RU2161487C2 - Применение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты в качестве химиопрофилактических и химиотерапевтических агентов при раке ободочной кишки - Google Patents
Применение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты в качестве химиопрофилактических и химиотерапевтических агентов при раке ободочной кишки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2161487C2 RU2161487C2 RU96117041/14A RU96117041A RU2161487C2 RU 2161487 C2 RU2161487 C2 RU 2161487C2 RU 96117041/14 A RU96117041/14 A RU 96117041/14A RU 96117041 A RU96117041 A RU 96117041A RU 2161487 C2 RU2161487 C2 RU 2161487C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active metabolite
- asa
- hydroxy
- oxidation
- cells
- Prior art date
Links
- JHDYSXXPQIFFJZ-UHFFFAOYSA-N chembl1834961 Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC=CC=2)=C1 JHDYSXXPQIFFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 19
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical group NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 57
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 44
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical group C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 42
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 41
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 30
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosalicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 72
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 40
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 25
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 25
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 18
- DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N Azoxymethane Chemical compound C\N=[N+](/C)[O-] DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 15
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 12
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- VHAXWROFYVPXMZ-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzoyl-(beta)-alanine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 VHAXWROFYVPXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 8
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 5
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 102100037171 Protein JTB Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- -1 iron (Fe) Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 0 *C*C(c(cc1)ccc1N=Nc(cc1)cc(*)c1O)=O Chemical compound *C*C(c(cc1)ccc1N=Nc(cc1)cc(*)c1O)=O 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical group NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILFWCIUOGICHK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxybenzoic acid 2-aminooxybenzoic acid Chemical compound NOC1=CC=CC=C1C(O)=O.NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 MILFWCIUOGICHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001424309 Arita Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150060077 PAR gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 235000001729 chan in Nutrition 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000196 chemotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002604 chemotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000004732 colorectal carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000001100 crypt cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003173 prostaglandin H2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и представляет собой применение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты для химиопрофилактики или химиотерапии при раке ободочной кишки. Применение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты позволяет повысить эффективность лечения и снизить побочные действия. 8 з.п. ф-лы, 4 табл, 8 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к химиопрофилактике и химиотерапии рака ободочной кишки
Предпосылки изобретения
В настоящее время рак ободочной кишки за год в США является причиной 11% смертей, вызванных злокачественными образованиями. С частотой 62 на 100000 и распространенностью в 300 на 100000 это заболевание в настоящее время является третьей по счету причиной смерти у мужчин и четвертой - у женщин. Рак ободочной кишки приводит к гибели в течение менее 5 лет в более 50% случаев, что объясняется наличием поздней стадией развития при постановке диагноза. Разработанное в последнее время лечение, хирургия совместно с химиотерапией, не дает возможности увеличить продолжительность выживания. Что необходимо, так это безопасное и эффективное профилактическое лечение, которое можно начать на ранней стадии у пациентов, которые подвержены возрастающему риску развития рака ободочной кишки.
Предпосылки изобретения
В настоящее время рак ободочной кишки за год в США является причиной 11% смертей, вызванных злокачественными образованиями. С частотой 62 на 100000 и распространенностью в 300 на 100000 это заболевание в настоящее время является третьей по счету причиной смерти у мужчин и четвертой - у женщин. Рак ободочной кишки приводит к гибели в течение менее 5 лет в более 50% случаев, что объясняется наличием поздней стадией развития при постановке диагноза. Разработанное в последнее время лечение, хирургия совместно с химиотерапией, не дает возможности увеличить продолжительность выживания. Что необходимо, так это безопасное и эффективное профилактическое лечение, которое можно начать на ранней стадии у пациентов, которые подвержены возрастающему риску развития рака ободочной кишки.
Эйкозаноиды и дифференцированные функции клеток желудочно-кишечного тракта
Эйкозаноиды являются существенными регуляторами роста эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, их дифференциации и функционирования. Продукты эйкозаноидов серий простагландинов, как известно, вызывают секрецию слизи (Beckel and Kauffman (1981) Gastroenterology 80:770-776) и секрецию электролитов и жидкости (Miller (1983) Am. J.Physiol. 245:G601 G623). Они также вызывают активный транспорт (bukhave and Rask-Madsen (1980) Qastroenterology 78: 32-37) и увеличение реплекационной способности эпителия (Konturek et al, (1981) Gastroenterology 80:1196-1201). Эти реакции приводят к сохранению дифференцированной, защитной барьерной системы тесно связанных клеток эпителия, апикальная поверхность которых покрыта плотным глико-коньюгатным буфером. В желудке и в верхней части двенадцатиперстной кишки этот барьер защищает от кислотного и протеолитического окружения, вырабатываемого для переваривания, тогда как в ободочной кишке он защищает против проникновения бактерий и токсинов. Поэтому вовсе не удивительно, что экзогенные синтетические простагландины являются активно цитозащитными (Whittle and Vane, (1987); in: Jonson (ed.), Physiology of the gastrointestinal tract, yol 1, 2 nd. ed., New York, Raven ress, pp 143-180) и, как было обнаружено, обладают терапевтической применимостью в качестве вторичных противоязвенных препаратов. Таким образом, желудочно-кишечная система ("GJ") развивается таким образом, чтобы активно продуцировать и полагаться на специфический дифференцированный комплемент продуктов эйкозаноидов, присутствующих в локальном окружении. Так как все эйкозаноиды получены из общего предшественника арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, высвобождается из фосфолипидов мембраны, клетки слизистой желудочно-кишечного тракта обладают относительно высоким базальным уровнем превращения арахидоната, инициируемым энзимом фосфолипазой A2(PLA2).
Эйкозаноиды являются существенными регуляторами роста эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, их дифференциации и функционирования. Продукты эйкозаноидов серий простагландинов, как известно, вызывают секрецию слизи (Beckel and Kauffman (1981) Gastroenterology 80:770-776) и секрецию электролитов и жидкости (Miller (1983) Am. J.Physiol. 245:G601 G623). Они также вызывают активный транспорт (bukhave and Rask-Madsen (1980) Qastroenterology 78: 32-37) и увеличение реплекационной способности эпителия (Konturek et al, (1981) Gastroenterology 80:1196-1201). Эти реакции приводят к сохранению дифференцированной, защитной барьерной системы тесно связанных клеток эпителия, апикальная поверхность которых покрыта плотным глико-коньюгатным буфером. В желудке и в верхней части двенадцатиперстной кишки этот барьер защищает от кислотного и протеолитического окружения, вырабатываемого для переваривания, тогда как в ободочной кишке он защищает против проникновения бактерий и токсинов. Поэтому вовсе не удивительно, что экзогенные синтетические простагландины являются активно цитозащитными (Whittle and Vane, (1987); in: Jonson (ed.), Physiology of the gastrointestinal tract, yol 1, 2 nd. ed., New York, Raven ress, pp 143-180) и, как было обнаружено, обладают терапевтической применимостью в качестве вторичных противоязвенных препаратов. Таким образом, желудочно-кишечная система ("GJ") развивается таким образом, чтобы активно продуцировать и полагаться на специфический дифференцированный комплемент продуктов эйкозаноидов, присутствующих в локальном окружении. Так как все эйкозаноиды получены из общего предшественника арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, высвобождается из фосфолипидов мембраны, клетки слизистой желудочно-кишечного тракта обладают относительно высоким базальным уровнем превращения арахидоната, инициируемым энзимом фосфолипазой A2(PLA2).
Система желудочно-кишечного тракта является также основным защитным механизмом против бактерий окружающей среды, антигенов и токсинов, и поэтому должна также обладать способностью создавать агрессивную и быструю воспалительную реакцию. Такая реакция также основана на продуктах эйкозаноидов как ряда простагландинов (PG), так и ряда хемотоксических лейкотриенов (LTs), что приводит к притоку вырабатываемых кровью нейтрофилов, макрофагов и иммунных клеток в ответ на активирующий агент. Каждая из этих вторгающихся клеток привносит с собой способность метаболизировать ее собственные фосфолипиды, а также фосфолипиды слизистой и люминальные фосфолипиды за счет выделения воспалительных (секретируемых) PLA2, для того, чтобы усилить выделение арахидиновой кислоты, которая затем метаболизируется как в PQs, так и в LTs.
Хотя инфильтрация воспалительных клеток ограничивает и разрушает раздражающие стимулы, степень повреждения, связанная с продуктами, выделяемыми воспалительными клетками, значительна. Нейтрофилы и макрофаги выделяют супероксид (O2 -) (Kitahora et al., (1988) Dig. Dis. Sci. 33:951-955), а также перекись водорода (H2O2) (Tauber and Babior (1985) Free Radic.Biol.Med. 1: 265-307) и протеазы (Ohisson et al., (1977) Hoppe Saylers Z.Physiol.Chem. 358: 361-366). В тех случаях, когда полученная в результате инфильтрация чрезмерна, происходит денудация эпителиального слоя с последующим компромиссом барьерных функций. Тогда требуется прекращение воспалительной реакции для восстановления оптимального эпигелиального барьера.
Хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта и индуцирование рака желудочно-кишечного тракта
В настоящее время хорошо документировано, что такие хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, как язвенные колиты (Lennard - Jones et al. (1977) Gastroenterology 73:1280-1285), Болезнь Крона (Crohn's disease)(Farmer et al. (1971) Cancer 28:289-295) и хронические атрофические гастриты (Sippon en et.al (1983) Cancer 52:1062-1067) связаны с повышенным риском последующего рака желудочно-кишечного тракта. Хотя механизм до сих пор не доказан, во время множественных эпизодов острых воспалений наблюдаются три важных, представляющих интерес схемы, которые могут привести к последующей трансформации, усиленной пролиферации и злокачественной инвазии. Как будет обсуждено далее, это: (1) увеличение свободных радикалов в ободочной кишке и карциногенов, (2) изменение регуляции трофических эйкозаноидов и (3) индуцирование генных продуктов, за счет которых происходит клеточная инвазия.
В настоящее время хорошо документировано, что такие хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, как язвенные колиты (Lennard - Jones et al. (1977) Gastroenterology 73:1280-1285), Болезнь Крона (Crohn's disease)(Farmer et al. (1971) Cancer 28:289-295) и хронические атрофические гастриты (Sippon en et.al (1983) Cancer 52:1062-1067) связаны с повышенным риском последующего рака желудочно-кишечного тракта. Хотя механизм до сих пор не доказан, во время множественных эпизодов острых воспалений наблюдаются три важных, представляющих интерес схемы, которые могут привести к последующей трансформации, усиленной пролиферации и злокачественной инвазии. Как будет обсуждено далее, это: (1) увеличение свободных радикалов в ободочной кишке и карциногенов, (2) изменение регуляции трофических эйкозаноидов и (3) индуцирование генных продуктов, за счет которых происходит клеточная инвазия.
Изменение отложения карциногенов за счет актов воспалений
Ободочная кишка может быть подвержена весьма существенному отложению генотоксичных карциногенов и опухолевых промоторов, образующихся в результате метаболизма соединений продуктов питания и таких эндогенных секретов, как желчные кислоты, за счет бактерий ободочной кишки. Связь между фекальными карциногенами и возникновением рака ободочной кишки подтверждается обнаружением усиленного мутагенеза в стулах индивидуумов с высокой степенью риска по сравнению с населением с низкой степенью риска (Reddy et al. (1980) Mut. Res. 72: 511-515). Такая корреляция согласуется также с повторными обнаружениями, демонстрирующими негативную связь между поглощением диетического волокна и случаями рака ободочной кишки (Armstrong and Doll (1975) Int. J. Cancer 15: 617-623). Постулируется, что защитный эффект волокна связан с увеличением объема стула, что приводит к разбавлению карциногенов стула и к уменьшению времени прохождения, что, в свою очередь, приводит к более быстрому удалению карциногенов. Эти результаты увеличивают возможность того, что если уменьшение концентрации карциногенов в стуле может привести к снижению риска ракового заболевания, тогда повышение отложения карциногенов может привести к возрастанию такого риска. Причиной одного из таких увеличений карциногенов в ободочной кишке могут быть последовательные воспалительные акты.
Ободочная кишка может быть подвержена весьма существенному отложению генотоксичных карциногенов и опухолевых промоторов, образующихся в результате метаболизма соединений продуктов питания и таких эндогенных секретов, как желчные кислоты, за счет бактерий ободочной кишки. Связь между фекальными карциногенами и возникновением рака ободочной кишки подтверждается обнаружением усиленного мутагенеза в стулах индивидуумов с высокой степенью риска по сравнению с населением с низкой степенью риска (Reddy et al. (1980) Mut. Res. 72: 511-515). Такая корреляция согласуется также с повторными обнаружениями, демонстрирующими негативную связь между поглощением диетического волокна и случаями рака ободочной кишки (Armstrong and Doll (1975) Int. J. Cancer 15: 617-623). Постулируется, что защитный эффект волокна связан с увеличением объема стула, что приводит к разбавлению карциногенов стула и к уменьшению времени прохождения, что, в свою очередь, приводит к более быстрому удалению карциногенов. Эти результаты увеличивают возможность того, что если уменьшение концентрации карциногенов в стуле может привести к снижению риска ракового заболевания, тогда повышение отложения карциногенов может привести к возрастанию такого риска. Причиной одного из таких увеличений карциногенов в ободочной кишке могут быть последовательные воспалительные акты.
Наиболее уместным примером является продуцирование воспалительными нейтрофилами карциногенных нитрозаминов за счет L -аргинин-зависимого образования окисей азота и окислов азота (Grsham (1993) Gastroenterology 104: A243). Другие продукты окисления, выделяемые воспалительными клетками, включают супероксиды, а также перекись водорода, которые, в присутствии определенных переходных металлов, таких, как железо (Fe), могут вырабатывать в высшей степени реакционноспособный и цитотоксичный гидроксильный радикал (ОН:) (Grshem (1990) Biochem. Pharmacol. 39:2060-2063). Вдобавок к увеличению содержания карциногенов и свободных радикалов, образующемуся за счет притока воспалительных клеток, известно также, что каскад арахидиновой кислоты способен продуцировать мутагенные метаболиты. Метаболит простагландина H2 (PGH2), малондиальдегид (МДА), является мутагеном прямого действия ин витро (Mukai and Goldstein (1976) Science 191:868-869), и карциногеном у животных (Basu and Marnett (1983) Garcinogenesis 4:331-333), и может быть энзиматически получен за счет тромбоксансинтетазы с высоким выходом в клетках с активной схемой циклооксигеназы. Было показано, что МДА осуществляет мутацию со сдвигом рамки, аналогичную той, которая связана с p53 геном ободочной кишки человека (Marnett et.al (1985) Mutat.Res. 129:36-46). Сама PGH синтаза является эффективной пероксидазой, и было показано, что она катализирует активацию широкого круга полициклических углеводородов до мутагенов (Marnett (1981) Life Sci. 29:531-546).
Эти результаты предполагают, что хроническая и аберрантная (отклоняющаяся от нормы - пер.) (управляемая воспалительными клетками) активация каскада арахидоновой кислоты в желудочно-кишечном тракте является одной из схем, которая может привести к повышению содержания карциногенов с потенциальным индуцированием ДНК мутаций в моменты времени максимального синтеза ДНК. Усиление клеточной пролиферации, следствием которой является эпителиальная денудация, индуцируемая вторгающимися воспалительными клетками, может привести к повышенному количеству клеток, подверженных действию таких карциногенов. В другом варианте усиленная пролиферация может служить возрастанию числа мутаций (за счет клональной экспансии), индуцируемой ранее карциногенами.
Измененная регуляция эйкозаноидов может управлять пролиферацией за счет воспалительных актов.
Дополнительным механизмом, связывающим воспаления желудочно-кишечного тракта и развитие рака этого тракта, может быть нарушение нормальной регуляции эйкозаноидов. Как обсуждалось ранее, нормальные дифференцированные функции эпителия слизистой желудочно-кишечного тракта тесно связаны с широким кругом биологических активностей, на которые влияют эндогенные эйкозаноиды. Так как эти агенты действуют локально, а обычно отличаются коротким сроком полу-жизни из-за активной метаболической инактивации, периоды острых воспалительных процессов должны существенно изменять нормальную регуляцию эйкозаноидного гомеостаза.
После вторжения в воспалительный участок нейтрофилов и макрофагов эти нормальные динамики существенно изменяются. Во-первых, воспалительные клетки приносят с собой широкий круг дополнительных агонистов, таких как цитокины, протеазы и факторы роста (Adams and Hamilton (1984) Ann.Rev. Immunol 2: 283-318, Ohisson et. al (1977) Physiol. Chem. 358:361-366, Nathan and Cohn (1980) в Kelly et.al (ed) Textbook of Rheumatology, NewYork: W.B. Saunders, pp 186-215), которые сами постоянно активируют PLA2 (cPLA2) для выделения арахидоновой кислоты. Во-вторых, воспалительные клетки являются богатым источником дополнительных форм PLA2, известных как секреторные, или sPLA2 (Seilhamer et.al (1989) J.Biol. 264:5335-5338), активности которых в воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта были недавно документированы (Minami et al. (1992) Gut 33:914-921).
В отличие от cPLA2, sPLA2 выделяется из воспалительных клеток (Wright et. al (1990). J. Brol. Chem. 265:6675-6681), тромбоцитов (Hayakawa et al. (1988) J. Biochem. 104-767-778), xoндроцитов (Lyons-Goirdano et al. (1989). Biochem Biophys. Pes. Commun. 164:488-495) и клеток гладкой мускулатуры желудка (Nakano et al.(1990) FEBS Lett 261:171-174) за счет цитокинов (Pfeilscifter et. al, (1989) Biophys. Res. Commun 159:385-394) и, особенно, эндотоксинов (Oka and Arita (1991) J.Biol. Chem. 266:9956-9960). Кроме того, так как внеклеточная среда содержит максимальную концентрацию кальция, sPLA2 оказывается разрегулированными после выделения. Поэтому после выделения они активно гидролизуют арахидоновую кислоту и другие жирные кислоты по sh-2 положению фосфолипидов, которые находятся в клеточных и бактериальных мембранах, а также из продуктов питания и липопротеиновых источников. Лизофосфолипид, получающийся после удаления sh-2-жирной кислоты из многих таких фосфолипидов, является потенциально лизогенным для окружающих клеток (Okada and Cyong (1975) Jpn. J. Exp.Med. 45:533-534). Таким образом, эта реакция может также привести к лизису эпителиальных клеток и денудации в нефильтрующих участках, что, в конечном счете, требует усиления пролиферации для сохранения барьерных функций.
Воспалительная реакция и активация генов, управляющих клеточной инвазией.
Воспалительная реакция не только нарушает нормальную регуляцию эйкозаноидов, но также приводит к активации генных продуктов, требуемых для клеточной инвазии. Один из таких продуктов, рецептор активатора плазминогена урокиназы (uPAR), обычно экспрессируется эпителиальными клетками кишечника. Его прикрепление к клеточной поверхности может быть важной детерминантой нормальной миграции и десквамации клеток крипты за счет протеолиза поверхностных клеток (Kristensen et al. (1991) J.Cell. Biol. 115:1763-1771). В воспалительных клетках uPAR ген индуцируется за счет активаторов протеин-киназы C такими опухолевыми промоторами, как форболэфир ТРА (Lund et al. (1991), J.Biol. Chem, 266:5177-5181) и за счет различных цитокинов (Lund et. al, (1991) EMBO J. 10:3399-3401), которые индуцируют инвазивный фенотип, необходимый для инфильтрации тканей (Stoppelli et al. (1985) Natl Acad. Sci USA 82:4939-4943). Поэтому неудивительно, что высокие уровни uPAR экспрессии также были обнаружены в некоторых опухолевых клеточных линиях с метастатическим потенциалом, включая клетки, получаемые за счет рака ободочной кишки (Pyke et al. (1991) Am. J. Pathol. 138:1059-1067). Особый интерес представляют эксперименты по совместному культивированию, которые демонстрируют, что инвазивный потенциал гораздо более тесно связан с экспрессией uPAR, нежели с его активатором лигандного плазминогена (Ossowski et al. (1991) J.Cell.Bшol. 115: 1107-1112). Таким образом, множественные циклы воспалительных реакций также могут внести вклад в uPAR сверх экспрессию в клетках слизистой ободочной кишки, что приводит к накоплению инвазивного фенотипа в ранее доброкачественной опухоли.
Клетки слизистой желудочно-кишечного тракта поэтому оказываются крайне чувствительными к случаям хронических воспалений из-за трех интересующих нас схем: (1) эпителиальные клетки расположены в окружении с высоким содержанием карциногена, что может в дальнейшем еще увеличиться при воспалительных процессах; (2) продукты как эндогенных, так и инфильтрационных эйкозаноидных каскадов являются трофическими агентами; и (3) их собственная дифференцированная реакция на воспалительные агенты включает экспрессию генных продуктов для накопления инвазивного фенотипа. Взятые вместе эти три схемы могут привести к акту трансформации и в результате - к индуцированию, развитию и инвазии опухоли. Поэтому агенты, которые блокируют некоторые ветви эйкозаноидного каскада, являются полезными в химиопрофилактике рака ободочной кишки.
Полипы и центры аберрантных криптов как предшественники рака ободочной кишки.
В настоящее время широко известно, что аденомообразные полипы являются предшественниками рака ободочной и прямой кишки, и их появление, размер и количество могут предсказать степень относительного риска развития рака ободочной кишки (см. Lotfi et al. (1986) Mayo Clinic Proc., 61-337-343). Хотя аденомообразные полипы являются предшественниками очагов рака ободочной кишки, в настоящее время также принято, что ранние патологические очаги, называемые центрами аберрантных криптов, являются предшественниками аденомообразных полипов. Центры аберрантных криптов (ACF) могут быть идентифицированы в нормального вида слизи ободочной кишки, и было показано, что они присутствуют в большом количестве и крупного размера в образцах от пациентов со спорадическим раком ободочной кишки или генетически унаследованным семейным аденомообразным полипозом (Ronuсucci et al. (1991) Human Pathol. 22(3):287-294; Pret-low et al. (1991) Cancer Res. 51:1564-1567).
NSAIDs и химиопрофилактика рака ободочной кишки
Существует доказательство того, что некоторые нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs) являются эффективными в плане снижения числа животных с опухолями и случаев появления опухолей на животном в опытах с крысами (карциногенез ободочной кишки) (Narisawa et al. (1981) Cancer Res. 41:1954-1957), (Pollard et al. (1983) Cancer Lett. 1:57-61) (Moorghen et al. (1988) J. Pathol. 156: 341-347) (Reddy et al. (1993) Gastroenterology 104: A443), когда вплоть до 70% уменьшения числа опухолей отмечалось для доз в 80% от максимальной толерантной дозы. В исследованиях вызванного диметилгидразином карциногенеза ободочной кишки отмечалось, что сулиндак (Sulindac.) уменьшает число случаев образования опухоли только если он присутствует во время введения карциногена, но эффекта не наблюдается, если его вводят через 17 недель после введения карциногена (Moorghen et al. (1988) J. Pathol. 156: 341-347).
Существует доказательство того, что некоторые нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs) являются эффективными в плане снижения числа животных с опухолями и случаев появления опухолей на животном в опытах с крысами (карциногенез ободочной кишки) (Narisawa et al. (1981) Cancer Res. 41:1954-1957), (Pollard et al. (1983) Cancer Lett. 1:57-61) (Moorghen et al. (1988) J. Pathol. 156: 341-347) (Reddy et al. (1993) Gastroenterology 104: A443), когда вплоть до 70% уменьшения числа опухолей отмечалось для доз в 80% от максимальной толерантной дозы. В исследованиях вызванного диметилгидразином карциногенеза ободочной кишки отмечалось, что сулиндак (Sulindac.) уменьшает число случаев образования опухоли только если он присутствует во время введения карциногена, но эффекта не наблюдается, если его вводят через 17 недель после введения карциногена (Moorghen et al. (1988) J. Pathol. 156: 341-347).
В нескольких ретроспективных исследованиях оказалось, что прием аспирина оценивается как химиопрофилактическая терапия, вытекающая из случаев рака ободочной кишки. Результаты этих исследований дают разброс от снижения наполовину риска развития рака ободочной кишки (Kune et al. (1988) Cancer Res. 48: 4399-4404) до 50% повышения риска (Paganini-Hill et al. (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83:1182-1183). Однако следует отметить, что любые исследования на людях, включающие аспирин и другие NSAIDs особенно ретроспективные исследования, могут быть опровергнуты вызванной частотой ЖКТ кровотечения, которое может позволить раннее обнаружение полипа или опухоли в NSAID группе с помощью скрининга скрытого кровотечения и сигмоидоскопии.
Хотя ретроспективные исследования в отношении аспирина дают двусмысленные результаты, начальные результаты для ряда NSAISs, полученные в исследованиях на животных, суммированные ранее, были повторены в исследованиях с участием людей. NSAID, сулиндак, как было показано в статистических, контролируемых плацебо, дважды перекрестных исследованиях, вызывает регрессию полипов у девяти пациентов с семейным полипозом менее чем за 4 месяца (Labayle et al. (1991) Gastroenterology 101:635-639). Кроме того, рост полипа возобновляется после снятия сулиндака. Этот факт имеет значение, так как аналогичное исследование с использованием индометацина не обнаружило влияния на регрессию полипа (Klein et al. (1987) Cancer 60:2863-2868). Хотя оба этих NSAIDs проявляют свою противовоспалительную активность за счет ингибирования циклооксигеназы, сулиндак является предшественником лекарства (пролекаротвом), которое превращается в свой активный метаболит, сулиндаксульфид, за счет бактерий ободочной кишки. (Shen and Winter. (1975) Adv. Drug. Res. 12:89-245). Напротив, индометацин поглощается в его активной форме, где он абсорбируется, главным образом, из верхней части желудочно-кишечного тракта для системной доставки (Hucker et al. (1966). J.Pharmacol.Exp.Ther. 153: 237-249). Поэтому вероятно, что концентрации активного метаболита, поставляемые в ободочную кишку за счет сулиндака, значительно выше, чем за счет индометацина. Этот результат дает возможность предположить, что значительная часть наблюдаемых NSAID химиопрофилактических эффектов возникает за счет локального действия лекарства на поверхности раздела силизистая-люмен.
Хотя это доказательство NSAID - индуцированного ингибирования возникновения опухолей ободочной кишки в моделях на животных предполагает механизм ингибирования за счет циклооксигеназы опухолевых клеток, подтверждение такого механизма отсутствует. Опухолевые ткани, иссеченные из NSAID - обработанных животных, как было показано, секретируют крайне пониженные уровни PGE2, что согласуется с этой гипотезой (Reddy et al. (1992) Garcinogenesis 13: 1019-1923). Однако большинство опухолей ободочной кишки являются гетерогенными в отношении присутствующих в них типов клеток, и в некоторых сообщениях было документировано, что эпителиальные клеточные линии, полученные из аденокарцином ободочной кишки, не являются значительными продьюсерами PGE2 или других простагландинов (Hubbard et al. (1988) Cancer Res. 48:4770-4775). Сообщение об эйкозаноидном продуцировании клеток, выделенных из тканей ободочной кишки человека, однако, показывает, что опухолевые эпителиальные клетки продуцируют уровни PGE2, сходные с незатронутыми тканями, тогда как полученные из опухоли моноклональные клетки демонстрируют более значительный синтез эйкозаноидов, нежели их нормальные аналоги (Maxwell et al. (1990) Digestion 47:160-166). Поэтому мишеневыми клетками, чувствительными к NSAID ингибированию, могут и не быть опухолевые эпителиальные клетки, но могут быть какие-либо другие, продуцирующие высокие уровни PG, за которые ответственны эпителиальные клетки.
Схема предпочтительной химиопрофилактической терапии
Все NSAIDs имеют значительные побочные эффекты. NSAIDs не являются тканеспецифическими в плане ингибирования продуктов циклооксигеназы, и как почечная, так и келудочно-кишечная системы, особенно чувствительны к ним. NSAIDs снижают почечную перфузию, что приводит к нефротоксичности (Clive аnd Stoff (1984) N.Engl. J.Med. 310:563-572), и, так как простагландины необходимы для нормальных дифференцированных функций эпителия желудочно-кишечного тракта, NSALD, вызывающие язвы желудка, вносят значительный вклад в заболеваемость и в смертность, связанные с этим классом лекарственных препаратов (Langman (1989) Gastroentrology 96:640-646, Bjarnason et al., (1992) Gastroentrology 104:1832-1847). В нижнем отделе кишечника, как сообщалось, хроническая NSALD терапия приводит к колитам - от проктитов до панклотитов (Tanner and Raghunat (1988) Digestion 41-116-120). В одном из ретроспективных исследований было установлено, что инъекции NSALD проводились 25% пациентов с перфорацией и кровотечением в области крупного и мелкого кишечника (Langman et al. (1985) Br. Med. J. 290:347-349). И наконец, у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, которые уже подвержены высокой степени риска развития рака ободочной или прямой кишки, лечение не содержащими 5-ASA NSAID, а также аспирином противопоказано из-за обострения существующего болезненного состояния (Rampton and Sladen (1981) Prostaglandins 21:417-425. поэтому идеальным лекарством для химиопрофилактики рака ободочной кишки должно быть лекарство, обладающее следующими свойствами:
1) специфичностью для ободочной кишки - оно должно быть пролекарством, активность которого не проявляется в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, не должно превращаться в активную форму после достижения ободочной кишки (подобно сулиндаку);
2) ограниченной абсорбцией - абсорбция исходного соединения метаболитов должна быть минимальной, особенно после превращения его в активную форму;
3) отсутствием системной активности - после абсорбирования метаболическая инактивация должна превращать лекарство в неактивную форму, ограничивая, тем самым, системное действие на почечную и желудочно-кишечную системы;
4) антиокислительными свойствами - специфической для ободочной кишки антиокислительной активностью, которая далее будет служить для снижения возникновения карциногенов; и
5) NSAID - подобным противовоспалительным механизмом - активные метаболиты должны ингибировать вызываемые воспалением схемы, однако предпочтительно ингибирование эйкозаноидов без воздействия на основные схемы сохранения.
Все NSAIDs имеют значительные побочные эффекты. NSAIDs не являются тканеспецифическими в плане ингибирования продуктов циклооксигеназы, и как почечная, так и келудочно-кишечная системы, особенно чувствительны к ним. NSAIDs снижают почечную перфузию, что приводит к нефротоксичности (Clive аnd Stoff (1984) N.Engl. J.Med. 310:563-572), и, так как простагландины необходимы для нормальных дифференцированных функций эпителия желудочно-кишечного тракта, NSALD, вызывающие язвы желудка, вносят значительный вклад в заболеваемость и в смертность, связанные с этим классом лекарственных препаратов (Langman (1989) Gastroentrology 96:640-646, Bjarnason et al., (1992) Gastroentrology 104:1832-1847). В нижнем отделе кишечника, как сообщалось, хроническая NSALD терапия приводит к колитам - от проктитов до панклотитов (Tanner and Raghunat (1988) Digestion 41-116-120). В одном из ретроспективных исследований было установлено, что инъекции NSALD проводились 25% пациентов с перфорацией и кровотечением в области крупного и мелкого кишечника (Langman et al. (1985) Br. Med. J. 290:347-349). И наконец, у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, которые уже подвержены высокой степени риска развития рака ободочной или прямой кишки, лечение не содержащими 5-ASA NSAID, а также аспирином противопоказано из-за обострения существующего болезненного состояния (Rampton and Sladen (1981) Prostaglandins 21:417-425. поэтому идеальным лекарством для химиопрофилактики рака ободочной кишки должно быть лекарство, обладающее следующими свойствами:
1) специфичностью для ободочной кишки - оно должно быть пролекарством, активность которого не проявляется в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, не должно превращаться в активную форму после достижения ободочной кишки (подобно сулиндаку);
2) ограниченной абсорбцией - абсорбция исходного соединения метаболитов должна быть минимальной, особенно после превращения его в активную форму;
3) отсутствием системной активности - после абсорбирования метаболическая инактивация должна превращать лекарство в неактивную форму, ограничивая, тем самым, системное действие на почечную и желудочно-кишечную системы;
4) антиокислительными свойствами - специфической для ободочной кишки антиокислительной активностью, которая далее будет служить для снижения возникновения карциногенов; и
5) NSAID - подобным противовоспалительным механизмом - активные метаболиты должны ингибировать вызываемые воспалением схемы, однако предпочтительно ингибирование эйкозаноидов без воздействия на основные схемы сохранения.
Итак, было показано, что некоторые NSAID ингибируют возникновение опухолей ободочной кишки в опытах на животных с индуцированием карциногеном и ингибируют рост полипов у людей. Хотя механизм ингибирования опухолей за счет NSAID не доказан, эти лекарства могут модулировать продуцирование и метаболизм эйкозаноидов желудочно-кишечного тракта. К сожалению, NSAID обладают также раздражающим профилем и побочными эффектами относительно желудочно-кишечного тракта, что может запретить их постоянное применение. Поэтому было бы весьма желательно обнаружить такие NSAID, которые были бы эффективны в качестве химиотерапевтических агентов, но которые не обладали бы их побочными эффектами. Chan в патенте США N 4412992 описывает получение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты и их использование для лечения язвенных колитов.
Описание изобретение
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения предложен способ лечения индивидуумов, страдающих раком ободочной кишки или подверженных риску развития рака ободочной кишки, который включает введение человеку эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей производное 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты общей формулы:
где X представляет -SO2 - или -CO- группу, R представляет либо фенильный, либо карбоксиметилфенильный радикал, или представляет радикал формулы -(CH2)n-Y, где Y представляет гидроксильную группу, аминогруппу, моноалкил- или диалкилминогруппу, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или карбоксильную группу, или группу сульфоновой кислоты, а n является целым числом от 1 до 6, в котором один или более из атомов углерода в алкильном радикале может быть замещен аминогруппами, моноалкил- или диалкил-аминогруппами, алкильные фрагменты которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или алкильными радикалами, где радикал -(CH2)n - Y либо присоединен непосредственно к атому азота, либо через бензольное кольцо, при условии, что R-NH-X- отличен от -CO-NH-CH2-COOH радикала; или его сложный эфир, или активный метаболит, или продукт окисления его активного метаболита, или его нетоксичную фармакологически приемлемую соль производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты или его сложного эфира или активного метаболита или продукта окисления активного метаболита его.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения предложен способ лечения индивидуумов, страдающих раком ободочной кишки или подверженных риску развития рака ободочной кишки, который включает введение человеку эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей производное 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты общей формулы:
где X представляет -SO2 - или -CO- группу, R представляет либо фенильный, либо карбоксиметилфенильный радикал, или представляет радикал формулы -(CH2)n-Y, где Y представляет гидроксильную группу, аминогруппу, моноалкил- или диалкилминогруппу, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или карбоксильную группу, или группу сульфоновой кислоты, а n является целым числом от 1 до 6, в котором один или более из атомов углерода в алкильном радикале может быть замещен аминогруппами, моноалкил- или диалкил-аминогруппами, алкильные фрагменты которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или алкильными радикалами, где радикал -(CH2)n - Y либо присоединен непосредственно к атому азота, либо через бензольное кольцо, при условии, что R-NH-X- отличен от -CO-NH-CH2-COOH радикала; или его сложный эфир, или активный метаболит, или продукт окисления его активного метаболита, или его нетоксичную фармакологически приемлемую соль производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты или его сложного эфира или активного метаболита или продукта окисления активного метаболита его.
В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения фармацевтическая композиция этого способа состоит, в основном, из производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, или его сложного эфира, или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита, или соли производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты или его сложного эфира или активного метаболита в смеси с твердым или жидким фармацевтическим разбавителем или носителем.
В еще одном варианте настоящего изобретения производным 2-гидрокси-5-фенилабензойной кислоты является бальсалазид.
В еще одном варианте настоящего изобретения активным метаболитом является 5-ASA.
В еще одном варианте настоящего изобретения продуктом окисления активного метаболита является продукт окисления 5-ASA.
В еще одном варианте настоящего изобретения продуктом окисления 5-ASA является гентизиновая кислота или 5-нитро-салицилат.
В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят перорально индивидууму, подверженному риску развития рака ободочной кишки, в дневной дозе в интервале от 1 до 14 г, в расчете на 70 кг веса в день, производного 2-гидрокси-5-фенилазбензойной кислоты или сложного эфира или активного метаболита или продукта окисления активного метаболита его, или соли производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, или сложного эфира или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита ее.
В другом варианте настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят ректально индивидууму, подверженному риску развития рака ободочной кишки в дневной дозе в интервале от 1 до 14 г в расчете на 70 кг веса в день производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты или сложного эфира или активного метаболита или продукта окисления активного метаболита его или соли производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты или сложного эфира или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита ее.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет химическое строение производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты под названием бальсалазид. Аминосалицилатный фрагмент, 5-аминосалициловая кислота (5-ASA) связана с молекулой-носителем, 4-аминобензоил- β -аланином (4-ABA), азо-связью.
Фиг. 1 представляет химическое строение производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты под названием бальсалазид. Аминосалицилатный фрагмент, 5-аминосалициловая кислота (5-ASA) связана с молекулой-носителем, 4-аминобензоил- β -аланином (4-ABA), азо-связью.
Фиг. 2 представляет влияние 5-ASA на пролиферацию аденокарциномной клеточной линии НТ-29 в дозах 0, 0,1, 1,0 и 10 мМ. Указанное количество клеток является средним из трех экспериментов.
Фиг. 3 представляет влияние 5-ASA на пролиферацию аденокарциномной клеточной линии LS174T в дозах 0, 0,1, 1,0 и 10 мМ. Указанное количество клеток представляет среднее из трех экспериментов.
Фиг. 4 представляет анализ числа аберрантных криптов ободочной кишки, индуцированных за счет обработки групп крыс карциногеном, азоксиметаном, в присутствии или в отсутствии бальсалазида, вводимого с питьевой водой.
Фиг. 5 представляет относительные ингибирующие реакции, возникающие за счет бальсалазида и 5-ASA в низких концентрациях.
Фиг. 6A и 6B представляют распределение центров аберрантных криптов по ободочной кишке контрольных животных и животных, которым инъектировали AOM (20 мг/кг), через 6 недель после второй инъекции, соответственно. Количество центров, содержащих 1, 2, 3, 4 или 5 или более представлено (от нижней до верхней кривой на каждой фиг. соответственно).
Фиг. 7 представляет ингибирование пролиферации LS174T клеток различными концентрациями 5-ASA, растворенной в среде за 4 дня до экспонирования клеткам (черный), или 5-ASA в концентрации 10 мМ растворенной в среде непосредственно перед экспонированием клеткам (белый). Клетки выращивают дополнительно в течение 4 дней перед подсчетом.
Фиг. 8A и 8B демонстрируют ингибирование клеточной пролиферации рака ободочной кишки за счет различных концентраций двух продуктов окисления 5-ASA, гентизата и 5-нитросалицилата, соответственно.
Способы осуществления настоящего изобретения
Производные 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, в частности бальсалазид и его активные метаболиты, как было обнаружено, эффективны для химиопрофилактики рака ободочной кишки. Эти производные 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты имеют следующую формулу:
где X представляет -SO2 - или -CO- группу; a R представляет либо фенильный, либо карбоксиметилфенильный радикал, или представляет радикал формулы -(CH2)n-Y, где Y представляет гидроксильную группу, аминогруппу, моноалкил- или диалкиламиногруппу, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или карбоксильную группу или группу сульфоновой кислоты, и n является целым числом от 1 до 6, в котором один из атомов водорода в алкиленовом радикале может быть замещен аминогруппами, моноалкил- или диалкил-аминогруппами, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или алкильными радикалами; и где -(CH2))n-Y радикал либо присоединен непосредственно к атому азота, либо через бензольное кольцо, при условии, что R-NH-X- отличается от -CO-NH-CH2COOH радикала.
Производные 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, в частности бальсалазид и его активные метаболиты, как было обнаружено, эффективны для химиопрофилактики рака ободочной кишки. Эти производные 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты имеют следующую формулу:
где X представляет -SO2 - или -CO- группу; a R представляет либо фенильный, либо карбоксиметилфенильный радикал, или представляет радикал формулы -(CH2)n-Y, где Y представляет гидроксильную группу, аминогруппу, моноалкил- или диалкиламиногруппу, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или карбоксильную группу или группу сульфоновой кислоты, и n является целым числом от 1 до 6, в котором один из атомов водорода в алкиленовом радикале может быть замещен аминогруппами, моноалкил- или диалкил-аминогруппами, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или алкильными радикалами; и где -(CH2))n-Y радикал либо присоединен непосредственно к атому азота, либо через бензольное кольцо, при условии, что R-NH-X- отличается от -CO-NH-CH2COOH радикала.
В том смысле, как здесь использован, термин "производное 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты" включает также сложные эфиры или активные метаболиты соединения, или нетоксичные фармакологически приемлемые соли соединения или их сложные эфиры или активные метаболиты.
Термин "активный метаболит" относится к продуктам метаболизма производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты в организме человека, то есть за счет действия бактерий ободочной кишки, которые ингибируют пролиферацию раковых клеток ободочной кишки. Так, например, как будет обсуждаться далее, 5-ASA является активным метаболитом бальсалазида.
Термин "продукт окисления" относится к продуктам, которые образуются при экспонировании активных метаболитов производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, например 5-ASA, таким условиям окисления, как гипохлорит или перекись водорода.
Бальсалазиднатрий является специфическим для ободочной кишки нестероидным противовоспалительным аминосалицилатом, который годится для лечения активных язвенных колитов. Бальсалазид, а также один из его первичных метаболитов ингибируют рост культивируемых раковых клеток ободочной кишки человека, и бальсалазид ингибирует образование аберрантных криптов у животных, обработанных карциногеном, азоксиметаном. Подобно другим NSAID бальсалазид эффективен для химиопрофилактики рака ободочной кишки человека. Однако бальсалазид имеет три важных преимущества безопасности: (1) поставка лекарства специфична для ободочной кишки; (2) до сих пор не наблюдалось язвенных поражений желудка или двенадцатиперстной кишки; и (3) среди более 500 пациентов, которым до настоящего времени вводили это лекарство, нет сообщений о нефротоксичности, причем некоторые пациенты принимали это лекарство в течение трех лет. Поэтому бальсалазид обладает идеальной комбинацией эффективности и безопасности для химиопрофилактики рака ободочной кишки.
Введение, специфическое для ободочной кишки
Бальсалазид является пролекарством, неактивная форма которого, подобно сулиндаку, превращается в активное противовоспалительное лекарство под действием бактерий ободочной кишки. Как представлено на фиг. 1, бальсалазид связывает аминосалицилат 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA) с инертной молекулой-носителем, 4-аминобензоил- β -аланином (4-ABA) за счет азо-связи. Бактериальная азоредуктаза гидролирует эту связь, высвобождая 5-ASA для локального действия.
Бальсалазид является пролекарством, неактивная форма которого, подобно сулиндаку, превращается в активное противовоспалительное лекарство под действием бактерий ободочной кишки. Как представлено на фиг. 1, бальсалазид связывает аминосалицилат 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA) с инертной молекулой-носителем, 4-аминобензоил- β -аланином (4-ABA) за счет азо-связи. Бактериальная азоредуктаза гидролирует эту связь, высвобождая 5-ASA для локального действия.
Ограниченная системная абсорбция
Бальсалазид при пероральном приеме проходит нерасщепленным и практически неабсорбированным через верхний отдел желудочно-кишечного тракта. В плазме или урине обнаруживают лишь 0,3% переваренной дозы пролекарственной формы, и 99% лекарства достигает ободочной кишки в нетронутом виде. В ободочной кишке лекарство претерпевает гидролиз с образованием 5-ASA и 4-ABA, которые взаимодействуют со слизистой ободочной кишки и превращаются в их N-ацетильные формы. Основная часть 5-ASA, образующаяся из единичной дозы бальсалазида, превращается за промежуток времени 96 часов в N-ацетил-5-ASA (Nac 5ASA) и выделяется с уриной, тогда как 4-ABA и его N-ацетильный метаболит плохо абсорбируются. Так как N-ацетильный метаболит 5-ASA является неактивным, системная активность вводимого 5-ASA также понижена (Chan et al. (1983) Dig. Dis. Sci. 28:609-615).
Бальсалазид при пероральном приеме проходит нерасщепленным и практически неабсорбированным через верхний отдел желудочно-кишечного тракта. В плазме или урине обнаруживают лишь 0,3% переваренной дозы пролекарственной формы, и 99% лекарства достигает ободочной кишки в нетронутом виде. В ободочной кишке лекарство претерпевает гидролиз с образованием 5-ASA и 4-ABA, которые взаимодействуют со слизистой ободочной кишки и превращаются в их N-ацетильные формы. Основная часть 5-ASA, образующаяся из единичной дозы бальсалазида, превращается за промежуток времени 96 часов в N-ацетил-5-ASA (Nac 5ASA) и выделяется с уриной, тогда как 4-ABA и его N-ацетильный метаболит плохо абсорбируются. Так как N-ацетильный метаболит 5-ASA является неактивным, системная активность вводимого 5-ASA также понижена (Chan et al. (1983) Dig. Dis. Sci. 28:609-615).
Противоокислительные свойства
Как обсуждалось ранее, химиотерапевтический агент, который обладает эффективными противоокислительными свойствами, может также внести вклад в уменьшение карциногенов в ободочной кишке, а также снизить повреждения, наносимые свободными радикалами, которые выделяются из вторгающихся воспалительных клеток. 5-ASA ингибирует образование нитрозамина из аргинин-зависимых окислов азота (Grishman (1993) Gastroenterology 104:A243). Кроме того, как интактный бальсалазид, так и 5-ASA являются эффективными акцепторами свободных радикалов против O2- и OH: Бальсалазид и 5-ASA при инкубировании с образцами ректальной биопсии от пациентов с язвенными колитами, уменьшают образование реакционноспособных метаболитов кислорода ректальной слизистой более чем на 90%. Оба агента также более эффективны, чем антиоксиданты таурин, аскорбат или N-ацетилцистеин, при использовании в одинаковых концентрациях (Simmonds et al. (1992) Gastroenterology 102:A696).
Как обсуждалось ранее, химиотерапевтический агент, который обладает эффективными противоокислительными свойствами, может также внести вклад в уменьшение карциногенов в ободочной кишке, а также снизить повреждения, наносимые свободными радикалами, которые выделяются из вторгающихся воспалительных клеток. 5-ASA ингибирует образование нитрозамина из аргинин-зависимых окислов азота (Grishman (1993) Gastroenterology 104:A243). Кроме того, как интактный бальсалазид, так и 5-ASA являются эффективными акцепторами свободных радикалов против O2- и OH: Бальсалазид и 5-ASA при инкубировании с образцами ректальной биопсии от пациентов с язвенными колитами, уменьшают образование реакционноспособных метаболитов кислорода ректальной слизистой более чем на 90%. Оба агента также более эффективны, чем антиоксиданты таурин, аскорбат или N-ацетилцистеин, при использовании в одинаковых концентрациях (Simmonds et al. (1992) Gastroenterology 102:A696).
Противовоспалительная активность в ободочной кишке без влияния на верхний отдел желудочно-кишечного тракта
Бальсалазид обладает противовоспалительной активностью в нескольких типах опытов на животных с воспалениями ободочной кишки, а также у пациентов с активными (Green et al. (1993) Gastroenterology 104:A709) и спокойной (Gaiffer et. al (1992) Ailment. Pharmacol. Ther. 6:479-485) формах язвенного колита. Важно, что лекарство демонстрирует прекрасную желудочно-кишечную толерантность.
Бальсалазид обладает противовоспалительной активностью в нескольких типах опытов на животных с воспалениями ободочной кишки, а также у пациентов с активными (Green et al. (1993) Gastroenterology 104:A709) и спокойной (Gaiffer et. al (1992) Ailment. Pharmacol. Ther. 6:479-485) формах язвенного колита. Важно, что лекарство демонстрирует прекрасную желудочно-кишечную толерантность.
Бальсалазид и 5-ASA ингибируют пролиферацию раковых клеток ободочной кишки ин витро.
5-ASA, также как и бальсалазид, демонстрируют значительный рост ингибирующей активности против раковых клеток ободочной кишки человека.
Продукты окисления 5-ASA ингибируют пролиферацию раковых клеток ободочной кишки. Продукты окисления 5-ASA неожиданно демонстрируют рост ингибирующей активности против раковых клеток ободочной кишки человека по сравнению с 5-ASA.
Способы химиопрофилактики и химиотерапии рака ободочной кишки
Производные 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты настоящего изобретения, особенно бальсалазид и его метаболиты, являются поэтому полезными агентами для химиотерапии рака ободочной кишки. Их, предпочтительно, вводят пациентам, страдающим раком ободочной кишки или подверженным риску возникновения развития рака ободочной кишки в форме фармацевтических композиций, содержащих производное (производные) 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты. Такая фармацевтическая композиция может также содержать один или более из фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или разбавителей. Предпочтителен пероральный прием. Используют такие стандартные фармацевтические формы, как те, которые раскрыты в книге Remington's Pharmaciutical Science, Mack, Publishing Co, Easton, PA, последнее издание.
Производные 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты настоящего изобретения, особенно бальсалазид и его метаболиты, являются поэтому полезными агентами для химиотерапии рака ободочной кишки. Их, предпочтительно, вводят пациентам, страдающим раком ободочной кишки или подверженным риску возникновения развития рака ободочной кишки в форме фармацевтических композиций, содержащих производное (производные) 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты. Такая фармацевтическая композиция может также содержать один или более из фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или разбавителей. Предпочтителен пероральный прием. Используют такие стандартные фармацевтические формы, как те, которые раскрыты в книге Remington's Pharmaciutical Science, Mack, Publishing Co, Easton, PA, последнее издание.
Композиции могут иметь форму таблеток, капсул, порошков, гранул, облаток, жидкостей или гелеобразных препаратов. Таблетки и капсулы для перорального приема могут быть в форме входящей для представления единичной дозы и могут содержать обычные добавки. Примерами могут служить такие связующие агенты, как сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант и поливинилпирролидон; такие наполнители, как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; такие скользящие, как стеарат магния, двуокись кремния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния, такие разрыхлители, как картофельный крахмал; или такие приемлемые смачивающие агенты, как натрийлаурилсульфат. Таблетки могут быть с нанесенным покрытием в соответствии с хорошо известными способами нормальной фармацевтической практики. Жидкие препараты для перорального приема могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены как сухой продукт, предназначенный для восстановления перед употреблением водой или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбинатмоноолеат или акацию; неводные носители (включая пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры масел, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; такие консерванты, как метил или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, при желании, обычные вкусовые агенты или красители.
Процент активного материала в фармацевтической композиции может изменяться, причем необходимо, чтобы он составлял такую часть, чтобы можно было получить подходящую дозу для нужного терапевтического эффекта. Обычно препараты по настоящему изобретению следует вводить перорально или ректально людям с тем, чтобы они обеспечивали от 1 до 14 г активного вещества в день в расчете на вес тела 70 кг.
Нижеследующие примеры приводятся лишь с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Бальсалазид и 5-ASA ингибируют пролиферацию клеток рака ободочной кишки ин витро.
Пример 1: Бальсалазид и 5-ASA ингибируют пролиферацию клеток рака ободочной кишки ин витро.
Активность Бальсалазида и его метаболита 5-ASA в отношении клеток рака ободочной кишки человека демонстрируют ин витро, используя клетки аденомы человека HT-29 и LS174T. Клетки выращивают в Дюльбекко модифицированной среде Игла, дополненной 10% сывороткой теленка в атмосфере 5% CO2 при 37oC. Для экспериментов роста клетки высевают в чашки для культуры тканей с 24-ячейками (2 см2) ячейку (с плотностью 20000 клеток) ячейку и оставляют для прикрепления на 12 часов. Затем ростовую среду изменяют и заменяют свежей средой, содержащей тестовое лекарство.
Тестовые лекарства растворяют в тканевой культуральной среде до нужной концентрации и добавляют в отдельные ячейки. Для определения числа клеток на ячейку среду удаляют из ячеек, а клетки промывают фосфатным буферированным физиологическим раствором. Затем клетки инкубируют в течение 15 минут с трипсин-ЕДТА раствором до нарушения прикрепления. Затем отделившиеся клетки удаляют из ячеек и подсчитывают, используя счетчик Coulter Caunter (Model ZBI). Как представлено на фиг. 2 и 3, как клеточная линия рака ободочной кишки человека HT-29, так и LS17HT ингибируют рост в прогрессивно возрастающих концентрациях 5-ASA. В дозе 10 мМ 5-ASA ингибирование достигает 82% и 85%, соответственно.
Проводят также сравнительные исследования для проверки эффективности бальсалазида с двумя его метаболитами, 5-ASA и 4-ABA, а также с ацетилсалициловой кислотой (аспирином) на пролиферацию раковых клеток. Как видно из таблицы 1, ацетилсалициловая кислота, которая ковалентно ингибирует циклооксигеназу, оказывается потенциальным ингибитором в этом анализе, также как исходное лекарство бальсалазид. Однако 4-ABA, молекула-носитель бальсалазида, оказывается неактивной. Число клеток представлено в таблице 1 и является средним для трех культуральных ячеек.
Дальнейшие исследования, предпринятые для определения соотношения доза - реакция, эффекта подавления роста, проведенные для бальсалазида и 5-ASA, показали, что оба соединения дают одинаковые результаты при исследованиях либо на HT-29, либо на LS174T клетках. Для исследования зависимости реакции от дозы чувствительный анализ связывания красителя адаптировали, что позволило одновременно оценивать множество агентов в различных дозах на пластинах с 96 ячейками. Клетки высевают и оставляют для прилипания в течение 24 часов перед добавлением исследуемого лекарства. Клеточную плотность определяют 4 дня спустя за счет фиксации ячеек и окрашивания красителем Сульфорходамин В.
Оптическую плотность окрашенных культур определяют затем, используя считывающее 96 ячеек устройство на длине волны 495 нм /Skehon et.al (1990) 82:1107-1112. Natl. Cancer Inst./
Как представлено на фиг.5, бальсалазид устойчиво вызывает более сильную ингибирующую реакцию при более низких концентрациях, нежели 5-ASA. Используя HT-29 клетки значения IC50(ИК50) (ингибирующая концентрация50), составляют 5,7 мМ и 11,8 мМ, соответственно, а для клеток LS174T соответствующая величина IC50 составляет 5,2 мМ и 11,5 мМ. Для самых низких из использованных концентраций 5-ASA (0,1-1,0 мМ для LS174T и 0,1-4 мМ для НТ-29) увеличение воспроизводимости и статистическая достоверность наблюдается для числа клеток примерно 20% для обоих типов клеток. Это согласуется с ранее опубликованными результатами других исследователей, которые наблюдали увеличение синтеза протеинов, вызываемое другими NSAID при низких концентрациях с последующим ингибированием при более высоких концентрациях (Hial et.al. /1977) J. Pharm. Exp.Therap. 202:446-452).
Как представлено на фиг.5, бальсалазид устойчиво вызывает более сильную ингибирующую реакцию при более низких концентрациях, нежели 5-ASA. Используя HT-29 клетки значения IC50(ИК50) (ингибирующая концентрация50), составляют 5,7 мМ и 11,8 мМ, соответственно, а для клеток LS174T соответствующая величина IC50 составляет 5,2 мМ и 11,5 мМ. Для самых низких из использованных концентраций 5-ASA (0,1-1,0 мМ для LS174T и 0,1-4 мМ для НТ-29) увеличение воспроизводимости и статистическая достоверность наблюдается для числа клеток примерно 20% для обоих типов клеток. Это согласуется с ранее опубликованными результатами других исследователей, которые наблюдали увеличение синтеза протеинов, вызываемое другими NSAID при низких концентрациях с последующим ингибированием при более высоких концентрациях (Hial et.al. /1977) J. Pharm. Exp.Therap. 202:446-452).
Пример 2: Влияние бальсалазида и метаболитов на образование аберрантных криптов у крыс.
Аберрантные крипты были исходно описаны для индуцированной карциногеном слизистой ободочной кишки как крипты "увеличивающегося размера, с более толстым эпителиальным слоем и увеличенными перикриптальными зонами" (1989) Bird et al. Cancer Surv. 189-200). NSAID находятся в числе наиболее эффективных ингибиторов образования аберрантных криптов, вызываемых карциногеном, азоксиметаном (АОМ) у крыс. (Wargovich et.al. (1992). J. Cell. Biochem. 16G: 51-54). Противоопухолевая активность некоторых из этих агентов была подтверждена длительными исследованиями АОМ на животных. Поэтому модель аберрантных криптов является идеальной в анализах ин виво для опредлеления эффективности бальсалазида и метаболитов.
Ингибирование индуцирования аберрантных криптов
Эффективность бальсалазида (BSZ) и его метаболитов, 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA) и 4-аминобензоил-β-аланина (4-ABA) в отношении ингибирования образования аберрантных криптов определяют в модели рака ободочной кишки, индуцированного азоксиметаном (АОМ) у крыс.
Эффективность бальсалазида (BSZ) и его метаболитов, 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA) и 4-аминобензоил-β-аланина (4-ABA) в отношении ингибирования образования аберрантных криптов определяют в модели рака ободочной кишки, индуцированного азоксиметаном (АОМ) у крыс.
Используют 4 группы по 5 самцов F344 крыс. Животным было 6-8 недель, когда начали дозирование, причем исходный вес был в интервале ± 20% от среднего значения. Ожидаемая реакция на обработку АОМ на основании опубликованных исследований состояла в образовании 100-140 аберрантных криптов для каждого животного (Wargovich et. al (1992) J. Cell. Biochem. 16G:51-54). Используя эти значения для реакций и метод наименьших квадратов с 95% пределами надежности, размер образцов от 5 животных на группу позволяет определить статистическую величину ингибирования (для уровня p < 0,05) под действием тестовых лекарств, если наблюдается вплоть до 50-75 аберрантных криптов для животного.
Животным давали акклиматизироваться в течение 10 дней, перед тем как их произвольно разделяли на тестовые группы по весовым классам. Тестовое лекарство растворяли в питьевой воде в концентрации, которая давала нужную дозу на животного в день на основании среднего потребления воды 50 мл в день для каждого животного. Двум группам обеспечивали одну неделю введения лекарства, прежде чем начали вводить инъекции АОМ. Карционогенез вызывают двумя подкожными инъекциями АОМ в дозе 20 мг/кг в начале второй и третьей недели. Затем тестируемое лекарство продолжали вводить до конца 5 недели.
Выбор уровня дозы для балmсалазида основан на обзоре других предклинических исследований эффективности в модели на колитах. Доза 200 мг/кг/день для 500 г крыс соответствует дозе 14 г / день для человека весом 70 кг и приблизительно вдвое превышает терапевтическую дозу для лечения активных язвенных колитов и в 4 раза превышает дозу для поддержания ремиссии. Эти уровни доз приводят к концентрации 5-ASA в ободочной кишке 5-20 мМ. Максимально переносимая доза бальсалазида для крыс превышает 12000 мг/кг/день.
Крыс взвешивают дважды в неделю и потребление воды в каждой клетке с животными измеряют дважды в неделю. Потребление рассчитывают как среднее мл/животное/клетку.
Для анализа аберрантных криптов животных умерщвляют под CO2 анестезией к концу либо трех либо пяти недель введения доз. Толстый кишечник иссекают по caecum и анусу, удаляют и разрезают вдоль. Ткани освобождают от содержимого, промывают в солевом растворе и фиксируют при 4oC в течение 2 часов в 2% параформальдегиде, и окрашивают 0,2% метиленовым синим в течение 3-5 минут. После промывания физиологическим раствором подсчитывают число центров аберрантных криптов под микроскопом при 40-100-кратном увеличении. Измеряют также длину ткани ободочной кишки. Представительный образец наиболее сильных поражений помещают в гликольметакрилат при 4oC; 3-4 мкм срезы каждого центра окрашивают гематоксилином, эозином и азуром (НЕА) для гистологических оценок.
Для анализа эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки fundus, antrum и duodenum удаляют и обрабатывают отдельно, как указано ранее. Эрозии желудка оценивают, используя показатель эрозии желудка по длине и серьезности поражений, как описано у (Peskar et al. (1986) 31:283-287. Prostaglondins.)
Полученные результаты представлены на фиг. 4, где среднее число аберрантных криптов на длину в см ткани ободочной кишки представлены для животных, исследованных либо через одну, либо через три недели после двух подкожных инъекций азоксиметана. В оба момента времени животные, которых обрабатывали бальсалазидом, имели гораздо меньшее среднее число аберрантных криптов, чем контрольные животные. Для одной недели это составило 61,8% ингибирования, а для пяти недель - 58,1% ингибирования для среднего числа аберрантных криптов.
Полученные результаты представлены на фиг. 4, где среднее число аберрантных криптов на длину в см ткани ободочной кишки представлены для животных, исследованных либо через одну, либо через три недели после двух подкожных инъекций азоксиметана. В оба момента времени животные, которых обрабатывали бальсалазидом, имели гораздо меньшее среднее число аберрантных криптов, чем контрольные животные. Для одной недели это составило 61,8% ингибирования, а для пяти недель - 58,1% ингибирования для среднего числа аберрантных криптов.
Развитие ингибирования аберрантных криптов
Данные, представленные на фиг. 4, получены для дистальных 7-8 см тканей ободочной кишки. Для этих ранних временных точек эта площадь составляет более 80% от полного числа центров аберрантных криптов. Поэтому дополнительное исследование было проведено для определения более отдаленной временной точки, оценивая все 25 см ободочной кишки, и определено, можно ли начинать лечение лекарством после второй инъекции АОМ. Эта последняя цель представляет особый интерес, так как важно продемонстрировать, что химиопрофилактический агент ингибирует развитие роста аберрантных криптов после начала трансформации, вызванной карциногеном.
Данные, представленные на фиг. 4, получены для дистальных 7-8 см тканей ободочной кишки. Для этих ранних временных точек эта площадь составляет более 80% от полного числа центров аберрантных криптов. Поэтому дополнительное исследование было проведено для определения более отдаленной временной точки, оценивая все 25 см ободочной кишки, и определено, можно ли начинать лечение лекарством после второй инъекции АОМ. Эта последняя цель представляет особый интерес, так как важно продемонстрировать, что химиопрофилактический агент ингибирует развитие роста аберрантных криптов после начала трансформации, вызванной карциногеном.
Во втором исследовании группы из 8 животных получали по две инъекции азоксиметана с интервалом в одну неделю. Лечение бальсалазидом начинали для одной группы спустя 24 часа после второй инъекции. Шесть недель спустя животных обрабатывали для проведения анализа аберрантных криптов. Крипты окрашивали ин ситу за счет ректального введения 0,2% раствора метилена синего в течение 15 минут под анестезией. Затем животных обескровливали, и иссекали ткани ободочной кишки от ануса до caecum, очищали и фиксировали в течение 2 часов в 2% параформальдегиде. Крипты подсчитывали визуально при увеличении в 40 раз. В дополнение к полученным данным в отношении количество центров были также получены данные о множестве аберрантных криптов в каждом центре. Эти данные представлены на фиг. 6. Очевидно, что даже если бальсалазид вводили начиная с 24 часов после второй АОМ инъекции, наблюдается резкое ингибирование центров аберрантных криптов, которое сравнимо с предыдущими экспериментами (примерно 60% ингибирования), проиллюстрированными на фиг. 4.
Предыдущие исследования, проведенные Претловым (Pretlov et.al (1992) Carcinogenesis 13:1509-1512), относились к соотношениям между множественностью аберрантных криптов и окончательным развитием опухоли с использованием той же самой модели карциногенезиса. В этих исследованиях число центров аберрантных криптов, содержащих 4 или более из аберрантных криптов, существенно коррелируют с образованием опухолей, что дает возможность предположить, что именно эти крупные центры и наиболее вероятно развиваются в опухоли. Данные из вышеуказанного эксперимента были проанализированы для определения действия бальсалазида на множественность аберрантных криптов. Эти данные представлены далее в таблице 2 и показывают, что бальсалазид демонстрирует более сильное ингибирование тех центров, которые содержат 4 или более из аберрантных криптов, нежели тех, в которых криптов меньше четырех. Для центров с 1-3 криптами среднее ингибирование находится в интервале 57-61% (р < 0,003, точный тест Фишера), тогда как число центров с 4 или более криптами снижается в среднем на 72-76% (р < 0,001). Если сравнивать результаты для числа центров, содержащих 4 или более криптов, с теми, которые содержат 3 или менее, различие остается статистически достоверным для уровня р < 0,022, если использовать точный тест Фишера.
Эти результаты показывают, что центры, содержащие наибольшее число аберрантных криптов, уменьшаются, по крайней мере, в два раза, по сравнению с центрами, содержащими 2-3 аберрантных крипта. Если интерпретировать результат в контексте с результатами Претлова, можно предположить, что это ингибирование будет перенесено в ингибирование образования опухолей, если животных исследовать в более поздние сроки.
Пример 3: Влияние продуктов окисления 5-ASA на ин витро пролиферацию клеток рака ободочной кишки.
Хотя ингибирование, наблюдаемое за счет бальсалазида в предыдущих примерах, было идентичным для обоих типов клеток, клетки LS174T постоянно оказываются более чувствительными к воздействию 5-ASA, нежели клетки HT-29. Кроме того, ингибирующая реакция обоих типов клеток на 5-ASA варьируется между отдельными экспериментами от максимальной 70% до минимальной 10%. В создании экспериментов для определения источника такой изменчивости было определено, что исходный раствор 5-ASA, который был приготовлен минимум за 3 дня до добавления к клеткам, постоянно обнаруживает более высокий ингибирующий эффект. Эта разница продемонстрирована на фиг. 7.
В этом эксперименте рост клеток LS174T, экспонированных свежерастворенному 10 мМ 5-ASA, демонстрирует реакцию роста после 4 дней, которая составляет 82,7% от значения для контрольных клеток. Напротив, рост параллельных культур, экспонированных 10 мМ 5-ASA, которые были растворены за 4 дня до начала эксперимента, демонстирует реакцию роста после 4 дней лишь в 22,9% от значений для контрольных культур. Столь поразительная разница дает возможность предположить, что 5-ASA была превращена в более активный метаболит в присутствии определенных компонентов среды.
Одной из важных активностей, связанных с 5-ASA, являются ее противоокислительные свойства. Действительно, некоторые из ее терапевтических преимуществ при лечении воспалений кишечника, как известно, проистекают из ее способности акцептировать свободные радикалы, включая O2 -, выделяемые воспалительными клетками, и тем самым уменьшать оксидативное повреждение. Это дает возможность предположить, что изменения, наблюдаемые в ингбирующей активности, связанной с 5-ASA, в случае предварительной инкубации в тканевой культуральной среде, должны быть связаны с актами окисления. Для проверки такой возможности 5-ASA подвергают окислению, используя гипохлорит натрия в различных соотношениях и затем оценивают последующую активность ингибирования роста клеток. Как показано далее в таблице 3, увеличение количества гипохлорита приводит к повышению ингибирующей активности 5-ASA.
Предыдущие исследования других авторов показали, что такие условия окисления, как экспонирование гипохлориту или перекиси водорода, могут привести к образованию нескольких различных метаболитов 5-ASA. Два из таких продуктов окисления: гентизиновая кислота (Dull et al. (1987) Biochem. Pharmacol 36: 2467-2472) и 5-нитросалицилат (Loffafian et.al. (1991) Biochem. Pharmacol 42:1869-1874) были охарактеризованы. Учитывая полученные выше результаты, оба эти продукта окисления 5-ASA были протестированы на предмет ингбирующей активности роста клеток рака ободочной кишки. Как представлено далее в таблице 4, где были использованы четыре различные клеточные линии рака ободочной кишки человека, оба метаболита ингибируют рост клеток, причем, по-видимому, 5-нитропроизводное оказывается более эффективным. Относительные эффективности бальсалазида, его основного метаболита, 5-ASA и двух возможных продуктов окисления 5-ASA по отношению к ингибированию роста каждой из клеточных линий представлены в обсуждении результатов, представленных далее в таблице 4.
Все публикации и патентные заявки, цитированные в этом описании, включены здесь в качестве ссылок, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были конкретно и отдельно предназначены для включения как ссылка.
После подробного описания изобретения специалистам будет понятно, что в него могут быть внесены множество изменений и модификаций, не выходя из объема или сути прилагаемой формулы изобретения.
Claims (9)
1. Применение производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты общей формулы
где Х представляет -SO2- или -СО-группу, а R представляет либо фенильный, либо карбоксиметилфенильный радикал, или представляет радикал формулы -(CH2)nУ, где У представляет гидроксильную группу, аминогруппу, моноалкил- или диалкиламиногруппу, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или карбоксильную группу или группу сульфоновой кислоты, и n является целым числом от 1 до 6, и где один или более из атомов водорода в алкиленовом радикале могут быть замещены аминогруппами, моноалкил- или диалкиламиногруппами, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или алкильными радикалами, и в которых радикал -(CH2)nУ либо непосредственно присоединен к атому азота или через бензольное кольцо, при условии, что R-NH-X- отличается от радикала -CO-NH-CH2-COOH; или его сложный эфир, или активный метаболит, или продукт окисления активного метаболита, или его нетоксичную, фармакологически приемлемую соль производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, или его сложного эфира, или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита при получении лекарственного препарата для использования в способе лечения индивидуума, страдающего раком ободочной кишки, или подверженного риску развития рака ободочной кишки.
где Х представляет -SO2- или -СО-группу, а R представляет либо фенильный, либо карбоксиметилфенильный радикал, или представляет радикал формулы -(CH2)nУ, где У представляет гидроксильную группу, аминогруппу, моноалкил- или диалкиламиногруппу, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или карбоксильную группу или группу сульфоновой кислоты, и n является целым числом от 1 до 6, и где один или более из атомов водорода в алкиленовом радикале могут быть замещены аминогруппами, моноалкил- или диалкиламиногруппами, алкильные части которых содержат вплоть до 6 атомов углерода, или алкильными радикалами, и в которых радикал -(CH2)nУ либо непосредственно присоединен к атому азота или через бензольное кольцо, при условии, что R-NH-X- отличается от радикала -CO-NH-CH2-COOH; или его сложный эфир, или активный метаболит, или продукт окисления активного метаболита, или его нетоксичную, фармакологически приемлемую соль производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, или его сложного эфира, или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита при получении лекарственного препарата для использования в способе лечения индивидуума, страдающего раком ободочной кишки, или подверженного риску развития рака ободочной кишки.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный лекарственный препарат состоит, по существу, из производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты или его сложного эфира, или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита или соли производного 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты, или его сложного эфира, или активного метаболита, или продукта окисления активного метаболита, в смеси с твердым или жидким фармацевтическим разбавителем или носителем.
3. Применение по п. 1, где производным 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты является бальсалазид.
4. Применение по п.1, где активным метаболитом является 5-ASA.
5. Применение по п.1, где продуктом окисления активного метаболита является продукт окисления 5-ASA.
6. Применение по п.5, где продуктом окисления 5-ASA является гентизиновая кислота.
7. Применение по п.5, где продуктом окисления 5-ASA является 5-нитросалицилат.
8. Применение по п.1, где производное вводят перорально нуждающемуся в таком лечении человеку, в дозе в интервале от 1 до 14 г в расчете на 70 кг веса пациента в день.
9. Применение по п.1, где производное вводят ректально нуждающемуся в таком лечении человеку в дозе в интервале 1 - 14 г в расчете на 70 кг веса тела в день.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/178,578 US5498608A (en) | 1994-01-07 | 1994-01-07 | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
US08/178,578 | 1994-01-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96117041A RU96117041A (ru) | 1998-11-10 |
RU2161487C2 true RU2161487C2 (ru) | 2001-01-10 |
Family
ID=22653104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96117041/14A RU2161487C2 (ru) | 1994-01-07 | 1995-01-06 | Применение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты в качестве химиопрофилактических и химиотерапевтических агентов при раке ободочной кишки |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5498608A (ru) |
EP (1) | EP0738152B1 (ru) |
JP (4) | JPH09510958A (ru) |
CN (1) | CN1140994A (ru) |
AT (1) | ATE308327T1 (ru) |
AU (1) | AU691869B2 (ru) |
CA (1) | CA2180571C (ru) |
CZ (1) | CZ286460B6 (ru) |
DE (1) | DE69534564T2 (ru) |
DK (1) | DK0738152T3 (ru) |
ES (1) | ES2248796T3 (ru) |
FI (1) | FI962735A (ru) |
HU (1) | HUT74512A (ru) |
NO (1) | NO962841L (ru) |
NZ (1) | NZ279062A (ru) |
RO (1) | RO116525B1 (ru) |
RU (1) | RU2161487C2 (ru) |
WO (1) | WO1995018622A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009084982A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Mikhail Vladimirovich Kutushov | Utilisation de colorants organiques en tant que moyen de traitement de maladies oncologiques |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
SE9700934D0 (sv) * | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | New formulation |
US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
JP2002522381A (ja) | 1998-08-06 | 2002-07-23 | ストレンメル,ボルフガング | 粘膜保護用医薬としてのホスファチジルコリン |
US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
JPWO2002000621A1 (ja) * | 2000-06-29 | 2004-04-22 | 塩野義製薬株式会社 | X型sPLA2阻害作用を有する化合物 |
TWI249519B (en) | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
TWI314457B (ru) * | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
JP2006511616A (ja) | 2002-11-13 | 2006-04-06 | カイロン コーポレイション | 癌の処置方法およびその関連方法 |
EP2361620B1 (en) | 2004-02-06 | 2016-04-06 | PHARMATEL (R&D) PTY LIMITED as Trustee for the PHARMATEL (R & D) TRUST | Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome |
CN1960731B (zh) | 2004-02-20 | 2011-12-07 | 诺华疫苗和诊断公司 | 调节炎性和转移过程的方法 |
FR2867981B1 (fr) | 2004-03-24 | 2008-10-31 | Genevrier Sa Lab | Utilisation des chondroitine mono-et disulfates en therapeutique |
CA2556373C (en) * | 2004-05-28 | 2012-09-04 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Prevention, treatment, and amelioration of radiation induced enteritis |
KR20130028807A (ko) * | 2004-05-28 | 2013-03-19 | 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 방사선 유발성 장염의 예방, 치료 및 개선 방법 |
PL1773767T3 (pl) | 2004-07-07 | 2016-07-29 | Biocon Ltd | Synteza azowo związanych związków immunoregulacyjnych |
PL1885187T3 (pl) | 2005-05-13 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Sposoby leczenia lekoopornego raka |
CN102670626A (zh) * | 2005-08-24 | 2012-09-19 | 萨利克斯药品公司 | 巴柳氮制剂及其生产和应用 |
US8921344B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
US7452872B2 (en) * | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
WO2010030781A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Numed International, Inc. | Aromatic carboxylic acid derivatives for treatment and prophylaxis of gastrointestinal diseases including colon cancer |
EP2298321A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
JP2013525440A (ja) | 2010-04-26 | 2013-06-20 | サリックス ファーマシューティカルズ リミテッド | 男性の治療のための2−ヒドロキシ−5−フェニルアゾ安息香酸誘導体の製剤および使用 |
CN116173220A (zh) * | 2022-03-02 | 2023-05-30 | 上海赛金生物医药有限公司 | Ctla-4抑制剂和非类固醇抗炎药的抗癌联合治疗方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2080796B (en) * | 1980-07-21 | 1983-10-12 | Biorex Laboratories Ltd | 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
US4412992A (en) * | 1980-07-21 | 1983-11-01 | Biorex Laboratories Limited | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith |
NZ212419A (en) * | 1984-06-25 | 1988-08-30 | Mucan Diagnostics Pty Ltd | In vitro diagnostic test for detecting cancer cells producing mucin antigens |
US5162202A (en) * | 1989-12-12 | 1992-11-10 | Shamsuddin Abulkalam M | Rectal mucus test and kit for detecting cancerous and precancerous conditions |
US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
-
1994
- 1994-01-07 US US08/178,578 patent/US5498608A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-06 CA CA002180571A patent/CA2180571C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-06 WO PCT/US1995/000055 patent/WO1995018622A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-06 HU HU9601846A patent/HUT74512A/hu unknown
- 1995-01-06 NZ NZ279062A patent/NZ279062A/xx unknown
- 1995-01-06 AT AT95907293T patent/ATE308327T1/de active
- 1995-01-06 CN CN95191519A patent/CN1140994A/zh active Pending
- 1995-01-06 EP EP95907293A patent/EP0738152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 DK DK95907293T patent/DK0738152T3/da active
- 1995-01-06 DE DE69534564T patent/DE69534564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 CZ CZ19961967A patent/CZ286460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 AU AU15575/95A patent/AU691869B2/en not_active Expired
- 1995-01-06 JP JP7518558A patent/JPH09510958A/ja not_active Withdrawn
- 1995-01-06 RO RO96-01403A patent/RO116525B1/ro unknown
- 1995-01-06 RU RU96117041/14A patent/RU2161487C2/ru active
- 1995-01-06 ES ES95907293T patent/ES2248796T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-03 FI FI962735A patent/FI962735A/fi unknown
- 1996-07-05 NO NO962841A patent/NO962841L/no unknown
-
2005
- 2005-03-14 JP JP2005072111A patent/JP4601466B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-14 JP JP2005115075A patent/JP2005320326A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-07-12 JP JP2010157537A patent/JP2010235629A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Н.Н.ТРАПЕЗНИКОВА. Онкология. - М.: Медицина, 1981. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009084982A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Mikhail Vladimirovich Kutushov | Utilisation de colorants organiques en tant que moyen de traitement de maladies oncologiques |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0738152B1 (en) | 2005-11-02 |
EP0738152A4 (en) | 2000-12-13 |
US5498608A (en) | 1996-03-12 |
CZ286460B6 (en) | 2000-04-12 |
DE69534564T2 (de) | 2006-07-27 |
AU1557595A (en) | 1995-08-01 |
WO1995018622A1 (en) | 1995-07-13 |
ATE308327T1 (de) | 2005-11-15 |
CA2180571A1 (en) | 1995-07-13 |
CA2180571C (en) | 2001-03-20 |
DE69534564D1 (de) | 2005-12-08 |
HUT74512A (en) | 1997-01-28 |
FI962735A0 (fi) | 1996-07-03 |
JPH09510958A (ja) | 1997-11-04 |
JP2010235629A (ja) | 2010-10-21 |
JP2006096738A (ja) | 2006-04-13 |
AU691869B2 (en) | 1998-05-28 |
CZ196796A3 (en) | 1996-12-11 |
JP4601466B2 (ja) | 2010-12-22 |
NO962841L (no) | 1996-08-29 |
JP2005320326A (ja) | 2005-11-17 |
HU9601846D0 (en) | 1996-09-30 |
ES2248796T3 (es) | 2006-03-16 |
FI962735A (fi) | 1996-08-26 |
RO116525B1 (ro) | 2001-03-30 |
CN1140994A (zh) | 1997-01-22 |
DK0738152T3 (da) | 2006-01-30 |
NO962841D0 (no) | 1996-07-05 |
EP0738152A1 (en) | 1996-10-23 |
NZ279062A (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2161487C2 (ru) | Применение производных 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты в качестве химиопрофилактических и химиотерапевтических агентов при раке ободочной кишки | |
CN113840598B (zh) | 大麻素酸酯组合物及其用途 | |
JP2002509884A (ja) | 癌の化学防御におけるdfmo及びスリンダクの組合せ | |
JPH11507946A (ja) | アテローム性動脈硬化症予防用薬剤の製造におけるnadphオキシダーゼ阻害剤の使用 | |
US5905073A (en) | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents | |
JP2010209101A (ja) | 転移阻害のための方法 | |
WO2000035867A1 (fr) | Nouveaux ligands d'un recepteur nucleaire | |
Ryn et al. | Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: pharmacology, clinical effects and therapeutic potential | |
JP7004665B2 (ja) | 癌治療用の前酵素の組成物 | |
EP1148783B1 (en) | Converting cox inhibition compounds that are not cox-2 selective inhibitors to derivatives that are cox-2 selective inhibitors | |
US6762182B1 (en) | Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors | |
US5998477A (en) | Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions | |
US5866600A (en) | Method for treating an inflammatory condition with prevention of secretive activity of gastric secretive level | |
AU2002362459A1 (en) | Methods of inhibiting metastases | |
CA2573060A1 (en) | Asymmetric disulfides and methods of using same | |
MXPA96002640A (en) | Use of derivatives of the 2-hydroxy-5-fenilazobenzoico acid as chemiopreventive and chemotherapeutic agents against cancer of co | |
JP3587247B2 (ja) | 炎症性腸疾患の予防・治療剤 | |
JP2005247807A (ja) | Nsaidを利用した癌治療用組成物 | |
TUMEN | STAFF OF ABSTRACTORS | |
JP2003055207A (ja) | 癌転移抑制剤 | |
Steinbauerab et al. | I ll Extended Shock Damaged Liver Transplantation in the Rat | |
Munakata et al. | Abstracts of Selected Papers Presented at the 76th GeneralMeeting of the Japanese Society of Gastroenterology |