MX2012014601A - Derivados de pirimidina fusionados novedosos para la inhibicion de la actividad de tirosina cinasa. - Google Patents

Derivados de pirimidina fusionados novedosos para la inhibicion de la actividad de tirosina cinasa.

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Kwee Hyun Suh
Maeng Sup Kim
Tae Hee Ha
Mi Ra Kim
Mi Young Cha
Seok Jong Kang
Ji Young Jeon
Myoung Gi Jo
Eun Joo Kwak
Kwang Ok Lee
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Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de pirimidina fusionada novedosa que tiene una actividad inhibidora de tirosinas cinasas, y una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprenden el mismo como un ingrediente activo.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA FUSIONADOS NOVEDOSOS PARA LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE TIROSINA CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de pirimidina fusionado novedoso que tiene una actividad inhibidora de tirosinas cinasas, y una composición farmacéutica que comprende el mismo como ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen muchos sistemas de transducción de señal en células que están funcionalmente relacionadas entre si para el control de la proliferación, crecimiento, metástasis y apoptosis de células ( illiam G. Kaelin Jr . , Nature Reviews Cáncer 5, 689, 2005) . La ruptura del sistema de control intracelular por factores genéticos y ambientales causa la amplificación anormal o destrucción del sistema de transducción de señal que conduce a la generación de células tumorales (Douglas Hanahan y Robert A. einberg, Celi 100, 57, 2000).
Las proteínas tirosina cinasas juegan roles importantes en la regulación celular (Irena Melnikova y James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), y su expresión o mutación anormal se ha observado en células con cáncer o enfermedades autoinmunes. La proteína tirosina cinasa es una enzima la cual cataliza la transportación de grupos fosfato desde ATP hasta tirosinas ubicadas en sustratos de proteina. Muchos receptores de factores de crecimiento de proteínas funcionan como tirosina cinasas para el transporte de señales celulares. La interacción entre los factores de crecimiento y sus receptores normalmente controlan el crecimiento celular, pero la transducción de señal anormal causada por la mutación o sobreexpresión de cualquiera de los receptores a menudo induce varios tipos de cáncer o enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide .
Con respecto a los roles de estas tirosina cinasas, se ha investigado una variedad de factores y receptores de crecimiento de los mismos, y entre ellos, los factores de crecimiento epidérmico (EGF) y el receptor de EGF (EGFR) las tirosina cinasas se han estudiado intensamente (Nancy E. Hynes y Heidi A. Lañe, Nature Reviews Cáncer 5, 341, 2005). Una tirosina cinasa de EGFR se compone de un receptor y la tirosina cinasa, y entrega señales extracelulares a núcleo de la célula a través de la membrana celular. Diversas tirosina cinasas de EGFR se clasifican basándose en sus diferencias estructurales en cuatro subtipos, es decir, EGFR (Erb-Bl), Erb B2, Erb B3 y Erb-B4-, y se sabe que las mutaciones activadoras de EGFR, tales como la Mutación puntual de L858R en el exón 21 y las eliminaciones en marco en el exón 19 del dominio de tirosina cinasa de EGFR, son las causas importantes de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Gefitinib (AstraZeneca ) se desarrolló inicialmente como una molécula pequeña para la inhibición de la tirosina cinasa de EGFR, las cuales inhiben de manera selectiva y reversible EGFR (Erb-Bl). Erlotinib (Roche) tiene también características similares. Estos fármacos identificados por EGFR son eficaces para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y proporcionan conveniencia terapéutica para los pacientes con mutaciones activadores de EGFR.
Sin embargo, se ha informado que el desarrollo de la resistencia disminuye la actividad de un fármaco particular utilizado en terapias identificados por EGFR. Ya se ha informado de que alrededor de la mitad de los pacientes administrados con Gefitinib o Erlotinib muestran la resistencia a los fármacos debido a la inducción de la mutación de EGFR T790M secundaria (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cáncer Res., 67(24), 11924, 2007). Además, recientemente se ha encontrado que los inhibidores irreversibles identificados por EGFR son más beneficiosos en la obtención de una excelente eficacia y la superación del desarrollo de resistencia, en comparación con los inhibidores reversibles convencionales tales como Gefitinib y Erlotinib (Dañan Li et al., Cáncer Cell 12, 81, 2007, y Anja Michalczyk et al, Bíoorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008) . Por lo tanto, los inhibidores irreversibles tales como BIBW-2992 (Afatinib, Boeringer Ingelheim) (C H Mom et al., British Journal of Cáncer 98, 80, 2007), PF00299804 ( Dacomitinib, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cáncer Res. 67, 11924, 2007), y AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cáncer Sci. 98(12), 1977, 2007) se han desarrollado y se encuentran actualmente en la etapa clínica. Los compuestos se han conocido para formar un enlace covalente con Cystein773 (Cys773) situado en un dominio de ATP del EGFR, así irreversiblemente el bloqueo de la autofosforilación de EGFR y por lo tanto de manera eficiente la inhibición de la transducción de señal de las células cancerosas (David W. Fry et al., Proc . Nati. Acad. Sci. U.S. A 95, 12022, 1998), y presentan actividades inhibidoras elevadas comparadas con los inhibidores reversibles disponibles comercia luiente como inhibidores duales de EGFR/HER-2, o inhibidores pan-HER en actividades in vitro y en varios modelos in vivo de carcinomas (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem . 42, 1803, 1999). Sin embargo, los compuestos pueden causar serios efectos secundarios tales como erupciones cutáneas, diarrea y pérdida de peso debido a altas actividad de EGFR WT (tipo silvestre) presente en las células normales, cuando se administran en una dosis suficiente para superar la resistencia inducida por las mutaciones de EGFR T790M, y esto se ha limitado a su aplicación clínica, (Martin L. Sos, et al., Cáncer Res. 70, 868, 2010) .
Como se evidencia por las pruebas clínicas de los inhibidores irreversibles en células no pequeñas de cáncer de pulmón, los compuestos han mostrado actividades mejoradas pero los efectos terapéuticos todavía débiles en el desarrollo de la resistencia de los pacientes de cáncer, en comparación con los inhibidores reversibles convencionales. Por consiguiente, ha habido una necesidad continua para desarrollar un fármaco novedoso que sea eficaz en cánceres resistentes a fármacos y no tiene efectos secundarios adversos .
Mientras tanto, existen varias evidencias de que las células B (linfocitos B) y células T (linfocitos T) juegan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y/o enfermedades mediadas por inmunidad.
Por ejemplo, la señalización aberrante puede inducir proliferación de células B desregulada y diferenciación para provoca todo tipo de linfoma, incluyendo diversa leucemia linfoide aguda o crónica y puede causar la formación de autoanticuerpos que conducen a múltiples enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y/o enfermedades mediadas por inmunidad.
La tirosina cinasa de Bruton (BTK) es un miembro de tirosina cinasas de la familia TEC, y juegan un papel importante en la activación de células B y la transducción de señales. BTK juega un papel esencial en la trayectoria de señalización de las células B la cual une los estímulos de los receptores de células B (BCR) sobre la superficie de las células B en la respuesta en las células corriente abajo. Además, BTK se ha sabido que es ,un regulador crítico del desarrollo de células B y la activación y supervivencia de células B maduras (Khan et al, Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al, J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinión in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer y Schwart zberg, Current Opinión in Immunology 12, 282, 2000). De esta manera, la inhibición de BTK podría ser un enfoque terapéutico para bloquear procesos de enfermedades mediadas por células B.
Por ejemplo, se ha sabido que los ratones deficientes en BTK son resistentes a la artritis inducida por colágeno y los inhibidores de BTK han demostrado eficacias dependientes de dosis en un modelo de ratón de la artritis (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al, Chem. Med Chem. 2, 58, 2007) . Por lo tanto, los inhibidores de BTK eficaces pueden ser útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Además, BTK también se expresa por células distintas de las células B que pueden estar implicadas en los procesos de la enfermedad, es decir, mastocitos derivados de médula ósea. Se ha informado que la desgranulación inducida por antigeno se suprime en mastocitos derivados de medula ósea deficientes de BTK (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005) . Esto muestra que BTK podría ser útil para el tratamiento de respuestas patológicas de mastocitos tales como la alergia y el asma.
Además, los monocitos, en los cuales la actividad de BTK está ausente, mostraron una disminución de producción de TNF-oc siguiendo la estimulación (Hor ood et al. J Exp Med. 197, 1603, 2003) . Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF-a podría ser modulada por los inhibidores de BTK.
Además, se ha informado que BTK juega un papel en la apoptosis como algunos de los reguladores (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Por lo tanto, los inhibidores de BTK pueden ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas y leucemias de células B (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005) .
Mientras tanto, las células T juegan un papel en la transmisión de señales liberadas a través del receptor de células T (TCR) en la superficie celular de células que presentan antígeno en efectores corriente abajo por la activación de diferentes cinasas intracelulares, tales como cinasas janus. En este momento,. secretan diversas interleucina (IL) o interferón ? para activar diversos leucocitos, así como las células B. Las proteínas cinasas involucradas en la transducción de señal en las células T son cinasas Janus (JAK), tales como JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 , IL-2 cinasas de células T inducible (ITK), y la familia de cinasas TEC tales como cinasa de linfocitos en reposo (RLK) .
Las cinasas Janus que involucran a JAK3 se han investigado ampliamente como un objetivo para enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La diferencia, entre ellas, JAK2 involucradas en la de hematosis y homeostasis de eritrocitos o JAK1 expresadas en diversos tejidos, JAK3 se expresa en linfocitos y juega un papel muy importante en la transducción de señal a través de diversas citocinas, es decir, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, la cual es más atractiva (Flanagan et al, Journal of Medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010) . De acuerdo a los estudios en animales, JAK3 desempeña un papel en la maduración de las células B y células T, así como en el mantenimiento de funciones de células T.
Por lo tanto, los inhibidores JAK3 pueden ser útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, lupus, esclerosis múltiple, diabetes de Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, y otras indicaciones en donde sería deseable la inmunosupresión, tales como trasplantes de órganos o trasplante xeno (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al, Immunol Rev 223, 132, 2008; Kawahara A, Minami Y, iyazaki T, et al, Proc Nati Acad Sci USA 92, 8724, 1995;. Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al, Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LE , et al, Trends Pharm Sci 25, 558, 2004) .
Mientras tanto, otras cinasas de la familia TEC también juegan un papel importante en la activación de células T (Pamela L. Schwart zberg, et al., Nature Reviews Inmunología 5, 284, 2005) . Por ejemplo, la supresión de ITK, la cual se expresa típicamente en las células T de ratones que conducen la proliferación celular disminuida la cual es inducida por la estimulación a través de receptores de células T y la disminución de la secreción de diversas citocinas tales como IL-2, IL-4, IL-5 , IL-10 e IFN-? (Schaeffer et al, Science 284, 638, 1999;. Fowell et al, Immunity 11, 399, 1999;. Schaffer et al, Nature Immunology 2, 1183, 2001. ) .
Además, en ratones deficientes de ITK, los síntomas inmunológicos del asma alérgica se atenuaron y la inflamación pulmonar, infiltración de eosinófilos, y la producción de moco en respuesta al desafío con el alérgeno de ovoalbúmina se redujeron drásticamente (Muller et al., Journal of Immunology 170, 5056, 2003) . Esto demuestra que los inhibidores de ITK serian útiles en el tratamiento del asma.
Además, ITK también se ha implicado en la dermatitis atópica. Este gen se ha reportado ser más altamente expresado en la sangre periférica de células T de pacientes con dermatitis atópica severa, comparados con los controles o pacientes con dermatitis atópica leve (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002) .
Mientras tanto, las funciones de RLK para activar la secreción de IL-2 la cual se produce por la transducción de señal de receptores de células T de esplenocitos . De este modo, la inhibición de RLK puede reducir varias respuestas por las células T (Schaeffer et al, Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al, Science 284, 638, 1999) .
Además, la tirosina cinasa de la médula ósea (BMX) se sabe que está involucrada en la migración de células epiteliales y endoteliales (Pan et al., Mol. Cell. Biol . 2002, 22, 7512) . Por lo tanto, los inhibidores de BMK pueden desarrollarse como agentes anticancerosos para inhibir la metástasis de las células cancerosas y la angiogénesis .
Como en lo anterior, dado que las cinasas de la familia TEC tales como BTK, ITK, RLK, BMX y otros y las cinasas Janus tales como JAK3 juegan un papel critico en la activación de las células B y/o células T las cuales están implicadas en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades mediadas inmunológicamente, un compuesto para inhibir eficazmente las cinasas puede ser útil como un agente terapéutico para diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y enfermedades mediadas por inmunidad .
Además, un compuesto para la inhibición de BTK implicado en la activación de células B que induce el linfoma de células B, y BMX implicado en la metástasis de las células cancerosas puede ser útil como un agente anticancerigeno o antitumoral .
Por lo tanto, el desarrollo de un compuesto, el cual puede inhibir las cinasas anteriores y de manera selectiva inhibe variantes de EGFRs tales como las mutaciones T790M secundarias, asi como la mutación puntual L858R en el exón 21 o eliminación en el marco del exón 19, es uno de los retos muy importante.
Aunque se ha sugerido que los inhibidores de EGFR irreversibles, los cuales forman un enlace covalente con Cystein773 (Cys773) situado en un dominio de ATP de EGFR, puede mostrar efectos inhibitorios sobre las actividades de las cinasas de la familia TEC tales como BTK, ITK, RLK y BMX en los cuales la cisteina está presente en una misma posición de la secuencia de aminoácidos, asi como cinasas tales como JAK3 o BLK (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), no se ha desarrollado para un compuesto que puede inhibir irreversiblemente, de forma selectiva y eficaz variantes EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX y/o BLK.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de pirimidina fusionada novedosa el cual de manera selectiva y efectivamente inhibe cánceres o tumores inducidos por un receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tirosina cinasa o un mutante de la misma, con reducción de efectos secundarios adversos .
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un derivado de pirimidina fusionada novedosa el cual puede tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente mediadas por linfocitos B linfocitos T, anormalmente activados, o ambos, mediante la represión de tirosina cinasas sin receptores tales como cinasas de la familia TEC (por ejemplo BTK, ITK, BMX o RLK) y cinasas Janus (por ejemplo, JAK3) .
Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente las cuales comprenden el derivado de pirimidina fusionada novedosa.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sa farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, W es O o S; X es O, NH, S, SO o S02; Y es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de Ci_6 o alcoxi de Ci-6; A y B son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, o di (alquilo de Cl-6) aminometilo; Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, alquilcarbonilo de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci-5, di (alquilo de Ci- 6) aminoalcoxicarbonilo de C2- , amino, alquilamino de Ci-6, di (alquilo de C!-.6) amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de Ci-6, di (alquilo de Ci_6) carbamoilo, di (alquilo de Ci_ 6) aminoalquilcarbaraoilo de C2-6, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de Ci-6, di (alquilo de Ci_6) sulfamoilo, di (alquilo de Ci_ 6) aminoalquilsulfamoilo de 2- 6 , alquilsulfamoilo de Ci-6, alquilsulfinilo de C 1-6, di (alquilo de 0?-6) fosfonilo, hidroxialquilo de C1-6, hidroxicarbonilalquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de C1-6, alquilsulfinilo de Ci-6-alquilo de C1-6, di (alquilo de Ci-6) fosfonilalquilo de C1-6, hidroxia Icoxi de C2_6, alcoxi de C1-6-alcoxi de C2_6, aminoalquilo de Ci_6, alquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, di (alquilo de Ci-6> aminoalquilo de C1-6, di (alquilo de Ci-6) aminoacetilo, aminoalcoxi de C2-6, alquilamino de Ci_6alcoxi de C2_6, di (alquilo de Ci_ 6) aminoalcoxi de C2-6 hidroxialquilamino de 2- 6 , alcoxi de Ci_ 6alquilamino de 2-6 , aminoalquilamino de C2-6, alquilamino de Ci-6alquilamino de C2-6, di (alquilo de Ci_6) aminoalquilamino de C2_6, heteroarilo, heterociclo, oxi heterociclico, tio heterociclico, sulfinilo heterociclico, sulfonilo heterociclico, sulfamoilo heterociclico, alquilo de Ci_6 heterociclico, alcoxi de Ci-6 heterociclico, amino heterociclico, alquilamino de Ci_s heterociclico, aminoalquilo de C1-6 heterociclico, carbonilo heterociclico, alquilcarbonilo de Ci_6 heterociclico, carbonilalquilo de Ci_6 heterociclico, alquiltio de Ci_6 heterociclico, alquilsulfinilo de Ci_6 heterociclico, alquilsulfamoilo de C1-6 heterociclico, aminocarbonilo heterocíclico, alquilaminocarbonilo de Ci_6 heterociclico, aminocarbonilalquilo de Ci_6 heterociclico, carboxamido heterociclico, y alquilcarboxamido de Ci_6 heterociclico; el arilo se refiere a un anillo aromático cíclico o bicíclico de C6-i2; los heteroarilos cada uno independientemente se refiere a un anillo hetero aromático cíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene uno o más N, O o S; los heterocíclicos cada uno independientemente se refiere a un anillo hetero cíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o más N, 0, S, SO o S02, en el cual un átomo de carbono forma el heterociclo opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxicarbonilo, alcoxi de Ci-6, amino, alquilamino de Ci-6, di (alquilo de C1_6)amino, di (alquilo de Ci_6) aminoalquilo de Ci-6, di (alquilo de Ci-6) aminocarbonilo, heterociclo, alquilo de Ci_6 heterociclico, y heteroarilo, y en el cual, siempre que el heterociclo opcionalmente comprende un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, monohalogenoalquilo de Ci_6, dihalogenoalquilo de Ci-6, trihalogenoalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de C2-6/ alcoxi de Ci_6alquilo de C2_6, alquilcarbonilo de Ci-6, hidroxialquilcarbonilo de Ci-6, alcoxi carbonilo de Ci_6, carbamoilo, alquilcarbamoilo de Ci_6, di (alquilo de Ci-6) carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de Ci-6, di (alquilo de Ci-6) sulfamoilo, alquilsulfamoilo de Ci_6, aminoalquilo de C2_6, alquilamino de Ci-6alquilo de C2-6, di (alquilo de Ci_6) aminoalquilo de C2-6/ di (alquilo de Ci-6) aminoalquilcarbonilo de Ci-5, heterociclo, oxi heterociclico, tio heterociclico, sulfinilo heterociclico, sulfonilo heterociclico, alquilo de Ci_6 heterociclico, carbonilo heterociclico, alquilcarbonilo de i_6 heterociclico, alquilsulfinilo de Ci-6 heterociclico, y alquilsulfonilo de Ci-6 heterociclico (en donde, cuando el átomo de nitrógeno forma amina terciaria, es opcionalmente de una forma de óxido de N) ; y opcionalmente, el alquilo de Ci_6 está parcialmente insaturado o tiene una porción de cicloalquilo de C3-6, y un átomo de carbono en el heterociclo existe en una forma de carbonilo .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades inmunológicamente mediadas las cuales comprenden el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo anterior y otros objetos y características de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toman junto con los dibujos anexos, los cuales respectivamente muestran: Figura 1: cambio de tamaño de los tumores por la administración oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en ratones desnudos xenoinj ertados con células cancerosas de NCI-H1975; Figura 2: cambio de peso corporal por la administración oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en ratones desnudos xenoinj ertados con células cancerosas de NCI-H1975; y Figura 3: cambio en un resultado clínico de artritis por la administración oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el compuesto de la fórmula (I), los ejemplos de Z preferidos incluyen sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de la fórmula Zl a Z203, pero no se limita a los mismos : ?12 ?13 ?14 ?15 ?16 ?17 ?18 ?19 ?20 Z161 Z162 Z163 Z164 Z165 Z166 Z167 Z168 Z169 Z170 Z201 Z202 Z203 De manera más preferida los ejemplos del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son como siguen: N- (3- (2- (2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( 4- ( -metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno- [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4 - (4-ter-butil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N-{3- (2- (4- (4- (2-fluoro-etil) -piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il) -fenilamino ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -i loxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- ( 3- (2- ( 4- ( 4 -hidroxi-4 -meti1-piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (3, , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenilamino )-tieno[3,2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (5-metil-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1 ] hept-2-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (l-metil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-7-ilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (2-metoxi-4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (2-metoxi-4- ( l-metil-piperidin-3-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) feni lamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; Dietil ( - ( (4- (3-acrilamidofenoxi) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) fenil) fosfonato; N- (3- (2- (4 - [1, 4' ]bipiperidinil-l' -il-3-fluoro-feni lamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-chloro-4- ( -metilpiperazin-l-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -i 1) oxi) fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( l-metilpiperidin-4-ilamino) -3-clorofenilamino ) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) -acrilamida ; Ai- (3- (2- (2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino ) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- (2- (3-metil-4- ( 4-met ilpiperazin-1-il ) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; 4- ( ( 4- ( 3-acrilamidofenoxi) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2 -il) amino) -2-metil-A?- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (4- ( -met ilpiperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (4-fluoro-3- (2- (4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (4-metoxi-3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; A7- ( 3- (2- ( 5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piridin-2-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) fenil) acrilamida; (4- (4- ( 3-acriloilamino-fenoxi) -tieno [3,2-d] pirimidin-2-ilamino) -fenil) -amida del ácido 4-metil-piperazin-1-ca.rboxilico; N- (4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) -2-fluorofenil ) -4-metilpiperazin-l-carboxamida; N- (3- (2- (4- (4-etilpiperazin-l-il) fenilammino) tieno-[3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida; N-(3-(2-(4-(4- (2, 2-difluoro-etil) -piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- (2- ( 4-imidazol-l-il-fenilamino) -tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (piperazin-l-il ) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2-dimetilamino-acetil) -piperazin-l-il) -3-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-cloro-4- (piperazin-l-il) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamimno) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (morfolin-4-carbonil ) -piperazin-1-il) -feni lamino) -tieno[3,2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (1, 4-dimetil-3-oxo-piperazin-2-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4~iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4-morfolinofenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) prienil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) -amino) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) o i) fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- { 4 -tiomorfolinofeni lamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- (2- (4- (l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; (S) -N- (3- (2- (4- (3- (dimetilamino) pirrolidin- 1-il ) fenilamino) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4 -pirrolidin- 1-il-piperidin-l -i 1) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- [1, ' ]bipiperidinil-l' -il-fenilamino ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; dimetilamida del ácido 1- ( - ( - ( 3-acriloilamino- fenoxi) -tieno [3, 2-d] irimidin-2-ilamino) -fenil) -piperidin-4-carboxilico; N- (3- (2- (4- (dimetilamino) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-dimetilamino-etil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4-fluorofenilamino ) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( -hidroxi feni lamino) ieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4-acetilfenil) amino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-il ) oxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxo) fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-2-metoxi-4- ( -metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; W-(3-(2-(4-(4- (4-etilpiperazin-l-il ) piperidin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) fenil) acrilamida; N- ( 3- ( 2- ( 4- ( 3R-imidazol-l-il-pirrolidin-l-il ) - fenilamino] -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (3-imidazol-l-il-pirrolidin-l-il) - fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-imidazol-l-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 4-dimetilamino-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( 4 -morfolin-4 -i1-piperidin-1 -il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida; N- (3- (2- (3-clo.ro-4- ( 4-morfolin-4 -il-piperidin-1-il ) -fenilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d]pirimidin-4-il) oxi) fenil) -acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (4- (2-hidroxietil) piperidin-1-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (etilsulfonil) piperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (4-etilpiperazin-l-il)metil) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- ( 3- (2- ( 4-dietilaminometil-fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-ilmetil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida; (E) -AJ- ( 3 - ( (2- ( ( - ( 3- (dime ilamino) prop-l-en-1-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- ( ( l-metilpiperidin-4-il) amino) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( 4-dietilaminometil-2-metoxi-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (piperidin-l-ilmetil) fenilamino) tieno- [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( 4-azetidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (morfolinometil) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) metil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- { (4-hidroxipiperidin-l-il)metil) -fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; ?7- (3- ( (2- ( (4 - ( (4- (dimetilamino) piperidin-1-il ) metil ) fenil ) amino ) tieno [ 3 , 2 -d] pirimidin- -il ) oxi ) fenil ) acrilamida ; Dimetil ( 4 - ( ( - ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ) amino) encilfosfonato ; ??- (3- (2- (4 - ( (dimetilamino) metil) -3-fluorofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N-(3-(2-(4-((3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il ) metil ) 3-fluorofenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) metil) 3-fluorofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (l-metilpiperidin-4-ilamino)metil) -3-fluorofenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- ( 4-dimetilaminometil-2-metil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; 2V-(3-(2-(4-((4 - (ciclopropilmetil ) piperazin-1-il) metil) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) -acrilamida; AJ-(3-(2-(4-((4 - ( l-metilpiperidin-4-il )piperazin-l-il) metil ) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) -acrilamida; N- ( 3- (2- ( 4 -metansulfonilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-metansulfonil-etil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- (4- ( l-metil-piperidin-4-il ) piperazin-l-ilmetil ) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; ?/-(3-(2-(4-(4-( 1-metilpiperidin-4-il ) piperazin-1-il) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( 4 -ciclohexil-piperazin-1-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (5- (4-etilpiperazin-l-il) piridin-2-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; ¿V-(3-(2-(5-(4 - (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il ) -piridin-2-ilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4 - (1- (4-etilpiperazin-l-il) etil) - fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-etilpiperazin-l-carbonil) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; W- (3- (2- (4- (4- (2-hidroxi-acetil) -piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; AJ-(3-(2-(4-(4 - ( 2-dimetilamino-acetil ) -piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida ; Ácido 2- (4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) fenil) acético; -(3-((2-((4- (metilsulfinil) fenil) amino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; ??-(3-((2-((4- (metilsulfonil ) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi ) fenil) acrilamida ; 4- ( ( 4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ) amino) -W-metilbenzamida; 4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) -N, -dimetilbenzamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (morfolin-4-carbonil ) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] irimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N-(3-(2-(4-(4- (l-metil-piperidin-4-il) -pipera zin-1-carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 4-hidroxi-piperidin-l-carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 3-metilamino-pirrolidin-l-carbonil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N-(3-(2-(4- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; 4- (4- ( 3-acriloilamino-fenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) -N- ( 2-dimetilamino-etil ) -benzamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( 4-etilpiperazin-l-carbonil ) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-cloro-4- ( (2- ( dimetilamino ) etil) amino) -fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-i1 ) oxi) fenil) acrilamida; 4- (4- ( 3-acriloilamino-fenoxi ) -tieno [3,2-d] pirimidin-2-ilamino) -2-cloro-A, N-dimetil-benzamida ; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( 4-etansulfonil-piperazin-1-carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; 4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ) amino-2-cloro- - ( 1-metilpiperidin- -il) benzamida; N- (3- (2- (4- (4-etilpiperazin-l-ilsulfonil) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; ¿V-(3-((2-((4-( (metilsulfinil)metil) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (2- (metilsulfinil) etil) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( ( -sulfamoilfenil ) amino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (morfolinosulfonil) fenil) amino) tieno-[3, 2-d] pirimidin- -il) oxi) fenil) acrilamida; N-(3-((2-((4- (W-ciclopropilsulfamoil) fenil) amino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4- il) oxi) fenil) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- {N- (2- (dimetilamino) etil) sulfamoil) -fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- [N- (l-metilpiperidin-4-il) sulfamoil) -fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (?7- ( l-isopropilpiperidin-4-il) sulfamoil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -il) oxi) -fenil) acrilamida; 3- (dimetilamino) propil-4 - ( ( - ( 3-aerilamidofenoxi ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ) amino ) benzoato; N- (3- (2- (4- (2- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -fenilamino) ieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-piperidin-l-il-etil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilo i) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; -(3-(2-(4-(2- (4-etilpiperazin-l-il) acetil) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( l-etilpiperidin-4-iloxi ) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin-4 -iloxi ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; IV- ( 3- (2 - ( - (2-morfolinoetoxi) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilOxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-metoxi-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N-(3-((2-((4-(2- (dimetilamino) etoxi) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; N-(3-((2-((4-(2 - (-dietilamino) etoxi) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -i 1 ) oxi) fenil) acrilamida; N-(3-((2-((4-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida; N-{3-( (2- ( (2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [jb] [ 1 , 4 ] oxazepin-7-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- ( 2- ( 4- ( 2-dimetilamino-etoxi ) -3-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- ( 2- ( - ( 2-dietilamino-etoxi ) -3-fluoro-feni lamino ) - ieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-ilo i ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (2- ( -metil-piperazin-l-il) -etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -feni lamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -i loxi) -fenil) -acrilamida ; (E) -4- (dimetilamino) -N- (3- (2- (4- ( -metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) fenil) but-2-enamida; N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno-[3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; A/- ( 3- (2 - ( 4 - ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -fenilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -ilamino ) -fenil ) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( l-metil-piperidin-3-il ) -fenilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -ilamino) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- ( 4-dimetilaminometil-feni lamino) -tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- ( 4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-dimetilamino-etil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) amino) fenil) acrilamida; ?G- (3- (2 - (4 - ( 2-dimetilamino-etoxi ) - fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 3-dimetilamino-propoxi ) -fenilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( 4 -metil-piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (l-metil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin-4-ilamino) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (2-metoxi-4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (4-fluoro-3- (2- (4- ( -metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (4-fluoro-3- (2- (3-fluoro-4- ( -metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno- [3, 2-d] pirimidin-4-iltio) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin- -il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilsulfañil) -fenil) - acrilamida ; N- (3- (2- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilsulfanil ) -fenil) -acrilamida; (£) -4- (dimetilamino) -W- ( 3- (2- ( - ( 4-metilpiperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimídin-4-iltio) fenil) but-2-enamida ; N- (3- (2- (4- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno-[3, 2-d] pirimidin-4-ilsulfinil ) fenil) acrilamida; (Z) -3-cloro-W- ( 3- (2- (4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; (£) -3-cloro-A7- (3- (2- (4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 4-etilpiperazin-l-il) -2-metoxifenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (2-metoxi-4-morfolinofenilamino) tieno [3, 2-d] irimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; 4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-idpirimidin-2-il) amino) -2-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4 -il ) benzamida; N- (3- (2- (4- (piperidin-l-il) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (pirrolidin-l-il ) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; Ácido 1- ( 4- ( ( 4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3,2-d] pirimidin-2-il ) amino) fenil) piperidin-4-carboxilico; N- (3- (2- (4- ( 4-dimetilaminometil-piperidin-l-il) - fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-piperidin-l-ilmetil-pipéridin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (l-metil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] irimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- (2- ( 4- ( l-etil-piperidin-4-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- (2- ( - ( l-isopropil-piperidin-4-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( l-metil-piperidin-3-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- ( 4-dimetilaminometil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( l-metil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; 4 - ( 4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-ilamino) -N- (2- (pirrolidin-l-il ) etil) enzamida; N- (3- ( (2- ( (4- (2- ( (l-metilpiperidin-4-il) amino) -2-oxoetil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) o i) fenil) -acrilamida ; N- (3- ( 2- ( 4- ( 3-piperidin-l-il-propenil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; AJ- (3- (2- (4- ( 3-pirrolidin-l-il-propionilamino) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; 4- ( (4 - ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino-AJ- (tetrahidro-2H-piran-4-il) benzamida; 4- ( ( 4 - ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ) amino-AJ- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida ; 4- ( ( 4- ( 3-acrilamidofenoxi) tieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il ) amino ) -AJ- ( l-isopropilpiperidin-4-il ) benzamida ; 4- (4- (3-acriloilamino-fenoxi) -tieno [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-IV- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -benzamida ; AJ- (3- (2- (4 - (4 - (AJ, AJ-dimetilsulfamoil)piperazin-l-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N-(3-(2-(4-(2-(4- (etilsulfonil) pipera zin-1-il) etil) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) fenil) acrilamida; N- ( 3- (2- ( 6- ( -metilpiperazin-l-il) piridin-3-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; ?7- ( 3- ( (2- (piridin-3-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; AJ- (3- ( (2- ( (6-morfolinopiridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi ) fenil ) acrilamida ; AJ- (3- ( (2- ( (6- ( -isopropilpiperazin-l-il ) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida; AJ- (3- ( (2- ( (6- (4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il) piridin-3-il ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi ) fenil ) acrilamida ; N-(3-((2-((6-(4-(2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il)piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) -acrilamida; N-(3-((2-((6-(4- (dimetilamino) piperidin-1-il) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida; N- ( 3- ( (2- ( ( 6- ( 4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) piridin-3-il ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; ?7- (3- ( (2- ( (6- ( [1, 4' -bipiperidin] -1 ' -il ) piridin-3-il ) amino ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -i 1 ) oxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (6- ( ( -metilpiperazin-l-il) metil ) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (6- ( (2- (piperidin-l-il) etil) amino) -piridin-3-il ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida ; -(3-((2-((6-(( l-isopropilpiperidin-4 -il ) amino) -piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i 1 ) oxi) fenil) -acrilamida ; 2V-(3-((2-((6-(metilsulfinil) piridin-3-il ) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- ( 3- (2- ( 3-fluoro-4-morfolinofenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; AI- (3- ( (2- ( (3-fluoro-4- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) amino) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil ) -acrilamida; AI- (3- ( (3-fluoro-4- ( ( l-isopropilpiperidin-4-il) amino) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) -acrilamida ; AI- (3- (2- (3-fluoro-4- (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; AI- (3- (2- (4- (4- (etansulfonilpiperazin-l-il) -3-fluoro-fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida ; AI- (3- (2- (4- (2, 6-cis-dimetilmorfolino) -3-fluoro-fenilamino ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; A- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; AI- (3- (2- (3-fluoro-4 - ( l-metil-piperidin-3-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; AI- (3- (2- (3-fluoro-4- (2-morfolin-4 -il-etoxi ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; AI- (3- ( (2- ( (4- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -3-fluorofenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) -acrilamida ; AI-(3-((2-((3, 5-difluoro-4 - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi ) fenil) -acrilamida; ¿V-(3-((2-( (4-((2- (dimetilamino) etil) araino) -3,5-difluorofenil ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) -actilamida; N-(3-((2-((3, 5-difluoro-4- ( ( l-metilpiperidin-4-il) amino) fenil) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( 1-amino-ciclopropil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- [1- (2-dimetilamino-acetil ) -2, 3-dihidro-líí-indol-5-ilamino] -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (l-metil-lH-indol-5-ilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; AJ-(3-((2-( (4-( 4-meLilpiperazin-l-il ) fenil) amino) -furo [3, 2-d] pirimidin-4 -i 1 ) oxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenil) -amino) furo [ 3 , 2-d] pirimidin- -il) oxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( ( 4-morfolinofenil ) amino) furo [3,2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; AJ-(3-((2-( (4-( (dimetilamino) metil ) fenil ) amino) -furo [3, 2-d] pirimidin-4 -il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (4- (dimetilamino) piperidin-1-il)metil) fenil) amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida ; ?G- (3- ( (2- ( (3-fluoro-4- ( l-metilpiperazin-4- il) fenil) amino) furo [3, 2-d] pirimidin- -i 1 ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (2-dimetilamino) etil) amino) -3-fluorofenil) amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-fluoro-4- ( ( l-metilpiperidin- -il) amino) fenil) amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) -fenil) acrilamida; N- ( 3- (2- ( 3-metoxi-4- ( 4 -metil-piperazin-l-il ) -fenilamino) -furo [ 3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida; y N- (3- ( (2- ( (4-sulfamoilfenil) amino) furo[3, 2-d] pirimidin- -il) oxi) fenil) acrilamida .
El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción (I) : Esquema de reacción (I] 0) en donde, A, B, W, X, Y y Z tienen los mismos significados definidos anteriormente; R es hidrógeno, metilo, o etilo, y N' es nitro, o amina protegida con ter-butiloxicarbonilo (Boc) .
Como se muestra en el Esquema de Reacción (I), un compuesto de la fórmula (VIII) se somete a una reacción de condensación con urea en un solvente orgánico (por ejemplo, N, W-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida o N-metilpirrolidona ) a una temperatura que va desde la temperatura de reflujo hasta 200°C; o con cianato de potasio bajo una condición acidica tal como 6% a 50% de ácido acético acuoso a una temperatura que va desde temperatura ambiente hasta 100 °C, para obtener un compuesto condensado de la fórmula (VII ) .
El compuesto de la fórmula (VII) obtenido de este modo se sometió a reflujo con agitación en la presencia de un agente de cloración (por ejemplo, oxicloruro de fosforo o cloruro de tionilo) para obtener un compuesto clorado de la fórmula (VI), seguido por una reacción en un solvente orgánico (por ejemplo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida , ?,??-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno o benceno) en la presencia de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) a una temperatura que varia desde temperatura ambiente hasta 100°C, la inducción de la sustitución en la posición C-4 del Compuesto de la fórmula (VI) con anilina, fenol o tiofenol derivado de la fórmula (V) , para obtener una compuesto de la fórmula (IV) .
El compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con Z-NH2 en una solución de alcohol (por ejemplo, 2-propanol o 2-butanol) en la presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico) o ácido orgánico (por ejemplo, ácido trifluoroacé ico ) a una temperatura que varia de 70°C a la temperatura de reflujo; o con Z-NH2 en un solvente orgánico (por ejemplo, 1,4-dioxano) en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio (II) acetato o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , y en la presencia de un ligando (por ejemplo, bis (difenilfosfino) (Xanteno) (Xantfos) o 2,2'-bis (disfenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) ) y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio o t-butóxido de sodio) a una temperatura de alrededor de 100°C, para obtener un compuesto de la fórmula (III) que tiene un grupo Z-NH2.
El compuesto de la fórmula (III) en el cual ' es nitro es un grupo sometido a hidrogenación utilizando un catalizador de paladio/carbono, o una reacción de reducción mediada con Fe, para obtener un compuesto de anilina de la fórmula (II), cuyo grupo es un nitro sustituido con un grupo amino. El compuesto de la fórmula (III) en la cual N' es un grupo amina protegido con ter-butiloxicarbonilo (Boc) se somete a una reacción con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno) , para obtener un compuesto desprotegido de anilina de la fórmula (II) .
Posteriormente, el compuesto de anilina de la fórmula (II) se somete a una reacción con un cloruro de acriloilo sustituido con A y B, en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano ) o un solvente mixto tal como 50% de tetrahidrofurano acuoso en la presencia de una base inorgánica (por ejemplo, bicarbonato de sodio) o base orgánica (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina ) a baja temperatura que va desde -10°C hasta 10°C; o con ácido acrílico sustituido con A y B, en piridina utilizando un agente de acoplamiento (por ejemplo, l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCI) o 2-(lfí-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil uronio hexafluoro fosfato de metanaminio (HATU) ) , para obtener el compuesto de la invención de la fórmula (I) que tiene un grupo acrilamida.
El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención también puede prepararse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable formada con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido mélico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico .
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede prepararse por métodos convencionales, por ejemplo, disolviendo el compuesto de la fórmula (I) en un solvente orgánico miscible en agua tal como acetona, metanol, etanol y acetonitrilo, adición al mismo de una cantidad en exceso de un ácido orgánico o una solución acuosa de ácido inorgánico, para inducir la precipitación de las sales de la mezcla resultante, removiendo el solvente restante y el ácido libre restante del mismo, y aislando las sales precipitadas.
El compuesto de la invención de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden incluir un hidrato y un solvato del mismo.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar los cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente .
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente, que comprende el compuesto de la invención como un ingrediente activo .
Además, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente, que comprende administrar el compuesto de la invención a un mamífero con necesidad del mismo .
El compuesto de la invención de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de manera selectiva y eficazmente inhibe el crecimiento de las células cancerosas inducida por un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tirosina cinasa o un mutante del mismo, así como la resistencia contra los fármacos. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de cánceres o tumores inducidos por un EGFR de tirosina cinasa o un mutante del mismo el cual comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo .
Los ejemplos representativos de los tumores o cánceres pueden incluir, pero no se limitan a, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular , cáncer de tiroides, cáncer colorectal, cáncer testicular, cáncer de huesos, cáncer oral, carcinoma de células básales, cáncer de ovario, tumor cerebral, carcinoma de vesícula biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorectal, carcinoma vesical, cáncer de lengua, cáncer de esófago, glioma, glioblastoma, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer gástrico, cáncer de mama, sarcoma, carcinoma de faringe, cáncer de útero, cáncer cervical, cáncer de próstata , cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de piel, y otros cánceres sólidos.
El compuesto de la invención de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede proporcionar efectos contra el cáncer mejorados cuando se administra en combinación con otro agente anticanceroso para el tratamiento de cánceres o tumores.
Los ejemplos representativos del agente anticanceroso para el tratamiento de cánceres o tumores pueden incluir, pero no se limitan a, inhibidores de la transducción de señal celulares (por ejemplo, imatinib, gefitinib, bortezomib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, vorinostat, lapatinib, temsirolimus , nilotinib, everolimus, pazopanib, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, ranibizumab, pegaptanib, panitumumab y similares), inhibidores de la mitosis (por ejemplo, paclitaxel, y vincristina, vinblastina y similares), agentes alquilatantes (por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida , cromabucilo, carmustina y similares), anti-metabolitos (por ejemplo, metotrexato, 5-FU y similares), agentes anticancerígenos intercalantes (por ejemplo, actinomicina, antraciclina, bleomicina, mitomicina-C y similares), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecan, topotecan, tenipósido y similares) , agentes inmunoterápico (por ejemplo, interleuquina , interferón y similares) y agentes antihormonal (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno y similares), y al menos un agente anticanceroso seleccionado del mismo pueden incluirse en la composición farmacéutica de la invención.
Además, el compuesto de la invención de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de manera selectiva y eficazmente inhibe la tirosina cinasa de Bruton (BTK) , Janus cinasa 3 (JAK3), interleucina-2 inductor de células T cinasa (ITK), cinasa de linfócitos en reposo (RLK) , y tirosina cinasa de la médula ósea (BMX) , las cuales se expresan principalmente de manera anormal activan los linfócitos B y/o linfócitos T. Es decir, el compuesto de la invención de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tratar o prevenir cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes o enfermedades mediadas inmunológicamente causadas por los linfocitos B activados de manera anormal, los linfocitos T o ambos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente la cual comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Los ejemplos representativos de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades mediadas inmunológicamente pueden incluir, pero no se limitan a, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatia, artritis gotosa, osteoartritis , artritis juvenil, otros padecimientos artríticos, lupus, lupus eritematoso sistémico (SLE) , enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, trastorno pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiovascular, arterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión por reperfusión cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad de autoinmunidad tiroidea, urticaria (cnidosis), esclerosis múltiple, esclerodermia, rechazo de trasplantes de órgano, injerto heteroplástico, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad diabética asociada, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de células B, linfoma de células T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL) , leucemia linfoide crónica (CLL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia de células peludas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, múltiple mieloma, síndrome mielodisplásico (MDS) , neoplasmas mieloproliferativos (MPN) , linfomas de células B grandes difusas, y linfoma folicular.
El compuesto de la invención de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede proporcionar efectos terapéuticos mejorados cuando se administra en combinación con otro agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente .
Los ejemplos representativos del agente terapéutico para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente pueden incluir, pero no se limitan a, fármacos esteroideos (por ejemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, cortisona, hidroxicortisona, betametasona , dexametasona y similares), metotrexatos , leflunomidas , agentes anti-TNFa (por ejemplo, etanercept, infliximab, adalimunab y similares) , inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus y similares) y fármacos antihistaminicos (por ejemplo, difenhidramina , hidroxizina, loratadina, ebastina, ketotifeno, cetirizina, levocetirizina , fexofenadina y similares) , y al menos un agente terapéutico seleccionado del mismo se puede incluir en la composición farmacéutica de la invención.
El compuesto de la invención de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse oral o parenteralmente como un ingrediente activo en una cantidad efectiva que varia de alrededor de 0.1 a 2,000 mg/kg, preferiblemente de 1 a 1, 000 mg/kg de peso corporal por un dia en el- caso de los mamíferos, incluyendo humanos (de alrededor de 70 kg de peso corporal) en una sola a 4 dosis divididas por un día, o en/fuera de los horarios. La dosificación del ingrediente activo puede ajustarse teniendo en cuenta diversos factores relevantes, tales como la condición del sujeto a tratar, tipo y gravedad de la enfermedad, proporción de la administración, y opinión del doctor. En ciertos casos, una cantidad menor que la dosificación anterior puede ser adecuada. Una cantidad mayor que , la dosificación anterior puede utilizarse a menos que cause efectos secundarios perjudiciales y tal cantidad puede administrarse en dosis divididas por dia.
La composición farmacéutica de la invención puede formularse de acuerdo con cualquiera de los métodos convencionales en la forma de tabletas, gránulos, polvo, cápsula, jarabe, emulsión o microemulsión para la administración oral, o para administración parenteral, incluyendo rutas intramuscular, intravenosa y subcutánea.
La composición de la invención farmacéutica para la administración oral puede prepararse mezclando el ingrediente activo con un portador tal como celulosa, silicato de calcio, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, tensioactivo, agente de suspensión, emulsionante y diluyente. Los ejemplos del portador empleado en la composición inyectable de la presente invención son agua, una solución salina, una solución de glucosa, una solución similar a la glucosa, alcohol, glicol, éter (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceite, ácido graso, éster de ácido graso, glicérido, un tensioactivo, un agente de suspensión y un emulsionante.
La presente invención además se describe y se ilustra en los ejemplos proporcionados a continuación, los cuales son, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida 1) Preparación de tieno [3, 2-d] pirimidin-2 , (1 Se disolvieron 3-aminot iofen-2-carboxilato de metilo (4.9 g, 31.3 mmol) y urea (19 g, 187 mmol) en N,W-dimetilformamida (10 mL) , la temperatura de reacción se elevó a 190°C, seguido por agitación durante 12 horas.
Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se agregó a aOH 1N de solución acuosa, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo una presión reducida para remover el precipitado insoluble. El filtrado se acidificó (pH 2) con HC1 2N de solución acuosa, y el sólido resultante se filtró bajo una presión reducida con lavado utilizando agua destilada. El sólido resultante se secó bajo una presión reducida para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 3.2 g, 61.5%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 11.59 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H) .
Etapa 2) Preparación de 2 , 4-diclorotieno [ 3, 2-d] pirimidina El compuesto (3.2 g, 19.4 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en oxicloruro de fosforo (12 mL) y se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas a 200°C. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por goteo agua destilada a 4°C con agitación vigorosa. El sólido resultante se filtró bajo una presión reducida con lavado utilizando agua destilada, y el sólido resultante se secó bajo una presión reducida para obtener el compuesto del título (rendimiento: 2.9 g, 73.3%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.74 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) .
Etapa 3J Preparación de 2-cloro-4- (3-nitrofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina El compuesto (2.9 g, 14.2 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió ein N, N-dimetilsulfonamida (70 mL) , y 3-nitrofenol (1.9 g, 14.2 mmol) y carbonato de cesio (9.2 g, 28.4 mmol) se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción se completó, se agregó agua destilada a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se filtró bajo una presión reducida con lavado de agua destilada. El sólido resultante se secó bajo una presión reducida para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 4.0 g, 91.8%).
^-NMR (300MHz, CDC13) d 8.25-8.17 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H) .
Etapa 4) Preparación de N- ( - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil) -4- ( 3-nitrofenoxi) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-amina El compuesto (4 g, 12.9 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en 2-butanol (70 mL) , y 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) bencenamina (2.7 g, 12.9 mmol) y se agregaron ácido trifluoroacético (1.5 mL, 12.9 mmol) a los mismos. La mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas para completar la reacción, se diluyó con diclorometano, y luego se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano :metanol = 20:1 (relación de volumen) ) para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 2.67 g, 42%) .
XH-NMR (300MHz, CDC13) d 8.20 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 6.57 (d, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.19 (m, 4H) , 2.62 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) .
Etapa 5) Preparación de 4- ( 3-aminofenoxi ) -N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) tieno [3, 2-d] irimidin-2-amina Se diluyeron hierro (1.5 g, 27.1 mmol) y solución acuosa de HC1 12 N (0.18 mL, 2.17 mmol) con 50% de solución acuosa de etanol (30 mL) , seguido por agitación a 100°C durante 10 minutos. El compuesto (2.67 g, 5.42 mmol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en 50% de solución acuosa de etanol (30 mL) y luego se agregó a la reacción instantánea en la cual el hierro fue activado, seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró con celite para remover el hierro, y el filtrado se destiló bajo una presión reducida. El residuo se destiló con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10:1 (relación de volumen) ) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1.7 g, 67.8%).
''"H-NMR (300MHz, CDC13) d 8.20 (s, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.84 (d, 1H), 7.66 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 6.57 (d, 1H), 6.29 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.19 (m, 4H) , 2.62 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) .
Etapa 6) Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida El compuesto (1.7 g, 3.69 mmol) obtenido en la Etapa 5 y NaHC03 (930 mg, 11.07 mmol) se destilaron con tetrahidrofurano (40 mL) y agua destilada (6 mL) , y se agregó al mismo cloruro de acriloilo (0.36 mL, 3.69 mmol) lentamente a 0°C con agitación durante 15 minutos. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se destiló con diclorometano y luego se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y se destiló bajo una presión reducida, y el residuo se separó mediante cromatografía en columna (cloroformo : metanol = 20:1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1.3 g, 68.2%). 1H-N R (300MHz, CDC13) d 7.96 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.35-6.32 (m, 3H) , 5.71 (dd, 1H) ; MS (ESI+) : m/z = 517.1 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió excepto para utilizar varios derivados de amina representados por Z-NH2 (Z es la misma como se define en lo anterior) en lugar de vo 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) bencenamina en la Etapa 4 para preparar los compuestos de los Ejemplos 2 a 156 los cuales se muestran en las Tablas la hasta lv siguientes. <Tabla 1a> <Tabla 1b> <Tabla 1c> <Tabla 1d> <Tabla 1e> <Tabla 1f> <Tabla 1g> <Tabla 1 h> <Tabla 1i> <Tabla 1j> <Tabla 1 k> <Tabla 1I> <Tabla 1m> <Tabla 1n> <Tabla 1o> <Tabla 1p> <Tabla 1q> <Tabla 1 r> <Tabla 1s> <Tabla 1t> <Tabla 1 u> <Tabla 1v> Ejemplo 157: Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metil oxi-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida El compuesto (100 mg, 0.21 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en diclorometano (2 mL) , y se agregó al mismo ácido m-cloroperbenzoico (71 mg, 0.42 mmol), seguido por agitación a 45°C durante 12 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y se destiló bajo una presión reducida, y el residuo se separó mediante cromatografía en columna (cloroformo saturado con amonio : metanol = 4:1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 25 mg, 40%) . 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, H) , 9.27 (s, NH) , 8.28 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.46 (m, 3H) , 7.33 (d, 1H), 7.05 (d, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.43 (m, 1H) , 6.28 (m, 1H) , 5.76 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H), 2.50 (m, 2H) ; MS (ESf ) : m/z = 503.1 [ +H]+.
Ejemplo 158: Preparación de N- (3- (2- (4- (piperazin- 1-il) fenilamino) -tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-iloxi) -fenil) - aerilamida Etapa 1) Preparación de ter-butiléster del ácido 4- (4- (4- (3-acriloilamino-fenoxi) -tieno[3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) -fenil) -piperazin-l-carboxílico El procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 1 se repitió excepto para utilizar 4- ( 4-aminofenil ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo en lugar de 4- ( -metilpiperazin-l-il ) encenamina para obtener el compuesto del título (rendimiento: 610 mg, 91%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 7.82-7.80 (m, 1H) , 7.59- 7.52 (m, 3H) , 7.43-7.34 (m, 3H) , 7.06-7.03 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H) , 6.47-6.41 (m, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H) , 5.79-5.75 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 3.02-2.99 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) .
Etapa 2) Preparación de N- ( 3- ( 2- ( 4 - (piperazin-1-il) -fenilamino) -tieno[3,2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenif ) -acrilamida El compuesto (600 mg, 1.05 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en diclorometano (10 mL) , y se agregó al mismo ácido trifluoroacético (1.62 mL, 21.0 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se destiló bajo una presión reducida para remover el solvente, se alcalinizó (pH 8) con solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con cloroformo 2 veces. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (cloroformo:metanol = 10:1 (relación de volumen) ) para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 316 mg, 72%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 10.28 (brs, IH) , 9.15 (brs, IH) , 8 .26-8.24 (m, IH) , 7 .68 (s, IH) , 7.62 -7.59 (m, IH) , 7.50 -7. 41 (m, IH), 7.31-7. 29 (m, IH) , 7.06--7.00 (m, IH) , 6.74 -6. 71 (ra, 2H) , 6.44-6. ,38 (m, IH) , 6.27--6.21 (m, IH) , 5.78 -5. 74 (m, IH), 3 .31 (m, 4H) , 3. 04-2 .96 (m, 4H) ; MS (ESI+) : m/z = 473.4 IM+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 158 se repitió excepto para utilizar ter-but i l é s t er del ácido 4- ( 4-amino-2-clorofenil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo o [l-(4-aminofenil ) ciclopropil ] carbámico en lugar de 4-(4-aminofenil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo en la Etapa 4, para preparar los compuestos de los Ejemplos 159 y 160 los cuales se muestran en la Tabla 2 siguiente. <Tabla 2> Ejemplo 161: Preparación de (Z) -3-cloro-N- (3- (2- (4-(4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) ieno [3 , 2-d]pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida El compuesto (50 mg, 0.12 mmol) obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 1 se disolvió en piridina (1.5 mL) , y ácido i7?-3-cloroacrílico (18 mg, 0.17 mmol) y se agregaron al mismo N- ( 3-dimetilaminopropil ) -W-etilcarbodiimida de sal del ácido clorhídrico (44 mg, 0.23 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con un solvente mixto (cloroformo: 2-propanol = 3: 1 (relación de volumen)) y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 6:1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 15 mg, 24%).
XH-NMR (300MHz, CDC13) d 8.24 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.81 (d, 2H), 6.62 (d, 1H) , 6.34 (d, 1H) , 3.13 (t, 4H) , 2.59 (t, 4H) , 2.36 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z = 521.4 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 161 se repitió excepto para utilizar ácido trans-3-cloroacrílico y ácido (E)-4-(dimetilamino) -2-butenoico para preparar los compuestos de los Ejemplos 162 y 163 los cuales se muestran en la Tabla 3 siguiente . <Tabla 3> Ejemplo 164: Preparación de N- (4-metil-3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida Un procedimiento similar como el procedimiento del Ejemplo 1 se llevó a cabo excepto para utilizar 2-metil-5-nitrofenol (25 mmol), en lugar de 3-nitrofenol en la Etapa 3) , para obtener el compuesto del titulo (30 mg, rendimiento final: 34%). 1H-NM (300MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.33 (m, 4H) , 6.69 (m, 2H), 6.39 (m, 1H) , 6.25 (m, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 2.96 (m, 4H), 2.42 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z = 501.2 [M+H]+.
Un procedimiento similar como el procedimiento del Ejemplo 164 se llevó a cabo excepto para utilizar 2-fluoro-5-nitrofenol y 2-metoxi-5-nitrofenol , para obtener los compuestos del Ejemplo 165 y el Ejemplo 166, respectivamente. <Tabla 4> Ejemplo 167: Preparación de 2?G- (3- (2- (5- ( 4 metilpiperazin-l-il)piridin-2-alamino) tieno [ 3 , 2-d]pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida Etapa 1) Preparación de N- ( 5- ( 4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il)-4- ( 3-nitrofenoxi ) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-2-amina Se disolvieron 0.6 g (1.94 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 1 y 0.75 g (3.88 mmol) de 5- ( -metilpiperazin-l-il ) piridin-2-amina en 8 mi de 1,4-dioxano, y 178 mg (0.2 mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y se agregaron al mismo 122 mg (0.2 mmol) de 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó al mismo 1.27 g (3.88 mmol) de carbonato de cesio, y se agitó durante 3 horas a 100°C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho corto de filtro de Celite, y se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano : metanol (20:1, v/v) ) para obtener 630 mg del compuesto del título (rendimiento: 70%).
XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 9.42 (s, 1H) , 8.33 (m, 2H) , 8.20 (m, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.80 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 3.05 (m, 4H) , 2.49 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) .
Etapa 2) Preparación de N- ( 3- ( 2- ( 5- ( 4-metilpiperazin-l-il) piridin-2-ilamino) tieno[3,2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida El procedimiento de la Etapa 5) y 6) del Ejemplo 1 se repitieron secuencialmente excepto para utilizar el compuesto obtenido en las Etapa 1) (1.35 mmol), en lugar de N- ( 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ) -4- ( 3-nitrofeno i ) tieno-[3, 2-d] pirimidin-2-amina, para obtener 50 mg del compuesto del titulo (rendimiento final: 34%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.50 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.47 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 6.42 (dd, 1H) , 6.25 (dd, 1H), 5.77 (dd, 1H) , 3.01 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) ; MS (ESf ) : m/z = 488.3[M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 167 o un procedimiento similar se repitió excepto para utilizar varios derivados de amina de Z-NH2 (Z tiene el mismo significado como se define en la presente invención), en lugar de 5- ( -metilpiperazin-l-il ) piridin-2-amina en la Etapa 1) del Ejemplo 167, para obtener el compuesto del títulos de los Ejemplos 168 a 205 como se muestra en las Tablas 5a a 5f. <Tabla 5a> <Tabla 5b> <Tabla 5c> <Tabla 5d> <Tabla 5e> <Tabla 5f> Ejemplo 206: Preparación de N- (3- (2- ( 4- ( 4 -metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió excepto para utilizar 3-nitrobencenamina (0.05 mmol) , en lugar de 3-nitrofenol en la Etapa 3) del Ejemplo 1, para obtener 5 mg del compuesto del titulo (rendimiento final: 55%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 8.10 (m, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.51 (m, 3H), 7.42 (m, 1H) , 7.28 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.89 (d, 2H) , 6.39 (m, 2H) , 5.79 (d, 1H) , 3.29 (m, 4H) , 2.68 (m, 4H), 2. 38 (s, 3H) ; MS (ESf ) : m/z = 486.2 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 206 o un procedimiento similar se repitió excepto para utilizar varios derivados de amina de Z-NH2( tiene el mismo significado como se define en la presente invención), en lugar de 5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piridin-2-amina en el Ejemplo 1, para obtener el compuesto del titulo de los Ejemplos 207 a 217 como se muestra en las Tablas 6a y 6b. <Tabla 6a> <Tabla 6t» Ejemplo 218: Preparación de N- (4-fluoro-3- (2- (4- (4- metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3 , 2-d]pirimidin-4- ilamino) -fenil) -acrilamida Etapa 1) Preparación de N- ( -fluoro-3-nitro-fenil ) - acrilamida Se diluyeron 2 g (12.81 mmol) de 4-fluoro- 3-nitroanilina y 3.2 g (38.43 mmol) de bicarbonato de sodio en 20 mL de tetrahidrofurano y 5 mL de agua destilada, y 1.14 mL (14. OS mmol) de cloruro de acriloilo se agregó lentamente al mismo a 0°C, y se agitó durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con etilacetato y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SC>4 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida para obtener 2 g del compuesto del titulo (rendimiento: 74%) .
^- MR (300MHz, DMSO-d6) d 10.58 (s, 1H) , 8.58 (m, 1H) , 7.91(m, 1H), 7.54 (t, 1H) , 6.35 (m, 2H) , 5.81(m, 1H) ; Etapa 2) Preparación de N- ( 3-amino-4-fluoro-fenil ) -acrilamida Se diluyeron 2.65 g (47.59 mmol) de hierro y 0.31 mL (3.80 mmol) de ácido clorhídrico acuoso 12 N en 40 mL de 50% de etanol acuoso y se agitó durante 1 hora a 100°C. Se agregó al mismo 2.00 g (9.51 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1, y se agitó durante 1 hora a 100°C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se filtró sobre un lecho corto de filtro de Celite para remover el hierro, y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (n-hexano : etilacetato (1:1, v/v) ) para obtener 1.5 g del compuesto del título (rendimiento: 75%).
¦""H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 9.87 (s, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 6.20 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) ; Etapa 3) Preparación de N- ( 3- (2-cloro-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -4-fluoro-fenil) -acrilamida El compuesto obtenido en la Etapa 2) del Ejemplo 1 y 461 mg (2.22 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) se disolvieron en 5 mi de 1-propanol, y se agregó al mismo 0.6 mL (3.33 mmol) de diisopropiletilamina, y se agitó durante 24 horas a 110°C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se enfrió a 0°C para formar un sólido, y se filtró bajo una presión reducida mientras se lavó con propanol. El sólido resultante se secó por efecto de una presión reducida para obtener 270 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 36%) . 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.31 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 5.76 (m, 1H) ; Etapa 4) Preparación de N- (4-fluoro-3- (2- (4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida Se disolvió 100 mg (0.30 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 3) en 3 mi de 2-butanol, y se agregaron al mismo 55 mg (0.28 mmol) de 4 - ( 4 -metilpiperazin-1-il) bencenamina y 42 µ< (0.57 mmol) de ácido trifluoroacético, y se agitó durante 5 horas a 100°C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con etilacetato y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO<j anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano :metanol (10: 1, v/v) ) para obtener 77 mg del compuesto del título (rendimiento: 50%).
"""H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.44 (d, 2H), 7.30 (t, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.68 (m, 2H) , 6.40 (m, 1H) , 6.22 (m, 1H) , 5.73 (m, 1H) , 2.96 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z = 504.1 [M+H]+.
Ejemplo 219: Preparación de N- (4-fluoro-3- (2- (3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno[3,2-d] pi.rimid.in-4-ilamino) -fenil) -acrilamida Un procedimiento similar como el procedimiento de la Etapa 4) del Ejemplo 218 se llevó a cabo excepto para utilizar 3-fluoro- -( 4 -metilpiperazin-l-il ) anilina (0.03 mmol) , en lugar de 4- (4-metilpiperazin-l-il) bencenamina en la Etapa 4) del Ejemplo 218, para obtener 8 mg del compuesto del título (rendimiento final: 50%).
^-NMR (300MHz, DMSO-de) d 10.25 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.07 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 6.78 (t, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 6.27 (m, 1H), 5.75 (m, 1H) , 2.87 (m, 4H) , 2.25 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z = 522.2 [M+H]+.
Ejemplo 220: Preparación de N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida Un procedimiento similar al procedimiento de la Etapa 4) del Ejemplo 218 se llevó a cabo excepto para utilizar 0.67 g (1.94 mmol) de N- (3- (2 -cloro-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino) fenil ) acrilamida obtenido en la Etapa 1) a 3) del Ejemplo 218 y 0.29 g (1.94 mmol) de 4- ( (dimetilamino) metil ) anilina para obtener 0.69 g de los compuestos del titulo (rendimiento: 80%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 8.11 (d, 2H) , 7.63 (dd, 3H), 7.55 (m, 4H) , 7.18 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.30 (q, 1H) , 5.74 (d, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 2.01 (s, 6H) ; MS (ESI+) : m/z = 467.1 [M+H]+.
Un procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 220 se llevó a cabo excepto para utilizar 4- (piperidin-l-il) metilfenilamina y 2-metoxi-4 - (piperidin-1- il ) metilfenilamina para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 221 y 222 como se muestra en la Tabla 7. <Tabla 7> Ejemplo 223: Preparación de iV- (3- (2- (4- (4- metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4- iltio) fenil) acrilamida Etapa 1) Preparación de 3- (2-clorotieno [3, 2- d] pirimidin-4-iltio) fenilcarbamato de ter-butilo Se disolvió 1.1 g (5.32 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) del Ejemplo 1 en 30 mi de N,N-dimetilsulfonamida, y 1.2 g (5.32 mmol) de ter-butil-3-mercaptofenilcarbamato y se agregaron al mismo 3.4 g (10.6 mmol) de carbonato de cesio, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se agregó agua destilada a la mezcla resultante para formar un sólido, y la mezcla resultante se filtró bajo una presión reducida mientras se lavó con agua destilada. El sólido resultante se secó por efecto de una presión reducida para obtener 1.5 g del compuesto del titulo (rendimiento: 70%).
'H-NMR (300MHz, CDC13) d 7.92 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.45-7.36 (m, 3H) , 1.54 ,(s, 9H) .
Etapa 2) Preparación de 3- (2- (4- (4-metilpiperazin- 1-il ) fenilamino) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4 -iltio) fenilcarbamato de ter-butilo Se disolvió 1.5 g (3.72 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1) en 30 mi de 2-butanol, y se agregaron al mismo 0.8 g (3.72 mmol) de 4- (4-metilpiperazin-l-il) bencenamina y 0.4 mL (3.72 mmol) de ácido trifluoroacético . La mezcla se agitó durante 10 horas a 100°C, tras la finalización de la reacción, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre a2S04 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano : metanol (20:1, v/v) ) para obtener 1.0 g del compuesto del título (rendimiento: 46%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) 5 7.73 (d, 1H) , 7.63 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H) , 7.28-7.21 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 6.76 (d, 2H) , 3.25 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.54 (s, 9H) .
Etapa 3) Preparación de 4- ( 3-aminofeniltio) -N- (4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-amina mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) en 20 mi de diclorometano, y se agregó al mismo 10 mL de ácido trifluoroacét ico, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se destiló bajo una presión reducida para remover el solvente, y el residuo resultante se basificó (pH=8) con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida y se secó para obtener 603 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 75%). 1H-N R (300MHz, CD3OD) 5 7.96 (d, 1H) , 7.33 (d, 2H), 7.21 (t, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.94 (ra, 2H) 6.80 (d, 2H) , 3.14 (m, 4H) , 2.65 (m, 4H) .
Etapa 4) Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iltio) fenil) acrilamida Un procedimiento similar como el procedimiento de la Etapa 6) del Ejemplo 1 se llevó a cabo excepto para utilizar el compuesto obtenido en la Etapa 3), en lugar del compuesto obtenido de la Etapa 5) , para obtener 452 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 67%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 7.78 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.45-7.41 (m, 3H) , 7.20 (d, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 6.77 (d, 2H) , 6.41 (d, 1H) , 6.21 (dd, 1H) , 5.78 (d, 1H) , 3.12 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) ; MS (ESf ) : m/z = 503.7 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 223 o un procedimiento similar se repitió excepto para utilizar 3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilamina y 3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin-4 -il ) fenilamina, en lugar de 54 - ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina en la Etapa 2) del Ejemplo 223, para obtener los compuestos del titulo del Ejemplos 224 y 225 como se muestra en la Tabla 8. <Tabla 8> Ejemplo 226: Preparación de (£7) -4- (dimetilamino) -N-(3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3, 2-d]pirimidin-4-iltio) fenil)but-2-enamida Se disolvió 40 mg (0.09 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 223 en 1.5 mL de piridina, y se agregaron al mismo 22 mg (0.14 mmol) de clorhidrato del ácido (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoico y 35 mg (0.18 mmol) de clorhidrato N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida , y se agitó durante 30 minutos a 80°C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con solvente mixto de cloroformo : 2-propanol (3:l(v/v)) y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SC anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano :metanol = 6:1 (v/v) ) para obtener 2 mg del compuesto del título (rendimiento: 4%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 8.10 (m, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 6.90 (m, 1H), 6.74 (d, 2H) , 6.28 (d, 1H) , 3.20 (d, 2H) , 3.10 (t, 4H), 2.66 (t, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) ; MS (ESI+) : m/z = 560.2 [M+H]+.
Ejemplo 227: Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilsulfinil) fenil) acrilamida Se disolvió 11 mg (0.02 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 223 en 1.0 mL de diclorometano, y se agregó al mismo 20 mg (0.04 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico, y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre a2SC> anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (dicloro etano : metanol = 6:1 (v/v) ) para obtener 3.0 mg del compuesto del título (rendimiento: 25%). 1H-NMR (300MHz, CD30D) d 8.08 (m, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 6.73 (d, 1H), 6.38 (m, 2H) , 5.76 (dd, 1H) , 3.63-3.56 (m, 4H) , 3.42-3.34 (m, 4H) , 3.23 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z = 519.3 [M+H]+.
Ejemplo 228: Preparación de N- (3- ( (2- ( (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) amino) furo [3 , 2-d]pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida Etapa 1) Preparación de 2-cloro-4 - ( 3-nitrofenoxi ) -furo [ 3, 2-d] pirimidina Se disolvió 6.4 g (33.9 ramol) de 2,4-diclorofuro [3, 2-d] pirimidina (véase: La Publicación Internacional Número WO 2008073785 y WO 2008152394) en 32 mL de metanol, y se agregaron al mismo 5.7 g (40.6 mmol) de 3-nitrofenol y 12 mL (67.7 mmol) de diisopropiletilamina, y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, el sólido resultante se filtró y se secó por efecto de una presión reducida para obtener 6.3 g del compuesto del titulo (rendimiento: 64%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.61 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H), 7.90 (d, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H) ; Etapa 2) Preparación de N- [4- ( -metil-piperazin-l-il) -fenil] -4- ( 3-nitrofenoxi ) -furo [ 3 , 2-gnpirimidin-2-amine Se disolvió 2.5 g (8.6 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1) en 50 mi de 2-butanol, y se agregaron al mismo 2.0 g (10.3 mmol) de -( 4-metil-pipefazin-l-il ) anilina y 1.5 mL (8.6 mmol) de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 100°C, tras la finalización de la reacción, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida y se secó más. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 20:1 (v/v) ) para obtener 2.0 g del compuesto del titulo (rendimiento: 53%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 8.2Q (s, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 7.64 (s, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 6.79 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) ; Etapa 3) Preparación de 4 - ( 3-aminofenoxi ) -N- [ 4 - ( -metil-piperazin-l-il) -fenin-furo [3, 2-d] pirimidin-2 -amina Se diluyeron 1.3 g (22.4 mmol) de hierro y 2 mL de ácido clorhídrico acuoso 12 N en 10 mL de 50% de etanol acuoso y se agitó durante 10 minutos a 100°C. Se disolvió 2.0 g (4.5 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) en 10 mi de 50% de etanol acuoso, se agregó al matraz en donde el hierro se activó, y se agitó durante 1 hora a 100°C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se filtró sobre un lecho corto de filtro de Celite para remover el hierro, y se destiló bajo una presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida para obtener 1.8 g del compuesto del titulo (rendimiento: 97%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13) d 7.79 (s, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.65 (m, 3H) , 3.22 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) ; Etapa 4) Preparación de N- ( 3- ( 2- [ 4 - ( 4 -metil-piperazin-l-il ) -fenilamino] -furo [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi } -fenil ) -acrilamida Se diluyeron 1.8 g (4.3 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 3) y 1.1 g (23.0 mmol) de bicarbonato de sodio con 20 mi de tetrahidrofurano y 5 mL de agua destilada, y se agregó lentamente al mismo 0.4 mL (4.3 mmol) de cloruro de acriloilo a 0°C, y se agitó durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se filtró y se destiló bajo una presión reducida y se secó más. El residuo resultante se separó mediante cromatografía en columna (cloroformo:metanol = 20:1 (v/v) ) para obtener 940 mg del compuesto deseado (rendimiento: 46%) . 1H-NMR (300MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 1H) , 7.68 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 6.78 (m, 3H) , 6.45 (m, 2H) , 5.80 (d, 1H) , 3.08 (m, 4H) , 2.61 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z = 470.2 [ +H]+.
El procedimiento del Ejemplo 228 o un procedimiento similar se repitió excepto para utilizar varios derivados de amina de Z-NH2(Z tiene el mismo significado como se define en la presente invención), en lugar de 4- (4-metilpiperazin-l-il) bencenamina en la Etapa 2) del Ejemplo 228, para obtener los compuestos del título del Ejemplos 229 a 237 como se muestra en las Tablas 9a y 9b. <Tabla 9a> <Tabla 9t» Preparación del Ejemplo 1 Las tabletas para la administración oral que comprenden cada uno de los compuestos de la fórmula (I) obtenida en los Ejemplo 1 a 237 como un ingrediente activo se prepararon mediante el método convencional basado en la receta de la Tabla 10. <Tabla 10> Preparación del Ejemplo 2 Las cápsulas de gelatina dura para la administración oral comprenden cada uno de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 como un ingrediente activo se preparó mediante el método convencional basado en la receta de la Tabla 11. <Tabla 11> Preparación del Ejemplo 3 Formulaciones inyectables que comprenden cada uno de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 como un ingrediente activo se prepararon por el método convencional basado en la receta de la Tabla 12, en donde cuando una sal del compuesto de la fórmula (I) se utilizó, el valor de pH no se manipuló. <Tabla 12> Preparación del Ejemplo 4 Formulaciones inyectables que comprenden cada uno de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 como un ingrediente activo se prepararon por el método convencional basado en la receta de la Tabla 13. <Tabla 12> Prueba del Ejemplo 1: Prueba de inhibición para el crecimiento de células cancerígenas que expresan EGFR Con el fin de identificar que los compuestos de la invención Obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 inhiben selectivamente el crecimiento de células cancerosas que expresan mutantes de EGFR comparados de EGFR WT, la prueba de inhibición de los Compuestos de la invención sobre el crecimiento de células cancerosas se llevó a cabo como sigue. Para la prueba, una linea de células cancerosas de la piel, A431 sobre-expresan EGFR tipo silvestre (WT) , una linea de células cancerosas de pulmón, HCC827 en cuyo marco se elimina de la posición del exón 19 de la tirosina cinasa del EGFR, y NCI-H1975 expresa mutante de EGFR L858R/T790M que tiene resistencia a los inhibidores de EGFR aprobados, como Gefitinib o Erlotinib fueron empleados.
La prueba de inhibición de los compuestos de la invención sobre el crecimiento células cancerosas se llevó a cabo en las lineas celulares de A431 (ATCC CRL-1555), HCC827 (ATCC CRL-2868) y NCI-H1975 (ATCC CRL-5908).
La linea celular de A431 se incubó en un DMEM de alta glucosa (Dulbecco's odified Eagle' s Médium) suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) y 1% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) , y lineas celulares HCC827 y NCI-H1975 se incubaron en una medio RPMI suplementado con 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina y 1% de piruvato de sodio.
Las lineas células cancerosas almacenadas en un tanque de nitrógeno liquido fueron descongeladas cada una rápidamente a 37 °C, y se centrifugaron para remover el medio. El granulo celular resultante se mezcló con un medio de cultivo, se incubó en un matraz de cultivo a 37°C bajo 5% de C02 durante 2 a 3 días, y el medio se removió. Las células restantes se lavaron con DPBS (Dulbécco's Phosphate Bufferd Saline) y se separaron del matraz usando Tripsin-EDTA. Las células separadas se diluyeron con un medio de cultivo a una concentración de 1 X 105 A431 células /mi, excepto que en caso de células HCC827 Y NCI-H1975, la dilución se llevo a cabo a 5 X 104 células/ml. Se agregó 100 µ? 1 de la solución celular diluida a cada pozo de una placa de 96 pozos, y se incubó a 37°C sobre 5% de C02 durante 1 día. Las células NCI-H1975 se mantuvieron en un medio RPMI-1640 que contiene 0.1% de FBS y 1% de penicilina/estreptomicina para maximizar las actividades de reacción de la célula en los compuestos de prueba en el día siguiente.
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 se disolvieron cada uno en 99.5% de dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de 25 mM. En caso de que el compuesto de prueba no fuera soluble en DMSO, se agregó al mismo 1% de HC1 y se trató en un baño con agua a 40°C durante 30 minutos hasta que se logró una disolución completa. La solución de DMSO que contiene el compuesto de prueba se diluyó con un medio de cultivo a una concentración final de 100 µ?, y luego se diluyó 10 veces de manera serial a 10"6 µ? (una concentración final de DMSO fue menos dé 1%).
Se removió el medio de cada pozo de la placa de 96 pozos. Y luego, se agregó 100 µ? de una solución del compuesto de prueba cada pozo que contiene las células cultivadas, y la placa se incubó a 37°C bajo 5% de C02 durante 72 horas (excepto que las células NCI-H1975 se incubaron durante 48 horas) . Después de remover el medio de la placa, se agregó 50 µ? de 10% de ácido tricloroacético a cada pozo, y la placa se mantuvo a 4°C durante 1 hora para fijar las células a la parte inferior de la placa. El agregado de 10% de solución de ácido tricloroacético se removió de cada pozo, la placa se secó, se agregó al mismo 100 µ? de una (Sulforodamina-B) SRB solución colorante a una concentración de 0.4% disuelto en 1% de ácido acético, y la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de remover la solución colorante, la placa se lavó con agua, y se secó bien. Cuando la solución colorante no se ha removido eficazmente por agua, se utilizó 1% de ácido acético. Se agregó 150 µ? de 10 mM de trizma base a cada pozo y se determinó la absorbancia a 540 nm de longitud de onda con un lector de microplacas. En caso de NCI-H1975, las viabilidades de las células se determinaron como la absorbancia a la longitud de onda de 490 nm utilizando solución de CellTiter 96 Aqueous One (MTS , Promega) .
GI50, la concentración a la cual se produce 50% de inhibición, se evaluó basándose en la diferencia entre la densidad final de las células de prueba y la densidad inicial de las células incubadas en un pozo sin tratar con el compuesto de prueba el cual se consideró como 100%. El cálculo de GI50 y el análisis de los resultados se llevaron a cabo utilizando Microsoft Excel, y los resultados se muestran en las Tablas 14a a 14f. En donde, ? significa que GI50= 50 nM, B significa que GI5o es 50-100 nM, C significa que GI50 es 100-1,000 nM, y D significa que GI50= 1,000 nM. <Tabla 14a> GI50 <Tabla 14b> <Tabla 14c> <Tabla 14d> <Tabla 14e> <Tabla 14f> Como se muestra en las Tablas 14a a 14f, poco menos de los compuesto de la invención muestran una excelente actividad anticancerigena que inhibe selectivamente el crecimiento de la célula no pequeña de HCC827 y NCI-H1975 células (NSCLC) , de cáncer de pulmón que expresan mutantes EGFR (GIso = A o B) , con ninguna actividad anticancerigena en células A431 que expresan EGFR WT (GIso = D) . Los mecanismos de inhibición de los compuestos de la invención son muy diferentes de aquellas de las tirosina cinasas de EGFR comercialmente disponible (por ejemplo, Erlotinib y Lapatinib) o el material que está siendo desarrollado (BIB 2992) .
Como se muestra en la Tabla 14f, Erlotinib como la primera generación del inhibidor EGFR fue muy efectivo en inhibir el crecimiento de las lineas celulares de NSCLC que expresan mutantes EGFR (HCC827, GI5o = A), mientras que no proporciono actividad de inhibición contra las lineas celulares de NSCLC que expresan la mutación puntual de EGFR T790M (NCI-H1975, GI50 = D) . Asimismo, el Lapatinib actualmente comercializable el cual inhibe tanto EGFR como HER-2 mostró una actividad de inhibición débil (HCC827, GI50 = C) o ninguna actividad de inhibición (NCI-H1975, GI50 = D) contra lineas celulares de NSCLC. Además, el inhibidor irreversible tiene estructura quinazolina, BIBW2992 (Boehringer Ingelheim, actualmente en la etapa de la fase III, mostró una actividad fuerte de inhibición contra el pan-HER y efectivamente inhibe todas las lineas células cancerosas descritas en las Tablas 14a a 14f incluyendo la linea celular A431 (GI50 = A). Sin : embargo, el inhibidor irreversible que tiene la estructura de quinazolina puede causar serios efectos secundarios adversos (por ejemplo, diarrea, erupciones en la piel y pérdida de peso) cuando se tratan en una cantidad para la inhibición de ÉGFR T790 , y por lo tanto, no ha habido todavía una necesidad para desarrollar un fármaco seguro para superar los problemas de la resistencia desarrolla de EGFR T790M. Por lo tanto, los compuestos de la invención mostraron una actividad de inhibición muy mejorada contra mutantes de EGFR, incluyendo EGFR T790M, con ninguna actividad de inhibición contra EGFR WT expresada en células normales, lo cual sugiere que los compuestos de la invención pueden utilizarse como fármacos anticancerosos más efectivos y seguros para pacientes con NSCLC.
Ejemplo 2 de Prueba: Prueba, de inhibición para actividades de EGFR WT y L858R/T790M cinasa Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 contra cinasa EGFR WT y EGFR L858R/T790M se determinaron utilizando un equipo de ensayo de cinasa z-Lyte (Invitrogen, PV3191). Las cinasas utilizadas en la prueba se adquirieron a partir del Invitrogen .
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 se prepararon para cada 10 mM de solución de DMSO, y una solución que contiene 4% de DMSO se preparó de la misma y se diluyeron en una concentración de 1 µ?; a 0.0001 µ?. Luego, se calculó un valor aproximado de Kd de cada cinasa y se diluyó utilizando un regulador de cinasa (50; mM HEPES (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM de EGTA y 0.01% de BRIJ-35) de 1 hasta 100 concentración ng/ensayo. La prueba se realizó en placas de fondo plano de poliestireno de 384 pozos de poliestireno . Se agregó 5 µ? de la solución diluida de cada compuesto de cada pozo, y 10 µ? de una mezcla de sustra.to de péptido y cinasa y en una concentración adecuada y 5 µ? de 5~300 µ.? de solución de ATP se agregaron sucesivamente al mismo y la placa se incubó en un agitador a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de 60 min, se agregó 10 µ? de reactivo colorante a la mezcla resultante para iniciar una reacción fluorescente del sustrato peptidico y una solución de terminación se agregó al mismo para la terminación de la reacción. Un valor fluorescente de cada pozo se determinó con un medidor fluorescente (Dispositivo Molecular) de 400 nm (filtro de excitación) y 520 nm (filtro de emisión) . Se determinó la actividad inhibidora de los compuestos de prueba contra las cinasas como un porcentaje (%) de fosforilación comparado con el grupo control, de acuerdo con el equipo de protocolo, y medido para IC50, la concentración del eje x, en el cual se observó 50% de inhibición. ;E1 cálculo de IC50 y el análisis resultante se llevaron a cabo utilizando Microsoft Excel. Los resultados se muestran en la Tabla 15. Donde, A significa que CI50 = 50 nM, B significa que IC50 es 50-100 nM, C significa que IC50 es 100-1, 000 nM, y D significa que IC50 = 1,000 nM. <Tabla 15> Como se muestra en la Tabla 15, los compuestos de la invención mostraron una actividad de inhibición relativamente baja contra EGFR WT relacionado con los efectos adversos (IC50 = C o D) , mientras que mostró una excelente actividad de inhibición contra mutantes EGFR L858R/T790 que tienen una resistencia a los inhibidores de EGFR comercializables (IC50 = A) . Al igual ,que los resultados del Ejemplo 1 de Prueba, los mecanismos de inhibición de los compuestos de la invención son muy diferentes de aquellos de las tirosinas cinasas de EGFR comercializables (por ejemplo, Erlotinib y Lapatinib) o el material que está siendo desarrollado (BIBW2992) el cual inhiben fuertemente EGFR WT (IC50 = A o B) . Por lo tanto, los compuestos de la invención son fármacos efectivos y seguros empleados para pacientes con NSCLC, al mostrar una excelente actividad de inhibición efectiva contra mutantes EGFR incluyendo EGFR T790M como con ninguna actividad de inhibición contra EGFR WT expresada en las células normales.
Ejemplo 3 de Prueba: Prueba de inhibición de las actividades de cinasas BTK y JAK3 Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención obtenidos en los Ejemplos , 1 a 237 contra BTK y cinasas JAK3 se determinaron, respectivamente. El procedimiento de la Ejemplo 2 de Prueba se repitió excepto que las cinasas BTK Y JAK3 (Invitrogen) se emplearon en lugar de utilizar la cinasa EGFR. Los resultados se muestran en las Tablas 16a a 16c. En donde, ? significa que CIso= 50 nM, B significa que IC50 es 50-100 nM, C significa que IC50 es 100- 1,000 nM, y D significa que IC50= 1,00Q nM. <Tabla 16a> <Tabla 16b> <Tabla 16c> Como se muestra en las Tablas 16a a 16c, el compuesto de la invención muestra una excelente actividad de inhibición contra cinasas BTK y JAK (IC50 = A o B) .
Ejemplo 4 de Prueba: Prueba de inhibición para las actividades de las cinasas BMX, ITX Y RLK El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se midió por su actividad inhibidora sobre cinasas de la familia TCE, es decir, BMX, ITK, TEX y RLK. La medición se llevo a cabo en el mismo proceso que en el Ejemplo 2, excepto para utilizar enzimas BMX, ITK, TEC y RLK (Invitrogen) en lugar de enzima EGFR. Los resultados se muestran en la Tabla 17. La letra A' en la tabla significa CI50= 50 nM, B ' significa IC50 = 50-100 nM, *C significa IC50 = 100-1, 000 nM, y ??' significa IC50= 1,000 nM. <Tabla 17> Como se muestra en la Tabla 17, el compuesto del Ejemplo 1 de acuerdo a la presente invención inhibe de manera efectiva la familia cinasa TEC tal como cinasas BTK, BMX, CTI, y RLK (IC50 = A o B) .
Ejemplo 5 de Prueba: Prueba de eficacia anticancerosa en ratones desnudos xenoin ertados con células cancerosas NCI-H1975 El compuesto de acuerdo con la presente invención (Ejemplo 2) se evaluó por su efecto anticancerigeno y toxicidad en ratones desnudos xenoinj ertados con células cancerosas NCI-H1975 los cuales muestran resistencia a Erlotinib previamente aprobados para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, debido a la adquisición de la mutación puntual EGFR T790M. Para evaluar la eficacia anticancerosa y la toxicidad del compuesto de acuerdo con la presente invención, BIBW2992 (Boehringer Ingelheim) , la cual actualmente muestra una excelente actividad para cáncer de pulmón de células no pequeñas resistentes y se activa según el desarrollo, también se utilizó en la prueba.
La célula NCI-H1975 (célula de cáncer de pulmón) se adquirió de la Colección de Cultivo Tipo Americano (ATCC) . Después de la formación de tumor por inyección subcutánea con 1 x 108 células/0.3 mL de suspensión de células tumorales en la parte posterior de los ratones, las etapas se llevaron a cabo y el tumor en al menos la tercera generación se utilizó en la prueba.
En la prueba, un tumor en la sexta generación aislado de un individuo se cortó en un tamaño de 30 mg, y se trasplantó de manera subcutánea en los costados derechos de los ratones utilizando un trocar de calibre 12. El volumen del tumor (V) se calcula a partir de la siguiente ecuación 1 después de medir un diámetro largo (L) y un diámetro corto (S) utilizando un calibrador Vernier dos veces a la semana durante 18 días de prueba. Todos los materiales de prueba se administraron de manera oral una vez al día durante un total de 10 días, y la proporción de inhibición del crecimiento tumoral (IR: proporción de inhibición del crecimiento tumoral (%), calculado en base al control del vehículo tratado) y la pérdida de peso corporal máximo (mBWL: pérdida de peso corporal máximo calculado en base al peso corporal justo antes de la administración) se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones 2 y 3. Los resultados se muestran Tabla 6 y Figuras 1 y 2. <Ecuación 1> V = L x S2/2 en donde, L es un diámetro largo y S es un diámetro corto . <Ecuación 2> IR (%) = (1-(RTG del grupo de tratamiento del material de prueba) / (RTG del grupo control) ) * 100 En donde, RTG es un tumor de crecimiento relativo, el cual es el volumen tumoral medio en un día particular en base al volumen tumoral medio diario. <Ecuación 3> mBWL (%) = (l-(peso corporal medio en el día x/peso corporal medio justo antes de la administración)) ? 100 en donde, el día x es un día en el cual la pérdida de peso corporal es mayor durante la prueba.
La Tabla 18 siguiente es el resultado de IR y mBWL en un modelo in vivo NCI-H1975. <Tabla 18> 1) medido el 162 dia después de la administración 1) medido el 10o- dia después de la administración El compuesto de la presente invención no inhibe EGFR WT y mostró una excelente actividad en el mutante EGFR específico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (mutante activo: EGFR DelR746_A750 , EGFR L858R; mutación adquirida: EGFR T790M) . Como se muestra en la Tabla 18 y las Figuras 1 y 2, los inhibidores de EGFR mostraron eficacias comparables a BIB 2992 en NCI-H1975, un modelo animal el cual es el más difícil de demostrar la eficacia (IR = 77% vs 75%), mientras lo hizo no mostró ningún resultado de efectos secundarios adversos de las acciones farmacológicas tales como enfermedades dermatológicas y pérdida peso corporal (BIB 2992: 9.1% de pérdida de peso, Ejemplo 2: 7.6% de aumento de peso en dosis terapéuticamente equivalente) . Estos resultados experimentales muestran que los compuestos de acuerdo a la presente invención selectiva y eficazmente inhiben el crecimiento del cáncer y la resistencia a fármacos causada por la mutación de EGFR, mientras que no muestran efectos secundarios adversos.
Ejemplo 6 de Prueba: Inhibición de artritis inducida por colágeno en ratones Con el fin de evaluar la eficacia del compuesto de acuerdo con la presente invención para la artritis reumatoide, el compuesto se sometió a prueba de inhibición de la artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA) . El modelo CIA se utiliza ampliamente, el modelo de artritis autoinmune representativo, artritis de la cual es inducida por la inyección de una mezcla de colágeno de tipo II y un adyuvante inmunológico para una cepa de ratón especifico que tiene principal complejo de histocompatibilidad (MHC) de clase II con H-2q o H-2r y por lo tanto las células T CD4+ y las células B que responden específicamente al colágeno tipo II son anormalmente activadas .
Ratones machos DBA/1J (8 semanas de edad) se inmunizaron por la primera inyección intradérmica de 0.7 mL de una suspensión líquida en la que un volumen igual de 2 mg/mL de colágeno tipo II es emulsionada en 4 mg/mL del adyuvante Freund completo suplementado con bacterias de tuberculosis. Después de 21 días, los ratones se inmunizaron por la segunda inyección como lo anterior, excepto para utilizar una suspensión liquida en la cual un volumen igual de 2 mg/mL de colágeno de tipo II es emulsionado en un adyuvante Freund incompleto gue no contiene bacterias de tuberculosis. Después de 1 semana de la segunda inmunización, los ratones se evaluaron para las puntuaciones clínicas basadas en la Tabla 19 y siete animales se agruparon de tal manera que el promedio del grupo experimental está entre 1 y 2. Las muestras y vehículos de prueba de las concentraciones dadas se administran de manera oral en una cantidad de 10 mL por peso corporal durante 14 días todos los días mediante el uso de una Sonda. Las puntuaciones clínicas de la artritis (David D Brand et al., Nature Protocol . 2(5), 1269, 2007) se evaluaron tres veces al día.
El compuesto del Ejemplo 1 reduce el edema y el brote hasta el último día (14 días) de la prueba en grupos de 10 mg/kg y 30 mg/kg comparados con un grupo control, y reduce significativamente el edema, inflamación y brote en un grupo de 30 mg/kg (Figura 3) .
Como se muestra en las Tablas 16a, 16b y 16c y la Figura 3, el compuesto de acuerdo a la presente invención inhibe las actividades de cinasas de BTK y JAK3, y las inhibiciones que reducen el edema, inflamación y brote, así como los valores de los anticuerpos de anti-colágeno en un modelo CIA de artritis autoinmune, se comparó con un grupo control, y también redujo la formación del pannus en pruebas histopatológicas . Los resultados anteriores de un roedor modelo de artritis sugieren que el compuesto de acuerdo a la presente invención puede proporcionar efectos clínicos para pacientes con artritis reumatoide.
Además, el compuesto de acuerdo a la presente invención redujo significativamente la secreción de interleucina-6 (IL-6) y TNF-ct en células humanas mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y esplenocitos de ratones abundantes en linfocitos T, linfocitos B, Leucocitos y macrófagos después de un tratamiento de forbol-12-miristato-13-acetato (PMA), fitohemaglutinina (PHA), lonomicina, y otros, los cuales estimulan los linfocitos, en comparación con un grupo control. Esto demuestra que el compuesto de acuerdo a la presente invención inhibe la activación de los linfocitos. <Tabla 19> Evaluación de la puntuación clínica de la artritis Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las modalidades especificas anteriores, se debe reconocer que varias modificaciones y cambios pueden hacerse a la invención mediante aquellos expertos en la técnica los cuales también caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, W es O o S; X es O, NH, S, SO o S02; Y es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de Ci-6 o alcoxi de Ci-e; A y B son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, q di (alquilo de Ci-6) aminometilo; Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 que consiste de: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, alquilcarbonilo de Ci_6, alcoxicarbonilo de Ci_6, di (alquilo de Ci_ 6) aminoalcoxicarbonilo de C2- 6, aminó, alquilamino de Ci_6, di (alquilo de Ci_6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de Ci_5, di (alquilo de Ci-6) carbamoilo, di (alquilo de Ci-6) aminoalquilcarbamoilo de 2-6, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de Ci_6, di (alquilo de Ci-6) sulfamoilo, di (alquilo de Ci-6) aminoalquilsulfamoilo de C2-6, alquilsulfamoilo de Ci_6, alquilsulfinilo de i- , di (alquilo de Ci_6) fosfonilo, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxicarbonilalquilo de Ci-6 alcoxi de Ci-6alquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci-6alquilo de Ci_6, alquilsulfinilo de Ci-6alquilo de Ci-6, di (alquilo de Ci-6) fosfonilalquilo de Ci_6, hidroxialcoxi de C2-6/ alcoxi de Ci_ 6alcoxi de C2-6, aminoalquilo de C1-6, alquilamino de Ci-6alquilo de Ci_6, di (alquilo de Ci_6) aminoalquilo de Ci_6, di (alquilo de Ci_s) aminoacetilo, aminoalcoxi de 2-e, alquilamino de Ci_6alcoxi de 2-61 di (alquilo de Ci_ 6) aminoalcoxi de C2-6, hidroxialquilamino de C2-6r alcoxi de Ci-6alquilamino de C -er aminoalquilami.no de C2-6/ alquilamino de Ci-6alquilamino de C2-&, di (alquilo de Ci_6) aminoalquilamino de C2-6, heteroarilo, heterociclo, oxi heterociclico, tioheterociclico, sulfinilo heterociclico, sulfonilo heterociclico, sulfamoilo heterociclico, alquilo de Ci-6 heterociclico, alcoxi de Ci-6 heterociclico, amino heterociclico, alquilamino de Ci_6 heterociclico, aminoalquilo de C1-6 heterociclico, carbonilo heterociclico, alquilcarbonilo de C1-6 heterociclico, carbonilalquilo de C1-6 heterociclico, alquiltio de Ci_6 heterociclico, alquilsulfinilo de Ci_6 heterociclico, alquilsulfonilo de C1-6 heterociclico, aminocarbonilo heterociclico, alquilaminocarbonilo de Ci_6 heterociclico, aminocarbonilalquilo de Ci_5 heterociclico, carboxamido heterociclico, y alquilcarboxamido de Ci_6 heterociclico; el arilo se refiere a un anillo aromático cíclico o bicíclico de 06-?2; los heteroarilos cada uno independientemente se refiere a un anillo hetero aromático cíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene uno o más N, 0 o S; los heterocíclicos cada uno independientemente se refiere a un anillo hetero cíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o más N, O, S, SO o S02, en el cual un átomo de carbono forma el heterociclo opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_e, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxicarbonilo, alcoxi de Ci_6, amino, alquilamino de Ci-6, di (alquilo de Ci-6)amino, di (alquilo de Ci-6) aminoalquilo de i-6, di (alquilo de Ci-6) aminocarbonilo, heterociclo, alquilo de Ci-e heterociclico, y heteroarilo, y en el cual, siempre que el heterociclo opcionalmente comprende un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de átomo de hidrógeno, alquilo de Ci-6, monohalogenoalquilo de Ci-6, dihalogenoalquilo de Ci_6, trihalogenoalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de 2-6, alcoxi de Ci-6alquilo de C2-6f alquilcarbonilo de Ci-6, hidroxialquilcarbonilo de Ci_6, alcoxicarbonilo de Ci-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo de Ci_6, di (alquilo de Ci-6) carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de Ci-6, di (alquilo de Ci_s) sulfamoilo, alquilsulfonilo de Ci-6, aminoalquilo de C2-6, alquilamino de Ci-6alquilo de C2-6/ di (alquilo de Ci_6) aminoalquilo de C2-6, di (alquilo de Ci-6) aminoalquilcarbonilo de Ci-6, heterociclo, ' oxi heterociclico, tio heterociclico, sulfinilo heterociclico, , sulfonilo heterociclico, alquilo de Ci-6 heterociclico, carbonilo heterociclico, alquilcarbonilo de Ci_6 heterociclico, alquilsulfinilo de Ci_6 heterociclico, y alquilsulfonilo de Ci_6 heterociclico (en donde, cuando el átomo de nitrógeno forma amina terciaria, es opcionalmente de una forma de óxido de N) ; y opcionalmente, el alquilo de Ci-6 es parcialmente insaturado o tiene una porción de cicloalquilo de C3-6, y un átomo de carbono en el eje heterociclo en una forma de carbonilo .
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de la fórmula Zl a Z203: Z101 Z102 ?103 ?104 Z10S ?106 ?107 ?108 ?109 ?110 111 Z151 Z152 Z153 Z154 Z155 Z156 Z157 Z158 Z159 Z160 Z201 Z202 Z203
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: N- (3- (2- (2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno-[ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4-ter-butil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; W-(3-(2-(4-(4- (2-fluoro-etil) -pipera zin- 1-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-(2,2, 2 -trifluoro-etil) -pipera zin- 1-il ) -fenilamino) -tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; 2V-(3-(2-(4-(4 - (2-metoxi-etil) -pipera zin-1 -i 1 ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; iV-(3~(2-(4-(4 - (2-hidroxi-etil) -pipera zin- 1 -il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4 - (4-hidroxi-4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (3, 4, 5-t.rimetil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (5-metil-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -fenilamino) -tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (l-metil-2-oxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-benzo [b] azepin-7-ilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida; N- (3- (2- (2-metoxi-4- ( l-metil-piperidin- -il ) -feni lamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acri lamida; N-(3- (2- (2-metoxi-4- (l-metil-piperidin-3-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N-(3-(2-(3-fluoro-4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) feni lamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; Dietil ( - ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi) tieno [ 3, 2-d] -pirimidin-2-il ) amino) fenil) fosfonato; N- (3- (2- (4-[l, 4' ]bipiperidinil-l' -il-3-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il)oxi)fenil) acrilamida ; N- ( 3- (2- ( - ( l-metilpiperidin-4 -ilamino) -3-clorofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [ 3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; 4- ( ( 4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) -2-metil-W- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; N— (4-fluoro-3- (2- (4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (4-metoxi-3- (2- (4- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (5- (4 -metilpiperazin-l-il) piridin-2-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; (4 - (4 - ( 3-acriloilamino-fenoxi ) -tieno [3, 2-d] -pirimidin-2-ilamino) -fenil) -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-carboxílico; N- ( 4- ( ( - ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) -2-fluorofenil ) -4-metilpiperazin-l-carboxamida; N- ( 3- ( 2- ( 4 - ( 4 -etilpipera zin-l-il ) fenilamino ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- ( 3- (2- ( - ( 4 -isopropil-piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; ?/- (3- (2- (4 - (4- (2, 2-difluoro-etil) -piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- ( -imidazol-l-il-fenilamino) -tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (piperazin-l-il) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2-dimetilamino-acetil) -piperazin-l-il) -3-flúoro-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- (piperazin-l-il) fenilamino) -tieno [3, 2, d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; W-(3-(2-(4-(4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; ?G- (3- (2- (4- (4- (morfolin-4-carbonil) -piperazin-1-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (1, 4-dimetil-3-oxo-piperazin-2-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- ( -mo folinofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i loxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) -amino) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -il) oxi) fenil) acrilamida; N- ( 3- (2- ( -tiomo folinofenilamino ) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- (l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; (S) - N- (3- (2- (4- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-pir.rolidin-l-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno[3,2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; AJ-(3-(2-(4-[l,4'] bipiperidinil-1 ' -il-fenilamino) - tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; Dimetilamida del ácido 1- (4- (4- (3-acriloilamino-fenoxi) -tieno [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) -fenil) -piperidin-4-carboxílico; N- (3- (2- (4- (dimetilamino) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( 2-hidroxi-etil ) -fenilamino) -tieno [3,2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-dimetilamino-etil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] irimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida ; N- ( 3- ( 2- ( 3-cloro-4 -fluorofenilamino ) tieno [3,2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( 4 -hidroxifenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4-acetilfenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi ) fenil ) acrilamida ; N-(3- ( (2- ( (4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxo) fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- ( 3-fluoro-2-metoxi-4- ( -metil-piperazin-l-il) - enilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4- (4-etilpiperazin-l-il) piperidin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) acrilamida; N-{3- (2- (4- (3JR-imidazol-l-il-pirrolidin-l-il) - fenilamino] -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (3-imidazol-l-il-pirrolidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4-imidazol-l-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- ( 3- (2- ( 4 - (4-dimetilamino-piperidin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; AJ- (3- (2- (3-fluoro-4 - (4 -morfolin-4 -il-piperidin-1-il ) -fenilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( -morfolin-4 -il-piperidin-1-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -ilo i) -fenil) -acrilamida ; N- ( 3- (2- ( 4- ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) - acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (4- (2-hidroxietil)piperidin-l-il ) fenil ) amino ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -il ) oxi)fenil)-acrilamida ; N- (3- (2- (4 - (4- (etilsulfonil) piperazin-1-il) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] irimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- ( 3- (2- ( 4- ( ( 4-etilpiperazin-l-il ) metil ) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4-dietilaminometil-fenilamino) -tieno [3,2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 4-morfolin- -il-piperidin-l-ilmet il ) -fenilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida ; (£) -N- (3-((2-((4-(3- (dimeti lamino ) prop-1 -en- 1-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (l-metilpiperidin-4-il) amino) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( 4-dietilaminometil-2-metoxi-fenilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (piperidin-l-ilmetil ) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4-azetidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (morfolinometil) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; iV-(3-((2-((4-((3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il ) metil) fenil ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i1 ) oxi) fenil) -acrilamida ; N-{3- ( (2- ( (4- ( (4-hidroxipiperidin-l-il)metil) -fenil) amino ) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i 1 ) oxi) fenil) acri lamida ; N- (3- ( (2- ( (4- ( (4- (dimetilamino) piperidin-l-il) -metil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) -acrilamida ; Dimetil (4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ) amino) bencilfosfonato; N- (3- (2- (4- ( (dimetilamino) metil) -3-fluorofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il) metil ) 3-fluorofenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) metil) 3-fluorofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (l-metilpiperidin-4-ilamino)metil) -3- flúorofenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- ( 2- ( 4-dimetilaminometil-2-metil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) metil) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) -acrilamida ; N-(3-(2-(4-((4- ( l-metilpiperidin-4 -il ) piperazin-1-il ) metil ) fenilamino) tieno[3,2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) -acrilamida; JV- (3- (2- ( 4-metansulfonilmetil-fenilaraino) -tieno [ 3 , 2-d] irimidin- -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( 2-metansulfonil-etil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- (4- ( l-metil-piperidin-4-il) piperazin-l-ilmetil) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; AJ-(3-(2-(4-(4-( l-metilpiperidin-4 -il ) piperazin-1-il ) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-ciclohexil-pipérazin-l-il) -fenilamino) -tieno[3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (5- (4-etilpiperazin-l-il) piridin-2-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (5- (4 - (2-hidroxi-etil.) -piperazin-l-il ) -piridin-2-ilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) - acrilamida; N- (3- (2- (4- (1- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 4 -etilpiperazin-l-carbonil ) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2-hidroxi-acetil) -piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (2-dimetilamino-acetil) -piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; Ácido 2- ( 4 - ( ( - ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2 -i 1) amino) fenil) acético; N- (3- ( (2- ( (4- (metilsulfinil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida ; W-(3-((2-((4 - (metilsulfon.il) fenil) amino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; 4- ( (4- (3-acrilamidofenoxi) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) -N-metilbenzamida ; 4 - ( ( 4 - ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno[3,2-d] pirimidin-2-il) amino) -N, W-dimet ilbenzamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (morfolin-4-carbonil) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1- carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -fenil) -acrilamida ; N- ( 3- ( 2- ( 4- ( 4 -hidroxi-piperidin-1-carbonil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -i loxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (3-metilamino-pirrolidin-l-carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; 4- (4- ( 3-acriloilamino-fenoxi ) -tieno [3, 2-d] -pirimidin-2-ilamino) -N- (2-dimetilamino-etil ) -benzamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( -etilpiperazin-l-carbonil) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-cloro-4- ( (2- (dimetilamino) etil) -amino) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) -acrilamida ; 4- (4 - ( 3-acriloilamino-fenoxi ) -tieno [3, 2-d] -pirimidin-2-ilamino ) -2-cloro-W, iV-dimetil-benzamid ; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( 4 -etansulfonil-piperazin-1-carbonil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida ; 4- ( ( 4- ( 3-ac ilamidofenoxi ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il) amino-2-cloro-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida; N- (3- (2- (4- ( 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil-amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilo i) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (metilsulfinil)metil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d]pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (2- (metilsulfinil ) etil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4-sulfamoilfenil) amino) tieno [3, 2-d] -pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; W-(3-((2-( (4- (morfolinosulfonil) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (W-ciclopropilsulfamoil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( N- (2- (dimetilamino) etil) sulfamoil) -fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida; JV-(3-((2-((4 - (N- (l-metilpiperidin-4-il) sulfamoil) -fenil) amino) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il ) oxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (N- (l-isopropilpiperidin-4-il) -sulfamoil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i 1 ) oxi) fenil) -acrilamida ; 3- (dimetilamino) propil-4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) -tieno [3, 2-d] irimidin-2-il ) amino) benzoato; N- (3- (2- (4- (2- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -fenilamino) tieno [3f 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-piperidin-l-il-etil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pi.rimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N-{3- (2- (4- (2- (4-etilpiperazin-l-il) acetil) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- ( 3- ( 2- ( - ( l-etilpiperidin-4-iloxi ) fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin- -iloxi ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (2-morfolinoetoxi) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- (2- (4- (2-metoxi-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamída ; ?G- (3- ( (2- ( (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) acrilamida; W-(3-((2-((4-(2- (dieti lamino) etoxi) fenil) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N-(3-((2-((4-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepin-7-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilamino ) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 2-dimetilamino-e Loxi ) -3-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-dietilamino-etoxi) -3-fluoro- fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2-(3-fluoro-4- (2- ( -me il-piperazin-l-il ) -etoxi ) -fenilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida ; (£) -4- (dimetilamino) -N- (3- (2- (4- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) fenil) but-2-enamida ; N- (3- (2- (4- ( -metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno- [ 3 , 2-d] pirimidin- -i lamino ) fenil ) acrilamida ; N- ( 3- (2- ( - ( -etil-piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] irimi -ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (l-metil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; ?7- (3- (2- (4- ( l-metil-piperidin-3-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -ilamino) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- (2- (4-dimetilaminometil-fenilamino) -tieno [3,2-d] pirimidin-4 -ilamino) -fenil ) -acrilamida ; N- (3- (2- (4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-dimetilamino-etil) -fenilamino) - tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida ; W-(3-((2-((4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) fenil) -amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) amino) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 3-dimetilamino-propoxi ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- (2- ( 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] irimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin- -il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin-4-ilamino) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (2-metoxi-4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -ilamino ) -fenil ) -acrilamida ; N- (4-fluoro-3- (2- (4- ( 4 -meti 1-piperazin-l-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida ; N- (4-fluoro-3- (2- (3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil) -acrilamida; ?7- (3- (2- (4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamíno) tieno-[3, 2-d] pirimidin-4-iltio) fenil) acrilamida; N-(3- (2- (3-fluoro-4- (l-metil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilsulfañil ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilsulfañil) -fenil) -acrilamida; (E) -4- (dimetilamino) -A/- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin--4-iltio) fenil) but-2-enamida; N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino ) tieno-[3, 2-d] pirimidin-4-ilsulfinil ) fenil) acrilamida; (Z) -3-cloro-W- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil ) acrilamida ; (E) -3-cloro-iV- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -2-metoxifenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fehil) acrilamida; AJ- (3- (2 - (2-metoxi-4-morfolinofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; 4- ( (4- (3-acrilamidofenoxi) tiéno [3, 2-d] pirimidin-2-il ) amino ) -2-metoxi- - ( l-metilpiperidin- -il ) benzamida ; N- (3- (2- (4- (piperidin-l-il) fenilamino) tieno [3,2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil ) acrilamida ; A7- (3- (2- (4- (pirrolidin-l-il ) fenilamino) tieno [3r 2-d] irimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; Ácido 1- (4- ( (4- ( 3-actilamidofenoxi ) tieno [3,2-d] pirimidin-2-il ) amino) fenil) piperidin-4-carboxilico; N- (3- (2- (4- (4-dimetilaminometil-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (4-piperidin-l-ilmetil-piperidin-l-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pi.rimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 -il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- (2- ( - ( l-meti1-piperidin-4 -il ) -fenilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (4- (l-etil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; ?7- ( 3- (2- ( 4 - ( l-isopropil-piperidin-4 -il ) -fenilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- ( 3- (2- ( 4- ( l-metil-piperidin-3-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- ( 3- ( 2- ( 4 -dimetilaminometil-fenilamino ) -tieno [3,2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-cloro-4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -fenil) -acrilamida; 4- (4- ( 3-acrilamidofenoxi) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) - N- (2- (pirrolidin-l-il ) etil) benzamida; N- (3- ( (2- ( (4- (2- ( ( l-metilpiperidin-4-il) amino) -2-oxoetil) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (4- ( 3-piperidin-l-il-propenil ) -fenilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi ) -fenil ) -acrilamida ; N- ( 3- ( 2- ( 4- ( 3-pirrolidin-l-il-propionilamino) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; 4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) benzamida; 4- ( (4- ( 3-acrilamidofenoxi ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino-N- ( l-metilpiperidin-4-il) benzamida; 4- ( ( 4 - ( 3-acrilamidofeno i ) tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) -N- (l-isopropilpiperidin-4-il) benzamida; 4- (4- ( 3-acriloilamino-fenoxi ) -tieno [3, 2-d] -pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-W- (2-pirrolidin-l-il-etil) -benzamida; N-(3-(2-(4-(4-(N, Af-dimetilsulfamoil ) piperazin-1-il ) fenilamino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil ) acrilamida ; N-(3- (2- (4- (2- (4- (etilsulfonil)piperazin-l-il) etil) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (6- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- (piridin-3-ilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; JV- (3- ( (2- ( ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino) tieno [3,2-d] pirimidin-4-i1 ) oxi ) fenil ) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) piridin-3-il ) amino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -i1 ) oxi ) fenil ) acrilamida / N-(3-((2-((6-(4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-1-il) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i1) oxi) fenil) -acrilamida ; ?G- (3- ( (2- ( (6-(4-(2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) -acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (6- (4- (dimetilamino) piperidin-l-il) -piridin-3-il) amino) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- -i1 ) oxi ) fenil ) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (6- (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] irimidin-4 -i1 ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (6- ( [1, 4' -bipiperidin] -1' -il ) piridin-3-il ) amino) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi ) fenil ) acrilamida; A7-(3-((2-((6-( (4-metilpiperazin-l-il)metil) piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (6- ( (2- (piperidin-l-il) etil) amino) -piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin- -i1 ) oxi) fenil) -acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (6- ( (l-isopropilpiperidin-4-il) amino) -piridin-3-il) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -i1 ) oxi) fenil) -acrilamida; i\7- ( 3- ( ( 2- ( { 6- (metilsulfinil ) piridin-3-il) amino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- ( 3-fluoro-4-morfolinofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi ) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-fluoro-4- ( ( l-metilpiperidin-4 -il ) -amino) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (3-fluoro-4- ( ( l-isopropilpiperidin- -il ) amino) fenil ) amino) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi ) fenil ) -acrilamida; M- (3- (2- (3-fluoro-4- (4- (me ilsul foni1 ) piperazin-1-il) fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamida; N- (3- (2- (4- (4- (etansulfonilpiperazin-l-il ) -3-fluoro-fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; A7-(3-(2-(4-(2, ß-cis-dimetilmorfolino) -3-fluorofenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (l-metil-piperidin-4-il) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] irimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- ( l-metil-piperidin-3-il ) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin- -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-fluoro-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (2- (dimetilamino) etil ) amino ) -3-fluorofenil ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3, 5-difluoro-4- ( -metilpiperazin-1-il) fenil) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) -acrilamida; N-(3- ( (2- ( (4- ( (2- (dimetilamino)etil) amino) -3,5-difluorofenil ) amino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -i1 ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3, 5-difluoro-4- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) amino) fenil ) tieno [3 , 2-d] pirimidin- -i1) oxi) fenil) -acrilamida ; N- ( 3- (2- ( 4 - ( 1-amino-ciclopropil) -fenilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- (2- [1- (2-dimetilamino-acetil) -2, 3-dihidro- 1H-indol-5-ilamino] -tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi) -fenil) -acrilamida ; N- (3- (2- (l-metil-lH-indol-5-ilamino) -tieno [ 3 , 2-d] -pirimidin-4-iloxi ) -fenil) -acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) amino) -furo [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenil) -amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4 -i1) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4-morfolinofen.il) amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) amino) -furo [3, 2-d] pirimidin-4 -i1 ) oxi ) fenil) acrilamida; N- (3- ( (2-( (4 - ( (4- (dimetilamino ) piperidin-1-il) metil) fenil) amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi ) fenil ) acrilamida; N- (3- ( (2- ( (3-fluoro-4- (l-metilpiperazin-4-il) -fenil ) amino ) furo [ 3 , 2-d] pirimidin-4 -il ) oxi) fenil) acrilamida ; N- (3- ( (2- ( (4- (2-dimetilamino) etil) amino) -3-fluorofenil) amino) furo [3, 2-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil) -acrilamida; N-{3-( (2- ( (3-fluoro-4- ( ( l-metilpiperidin- -il ) amino) fenil) amino ) furo [3, 2-d] pirimidin-4 -i1 ) oxi) fenil) -acrilamida; N- (3- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino) -furo [3, 2-d] pirimidin-4 -iloxi ) -fenil) -acrilamida; y Ai- (3- ( (2- ( (4-sulfamoilfenil) amino) furo [3, 2-d] irimidin-4-il) oxi) fenil) acrilamida .
4. Un uso del compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmune, o enfermedades mediadas inmunológicamente .
5. El uso de la reivindicación 4, en donde los cánceres o tumores se inducen por un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tirosina cinasa o un mutante del mismo.
6. El uso de la reivindicación 4, en donde los cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente se miden por al menos una cinasa seleccionada del grupo que consiste de tirosina cinasa de Bruton (BTK) , cinasa 3 de Janus (JAK3) , interleucina 2 que induce la cinasa de células T (ITK) , cinasa de linfocitos en reposo (RLK), y tirosina cinasa de la médula ósea (BMX) .
7. El uso de la reivindicación 4, en dónde los cánceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente son mediadas por linfocitos B, linfocitos T, anormalmente activados, o ambos.
8. El uso de la reivindicación 4, en donde las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes o enfermedades mediadas inmunológicamente son artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatia , artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, otros padecimientos artríticos, lupus, lupus eritematoso sistémico (SLE) , enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, trastorno pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiovascular, arterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad de autoinmunidad tiroidea, urticaria (cnidosis), esclerosis múltiple, esclerodermia, rechazo de trasplantes de órgano, injerto heteroplástico, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad diabética asociada, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de células B, linfoma de células T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL) , leucemia linfoide crónica (CLL) , leucemia mieloide aguda (A L) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia de células peludas, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no-Hodgkin, múltiple mieloma, síndrome mielodisplásico (MDS) , neoplasmas mieloproliferativos (MPN) , linfomas de células B grandes difusas, o linfoma folicular.
9. El uso de la reivindicación 4, la cual se administra en combinación con un agente anticanceroso seleccionado del grupo que consiste de: inhibidores de transducción de señal celulares, inhibidores de mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos , agentes anticancerosos intercalantes, inhibidores de topoisomerasas , agentes inmunoterapéuticos , agentes antihormonal, y una mezcla de los mismos .
10. El uso de la reivindicación 4, la cual se administra en combinación con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: fármacos esferoides, metotrexatos , leflunomidas, agentes anti-TNFa, inhibidores de calcineurina, fármacos antihistamínicos, y una mezcla de los mismos .
11. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente las cuales comprenden el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
12. Un método para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente, las cuales comprenden administrar el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 a un mamífero con necesidad del mismo. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un derivado de pirimidina fusionada novedosa que tiene una actividad inhibidora de tirosinas cinasas, y una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprenden el mismo como un ingrediente activo.
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