JP3587247B2 - 炎症性腸疾患の予防・治療剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な炎症性腸疾患の予防・治療剤、さらに詳しくは、スルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする炎症性腸疾患の予防・治療剤、ならびに該有効成分の炎症性腸疾患の予防・治療剤の製造のための使用、および炎症性腸疾患の予防・治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
炎症性腸疾患は、難治性の種々の病因によって生じる大腸・小腸の炎症性疾患をさし、主として大腸粘膜を侵し、びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、原因不明で繊維化あるいは潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病などを含む。また慢性の全身性炎症性疾患であるベーチェット病における腸管の病変も含まれる。
【０００３】
潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病の病因はいずれも、いまだ明らかにはされていないが、最近では免疫学的機序が注目されている。これらの炎症性腸疾患の薬物治療には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン等が用いられているが、充分な効果が得られない患者も認められ、また副作用の面でも改善の余地があり、より効果的かつ安全性の高い薬物の開発が望まれている。
【０００４】
一方スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩が、酸及びペプシン分泌抑制作用等を有し、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）もしくは胃炎の予防・治療剤として有用であること（特開昭５８−７７８１４号公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２５８号公報）は知られている。消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）あるいは胃炎と、炎症性腸疾患とでは、単に病変の部位が異なるのみならず、そもそも成因が大きく異なると考えられる。胃潰瘍、十二指腸潰瘍といった消化性潰瘍の成因においては胃液の消化作用を度外視できない。薬物治療においても、消化性潰瘍や胃炎の薬物治療には、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬などの酸分泌抑制作用を有する薬剤が主に用いられている。これに対し、炎症性腸疾患の薬物治療は、消化性潰瘍や胃炎の薬物治療とは全く異なり、免疫抑制剤、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン等による治療が中心である。
スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩が、炎症性腸疾患の予防・治療に有用であることは、全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は炎症性腸疾患の予防・治療に有用な新しい薬剤を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、新しい炎症性腸疾患の治療剤の研究を行っているうちに、特開昭５８−７７８１４号公報、特開昭６３−１６５３６１号公報等に記載のスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩が、炎症性腸疾患の予防・治療に優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）：
【化３】

で示されるスルホデヒドロアビエチン酸（化学名：（＋）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−６−スルホ−１−フェナンスレンカルボン酸）またはその薬理学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする炎症性腸疾患の予防・治療剤を提供するものである。
【０００８】
本発明は、また、該スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩の、炎症性腸疾患の予防・治療剤を製造するための使用に関する。
さらに、本発明は、該スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を、炎症性腸疾患患者に経口的または非経口的に投与することを特徴とする炎症性腸疾患の予防・治療方法を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の炎症性腸疾患の予防・治療剤の有効成分として用いる式（Ｉ）で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、公知であり、例えば、上記の特開昭５８−７７８１４号公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２５８号公報中に記載されている方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００１０】
式（Ｉ）で示されるスルホデヒドロアビエチン酸の薬理学的に許容しうる塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩が挙げられる。これらのうち、好ましい塩としてはスルホデヒドロアビエチン酸のナトリウム塩、とりわけモノナトリウム塩およびジナトリウム塩が挙げられるが、最も好ましい塩としてはスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩が挙げられる。このスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩はジナトリウム塩に比べて吸湿性が少なく、かつ安定性に優れているという利点を有している（特開昭６３−１６５３６１号公報）。また、スルホデヒドロアビエチン酸の薬理学的に許容しうる塩は水和物としても存在し、例えば、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩の水和物としては５水和物（すなわち、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物）などが挙げられる。式（Ｉ）で示されるスルホデヒドロアビエチン酸のモノナトリウム塩・５水和物（化学名：（＋）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−６−スルホ−１−フェナンスレンカルボン酸６−ナトリウム塩５水和物）は一般名エカベトナトリウムとして知られている。
【００１１】
本発明者の研究によれば、有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、消化管から吸収されにくく、経口投与しても下部消化管まで効率的に達し、疾患部位の粘膜に付着し、効果を発揮するために、効果において極めて優れている。さらに、有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、副作用も少なく、安全性の面でも極めて優れている。
【００１２】
本発明の炎症性腸疾患予防・治療剤は、クローン病における腸管の病変（瘻孔を含む）、ベーチェット病における腸管の病変、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎などに有効である。
【００１３】
また、本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、消化管の病変部位を狭窄を起すことなく治癒することができるため、消化管の狭窄防止、とりわけ炎症性腸疾患に起因する腸管の狭窄の防止にも有効である。さらにまた、炎症性腸疾患の患者の外科的治療の際人工肛門を造設することがあるが、当該患者においては、炎症が人工肛門の周囲にまで及ぶ場合がある。本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、人工肛門周囲の炎症にも有効である。本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、経口投与でも、直腸内投与でも用いることができる。さらに、人工肛門を造設した患者においては人工肛門から腸内へ直接投与することもでき、人工肛門周囲の炎症に対しては、直接塗布することもできる。
【００１４】
本発明の炎症性腸疾患予防・治療剤は、このような投与経路に応じ、経口投与用製剤、腸注入剤、坐剤、または外用剤などの形態で使用される。経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き固型製剤であってもよく、また溶液、懸濁液の如き液状製剤であってもよい。また、経口投与に適した製剤は医薬用担体または佐薬を含むことができる。錠剤、カプセル剤の如き固型製剤用に用いられる担体または佐薬としては、例えば結合剤（例えば、アカシア、ゼラチン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン）、希釈剤（例えば、ラクトース、白糖、マンニトール、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、結晶セルロース）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、無水ケイ酸）、崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、アルギン酸）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム塩）などが挙げられる。また、溶液、懸濁液の如き液状製剤用に用いられる担体または佐薬としては、例えば水性媒体（例えば、水）、懸濁剤（例えば、アカシア、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル）、界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、グリセリンモノステアレート）、非水性媒体（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、植物油）などが挙げられる。さらに液状製剤は防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル）、香味剤および／または着色剤を含んでいてもよい。
【００１５】
腸注入剤としては、上述の水性媒体、懸濁剤等を用いた水溶液、懸濁液などの形態が挙げられる。また所望によりポリアクリル酸、ゼラチン等の増粘剤を配合したゾルまたはゲル製剤としてもよい。
【００１６】
坐剤としては、ウイテプゾール等市販の油脂性基剤、マクロゴール、グリセロゼラチン等の水溶性基剤に有効成分の式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を常法に従って配合したもの、さらにはカプセル型坐剤、錠剤型坐剤、軟膏型坐剤などいずれの形態も含まれる。
【００１７】
外用剤としては、外用散剤、軟膏剤、クリーム剤などの形態が挙げられる。
【００１８】
なお、本明細書において「予防・治療」とは、症状の改善、重症化の予防、緩解の維持、再燃の防止、消化管の狭窄の防止、さらには外科手術後の再発の防止、手術部位の狭窄の防止も含む。
【００１９】
本発明の製剤における有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によっても変動するが通常大人の１日あたりの好ましい投与量は、約１０〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２０〜３００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ５０〜２００ｍｇ／ｋｇである。
【００２０】
本明細書において、炎症性腸疾患とは、クローン病、潰瘍性大腸炎といった狭義の炎症性腸疾患に限定されるものではなく、ベーチェット病における腸管の病変、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎、腸結核、虚血性腸炎、薬剤性大腸炎、放射線腸炎、感染性腸炎などをも含む広義の炎症性腸疾患を意味する。
【００２１】
【実施例】
つぎに、実験例および製剤例を挙げて本発明の製剤およびその効果についてさらに具体的に説明する。
【００２２】
実験例１
酢酸誘発腸管傷害の予防・治療効果
フィッシャー系ラットを用い、酢酸を腸内注入して誘発される腸管粘膜の傷害に対して、本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸モノナトリウム塩５水和物（以下、単にエカベトナトリウムという）を前もって投与しておき、その予防・治療効果を実験した。
すなわち、エカベトナトリウム含有顆粒（商品名：ガストローム顆粒、１．５ｇあたりエカベトナトリウム１．０ｇを含有、以下単にエカベトナトリウム含有顆粒という）０．５ｇを生理食塩水に懸濁してフィッシャー系ラットに直腸内注入し、１時間後に２５％酢酸を直腸内注入した。酢酸投与から２時間後に腸管を摘出し、その腸管内壁表面の組織変化を肉眼的および顕微鏡で観察し、腸管粘膜の傷害について肉眼的、組織学的に評価した。なお、対照として、エカベトナトリウム含有顆粒の生理食塩水懸濁液の代わりに、生理食塩水を投与して同様に実験した。
【００２３】
その結果、生理食塩水のみを投与したラットでは、酢酸により誘発された腸管粘膜の傷害が広く認められるのに対し、本発明の有効成分であるエカベトナトリウムを投与したラットでは、腸管粘膜の傷害はほとんど認められず、本発明の活性化合物（Ｉ）が炎症性腸疾患の予防・治療剤として有効であることが認められる。また、生理食塩水投与群とエカベトナトリウム投与群の腸管粘膜の傷害の度合を、マクファーソンの分類評価法（Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｒ．ら：Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，１７，１３５−１５０頁（１９７８年））をもとに、後記基準によりスコア化して比較した。そのデータを表１に示す。
【００２４】
【表１】

（注）上記表１中のスコアの値は各々、下記（１）および（２）のスコア基準に示す各項目のスコア（０〜３）の合計で示す。
【００２５】

【００２６】

【００２７】
実験例２
ＴＮＢＳ誘発腸炎における効果
フィッシャー系ラットを用い、ＴＮＢＳの腸内注入により作成した慢性腸炎において、さらに酢酸を投与して誘発される腸管粘膜の傷害に対して本発明の有効成分であるエカベトナトリウムを前もって投与しておき、その予防・治療効果を調べた。
すなわち、体重１ｋｇあたり５０ｍｇのＴＮＢＳ（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸）を５０％エタノールに溶解して、フィッシャー系ラットの腸内に注入してＴＮＢＳ腸炎ラットを作成した。ＴＮＢＳ投与から３週間後、エカベトナトリウム含有顆粒０．５ｇを生理食塩水に懸濁して直腸内投与し、３０分後に２５％酢酸を直腸内注入した。酢酸投与から２時間後に腸管を摘出し、その腸管粘膜の傷害について、マクファーソンの分類評価法をもとに前記実験例１の場合と同様にしてスコア化し、肉眼的、組織学的に評価した。なお、対照として、エカベトナトリウム含有顆粒の生理食塩水懸濁液の代わりに、生理食塩水を投与して同様に実験した。
その結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】

＊：Ｐ＜０．０５（対生理食塩水投与群）
【００２９】
表２に示されるとおり、生理食塩水のみを投与したラットで見られる腸管粘膜の傷害が、エカベトナトリウムを投与したラットでは効果的に抑えられており、本発明の活性化合物（Ｉ）が炎症性腸疾患の予防・治療剤として有効であることが認められる。
【００３０】
実験例３
ベーチェット病患者における臨床効果
１）本発明の薬剤投与までの経緯
患者は２６歳女性で、小腸に多発する潰瘍性病変を有する腸管型ベーチェット病と診断され、内科的治療（ステロイド投与等）を施行。その後、大量下血、限局性腹膜炎で外科的に腸管切除を２回施行するも、残存腸管病変が増悪し、吻合部再発による腸閉塞、下血、腹膜炎様症状が出現した。病変腸管切除目的で開腹したが、病変範囲が大きく腸管切除ができないためエカベトナトリウム投与のための双孔式回腸人工肛門を造設した。
２）本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを１日２回経口投与、さらに１．５ｇを乳鉢で粉砕し、水に懸濁して、１日２回人工肛門より腸内へ直接投与）を開始したところ、数日で疼痛、下血が消失した。さらに、投与開始より２週間後の内視鏡所見でも潰瘍性病変が著明に改善し、ほぼ治癒していることが認められた。投与開始より７が月経過後も再燃は認められていない。
【００３１】
実験例４
クローン病患者における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は２１歳女性で、病理診断により大腸・小腸型クローン病と診断された。増悪緩解を繰り返しており、通常の治療薬にて治療していたが、肛門病変増悪、腸管出血が制御できず手術により病変部切除を検討したが、病変範囲が大きく腸管切除ができないためエカベトナトリウム投与のための双孔式回腸人工肛門を造設した。
２）本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを乳鉢で粉砕し、水に懸濁して１日１回人工肛門より腸内へ直接投与）を開始したところ経過良好で、投与開始から１年経過後も症状の増悪が認められなかった。
病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、投与開始から１年経過後には、投与前に見られた腸管粘膜の傷害は消失していた。
【００３２】
実験例５
潰瘍性大腸炎における臨床結果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経過
患者は４９歳女性で、左側結腸型の潰瘍性大腸炎と診断された。メサラジン投与、ステロイドによる治療および白血球除去療法を施行したが、直腸病変が残存し、それ以上症状は改善しなかった。マッツグレード（Ｍａｔｔｓ Ｇｒａｄｅ： Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｎｏ． １２０， Ｏｃｔｏｂｅｒ １９６１）３の炎症所見であり、内視鏡検査を施行しただけでも出血する状況であった。
２）本発明の薬剤投与の効果
エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを乳鉢で粉砕し、生理食塩水２０ｍｌに懸濁したものを１日２回肛門より直腸投与）を開始したところ、炎症所見はマッツグレード２に緩解、炎症所見の範囲も縮小した。すなわち、病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、エカベトナトリウム投与開始から１１日目で炎症が著しく改善され、エカベトナトリウムの顕著な効果が認められた。さらに、投与開始から５ヶ月経過後も、再燃は認められなかった。
【００３３】
実験例６
潰瘍性大腸炎における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は２７歳男性で、左側結腸型の潰瘍性大腸炎と診断された。メサラジン投与、プレドニン投与およびステロイドによる治療を施行し、直腸に散剤性の潰瘍を残すまでにコントロールしたが、それ以上の効果は認められなかった。
２）本発明の薬剤投与の効果
エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを乳鉢で粉砕し、生理食塩水２０ｍｌに懸濁したものを、１日２回肛門より直腸投与）を開始したところ、潰瘍が赤色瘢痕にまで改善した。すなわち、病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、エカベトナトリウム投与開始から１８日目では潰瘍が赤色瘢痕になった。難治性潰瘍が赤色瘢痕にまで治癒することはめったになく、エカベトナトリウムの顕著な効果が認められる。
【００３４】
実験例７
潰瘍性大腸炎における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は５８歳女性で、左側結腸型の潰瘍性大腸炎と診断された。サラゾスルファピリジン投与、プレドニン投与および白血球除去療法を施行したが、直腸の炎症所見はコントロールできず、出血、下血が続いていた。
２）本発明の薬剤投与の効果
エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを乳鉢で粉砕し、生理食塩水２０ｍｌに懸濁したものを、１日２回肛門より直腸投与）を開始したところ、炎症所見が顕著に改善し、わずかに発赤を残すのみとなった。すなわち、病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、エカベトナトリウム投与開始から１２日目で炎症が殆どとれ、エカベトナトリウムの投与により顕著な症状の改善が認められた。
実験例５〜実験例７の潰瘍性大腸炎の症例における、エカベトナトリウム投与開始前後の病変部位の所見を表３に示す。
【００３５】
【表３】

【００３６】
実験例８
急性出血性直腸潰瘍における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は７４歳男性。Ｃ型肝硬変、肝細胞癌、食道静脈瘤の加療目的に入院となった。食道静脈瘤に対する内視鏡的硬化療法施行後に、下部直腸に全周性の急性出血性直腸潰瘍を生じた。５２日間完全静脈栄養で加療するも所見の改善を認めなかった。
２）本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを水に懸濁して１日２回注腸）を約１ヶ月半続けたところ、潰瘍は瘢痕狭窄することなく治癒した。
【００３７】
実験例９
急性出血性直腸潰瘍における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は７２歳女性。右大腿骨骨折の加療目的に入院となった。経過中、下部直腸に全周性の急性出血性直腸潰瘍を生じた。完全静脈栄養で加療するも所見の改善を認めなかった。
２）本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを水に懸濁して１日２回注腸）を約２ヶ月半続けたところ、潰瘍は瘢痕狭窄することなく治癒した。
【００３８】
実験例１０
急性出血性直腸潰瘍における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は７９歳女性。膵癌の加療目的に入院となった。経過中、下部直腸に全周性の急性出血性直腸潰瘍を生じた。
２）本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを水に懸濁して１日２回注腸）を約１ヶ月続けたところ、潰瘍は瘢痕狭窄することなく治癒した。
【００３９】
実験例１１
回腸嚢炎における臨床効果
１）本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は４２歳男性。潰瘍性大腸炎手術によって肛門吻合された回腸嚢に、術後経過中、急性出血性潰瘍を伴う回腸嚢炎を生じた。
２）本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、エカベトナトリウムの投与（エカベトナトリウム含有顆粒１．５ｇを水に懸濁して１日２回注腸）を約４ヶ月続けたところ、回腸嚢炎、潰瘍は瘢痕狭窄することなく治癒した。
【００４０】
製剤例１
エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２５２．７ｇ、塩化ナトリウム２０ｇ、アスパルテーム５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを湿式造粒機で造粒し、これにｌ−メントール０．３ｇおよび含水二酸化ケイ素２ｇを加えて混合し顆粒剤とした。
【００４１】
製剤例２
エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２５５ｇ、塩化ナトリウム２０ｇ、アスパルテーム５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇに水を加え、湿式造粒機で造粒し、顆粒剤とした。
【００４２】
製剤例３
エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール１７５ｇ、塩化ナトリウム１０５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合し、散剤とした。
【００４３】
製剤例４
エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２６５．８ｇ、塩化ナトリウム７ｇ、アスパルテーム５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを湿式造粒機で造粒し、これにｌ−メントール０．３ｇおよび含水二酸化ケイ素２ｇを加えて混合後、打錠機で打錠し、錠剤とした。
【００４４】
製剤例５
エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２４２．７ｇ、塩化カリウム３０ｇ、アスパルテーム５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを湿式造粒機で造粒し、これにｌ−メントール０．３ｇおよび含水二酸化ケイ素２ｇを加えて混合し顆粒剤とした。
【００４５】
製剤例６
製剤例１の製剤をさらに乳鉢で粉砕したもの３．０ｇを、水１００ｍｌに懸濁して腸注入剤とした。
【００４６】
製剤例７
製剤例２の製剤をさらに乳鉢で粉砕したもの１．５ｇを、生理食塩水２０ｍｌに懸濁して腸注入剤とした。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、消化性潰瘍あるいは胃炎とは病因が異なる、炎症性腸疾患の予防・治療に有用である。しかも、本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、消化管で吸収されにくいため、経口投与によっても副作用の発現が少なく、所望の腸管部位の粘膜に付着して炎症を抑え腸管の病変を予防・治療することができるため、極めて効率よく、炎症性腸疾患の予防・治療効果が達成される。本発明の薬剤は、さらに、従来の炎症性腸疾患治療剤では治癒できなかった難治性の炎症性腸疾患にも有効であり、炎症性腸疾患の予防・治療剤として極めて有用である。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分としてなることを特徴とする炎症性腸疾患の予防・治療剤。
2. 式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩である請求項１記載の予防・治療剤。
3. 剤形が経口投与用製剤または腸内注入用製剤である請求項１または２記載の予防・治療剤。
4. 炎症性腸疾患が、クローン病もしくはベーチェット病における腸管の病変、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍または回腸嚢炎から選ばれる疾患である請求項１記載の予防・治療剤。
5. 炎症性腸疾患が、クローン病もしくはベーチェット病における腸管の病変、または潰瘍性大腸炎から選ばれる疾患である請求項１記載の予防・治療剤。
6. 炎症性腸疾患が、クローン病における腸管の病変である請求項１記載の予防・治療剤。
7. クローン病における腸管の病変が、瘻孔である請求項６記載の予防・治療剤。
8. 炎症性腸疾患が、ベーチェット病における腸管の病変である請求項１記載の予防・治療剤。
9. 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である請求項１記載の予防・治療剤。
10. 炎症性腸疾患が、出血性直腸潰瘍である請求項１記載の予防・治療剤。
11. 炎症性腸疾患が、回腸嚢炎である請求項１記載の予防・治療剤。
12. 式（Ｉ）：
    

    

    で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分としてなることを特徴とする消化管の狭窄防止剤。
13. 消化管の狭窄が、炎症性腸疾患に起因する腸管の狭窄である請求項１２記載の防止剤。
14. 式（Ｉ）：
    

    

    で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分としてなることを特徴とする人工肛門周囲の炎症の予防・治療剤。