных в заголовке соединений (выход: 80%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H), 7,63 (дд, 3H), 7,55 (м, 4H), 7,18 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,30 (кв., 1H), 5,74 (д, 1H), 3,38 (с, 2H), 2,01 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=467,1 [M+H]+.
Осуществляли методику, аналогичную описанной в примере 220, за исключением использования 4-(пиперидин-1-ил)метилфениламина и 2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)метилфениламина с получением указанных в заголовке соединений примеров 221 и 222, представленных в таблице 7.
Таблица 7
Пример Структура Данные анализа
221
Figure 00000238
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, NH), 8,32 (д, 1H), 8,30 (м, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,88 (с, NH), 6,61 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 2,28 (уш., 4H), 1,48 (уш., 4H), 1,24 (уш., 2H);
MS (ESI+): m/z=485,2 [M+H]+.
222
Figure 00000239
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (с, NH), 8,32 (д, 1H), 8,30 (м, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,88 (с, NH), 6,61 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 2,28 (уш., 4H), 1,48 (уш., 4H), 1,24 (уш., 2H);
MS (ESI+): m/z=516,1 [M+H]+.
Пример 223: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламида
Figure 00000240
Стадия 1) Получение трет-бутил-3-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенилкарбамата
Figure 00000241
1,1 г (5,32 ммоль) соединения, полученного на стадии 2 примера 1, растворяли в 30 мл N,N-диметилсульфонамида, добавляли 1,2 г (5,32 ммоль) трет-бутил-3-меркаптофенилкарбамата и 3,4 г (10,6 ммоль) карбоната цезия и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции к полученной смеси добавляли дистиллированную воду с получением твердого вещества, и фильтровали полученную смесь в условиях пониженного давления при промывании дистиллированной водой. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход: 70%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,36 (м, 3Н), 1,54 (с, 9H).
Стадия 2) Получение трет-бутил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенилкарбамата
Figure 00000242
1,5 г (3,72 ммоль) соединения, полученного на стадии 1, растворяли в 30 мл 2-бутанола и добавляли 0,8 г (3,72 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина и 0,4 мл (3,72 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 10 часов при 100°C до завершения реакции, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол (20/1, об./об.)) с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения (выход: 46%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,73 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,28-7,21(м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,76 (д, 2H), 3,25 (м, 4H), 2,58 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 1,54 (с, 9H).
Стадия 3) Получение 4-(3-аминофенилтио)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000243
1,0 г (1.82 ммоль) соединения, полученного на стадии 2, растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции полученную смесь перегоняли в условиях пониженного давления для удаления растворителя, полученный остаток подщелачивали (pH 8) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления, и сушили с получением 603 мг указанного в заголовке соединения (выход: 75%).
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,96 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,80 (д, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,65 (м, 4H).
Стадия 4) Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламида
Осуществляли методику, сходную с описанной на стадии 6 примера 1, за исключением использования соединения, полученного на стадии 3, вместо соединения, полученного на стадии 5, с получением 452 мг указанного в заголовке соединения (выход: 67%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,78 (м, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,46-7,41 (м, 3H), 7,20 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,77 (д, 2H), 6,41 (д, 1H), 6,21 (дд, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,60 (м, 4H), 2,36 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=503,7 [M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 223, или аналогичную методику за исключением использования на стадии 2 примера 223 3-фтор-4-морфолин-4-илфениламина и 3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламина вместо 54-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 224 и 225, представленных в таблице 8.
Таблица 8
Пример Структура Данные анализа
224
Figure 00000244
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 6,73 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,74 (м, 1H), 3,70 (м, 4H), 2,85 (м, 4);
MS (ESI+): m/z=508,1 [M+H]+.
225
Figure 00000245
 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,48 (д, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,83 (с, 3H); MS (ESI+): m/z=520,2 [M+H]+.
Пример 226: Получение (E)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)бут-2-енамида
Figure 00000246
40 мг (0,09 ммоль) соединения, полученного на стадии 2 примера 223, растворяли в 1,5 мл пиридина, добавляли 22 мг (0,14 ммоль) гидрохлорида (E)-4-(диметиламино)-2-бутеновой кислоты и 35 мг (0,18 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и перемешивали в течение 30 минут при 80°C. После завершения реакции полученную смесь разбавляли смесью хлороформ/2-пропанол (3/1 (об./об.)) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=6/1 (об./об.)) с получением 2 мг указанного в заголовке соединения (выход: 4%).
lH-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,10 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,21 (м, 3Н), 6,90 (м, 1H), 6,74 (д, 2H), 6,28 (д, 1H), 3,20 (д, 2H), 3,10 (т, 4H), 2,66 (т, 4H), 2,39 (с, 3H), 2,17 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=560,2 [M+H]+.
Пример 227: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфинил)фенил)акриламида
Figure 00000247
11 мг (0,02 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 223, растворяли в 1,0 мл дихлорметана, добавляли 20 мг (0,04 ммоль) мета-хлорпероксибензойной кислоты и перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре. После завершения реакции полученную смесь разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=6/1 (об./об.)) с получением 3,0 мг указанного в заголовке соединения (выход: 25%).
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,08 (м, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,22 (м, 3H), 6,73 (д, 1H), 6,38 (м, 2H), 5,76 (дд, 1H), 3,63-3,56 (м, 4H), 3,42-3,34 (м, 4H), 3,23 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=519,3 [M+H]+.
Пример 228: Получение N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида
Figure 00000248
Стадия 1) Получение 2-хлор-4-(3-нитрофенокси)фуро[3,2-d]пиримидина
Figure 00000249
6,4 г (33,9 ммоль) 2,4-дихлорфуро[3,2-d]пиримидина (см. международные публикации WO2008073785 и WO2008152394) растворяли в 32 мл метанола, добавляли 5,7 г (40,6 ммоль) 3-нитрофенола и 12 мл (67,7 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях пониженного давления с получением 6,3 г указанного в заголовке соединения (выход: 64%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,27 (с, 1H).
Стадия 2) Получение N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4-(3-нитрофенокси)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000250
2,5 г (8,6 ммоль) соединения, полученного на стадии 1, растворяли в 50 мл 2-бутанола и добавляли 2,0 г (10,3 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и 1,5 мл (8,6 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°C до завершения реакции, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления и высушивали. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=20/1 (об./об.)) с получением 2,0 г указанного в заголовке соединения (выход: 53%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,30 (с, 1H), 6,79 (м, 4H), 3,14 (м, 4H), 2,60 (м, 4H), 2,37 (с, 3H).
Стадия 3) Получение 4-(3-аминофенокси)-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000251
1,3 г (22,4 ммоль) железа и 2 мл 12н водной соляной кислоты разбавляли 10 мл 50% водного этанола и перемешивали в течение 10 минут при 100°C. 2,0 г (4,5 ммоль) соединения, полученного на стадии 2, растворяли в 10 мл 50% водного этанола, добавляли в сосуд с активированным железом и перемешивали в течение 1 часа при 100°C. После завершения реакции полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита для удаления железа и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 97%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 6,84 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,65 (м, 3H), 3,22 (м, 4H), 2,60 (м, 4H), 2,36 (с, 3H).
Стадия 4) Получение N-(3-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]фуро[3,2-d]пиримидин-4-илокси}фенил)акриламида
1,8 г (4,3 ммоль) соединения, полученного на стадии 3, и 1,1 г (23,0 ммоль) бикарбоната натрия разбавляли 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл дистиллированной воды, медленно при 0°C добавляли 0,4 мл (4,3 ммоль) акрилоилхлорида и перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции полученную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления и высушивали. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол=20/1 (об./об.)) с получением 940 мг целевого соединения (выход: 46%).
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,45 (м, 2H), 5,80 (д, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,61 (м, 4H), 2,35 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=470,2 [M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 228, или аналогичную методику за исключением использования на стадии 2 примера 228 различных аминопроизводных формулы Z-NH2 (Z имеет то же значение, что и определенное в настоящем изобретении) вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 229-237, представленных в таблицах 9a и 9b.
Таблица 9a
Пример Структура Данные анализа
229
Figure 00000252
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,40 (м, 2H), 5,79 (д, 1H), 3,23 (м, 4H), 2,76 (м, 5H), 1,15 (д, 6H);
MS (ESI+): m/z=498,2 [M+H]+.
230
Figure 00000253
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,82 (с, 3H), 6,49 (м, 2H), 5,80 (д, 1H), 3,81 (м, 4H), 3,01 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=457,1 [M+H]+.
231
Figure 00000254
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,14 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,47 (м, 2H), 5,83 (д, 1H), 3,66 (с, 2H), 2,16 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=429,1 [M+H]+.
232
Figure 00000255
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,02 (д, 3H), 6,79 (с, 1H), 6,40 (м, 2H), 5,76 (д, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,90 (д, 2H), 2,25 (д, 6H), 2,15 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,50 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=512,2 [M+H]+.
233
Figure 00000256
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,13 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,38 (м, 2H), 5,77 (д, 1H);
MS (ESI+): m/z=451,1 [M+H]+.
234
Figure 00000257
 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,64 (уш.с, 1H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,40-7,37 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 2H), 6,80-6,74 (м, 2H), 6,40 (м, 1H), 6,29-6,25 (м, 1H), 5,79-5,75 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,02 (м, 4H), 2,61 (м, 4H), 2,35 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=501,2 [M+H]+.
235
Figure 00000258
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,83 (с, 1H), 6,38 (м, 2H), 5,77 (д, 1H), 2,99 (д, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,15 (м, 2H), 1,76 (м, 4H);
MS (ESI+): m/z=487,2 [M+H]+.
Таблица 9b
Пример Структура Данные анализа
236
Figure 00000259
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,01 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,28 (кв., 1H), 7,02 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,57 (т, 1H), 6,40 (м, 2H), 5,77 (кв., 1H), 3,21 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,32 (с, 6H);
MS (ESI+): m/z=476,2 [M+H]+.
237
Figure 00000260
 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,62 (т, 1H), 6,40 (м, 2H), 5,77 (д, 1H), 3,30 (с, 1H), 2,85 (д, 2H), 2,31(с, 3H), 2,16 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,48 (м, 2H);
MS (ESI+): m/z=502,2 [M+H]+.
Пример приготовления 1
Таблетки для перорального введения, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 10.
Таблица 10
Ингредиент Количество на таблетку
Активный ингредиент 100 мг
Кукурузный крахмал 80 мг
Лактоза 80 мг
Стеарат магния 5 мг
Пример приготовления 2
Твердые желатиновые капсулы для перорального введения, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 11.
Таблица 11
Ингредиент Количество на таблетку
Активный ингредиент 100 мг
Кукурузный крахмал 40 мг
Лактоза 80 мг
Кристаллическая целлюлоза 80 мг
Стеарат магния 5 мг
Пример приготовления 3
Инъецируемые составы, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 12, причем при использовании соли соединения формулы (I) значением pH не корректировали.
Таблица 12
Ингредиент Количество на таблетку
Активный ингредиент 20 мг
5% раствор глюкозы 10 мл
HCl (1н) Коррект. до pH 4
Пример приготовления 4
Инъецируемые составы, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 13.
Таблица 13
Ингредиент Количество на таблетку
Активный ингредиент 20 мг
Полиэтиленгликоль 400 2 мл
Стерильная вода 8 мл
Тестовый пример 1: Тест на ингибирование роста раковых клеток, экспрессирующих EGFR
Для определения того, что соединения согласно настоящему изобретению, полученные согласно примерам 1-237, селективно ингибируют рост раковых клеток, экспрессирующих мутантный EGFR, по сравнению с EGFR WT, был проведен тест на ингибирование роста раковых клеток соединениями согласно настоящему изобретению, описанный ниже. В тесте использовали линию клеток A431 злокачественной опухоли кожи со сверхэкспрессией EGFR дикого типа (WT), линию клеток HCC827 рака легких с делецией внутри рамки считывания в 19 экзоне домена тирозинкиназы EGFR и экспрессирующую мутантный EGFR L858R/T790M линию клеток NCI-H1975, обладающих резистентностью к клинически одобренным ингибиторам EGFR, таким как гефитиниб или эрлотиниб.
Тест на ингибирование роста раковых клеток соединениями согласно настоящему изобретению проводили на линиях клеток A431 (ATCC CRL-1555), HCC827 (ATCC CRL-2868) и NCI-H1975 (ATCC CRL-5908).
Линию клеток A431 инкубировали в модифицированной по Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы и с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) и 1% пенициллина/стрептомицина (Gibco BRL), а линии клеток HCC827 и NCI-H1975 инкубировали в среде RPMI с добавлением 10% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина и 1% пирувата натрия.
Каждую из линий раковых клеток, хранившихся в сосуде с жидким азотом, быстро нагревали при 37°C и центрифугировали для удаления среды. Полученную в результате клеточную массу смешивали с культуральной средой, инкубировали в культуральном флаконе при 37°C и 5% CO2 в течение 2-3 суток, и удаляли среду. Оставшиеся клетки промывали DPBS (физиологическим раствором с фосфатным буфером по Дульбекко) и отделяли от флакона с помощью трипсина-EDTA. Отделенные клетки разбавляли культуральной средой до концентрации 1×105 клеток A431/мл, а в случае клеток HCC827 и NCI-H1975 проводили разбавление до 5×104 клеток/мл. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 100 мкл разбавленного раствора клеток и инкубировали при 37°C и 5% CO2 в течение 1 суток. Клетки NCI-H1975 инкубировали в обедненной среде RPMI-1640 с добавлением 0,1% FBS и 1% пенициллина/стрептомицина для максимального увеличения реакционной активности клеток в отношении тестируемых соединений на следующие сутки.
Каждое из соединений, полученных согласно примерам 1-237, растворяли в 99,5% диметилсульфоксиде (DMSO) до концентрации 25 мМ. В том случае, когда тестируемое соединение не было растворимо в DMSO, к раствору добавляли 1% HCl, и помещали его на водяную баню при 40°C на 30 мин до достижения полного растворения. Содержащий тестируемое соединение раствор в DMSO разбавляли культуральной средой до конечной концентрации 100 мкМ, а затем проводили последовательные 10-кратные разведения до 10-6 мкМ (конечная концентрация DMSO составляла менее 1%).
Из каждой лунки 96-луночного планшета удаляли среду. Затем в каждую лунку, содержащую выращенные клетки, добавляли 100 мкл тестируемого соединения, и инкубировали планшет при 37°C и 5% CO2 в течение 72 часов (за исключением клеток NCI-H1975, которые инкубировали в течение 48 часов). После удаления из планшета среды, в каждую лунку добавляли 50 мкл 10% трихлоруксусной кислоты, и выдерживали планшет при 4°C в течение 1 часа для фиксирования клеток на дне планшета. Из каждой лунки удаляли добавленный 10% раствор трихлоруксусной кислоты, планшет высушивали, добавляли в него 100 мкл раствора красителя SRB (сульфородамин-В) в концентрации 0,4%, растворенного в 1% уксусной кислоты, и оставляли полученную в результате смесь при комнатной температуре на 10 мин для прохождения реакции. После удаления раствора красителя, планшет промывали водой и тщательно высушивали. В том случае, когда раствор красителя плохо смывался водой, использовали 1% уксусную кислоту. В каждую лунку добавляли 150 мкл 10 мМ Trisma основания, и определяли оптическую плотность при длине волны 540 нм на микропланшетном ридере. В случае NCI-H1975, жизнеспособность клеток определяли как оптическую плотность при длине волны 490 нм с использованием раствора Celltiter 96 Aqueous One solution (MTS, Promega).
Концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование (GI50), оценивали на основе разницы между конечной плотностью тестируемых клеток и начальной плотностью клеток, которые инкубировали в планшете без обработки тестируемым соединением, которую принимали за 100%. Расчет GI50 и анализ результатов проводили с использованием Microsoft Excel, и результаты представлены в таблицах 14a-14f, в которых А означает, что GI50≤50 нМ, B означает, что GI50 равно 50-100 нМ, С означает, что GI50 равно 100-1000 нМ, и D означает, что GI50≥1000 нМ.
Таблица 14a
GI50
Пример HCC827 NCI-H1975 A431
EGFR DelE746_A750 EGFR L858R/T790M EGFR WT
1 A A D
2 B B D
3 A A D
4 B B D
6 B A -
7 A A -
8 A A D
9 A A -
10 A A C
11 A A C
12 A A -
13 A A C
14 A B -
15 A A -
16 B A -
17 A A -
18 A A -
22 A B -
23 B A D
24 A B D
25 B B -
26 A A D
27 A A -
28 B A -
29 B A D
30 C A D
31 A A D
32 A A D
35 A A -
36 B A -
Таблица 14b
GI50
Пример HCC827 NCI-H1975 A431
EGFR DelE746_A750 EGFR L858R/T790M EGFR WT
37 C A D
38 A A -
40 A B  
41 A A -
42 A A D
45 A A -
46 A A -
47 A A -
48 A A D
49 A A -
50 A C D
51 A A D
52 A A D
53 A A D
54 A A D
55 A A -
56 B A -
57 A C -
59 A C -
60 C C -
61 B A -
62 A A D
65 A A D
66 A A D
69 B A -
71 B A -
72 A A -
76 A B D
77 A A -
78 B B -
79 A C -
80 A A D
Таблица 14c
GI50
Пример HCC827 NCI-H1975 A431
EGFR DelE746_A750 EGFR L858R/T790M EGFR WT
82 A A D
83 A A C
84 B B -
90 A A D
92 A A -
93 B B -
94 A A D
95 A A -
97 B A -
98 A A -
99 B A D
100 A A D
102 A B -
103 C A -
106 B A -
107 A A D
108 B B -
109 A A D
111 B A -
112 A A D
114 B A -
115 A A -
116 A A -
117 A B -
118 A B -
119 A A -
120 A A D
121 B A -
122 A A D
123 B B -
124 A A -
125 A A D
Таблица 14d
GI50
Пример HCC827 NCI-H1975 A431
EGFR DelE746_A750 EGFR L858R/T790M EGFR WT
126 A A -
127 A A -
128 A A D
129 A A D
130 A A -
131 B A -
132 A A -
133 A A -
134 A A -
135 B A -
136 A A -
138 A A -
139 A A -
140 B B -
142 A A D
143 B A -
144 A B -
148 A A -
154 B B -
156 A B -
158 A C D
159 A A D
160 A A -
165 A A D
167 A A D
168 A A D
169 A B -
172 B A -
173 A A C
174 A A -
175 A A -
176 A A D
Таблица 14e
GI50
Пример HCC827 NCI-H1975 A431
EGFR DelE746_A750 EGFR L858R/T790M EGFR WT
178 A A D
180 A A D
181 A A D
182 A A D
183 A A D
184 A A D
185 A A D
186 A A D
187 B A D
189 A A D
190 A A -
191 A A -
196 A B -
197 A A -
199 A A D
201 A B -
202 B A -
203 A A D
205 A A -
206 A A D
207 A A -
208 A A -
209 A A -
210 A A -
211 A A -
212 B B -
213 B A -
214 B A -
215 A A -
216 A A -
217 A B -
218 A B D
Таблица 14f
GI50
Пример HCC827 NCI-H1975 A431
EGFR DelE746_A750 EGFR L858R/T790M EGFR WT
219 A A D
220 A A -
221 A A -
222 B B -
223 A A D
224 A A -
225 A A -
228 A A C
229 A A C
232 B B -
234 A A D
235 A A -
237 A A D
Эрлотиниб A D B
Лапатиниб C D B
BIBW2992 A A A
Как представлено в таблицах 14a-14f, почти все соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную противораковую активность посредством селективного ингибирования роста клеток HCC827 и NCI-H1975 немелкоклеточного рака легких (NSCLC), экспрессирующих мутантные EGFR (GI50=A или B), при отсутствии противораковой активности на клетках A431, экспрессирующих EGFR WT (GI50=D). Такие механизмы ингибирования соединений согласно настоящему изобретению значительно отличаются от таковых у коммерчески доступных ингибиторов тирозинкиназ EGFR (например, эрлотиниб и лапатиниб) или у разрабатываемых веществ (BIBW2992).
Как представлено в таблице 14f, эрлотиниб как ингибитор EGFR первого поколения являлся весьма эффективным ингибитором роста линии клеток NSCLC, экспрессирующих мутантные EGFR (HCC827, GI50=A), тогда как он не проявлял ингибирующую активность в отношении линии клеток NSCLC, экспрессирующих EGFR с точечной мутацией T790M (NCI-H1975, GI50=D). Кроме того, представленный в настоящее время на рынке лапатиниб, который ингибирует как EGFR, так и HER-2, продемонстрировали слабую ингибирующую активность (HCC827, GI50=C) или ее отсутствие (NCI-H1975, GI50=D) в отношении клеточных линий NSCLC. Кроме того, BIBW2992, необратимый ингибитор с хиназолиновой структурой (Boehringer Ingelheim), находящийся в настоящее время на III фазе клинических испытаний, продемонстрировал сильную ингибирующую активность в отношении pan-HER и эффективно ингибировал рост всех линий клеток, раскрытых в таблицах 14a-14f, включая клеточную линию A431 (GI50=A). Тем не менее, такой необратимый ингибитор с хиназолиновой структурой может обладать серьезными нежелательными побочными эффектами (например, диарея, кожная сыпь и потеря массы тела) при обработке в количестве, достаточном для ингибирования EGFR T790M, а потому все еще сохраняется потребность в разработке безопасного лекарственного средства для преодоления проблем развития резистентности EGFR T790M. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали существенно улучшенную ингибирующую активность в отношении мутантных EGFR, включая EGFR T790M, при отсутствии ингибирующей активности в отношении EGFR WT, экспрессируемых нормальными клетками, что позволяет предположить, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы в качестве более эффективных и безопасных противораковых средств для пациентов с NSCLC.
Тестовый пример 2: Тест на ингибирование активности киназы EGFR WT и L858R/T790M
Ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению, полученных согласно примерам 1-237, в отношении киназы EGFR WT и EGFR L858R/T790M определяли с использованием набора для оценки киназной активности z-lyte (Invitrogen, PV3191). Использованные в тесте киназы приобретали у Invitrogen.
Каждое из соединений, полученных согласно примерам 1-237, приготавливали в виде 10 мМ раствора в DMSO, из него приготавливали раствор, содержащий 4% DMSO, и разбавляли его до концентрации от 1 мкМ до 0,0001 мкМ. Затем для каждой из киназ рассчитывали приблизительное значение Kd, и разбавляли киназным буфером (50 мМ HEPES (pH 7,4), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA и 0,01% BRIJ-35) до концентрации от 1 до 100 нг/набор для анализа. Тест проводили к 384-луночных плоскодонных планшетах из полистирола. В каждую лунку добавляли 5 мкл разбавленного раствора каждого соединения, и последовательно добавляли в нее 10 мкл смеси пептидного субстрата и киназы в подходящей концентрации и 5 мкл 5-300 мкМ раствора ATP, и инкубировали планшет в мешалке при комнатной температуре в течение 60 минут. Спустя 60 мин к полученной смеси добавляли 10 мкл окрашивающего реагента для инициации флуоресцентной реакции пептидного субстрата, и для гашения реакции в планшет добавляли терминирующий раствор. В каждой лунке определяли значение интенсивности флуоресценции с помощью флуориметра (Molecular Device) при 400 нм (фильтр возбуждения) и 520 нм (фильтр испускания). Ингибирующую активность тестируемых соединений в отношении киназ определяли в виде фосфорилирования (в %) по сравнению с контрольной группой в соответствии с протоколом набора, и измеряли по оси х концентрацию, при которой наблюдалось 50% ингибирование (IC50). Расчет IC50 и анализ результатов проводили с помощью Microsoft Excel. Результаты представлены в таблице 15, в которой А означает, что IC50≤50 нМ, B означает, что IC50 равно 50-100 нМ, С означает, что IC50 равно 100-1000 нМ, и D означает, что IC50≥1000 нМ.
Таблица 15
IC50
Пример EGFR WT EGFR L858R/T790M
1 C A
2 D A
48 C A
115 D A
122 D A
206 C A
215 D A
Эрлотиниб A C
Лапатиниб B D
BIBW2992 A A
Как представлено в таблице 15, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали относительно низкую ингибирующую активность в отношении EGFR WT, связанную с неблагоприятными эффектами (IC50=C или D), тогда как они продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении мутантных EGFR L858R/T790M, обладающих резистентностью к коммерчески доступным ингибиторам тирозинкиназ (например, эрлотиниб и лапатиниб) (IC50=A). Как и в результатах тестового примера 1, такие механизмы ингибирования соединений согласно настоящему изобретению значительно отличаются от таковых у коммерчески доступных ингибиторов тирозинкиназ EGFR (например, эрлотиниб и лапатиниб) или у разрабатываемых веществ (BIBW2992), которые сильно ингибируют EGFR WT (IC50=A или B). Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой эффективные и безопасные лекарственные средства, применимые для пациентов с NSCLC, демонстрируя эффективно превосходную ингибирующую активность в отношении мутантных EGFR, включая EGFR T790M, при отсутствии ингибирующей активности в отношении EGFR WT, экспрессируемых в нормальных клетках.
Тестовый пример 3: Тест на ингибирование активности киназ BTK и JAK3
Определяли ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению, полученных согласно примерам 1-237, в отношении киназ BTK и JAK3, соответственно. Повторяли методику из тестового примера 2, за исключением того, что вместо киназы EGFR использовали киназы BTK и JAK3 (Invitrogen). Результаты представлены в таблицах 16a-16c, в которых А означает, что IC50≤50 нМ, B означает, что IC50 равно 50-100 нМ, С означает, что IC50 равно 100-1000 нМ, и D означает, что IC50≥1000 нМ.
Таблица 16a
IC50
Пример BTK JAK3
1 A A
3 A B
7 A B
9 A A
11 A A
21 A B
28 A A
29 A A
36 B B
40 B B
41 B B
42 A B
44 B B
47 B B
48 A A
50 A B
51 A B
53 A A
55 B A
57 A B
59 A B
62 A A
66 A B
67 A A
68 B A
70 A A
72 A A
73 A B
74 A B
79 A A
Таблица 16b
IC50
Пример BTK JAK3
82 A A
83 A A
85 A A
88 B B
89 A B
91 A B
95 B B
99 A B
103 A A
104 A A
105 B A
125 A A
127 B B
129 A A
130 B A
141 A B
142 A A
145 A A
146 B B
148 A B
151 B B
152 A B
154 A B
169 A B
173 A A
174 A B
177 A A
179 A A
180 A A
181 A A
Таблица 16c
IC50
Пример BTK JAK3
182 A B
183 B B
187 B B
199 A A
203 A B
219 A A
223 A A
228 A A
229 A A
232 A A
233 A A
237 A A
Как представлено в таблицах 16a-16c, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении киназ BTK и JAK (IC50=A или B).
Тестовый пример 4: Тест на ингибирование активности киназ BMX, ITX и RLK
Соединение, полученное согласно примеру 1, исследовали на ингибирующую активность в отношении киназ семейства TEC, т.е. BMX, ITK, TEX и RLK. Измерения проводили по такой же методике, что и описанная в примере 2, за исключением того, что вместо фермента EGFR использовались ферменты BMX, ITK, TEC и RLK (Invitrogen). Результаты представлены в таблице 17. Буква «А» в таблице означает, что IC50≤50 нМ, «B» означает, что IC50 равно 50-100 нМ, «С» означает, что IC50 равно 100-1000 нМ, и «D» означает, что IC50≥1000 нМ.
Таблица 17
IC50
Пример BMX ITK RLK
1 A B A
Как представлено в таблице 17, соединение примера 1 согласно настоящему изобретению ингибировало киназы семейства TEC, такие как киназы BTK, BMX, ITK и RLK (IC50=A или B).
Тестовый пример 5: Тест на противораковую эффективность на бестимусных мышах с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975
Соединение согласно настоящему изобретению (пример 2) подвергали тесту на противораковую эффективность и токсичность на бестимусных мышах с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975, которые проявляют резистентность, обусловленную полученной точечной мутацией EGFR T790M, к действию эрлотиниба, ранее одобренному для лечения немелкоклеточного рака легких. Для оценки противораковой эффективности и токсичности соединения согласно настоящему изобретению в тесте также использовался BIBW2992 (Boehringer Ingelheim), который в настоящее время демонстрирует превосходную активность в отношении резистентного немелкоклеточного рака легких и находится в активной разработке.
Клетки NCI-H1975 (клетки рака легких) приобретали у Американской коллекции типовых культур (ATCC). После формирования опухоли путем подкожной инъекции 1×108 клеток/0,3 мл суспензии злокачественных опухолевых клеток в спины мышей проводили пересевы клеток, и использовали в тесте опухоль, по меньшей мере, третьего поколения.
При проведении теста извлеченную из каждой отдельной мыши опухоль шестого поколения разрезали на части по 30 мг, и подкожно пересаживали в правые бока мышей с использованием троакара 12 калибра. Объем опухоли (V) рассчитывали из приведенного ниже уравнения 1 после измерения большего диаметра (L) и меньшего диаметра (S) с помощью штангенциркуля дважды в неделю в течение 18 суток проведения теста. Все тестируемые вещества вводили перорально один раз в сутки на протяжении 10 суток, и рассчитывали степень ингибирования роста опухоли (IR: степень ингибирования роста опухоли (%), рассчитанная относительно контроля с введением носителя) и максимальную потерю массы тела (mBWL: максимальная потеря массы тела, рассчитанная относительно массы тела непосредственно перед введением) с использованием приведенных ниже уравнений 2 и 3. Результаты представлены в таблице 6 и на фиг. 1 и 2.
Уравнение 1
V=L×S2/2,
где L представляет собой больший диаметр и S представляет собой меньший диаметр.
Уравнение 2
IR(%)=(1-(RTG в группе с обработкой тестируемым веществом)/(RTG в контрольной группе))×100,
где RTG представляет собой относительный рост опухоли, который представляет собой средний объем опухоли на конкретные сутки, основываясь на суточном среднем объеме опухоли.
Уравнение 3
mBWL(%)=(1-(средняя масса тела на x сутки/средняя масса тела непосредственно перед введением))×100,
где x сутки представляют собой сутки, на которые потеря массы тела является наибольшей за время проведения теста.
В следующей таблице 18 представлены результаты для IR и mBWL на модели NCI-H1975 in vivo.
Таблица 18
Соединение BIBW2992 Соединение примера 2
Доза 50 мг/кг 70 мг/кг
IR 1) 77% 75%
mBWL 2) 9,1% -7,6%
1) Измерено на 16-е сутки после введения;
2) измерено на 10-е сутки после введения.
Соединение согласно настоящему изобретению не ингибировало EGFR WT и демонстрировало превосходную активность в отношении мутантных EGFR, специфических для немелкоклеточного рака легких (активный мутант: EGFR DelR746_A750, EGFR L858R; приобретенная мутация: EGFR T790M). Как представлено в таблице 18 и фиг. 1 и 2, ингибиторы EGFR продемонстрировали сходную с BIBW2992 эффективность на NCI-H1975, животной модели, наиболее тяжелой для достижения эффективности (IR=77% в сравнении с 75%), и при этом они не продемонстрировали каких-либо неблагоприятных побочных эффектов, возникающих в результате фармакологического действия, таких как кожные заболевания и потеря массы тела (BIBW2992: 9,1% потери массы тела, соединение примера 2: 7,6% прироста массы тела при терапевтически эквивалентной дозе). Указанные экспериментальные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению селективно и эффективно ингибируют рост злокачественной опухоли и резистентность к действию лекарств, вызванную мутацией EGFR, не проявляя при этом неблагоприятных побочных эффектов.
Тестовый пример 6: Ингибирование индуцированного коллагеном артрита у мышей
Для оценки эффективности соединения согласно настоящему изобретению при ревматоидном артрите соединение подвергали тесту на ингибирование артрита в модели индуцированного коллагеном артрита (CIA) на мышах. Модель CIA является широко используемой репрезентативной моделью аутоиммунного артрита, в которой артрит индуцируется инъекцией смеси коллагена II типа и иммунологического адъюванта конкретной линии мышей, обладающей главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II с H-2q или H-2r, и тем самым аномально активируются CD4+ T-клетки и B-клетки, специфически чувствительные к коллагену II типа.
Самцов мышей DBA/1J (в возрасте 8 недель) вначале иммунизировали внутрикожной инъекцией 0,7 мл суспензии жидкости, в которой эмульгированы равные объемы 2 мг/мл коллагена II типа и полного адъюванта Фрейнда с добавлением бактерий туберкулеза. Спустя 21 сутки мышей вторично иммунизировали, как описано выше, за исключением того, что применяли суспензию жидкости, в которой были эмульгированы равные объемы 2 мг/мл коллагена II типа и неполного адъюванта Фрейнда, не содержащего бактерии туберкулеза. Спустя 1 неделю после вторичной иммунизации, мышей оценивали по шкале клинических показателей, основываясь на таблице 10, и группировали семь животных таким образом, что средний балл в экспериментальной группе составлял от 1 до 2. Тестируемые образцы и носитель в заданных концентрациях вводили перорально в количестве 10 мл на массу тела каждый день в течение 14 суток с помощью Sonde. Артрит оценивали по шкале клинических показателей (David D Brand et al., Nature Protocol. 2(5), 1269, 2007) три раза в сутки.
Соединение примера 1 снижало отек и воспаление до последних суток (14-е сутки) теста в группах с введением 10 мг/кг и 30 мг/кг по сравнению с контрольной группой, и существенно снижало отек, воспаление и воспалительную гиперемию в группе с введением 30 мг/кг (фиг. 3).
Как представлено в таблицах 16a, 16b и 16c и на фиг. 3, соединение согласно настоящему изобретению ингибировало активность киназ BTK и JAK3, и ингибирование снижало отек, воспаление и воспалительную гиперемию, а также содержание антиколлагенового антитела в модели аутоиммунного артрита CIA по сравнению с контрольной группой, а также снижало образование паннуса в гистопатологическом тестировании. Описанные выше результаты в модели артрита на грызунах позволяют предположить, что соединение согласно настоящему изобретению может обеспечивать клинические эффекты у пациентов с ревматоидным артритом.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению значительно снижало секрецию интерлейкина-6 (IL-6) и TNF-α в мононуклеарных клетках периферической крови человека (PBMC) и спленоцитах мышей, в избытке секретируемого Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, Cytes и макрофагами после их обработки форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA), фитогемагглютинином (PHA), лономицином и другими стимулирующими лимфоциты веществами по сравнению с контрольной группой. Это показывает, что соединение согласно настоящему изобретению ингибирует активацию лимфоцитов.
Таблица 19
Оценка по шкале клинических показателей артрита
Балл Описание
0 Отсутствие отека и воспалительной гиперемии лап, лодыжек и голеностопных суставов
1 Воспалительная гиперемия и умеренный отек лодыжек или голеностопных суставов
2 Воспалительная гиперемия и умеренный отек, как правило, от голеностопных суставов до лодыжек
3 Воспалительная гиперемия и отек от голеностопных суставов до суставов пальцев стопы
4 Тяжелый отек или спастическая тетраплегия во всех суставах, лапах и пальцах стоп
Хотя настоящее изобретение было описано, ссылаясь на указанные выше конкретные варианты осуществления, следует понимать, что специалисты в данной области техники могут внести в настоящее изобретение различные модификации и изменения, которые также подпадают под объем настоящего изобретения, определенный прилагаемой формулой изобретения.

Claims (18)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000261

где
W представляет собой S;
X представляет собой О, NH, S, SO или SO2;
Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или С1-6алкокси;
каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил;
где необязательно С1-6алкил является частично ненасыщенным или содержит С3-6циклоалкильный фрагмент,
Z выбирают из группы, состоящей из формул Z1-Z203:
Figure 00000262

Figure 00000263

Figure 00000264

Figure 00000265
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из:
N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-
d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-7-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
диэтил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)фосфоната;
N-(3-(2-(4-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-хлорфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(4-метокси-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
N-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-
ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-тиоморфолинфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-[1,4′]бипиперидинил-1′-илфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
диметиламида 1-(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-гидроксиэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-гидроксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-ацетилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)оксо)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3R-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино]-тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-имидазол-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-диэтиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
(Е)-N-(3-((2-((4-(3-(диметиламино)проп-1-ен-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-диэтиламинометил-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-азетидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-пирролидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(морфолинометил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
диметил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензилфосфоната;
N-(3-(2-(4-((диметиламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((1-метилпиперидин-4-иламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-диметиламинометил-2-метилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-метансульфонилметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-метансульфонилэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
2-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)уксусной кислоты;
N-(3-((2-((4-(метилсульфинил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диметилбензамида;
N-(3-((2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3-метиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопирролидин-1-
карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((3-хлор-4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-2-хлор-N,N-диметилбензамида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этансульфонилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-2-хлор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((метилсульфинил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(2-(метилсульфинил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-сульфамоилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(морфолиносульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(N-(2-(диметиламино)этил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(N-(1-метилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
3-(диметиламино)пропил-4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензоата;
N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(2-(диэтиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-7-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
(Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)бут-2-енамида;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопропокси)фениламино)тиено[3,2-
d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(4-фтор-3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфанил)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфанил)фенил)акриламида;
(Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)бут-2-енамида;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфинил)фенил)акриламида;
(Z)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
(Е)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
1-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-(2-(4-(4-диметиламинометилпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
4-(4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамида;
N-(3-((2-((4-(2-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3-пиперидин-1-илпропенил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(3-пирролидин-1-илпропиониламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-3-метокси-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
N-(3-(2-(4-(4-(N,N-диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-(пиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-([1,4′-бипиперидин]-1′-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-((2-(пиперидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((6-(метилсульфинил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((3-фтор-4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(4-(этансульфонилапиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(2,6-цис-диметилморфолино)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3-фторфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3,5-дифторфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(4-(1-аминоциклопропил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-[1-(2-диметиламиноацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино]тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида;
N-(3-(2-(1-метил-1H-индол-5-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида.
3. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000266

или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000267

или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000268

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000269

или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000270

или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000271

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000272

или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000273

или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000274

или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой
Figure 00000275

или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ).
14. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков или опухолей, где раки или опухоли индуцируются тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой.
15. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, где раки, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически опосредованные заболевания опосредуются аномально активированными В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами или обоими.
16. Применение по п. 13 или 15, где воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически опосредованные заболевания представляют собой артрит и ревматоидный артрит.
17. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из
тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ), или индуцированных тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-12 в качестве активного ингредиента.
18. Способ профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ), или индуцированных тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-12 нуждающемуся в этом млекопитающему.
RU2013102881/04A 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности RU2585177C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100059686 2010-06-23
KR10-2010-0059686 2010-06-23
PCT/KR2011/004482 WO2011162515A2 (en) 2010-06-23 2011-06-20 Novel fused pyrimidine derivatives for inhd3ition of tyrosine kinase activity

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014147193/04A Division RU2598852C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013102881A RU2013102881A (ru) 2014-07-27
RU2585177C2 true RU2585177C2 (ru) 2016-05-27

Family

ID=45371929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014147193/04A RU2598852C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности
RU2013102881/04A RU2585177C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014147193/04A RU2598852C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Country Status (31)

Country Link
US (4) US8957065B2 (ru)
EP (2) EP2975042B1 (ru)
JP (2) JP5834347B2 (ru)
KR (2) KR101587506B1 (ru)
CN (2) CN102947316B (ru)
AR (2) AR081978A1 (ru)
AU (1) AU2011269989B2 (ru)
BR (2) BR122014012788B1 (ru)
CA (1) CA2803056C (ru)
CY (1) CY1118750T1 (ru)
DK (2) DK2585470T3 (ru)
ES (2) ES2622138T3 (ru)
HK (1) HK1211575A1 (ru)
HR (2) HRP20170456T1 (ru)
HU (2) HUE042165T2 (ru)
IL (2) IL223689A (ru)
LT (2) LT2975042T (ru)
MX (2) MX342164B (ru)
MY (2) MY162132A (ru)
NZ (2) NZ605988A (ru)
PL (2) PL2585470T3 (ru)
PT (2) PT2585470T (ru)
RS (2) RS58265B1 (ru)
RU (2) RU2598852C2 (ru)
SG (1) SG186378A1 (ru)
SI (2) SI2585470T1 (ru)
TR (1) TR201821217T4 (ru)
TW (2) TWI528962B (ru)
UA (2) UA108889C2 (ru)
WO (1) WO2011162515A2 (ru)
ZA (1) ZA201209742B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2650512C2 (ru) * 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0622054B8 (pt) 2006-09-22 2021-05-25 Oxford Amherst Llc composto e composição farmacêutica
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
MX2011000661A (es) 2008-07-16 2011-05-25 Pharmacyclics Inc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos.
IL300955A (en) 2010-06-03 2023-04-01 Pharmacyclics Llc (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma
LT2975042T (lt) * 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
MX2013003913A (es) * 2010-10-08 2013-09-26 Abbvie Inc Compuestos de furo [3, 2-d] pirimidina.
EA201390550A1 (ru) * 2010-10-14 2013-08-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Способы ингибирования пролиферации клеток в egfr-стимулируемых злокачественных опухолях
AU2012250517B2 (en) * 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
PL3686194T3 (pl) 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
KR20130076046A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
KR20130091464A (ko) * 2012-02-08 2013-08-19 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체
ES2580530T3 (es) * 2012-02-23 2016-08-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto con anillo fusionado de quinolilpirrolopirimidilo o sal del mismo
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
UA114421C2 (uk) 2012-06-04 2017-06-12 Фармасайклікс Ллс Кристалічна форма інгібітору тирозинкінази брутона
WO2013184766A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
MX2015006168A (es) 2012-11-15 2015-08-10 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
KR20150119401A (ko) 2013-02-22 2015-10-23 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 3환성 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 3환성 화합물
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103242341B (zh) * 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
CA2902686C (en) 2013-04-25 2017-01-24 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6564771B2 (ja) * 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP2832358A1 (en) 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
US9415050B2 (en) 2013-08-12 2016-08-16 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of HER2 amplified cancer
AU2013400609B9 (en) 2013-09-13 2020-03-05 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
MA38961A1 (fr) 2013-09-30 2018-05-31 Pharmacyclics Llc Composés 3-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine substitués inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton utilisés pour traiter par exemple les maladies auto-immunes, respiratoires et inflammatoires, cancer, mastocytose et osteoporose
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015148904A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Driver Group Methods for predicting egfr tyrosine kinase inhibitor efficacy
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
KR20160144399A (ko) 2014-05-01 2016-12-16 노파르티스 아게 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물
KR102139847B1 (ko) 2014-05-01 2020-07-31 노파르티스 아게 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물
MA39908A (fr) * 2014-05-28 2015-12-03 Astellas Pharma Inc Composition médicinale comprenant un composé pyrazine carboxamide utilisé comme principe actif
WO2016000619A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Beigene, Ltd. Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
CA2959602A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US10040801B2 (en) 2014-12-30 2018-08-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
KR20160082062A (ko) 2014-12-30 2016-07-08 한미약품 주식회사 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN105837572B (zh) * 2015-02-02 2019-04-19 四川大学 N-取代苯基酰胺衍生物及其制备方法和用途
RU2572709C1 (ru) * 2015-03-03 2016-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных ревматоидным артритом
SG11201707122QA (en) 2015-03-03 2017-09-28 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibtor
EP3312179B1 (en) 2015-04-29 2019-07-10 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
CA2992161A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
KR20170050453A (ko) * 2015-10-30 2017-05-11 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN108137614B (zh) * 2015-12-02 2021-01-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
EP3383401B1 (en) * 2015-12-03 2020-05-20 Zheijiang Jianfreng-Yien Biotechnology Co., Ltd. Thieno-pyrimidine derivatives and uses thereof
US10844074B2 (en) 2015-12-03 2020-11-24 Zhejiang Jianfeng-Yien Biotechnology Co., Ltd. Heterocycle compounds and uses thereof
AU2016382385A1 (en) 2015-12-31 2018-07-12 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline forms of thienopyrimidine compound
RU2018122050A (ru) * 2015-12-31 2020-01-31 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Кристаллические формы гидрохлоридных солей тиенопиримидинового соединения
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
WO2017198602A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
WO2017204582A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising an amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibiting growth of cancer cells and a stabilizer having low melting point
JP2019519579A (ja) 2016-06-30 2019-07-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
BR112019000706A8 (pt) 2016-07-15 2022-12-06 Pasteur Institut Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo
CN107698603B (zh) 2016-08-09 2022-04-08 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
AU2017314178B2 (en) 2016-08-16 2021-11-18 Beigene Switzerland Gmbh Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
EP4353747A2 (en) 2016-08-19 2024-04-17 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
US20190201409A1 (en) 2016-09-19 2019-07-04 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN106565612B (zh) * 2016-10-25 2018-10-16 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
CN110545826A (zh) 2016-12-03 2019-12-06 朱诺治疗学股份有限公司 用于与激酶抑制剂组合使用治疗性t细胞的方法和组合物
KR20180075228A (ko) * 2016-12-26 2018-07-04 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
WO2018139883A1 (ko) * 2017-01-26 2018-08-02 부광약품 주식회사 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
CN106831814B (zh) * 2017-02-15 2018-11-23 山东大学 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106916112B (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106866699B (zh) * 2017-03-29 2019-03-08 山东大学 一种二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111212837A (zh) 2017-04-07 2020-05-29 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
CN108727382B (zh) * 2017-04-19 2022-07-19 华东理工大学 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN109206435B (zh) * 2017-06-29 2020-09-08 中国医药研究开发中心有限公司 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
US20200172529A1 (en) * 2017-08-18 2020-06-04 Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. Chemical Compound, Pharmaceutical Composition Thereof, and Use and Application Thereof
CN109575045B (zh) * 2017-09-28 2021-02-12 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102613433B1 (ko) * 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
SG11202004019SA (en) 2017-11-17 2020-05-28 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of eye disorders
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
JP7043098B2 (ja) * 2017-12-21 2022-03-29 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジアニリノピリミジン系化合物
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
RS63515B1 (sr) 2017-12-28 2022-09-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivat oksi-fluoropiperidina kao inhibitor kinaze
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
LT3784663T (lt) * 2018-04-23 2023-10-25 Celgene Corporation Pakeistieji 4-aminoizoindolin-1,3-diono junginiai ir jų naudojimas limfomos gydymui
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
US20210308140A1 (en) 2018-07-25 2021-10-07 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
KR101954370B1 (ko) * 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20220362357A1 (en) 2018-08-31 2022-11-17 Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum Synergistic Combinations of Amino Acid Depletion Agent Sensitizers (AADAS) and Amino Acid Depletion Agents (AADA), and Therapeutic Methods of Use Thereof
CN109265469A (zh) * 2018-11-12 2019-01-25 大连医科大学附属第医院 嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途
KR20200114776A (ko) * 2019-03-29 2020-10-07 한미약품 주식회사 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
CN111747931A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
CN111909101B (zh) * 2019-05-10 2022-07-19 浙江大学 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
JP2022534650A (ja) * 2019-05-31 2022-08-03 海思科医▲薬▼有限公司 Ｂｔｋ阻害薬環誘導体、その調製方法及びその医薬品適用
WO2020257385A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of src tyrosine kinase
CN110372529B (zh) * 2019-08-08 2022-05-24 黄河水利职业技术学院 N-[(3,4,5-三氟)苯基]丙烯酰胺及其制备方法
CN110511994B (zh) * 2019-09-09 2023-05-26 中南大学湘雅二医院 miRNA-4769-3p及其同源物的应用
EP4077316A1 (en) * 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112022024729A2 (pt) 2020-06-05 2023-02-28 Kinnate Biopharma Inc Inibidores de quinases do receptor do fator de crescimento de fibroblastos
CN116239603A (zh) * 2020-06-20 2023-06-09 江西科技师范大学 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
UY39377A (es) 2020-08-14 2022-03-31 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
JP2023547220A (ja) * 2020-10-29 2023-11-09 蘇州亜宝薬物研発有限公司 置換ジアリールアミン化合物及びその医薬組成物、製造方法と用途
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002438A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2008073785A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2008152394A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
RU2345069C2 (ru) * 2003-08-19 2009-01-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0706747A2 (pt) 2006-01-30 2011-04-05 Exelixis Inc 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham
JP2008013527A (ja) * 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
CA2703600C (en) * 2007-11-15 2017-04-25 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Fused thieno or pyrrolo pyrimidine heterocyclic compounds and use thereof as jak1, jak2, and/or jak3 inhibitors
CA2720946C (en) 2008-04-07 2013-05-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) * 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
TWI385174B (zh) * 2008-11-10 2013-02-11 Nat Health Research Institutes 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
LT2975042T (lt) * 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
JP5914667B2 (ja) * 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002438A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
RU2345069C2 (ru) * 2003-08-19 2009-01-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов
WO2008073785A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2008152394A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHOWALTER; HOLLIS H D; ET AL., Tyrosine Kinase Inhibitors. 16. 6,5,6-Tricyclic Benzothieno[3,2-d]pyrimidines and Pyrimido[5,4-b]- and -[4,5-b]indoles as Potent Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase, J. Med. Chem., 1999, Vol.42, Nr.26, Page(s) 5464 - 5474. TRUMP-KALLMEYER S; ET AL., DEVELOPMENT OF A BINDING MODEL TO PROTEINTYROSINE KINASES FOR SUBSTITUTED PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE INHIBITORS Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol.41, Nr. 11, Page(s) 1752 - 1763. PETER TRAXLER; ET AL., USE OF A PHARMACOPHORE MODEL FOR THE DESIGN OF EGFR TYROSINE KINASE INHIBITORS: 4-(PHENYLAMINO)PYRAZOLO [3,4-d] PYRIMIDINES Journal of Medicinal Chemistry, 1997, Vol.40, Nr.22, Page(s):3601 - 3616. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2650512C2 (ru) * 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3

Also Published As

Publication number Publication date
MY162132A (en) 2017-05-31
LT2975042T (lt) 2019-01-25
BR112012033253A2 (pt) 2016-11-22
US8957065B2 (en) 2015-02-17
EP2585470B1 (en) 2017-01-25
NZ605988A (en) 2014-11-28
IL232382A (en) 2016-12-29
TW201204364A (en) 2012-02-01
PT2585470T (pt) 2017-03-06
US20150045324A1 (en) 2015-02-12
PL2975042T3 (pl) 2019-07-31
JP2014159473A (ja) 2014-09-04
TWI513701B (zh) 2015-12-21
US20130116213A1 (en) 2013-05-09
RS58265B1 (sr) 2019-03-29
EP2585470A4 (en) 2014-01-01
AU2011269989A1 (en) 2013-02-07
PT2975042T (pt) 2019-01-11
USRE46511E1 (en) 2017-08-15
BR122014012788B1 (pt) 2022-04-19
JP5852173B2 (ja) 2016-02-03
AR096075A2 (es) 2015-12-02
JP2013529630A (ja) 2013-07-22
EP2585470A2 (en) 2013-05-01
WO2011162515A2 (en) 2011-12-29
CN105061438B (zh) 2017-07-04
ES2622138T3 (es) 2017-07-05
AU2011269989B2 (en) 2014-12-11
ZA201209742B (en) 2014-03-26
CA2803056C (en) 2017-05-16
UA108889C2 (uk) 2015-06-25
HUE042165T2 (hu) 2019-06-28
IL232382A0 (en) 2014-06-30
HK1211575A1 (en) 2016-05-27
AU2011269989A8 (en) 2013-02-28
BR122014012788A2 (pt) 2019-08-13
JP5834347B2 (ja) 2015-12-16
MY174196A (en) 2020-03-13
WO2011162515A3 (en) 2012-05-03
EP2975042A1 (en) 2016-01-20
SG186378A1 (en) 2013-01-30
KR101589114B1 (ko) 2016-01-29
TR201821217T4 (tr) 2019-01-21
MX342164B (es) 2016-09-19
RU2013102881A (ru) 2014-07-27
AR081978A1 (es) 2012-10-31
DK2975042T3 (en) 2019-01-21
CN102947316A (zh) 2013-02-27
TWI528962B (zh) 2016-04-11
RU2014147193A (ru) 2015-07-10
LT2585470T (lt) 2017-04-10
PL2585470T3 (pl) 2017-07-31
HRP20190012T1 (hr) 2019-02-22
UA111272C2 (uk) 2016-04-11
MX2012014601A (es) 2013-02-21
RU2598852C2 (ru) 2016-09-27
HRP20170456T1 (hr) 2017-05-19
CY1118750T1 (el) 2017-07-12
KR101587506B1 (ko) 2016-01-25
ES2703552T3 (es) 2019-03-11
NZ627709A (en) 2014-12-24
RS55783B1 (sr) 2017-07-31
CN102947316B (zh) 2016-08-10
US9345719B2 (en) 2016-05-24
SI2585470T1 (sl) 2017-03-31
CN105061438A (zh) 2015-11-18
DK2585470T3 (en) 2017-04-10
KR20110139653A (ko) 2011-12-29
US20160229868A1 (en) 2016-08-11
TW201443059A (zh) 2014-11-16
HUE032515T2 (en) 2017-09-28
KR20140060473A (ko) 2014-05-20
EP2975042B1 (en) 2018-10-03
IL223689A (en) 2017-03-30
SI2975042T1 (sl) 2019-02-28
CA2803056A1 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2585177C2 (ru) Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности
KR20130076046A (ko) 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
AU2013218539A1 (en) Triazolopyridine derivatives as a tyrosine kinase inhibitor
AU2014202057B2 (en) Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200621