JPH06157310A - 炎症性腸疾患の治療薬 - Google Patents
炎症性腸疾患の治療薬Info
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式：
【化１】
［式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換窒
素原子を表し、Ｒは水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルア
ミノまたはヒドロキシを表し、Ｒ1はヒドロキシまたは
ＯＭを表し、Ｍは非毒性カチオンを表し、Ｒ2とＲ3は独
立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、トリフルオロメ
チルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す］で表される化合
物を活性成分とする医薬製剤。 【効果】 炎症性腸疾患の治療およびその再発の防止に
有効である。
素原子を表し、Ｒは水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルア
ミノまたはヒドロキシを表し、Ｒ1はヒドロキシまたは
ＯＭを表し、Ｍは非毒性カチオンを表し、Ｒ2とＲ3は独
立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、トリフルオロメ
チルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す］で表される化合
物を活性成分とする医薬製剤。 【効果】 炎症性腸疾患の治療およびその再発の防止に
有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬化学および胃腸病学の
分野に属し、一連のフェニルピラゾール類およびフェニ
ルイソチアゾール類を利用して炎症性腸疾患を治療し、
あるいはその再発の防止し、炎症性腸疾患における癌の
危険性を減ずる方法を提供する。
分野に属し、一連のフェニルピラゾール類およびフェニ
ルイソチアゾール類を利用して炎症性腸疾患を治療し、
あるいはその再発の防止し、炎症性腸疾患における癌の
危険性を減ずる方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】炎症性腸疾患(ＩＢＤ)は２つ
の状態、即ち潰瘍性大腸炎(ＵＣ)とクローン病(ＣＤ)か
らなる。ＵＣとＣＤは共に消化路の慢性の炎症性疾患で
あり、前者は大腸に限定され、後者は口から肛門に至る
腸のあらゆる部分を冒す。両疾患の原因はわかっていな
いが、活性酸素代謝産物について主な病原的役割を指摘
する証拠が増大しつつある。
の状態、即ち潰瘍性大腸炎(ＵＣ)とクローン病(ＣＤ)か
らなる。ＵＣとＣＤは共に消化路の慢性の炎症性疾患で
あり、前者は大腸に限定され、後者は口から肛門に至る
腸のあらゆる部分を冒す。両疾患の原因はわかっていな
いが、活性酸素代謝産物について主な病原的役割を指摘
する証拠が増大しつつある。
【０００３】ＵＣの発病率は約５／１０００００／年で
あり、ＣＤの発病率も同じ程度であるが増大しつつあ
る。各疾患の罹患率は約６０／１０００００である。こ
れらの疾患は最も一般的には３０代で最初に発病し、発
病率の第２のピークはおよそ６０〜８０歳である。両疾
患共に世界中で起こるが、第３世界より先進国でより一
般的であろう。
あり、ＣＤの発病率も同じ程度であるが増大しつつあ
る。各疾患の罹患率は約６０／１０００００である。こ
れらの疾患は最も一般的には３０代で最初に発病し、発
病率の第２のピークはおよそ６０〜８０歳である。両疾
患共に世界中で起こるが、第３世界より先進国でより一
般的であろう。
【０００４】各疾患の症状は長年にわたる再発と寛解の
期間によって特徴づけられる。ＵＣの主な症状は下痢と
直腸出血である。これらの症状は結腸のＣＤでも起こり
得るが、腸の他の領域が関与する場合にはＣＤは下痢と
共に腹痛、体重減少、倦怠感、発熱および吸収不良を引
き起こす傾向がある。ＣＤではＵＣよりも一般的に腹腔
内の膿瘍、狭窄およびフィステルが起こり得る。いずれ
かの疾患を伴う患者の１０％までに、関節炎、虹彩炎
(目炎症)、皮膚障害(結節性紅斑、壊疽性膿皮症)および
肝臓疾患(慢性肝炎、硬変、硬化症を起こさせる胆管
炎、胆管の癌、アミロイド)が認められ得る。結腸全体
を冒す慢性のＵＣでは結腸癌の危険性が増大する。
期間によって特徴づけられる。ＵＣの主な症状は下痢と
直腸出血である。これらの症状は結腸のＣＤでも起こり
得るが、腸の他の領域が関与する場合にはＣＤは下痢と
共に腹痛、体重減少、倦怠感、発熱および吸収不良を引
き起こす傾向がある。ＣＤではＵＣよりも一般的に腹腔
内の膿瘍、狭窄およびフィステルが起こり得る。いずれ
かの疾患を伴う患者の１０％までに、関節炎、虹彩炎
(目炎症)、皮膚障害(結節性紅斑、壊疽性膿皮症)および
肝臓疾患(慢性肝炎、硬変、硬化症を起こさせる胆管
炎、胆管の癌、アミロイド)が認められ得る。結腸全体
を冒す慢性のＵＣでは結腸癌の危険性が増大する。
【０００５】ＵＣとＣＤの医学的処置は類似しており、
現在のところ不十分である。通常、活発な再発はコルチ
コステロイドで(静脈内、経口または局所的に)処置され
るが、これらは副作用を伴う。サルファサラジンおよび
その誘導体(５-アミノサリチル酸)を活性な疾患に使用
することができ、これらはＵＣの再発の発病率を減じる
のに効果的であるが、すべてが時として面倒な副作用を
有する。アザチオプリンや６-メルカプトプリンなどの
免疫抑制剤はステロイドまたはサルファサラジンに応答
しない患者に使用されるが、やはり有害な作用がある。
現在利用できる医学的療法が失敗した場合には冒された
腸の外科的切除が必要であるが、これは残存する腸に疾
患が頻繁に再発するのでＣＤでは治癒力がない。
現在のところ不十分である。通常、活発な再発はコルチ
コステロイドで(静脈内、経口または局所的に)処置され
るが、これらは副作用を伴う。サルファサラジンおよび
その誘導体(５-アミノサリチル酸)を活性な疾患に使用
することができ、これらはＵＣの再発の発病率を減じる
のに効果的であるが、すべてが時として面倒な副作用を
有する。アザチオプリンや６-メルカプトプリンなどの
免疫抑制剤はステロイドまたはサルファサラジンに応答
しない患者に使用されるが、やはり有害な作用がある。
現在利用できる医学的療法が失敗した場合には冒された
腸の外科的切除が必要であるが、これは残存する腸に疾
患が頻繁に再発するのでＣＤでは治癒力がない。
【０００６】ＩＢＤの病因は現在研究されている。活性
酸素代謝産物(ＲＯＭ)がＩＢＤの病因に重要であるとい
う証拠が現在増加しつつある。１９９２年７月に刊行さ
れたSimmondsら,「炎症性腸疾患における粘膜の活性酸
素代謝産物の化学発光検定法(原題：Chemiluminescent
Assay of Mucosal Reactive Oxygen Metabolites in In
flammatory Bowel Disease)」,Gastroenterology 103
(1)を参照のこと。本明細書で使用する用語ＲＯＭは、
具体的には、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキ
シルおよび次亜塩素酸塩を含む遊離基を包含する。現在
では、ＲＯＭがＩＢＤに至る炎症性カスケードを開始さ
せ得るという証拠がある。Schreck,「ＮＦ-ＫＢ転写因
子およびＨＩＶ-1の活性化において見かけ上広く用いら
れる伝達物質としての活性酸素中間体(原題：Reactive
Oxygen Intermediates, as Apparently Widely Used Me
ssengers in the Activation of the NF-KB transcript
ion factor and HIV-1)」,EMBO Journal 10,2247-58(19
91)。
酸素代謝産物(ＲＯＭ)がＩＢＤの病因に重要であるとい
う証拠が現在増加しつつある。１９９２年７月に刊行さ
れたSimmondsら,「炎症性腸疾患における粘膜の活性酸
素代謝産物の化学発光検定法(原題：Chemiluminescent
Assay of Mucosal Reactive Oxygen Metabolites in In
flammatory Bowel Disease)」,Gastroenterology 103
(1)を参照のこと。本明細書で使用する用語ＲＯＭは、
具体的には、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキ
シルおよび次亜塩素酸塩を含む遊離基を包含する。現在
では、ＲＯＭがＩＢＤに至る炎症性カスケードを開始さ
せ得るという証拠がある。Schreck,「ＮＦ-ＫＢ転写因
子およびＨＩＶ-1の活性化において見かけ上広く用いら
れる伝達物質としての活性酸素中間体(原題：Reactive
Oxygen Intermediates, as Apparently Widely Used Me
ssengers in the Activation of the NF-KB transcript
ion factor and HIV-1)」,EMBO Journal 10,2247-58(19
91)。
【０００７】結腸直腸の生検と刺激された粘膜食細胞を
用いて、ＩＢＤ活性に関連するＲＯＭの粘膜生産の増大
を立証する証拠が発見されている。Keshavarzianら,
「炎症を起こした結腸による活性酸素代謝産物の過剰生
産：化学発光プローブによる分析(原題：Excessive Pro
duction of Reactive Oxgen Metabolites by InflamedC
olon：Analysis by Chemiluminscence Probe)」,Gastro
enterology,1992(印刷中)；Williams,「食細胞、毒性酸
素代謝産物およびＩＢＤ：治療との関連(原題：Phagocy
tes,Toxic Oxygen Metabolites and IBD：Implications
for Treatment)」,Ann.R.Coll.Surg.Engl.,72,253-62
(1990)；Simmondsら(上記)。さらに、十分なＲＯＭが生
産されて粘膜の損傷を引き起こすことが示されている。
脂質過酸化物の増大が活性なＵＣを伴う患者の直腸生検
中に認められており、ＤＮＡに対するヒドロキシルの攻
撃によって生成する８-オキソ-７-ヒドロデオキシグア
ノシンがＣＤを伴う患者の回結腸粘膜中と、ＵＣを伴う
患者の循環中のリンパ球中に認められている。Ahnfelt-
Ronneら,「５-アミノサリチル酸のラジカル補集機構を
支持する臨床的証拠(原題：Clinical Evidence Support
ing the Radical Scavenger Mechanism of 5-aminosali
cylic Acid)」,Gastroenterology 98,1162-69(1990)；S
immondsら,「ＩＢＤにおいて活性酸素代謝産物がＤＮＡ
を損傷する(原題：Reactive Oxygen Metabolites Damag
e DNA in IBD)」,１９９２年９月の発表のために英国胃
腸病学会に提出された要約書。
用いて、ＩＢＤ活性に関連するＲＯＭの粘膜生産の増大
を立証する証拠が発見されている。Keshavarzianら,
「炎症を起こした結腸による活性酸素代謝産物の過剰生
産：化学発光プローブによる分析(原題：Excessive Pro
duction of Reactive Oxgen Metabolites by InflamedC
olon：Analysis by Chemiluminscence Probe)」,Gastro
enterology,1992(印刷中)；Williams,「食細胞、毒性酸
素代謝産物およびＩＢＤ：治療との関連(原題：Phagocy
tes,Toxic Oxygen Metabolites and IBD：Implications
for Treatment)」,Ann.R.Coll.Surg.Engl.,72,253-62
(1990)；Simmondsら(上記)。さらに、十分なＲＯＭが生
産されて粘膜の損傷を引き起こすことが示されている。
脂質過酸化物の増大が活性なＵＣを伴う患者の直腸生検
中に認められており、ＤＮＡに対するヒドロキシルの攻
撃によって生成する８-オキソ-７-ヒドロデオキシグア
ノシンがＣＤを伴う患者の回結腸粘膜中と、ＵＣを伴う
患者の循環中のリンパ球中に認められている。Ahnfelt-
Ronneら,「５-アミノサリチル酸のラジカル補集機構を
支持する臨床的証拠(原題：Clinical Evidence Support
ing the Radical Scavenger Mechanism of 5-aminosali
cylic Acid)」,Gastroenterology 98,1162-69(1990)；S
immondsら,「ＩＢＤにおいて活性酸素代謝産物がＤＮＡ
を損傷する(原題：Reactive Oxygen Metabolites Damag
e DNA in IBD)」,１９９２年９月の発表のために英国胃
腸病学会に提出された要約書。
【０００８】上述のように、ＲＯＭが潰瘍性大腸炎とク
ローン病の両方の病因に関して役割を果たし、疾患の重
篤度がそれらの過剰生産の程度に関連するという強い証
拠がある。したがって、抗酸化剤療法またはＲＯＭの生
成を防止または遮断する物質は有益であることがわかり
得る。
ローン病の両方の病因に関して役割を果たし、疾患の重
篤度がそれらの過剰生産の程度に関連するという強い証
拠がある。したがって、抗酸化剤療法またはＲＯＭの生
成を防止または遮断する物質は有益であることがわかり
得る。
【０００９】ＩＢＤの再発を抑制並びに防止する強力で
安全な新しい治療が明らかに必要とされている。そのよ
うな治療は腸障害そのものを改善し、それによって切除
手術の必要を減じるばかりでなく、ＩＢＤの関節、目、
皮膚および肝臓合併症をも減じるかもしれない。
安全な新しい治療が明らかに必要とされている。そのよ
うな治療は腸障害そのものを改善し、それによって切除
手術の必要を減じるばかりでなく、ＩＢＤの関節、目、
皮膚および肝臓合併症をも減じるかもしれない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は炎症性腸疾患を
治療し、もしくはその再発を防止する方法であって、そ
れを必要とする患者に式：
治療し、もしくはその再発を防止する方法であって、そ
れを必要とする患者に式：
【化３】 ［式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換窒
素原子を表し、Ｒは水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルア
ミノまたはヒドロキシを表し、Ｒ1はヒドロキシまたは
ＯＭを表し、Ｍは非毒性カチオンを表し、Ｒ2とＲ3は独
立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、トリフルオロメ
チルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す］で表される化合
物の有効投与量を投与することからなる方法を提供す
る。
素原子を表し、Ｒは水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルア
ミノまたはヒドロキシを表し、Ｒ1はヒドロキシまたは
ＯＭを表し、Ｍは非毒性カチオンを表し、Ｒ2とＲ3は独
立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、トリフルオロメ
チルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す］で表される化合
物の有効投与量を投与することからなる方法を提供す
る。
【００１１】また本発明は、ＩＢＤがもたらしＩＢＤに
関連する結腸直腸癌の防止を含めて、炎症性腸疾患を治
療し、もしくはその再発を防止するための式Ｉの化合物
の使用をも提供し、さらにその目的に適合した医薬製剤
をも提供する。
関連する結腸直腸癌の防止を含めて、炎症性腸疾患を治
療し、もしくはその再発を防止するための式Ｉの化合物
の使用をも提供し、さらにその目的に適合した医薬製剤
をも提供する。
【００１２】本発明で使用する化合物はBeckらによって
米国特許第４３４６０９４号、第４４９５１９５号およ
び第４５４４７５２号(これらはすべて参考文献として
本明細書の一部を構成する)に開示された。これら化合
物の性質と合成は上記特許に詳細に教示されており、し
たがって本明細書では簡単な議論しか必要でない。
米国特許第４３４６０９４号、第４４９５１９５号およ
び第４５４４７５２号(これらはすべて参考文献として
本明細書の一部を構成する)に開示された。これら化合
物の性質と合成は上記特許に詳細に教示されており、し
たがって本明細書では簡単な議論しか必要でない。
【００１３】式Ｉにおいて基Ｘは硫黄原子、窒素原子も
しくはメチル置換窒素原子であり得る。イソチアゾール
およびピラゾール環は共にアリール(即ち、完全に不飽
和)であるから、読者には容易に理解されるであろうよ
うに、これらの環中の二重結合の位置はＸ基の性質に依
存する。この環の様々な考え得る配置は上記３つのBeck
らの特許に詳細に説明され、例示されている。
しくはメチル置換窒素原子であり得る。イソチアゾール
およびピラゾール環は共にアリール(即ち、完全に不飽
和)であるから、読者には容易に理解されるであろうよ
うに、これらの環中の二重結合の位置はＸ基の性質に依
存する。この環の様々な考え得る配置は上記３つのBeck
らの特許に詳細に説明され、例示されている。
【００１４】ピラゾールまたはイソチアゾール環上のカ
ルボン酸基は酸自体として、もしくは塩のカチオンがＭ
によって表される塩として存在し得る。薬化学者はしば
しばこのような薬物を、Ｍがナトリウム、カリウムまた
はリチウムであるアルカリ金属塩として調製する。Ｍは
マグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類カチオ
ン、アルミニウムや亜鉛などの非毒性金属カチオン、も
しくはピペラジニウム、ブチルトリメチルアンモニウ
ム、ピペリジニウム、フェニルトリエチルアンモニウム
などのアンモニウムイオンでもあり得る。
ルボン酸基は酸自体として、もしくは塩のカチオンがＭ
によって表される塩として存在し得る。薬化学者はしば
しばこのような薬物を、Ｍがナトリウム、カリウムまた
はリチウムであるアルカリ金属塩として調製する。Ｍは
マグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類カチオ
ン、アルミニウムや亜鉛などの非毒性金属カチオン、も
しくはピペラジニウム、ブチルトリメチルアンモニウ
ム、ピペリジニウム、フェニルトリエチルアンモニウム
などのアンモニウムイオンでもあり得る。
【００１５】好ましい塩形成部分にはアルカリ金属と４
級アンモニウム基が含まれる。より具体的には、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、並びに、窒素原子が４つの
水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、フェニルまたはベンジル部
分で置換されている４級アンモニウム基が好ましい。
級アンモニウム基が含まれる。より具体的には、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、並びに、窒素原子が４つの
水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、フェニルまたはベンジル部
分で置換されている４級アンモニウム基が好ましい。
【００１６】例えばアンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウム、ジエチルジメチルアンモニウム、ジエチルジブ
チルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、
ｔ-ブチルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチ
ルアンモニウム、ジエチルジプロピルアンモニウム、ｓ
-ブチルトリメチルアンモニウム、イソブチルトリエチ
ルアンモニウム、ジメチルビス(テトラデシル)アンモニ
ウム、トリメチルオクタデシルアンモニウム、ジエチル
デシルヘプタデシルアンモニウムなどの４級アンモニウ
ム基が有用であり、その状況で便利なように選択され得
る。
ニウム、ジエチルジメチルアンモニウム、ジエチルジブ
チルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、
ｔ-ブチルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチ
ルアンモニウム、ジエチルジプロピルアンモニウム、ｓ
-ブチルトリメチルアンモニウム、イソブチルトリエチ
ルアンモニウム、ジメチルビス(テトラデシル)アンモニ
ウム、トリメチルオクタデシルアンモニウム、ジエチル
デシルヘプタデシルアンモニウムなどの４級アンモニウ
ム基が有用であり、その状況で便利なように選択され得
る。
【００１７】読者の理解を確実なものとするために、本
発明で使用する化合物群のいくつかの構成要素を具体的
に挙げる。 １-メチル-３-フェニル-４-アミノピラゾール-５-カル
ボン酸ナトリウム塩 １-メチル-３-(４-フルオロフェニル)-４-アミノピラゾ
ール-５-カルボン酸 １-メチル-３-(３-ヨードフェニル)ピラゾール-５-カル
ボン酸カルシウム塩 １-メチル-３-(４-メチルフェニル)-４-エチルアミノピ
ラゾール-５-カルボン酸アンモニウム塩 １-メチル-３-(３-エチルフェニル)-４-ヒドロキシピラ
ゾール-５-カルボン酸カリウム塩 ３-フェニル-４-ヒドロキシピラゾール-５-カルボン酸
マグネシウム塩 １-メチル-３-(３-メトキシフェニル)ピラゾール-５-カ
ルボン酸テトラメチルアンモニウム塩 ３-(３,４-ジメトキシフェニル)-４-アミノピラゾール-
５-カルボン酸アルミニウム塩 ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)ピラゾール-５-カル
ボン酸リチウム塩１-メチル-３-(３,４-ジフルオロフェ
ニル)-４-アミノピラゾール-５-カルボン酸 ３-(４-トリフルオロメチル-３-フルオロフェニル)-４-
ヒドロキシピラゾール-５-カルボン酸 ３-(４-エチルフェニル)-４-アミノピラゾール-５-カル
ボン酸テトラエチルアンモニウム塩 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-５-カ
ルボン酸 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾ
ール-５-カルボン酸 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-プ
ロピルアミノピラゾール-５-カルボン酸ナトリウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシピ
ラゾール-５-カルボン酸アンモニウム塩 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ア
ミノピラゾール-５-カルボン酸カリウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノピラゾ
ール-５-カルボン酸カルシウム塩 ３-(３-トリフルオロメチル-４-クロロフェニル)-４-ヒ
ドロキシピラゾール-５-カルボン酸 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチル-５-メトキシフ
ェニル)-４-ヒドロキシピラゾール-５-カルボン酸亜鉛
塩 ３-(４-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシイソチアゾー
ル-５-カルボン酸 ３-(３-クロロフェニル)イソチアゾール-５-カルボン酸
カルシウム塩 ３-(４-メチルフェニル)-４-メチルアミノイソチアゾー
ル-５-カルボン酸アンモニウム塩 ３-(３-エチルフェニル)-４-ヒドロキシイソチアゾール
-５-カルボン酸カリウム塩 ３-(３-メトキシフェニル)-４-メチルアミノイソチアゾ
ール-５-カルボン酸 ３-(３,４-ジメトキシフェニル)-４-プロピルアミノイ
ソチアゾール-５-カルボン酸アルミニウム塩 ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)イソチアゾール-５-
カルボン酸マグネシウム塩 ３-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-アミノイソチアゾ
ール-５-カルボン酸 ３-(４-トリフルオロメチル-３-ブロモフェニル)-４-ヒ
ドロキシイソチアゾール-５-カルボン酸 ３-(４-エチルフェニル)-４-アミノイソチアゾール-５-
カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)イソチアゾール-
５-カルボン酸 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)イソチアゾール-
５-カルボン酸 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシイ
ソチアゾール-５-カルボン酸ナトリウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-エチルアミノ
イソチアゾール-５-カルボン酸アンモニウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノイソチ
アゾール-５-カルボン酸カリウム塩 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノイソチ
アゾール-５-カルボン酸カルシウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル-５-エチルフェニ
ル)-４-アミノイソチアゾール-５-カルボン酸 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシイ
ソチアゾール-５-カルボン酸マグネシウム塩 ３-(３-トリフルオロメチル-４-メトキシフェニル)-４-
ヒドロキシイソチアゾール-５-カルボン酸亜鉛塩
発明で使用する化合物群のいくつかの構成要素を具体的
に挙げる。 １-メチル-３-フェニル-４-アミノピラゾール-５-カル
ボン酸ナトリウム塩 １-メチル-３-(４-フルオロフェニル)-４-アミノピラゾ
ール-５-カルボン酸 １-メチル-３-(３-ヨードフェニル)ピラゾール-５-カル
ボン酸カルシウム塩 １-メチル-３-(４-メチルフェニル)-４-エチルアミノピ
ラゾール-５-カルボン酸アンモニウム塩 １-メチル-３-(３-エチルフェニル)-４-ヒドロキシピラ
ゾール-５-カルボン酸カリウム塩 ３-フェニル-４-ヒドロキシピラゾール-５-カルボン酸
マグネシウム塩 １-メチル-３-(３-メトキシフェニル)ピラゾール-５-カ
ルボン酸テトラメチルアンモニウム塩 ３-(３,４-ジメトキシフェニル)-４-アミノピラゾール-
５-カルボン酸アルミニウム塩 ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)ピラゾール-５-カル
ボン酸リチウム塩１-メチル-３-(３,４-ジフルオロフェ
ニル)-４-アミノピラゾール-５-カルボン酸 ３-(４-トリフルオロメチル-３-フルオロフェニル)-４-
ヒドロキシピラゾール-５-カルボン酸 ３-(４-エチルフェニル)-４-アミノピラゾール-５-カル
ボン酸テトラエチルアンモニウム塩 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-５-カ
ルボン酸 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾ
ール-５-カルボン酸 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-プ
ロピルアミノピラゾール-５-カルボン酸ナトリウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシピ
ラゾール-５-カルボン酸アンモニウム塩 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ア
ミノピラゾール-５-カルボン酸カリウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノピラゾ
ール-５-カルボン酸カルシウム塩 ３-(３-トリフルオロメチル-４-クロロフェニル)-４-ヒ
ドロキシピラゾール-５-カルボン酸 １-メチル-３-(３-トリフルオロメチル-５-メトキシフ
ェニル)-４-ヒドロキシピラゾール-５-カルボン酸亜鉛
塩 ３-(４-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシイソチアゾー
ル-５-カルボン酸 ３-(３-クロロフェニル)イソチアゾール-５-カルボン酸
カルシウム塩 ３-(４-メチルフェニル)-４-メチルアミノイソチアゾー
ル-５-カルボン酸アンモニウム塩 ３-(３-エチルフェニル)-４-ヒドロキシイソチアゾール
-５-カルボン酸カリウム塩 ３-(３-メトキシフェニル)-４-メチルアミノイソチアゾ
ール-５-カルボン酸 ３-(３,４-ジメトキシフェニル)-４-プロピルアミノイ
ソチアゾール-５-カルボン酸アルミニウム塩 ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)イソチアゾール-５-
カルボン酸マグネシウム塩 ３-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-アミノイソチアゾ
ール-５-カルボン酸 ３-(４-トリフルオロメチル-３-ブロモフェニル)-４-ヒ
ドロキシイソチアゾール-５-カルボン酸 ３-(４-エチルフェニル)-４-アミノイソチアゾール-５-
カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)イソチアゾール-
５-カルボン酸 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)イソチアゾール-
５-カルボン酸 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシイ
ソチアゾール-５-カルボン酸ナトリウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-エチルアミノ
イソチアゾール-５-カルボン酸アンモニウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノイソチ
アゾール-５-カルボン酸カリウム塩 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノイソチ
アゾール-５-カルボン酸カルシウム塩 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル-５-エチルフェニ
ル)-４-アミノイソチアゾール-５-カルボン酸 ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシイ
ソチアゾール-５-カルボン酸マグネシウム塩 ３-(３-トリフルオロメチル-４-メトキシフェニル)-４-
ヒドロキシイソチアゾール-５-カルボン酸亜鉛塩
【００１８】式Ｉの化合物のいくつかの副集団は本発明
での使用にとりわけ好ましい。そのような好ましい類型
のいくつかを次に挙げる。下記の様々な個々の限定を組
み合わせてさらにより狭く限定された化合物群を作成し
得ることは理解されるであろう。 ａ）Ｘが硫黄原子を表す。 ｂ）Ｘが窒素原子を表す。 ｃ）Ｘがメチル置換窒素原子を表す。 ｄ）Ｒが水素またはアミノを表す。 ｅ）Ｒがアミノまたはアルキルアミノを表す。 ｆ）Ｒがヒドロキシまたは水素を表す。 ｇ）Ｒ1がヒドロキシを表す。 ｈ）Ｒ1がＯＭを表す。 ｉ）Ｍが金属イオンを表す。 ｊ）Ｍがアンモニウムイオンを表す。 ｋ）Ｒ2とＲ3の一方のみが水素を表す。 ｌ）Ｒ2とＲ3が独立に水素、ハロまたはトリフルオロメ
チルを表す。 ｍ）Ｒ2が水素を表し、Ｒ3がトリフルオロメチルを表
す。 ｎ）Ｒ2とＲ3が独立に水素、アルキルまたはアルコキシ
を表す。
での使用にとりわけ好ましい。そのような好ましい類型
のいくつかを次に挙げる。下記の様々な個々の限定を組
み合わせてさらにより狭く限定された化合物群を作成し
得ることは理解されるであろう。 ａ）Ｘが硫黄原子を表す。 ｂ）Ｘが窒素原子を表す。 ｃ）Ｘがメチル置換窒素原子を表す。 ｄ）Ｒが水素またはアミノを表す。 ｅ）Ｒがアミノまたはアルキルアミノを表す。 ｆ）Ｒがヒドロキシまたは水素を表す。 ｇ）Ｒ1がヒドロキシを表す。 ｈ）Ｒ1がＯＭを表す。 ｉ）Ｍが金属イオンを表す。 ｊ）Ｍがアンモニウムイオンを表す。 ｋ）Ｒ2とＲ3の一方のみが水素を表す。 ｌ）Ｒ2とＲ3が独立に水素、ハロまたはトリフルオロメ
チルを表す。 ｍ）Ｒ2が水素を表し、Ｒ3がトリフルオロメチルを表
す。 ｎ）Ｒ2とＲ3が独立に水素、アルキルまたはアルコキシ
を表す。
【００１９】本発明で使用する化合物の合成法はBeckら
によって上述の特許に教示されており、当業者は容易に
参照することができる。
によって上述の特許に教示されており、当業者は容易に
参照することができる。
【００２０】
【実施例】潰瘍性大腸炎とクローン病に冒された組織中
のＲＯＭの存在と活性は、化学発光を増幅するために３
００μＭ ルシゲニンを利用する化学発光検定法によっ
て成功裏に測定されている。先に引用したSimmondsら,G
astroenterologyを参照のこと。様々な程度のＵＣまた
はＣＤを示す組織中で観測される化学発光を正常組織中
で観測される化学発光に対して測定することによって、
この検定法を実証した。正常組織では中央化学発光測定
値は約８０００光子／分／ｍｇ湿重量であった。活性で
重いＩＢＤを伴う患者から得た組織中での中央化学発光
測定値は同じ尺度でおよそ９００００程度まで増大し
た。
のＲＯＭの存在と活性は、化学発光を増幅するために３
００μＭ ルシゲニンを利用する化学発光検定法によっ
て成功裏に測定されている。先に引用したSimmondsら,G
astroenterologyを参照のこと。様々な程度のＵＣまた
はＣＤを示す組織中で観測される化学発光を正常組織中
で観測される化学発光に対して測定することによって、
この検定法を実証した。正常組織では中央化学発光測定
値は約８０００光子／分／ｍｇ湿重量であった。活性で
重いＩＢＤを伴う患者から得た組織中での中央化学発光
測定値は同じ尺度でおよそ９００００程度まで増大し
た。
【００２１】ＵＣ患者から得た組織の試料を維持してい
る緩衝液に１０-6Ｍ濃度の３-(３-トリフルオロメチル
フェニル)-４-アミノイソチアゾール-５-カルボン酸を
添加することによって、本発明の化合物の効果を立証し
た。上記化合物の添加が化学発光の生成を約２５％の中
央阻害値で８％から７０％まで阻害することが観測さ
れ、組織中の活性酸素代謝産物の存在または活性、もし
くはその両方の対応する減少が示された。
る緩衝液に１０-6Ｍ濃度の３-(３-トリフルオロメチル
フェニル)-４-アミノイソチアゾール-５-カルボン酸を
添加することによって、本発明の化合物の効果を立証し
た。上記化合物の添加が化学発光の生成を約２５％の中
央阻害値で８％から７０％まで阻害することが観測さ
れ、組織中の活性酸素代謝産物の存在または活性、もし
くはその両方の対応する減少が示された。
【００２２】本発明の治療法は、潰瘍性大腸炎の患者お
よびクローン病に冒されている患者を含む炎症性腸疾患
に冒されているすべての患者にとって有用であり、有益
である。ＩＢＤの活性な発生に冒されている患者と、活
性なＩＢＤに冒されたことがあるが現在は寛解の状態に
ある患者の両方が本治療法によって利益を得る。
よびクローン病に冒されている患者を含む炎症性腸疾患
に冒されているすべての患者にとって有用であり、有益
である。ＩＢＤの活性な発生に冒されている患者と、活
性なＩＢＤに冒されたことがあるが現在は寛解の状態に
ある患者の両方が本治療法によって利益を得る。
【００２３】このように本方法が、活発に冒されている
患者を治療するための治療法と、何らかの形態のＩＢＤ
の危険にさらされているが現在は寛解の状態にある患者
の再発を防止するための予防法の両方を包含することは
明らかである。
患者を治療するための治療法と、何らかの形態のＩＢＤ
の危険にさらされているが現在は寛解の状態にある患者
の再発を防止するための予防法の両方を包含することは
明らかである。
【００２４】化合物を効果的に投与する一般的経路およ
びそれらの製剤に関するいくらかの情報は先に引用した
Beckらの特許に教示されている。ＩＢＤの治療のために
投与する場合には、その利便性と経済性ゆえに通常は薬
物の経口投与が好ましい。経口投与のためには、錠剤、
カプセル剤、懸濁剤、溶液剤などの一般的な医薬形態で
化合物を製剤化することができる。また、例えば経口的
に薬物を摂取することができないほど重症な患者のため
など、そうすることが特に都合のよい場合には、化合物
を静脈内、筋肉内、さらには経皮的に投与することもで
きる。
びそれらの製剤に関するいくらかの情報は先に引用した
Beckらの特許に教示されている。ＩＢＤの治療のために
投与する場合には、その利便性と経済性ゆえに通常は薬
物の経口投与が好ましい。経口投与のためには、錠剤、
カプセル剤、懸濁剤、溶液剤などの一般的な医薬形態で
化合物を製剤化することができる。また、例えば経口的
に薬物を摂取することができないほど重症な患者のため
など、そうすることが特に都合のよい場合には、化合物
を静脈内、筋肉内、さらには経皮的に投与することもで
きる。
【００２５】ＩＢＤが直腸および末端結腸のみもしくは
主として直腸および末端結腸を冒している患者の場合に
は、薬物を冒された組織と直接接触させるために、坐剤
や浣腸の形態で化合物を局所的に投与することができ
る。
主として直腸および末端結腸を冒している患者の場合に
は、薬物を冒された組織と直接接触させるために、坐剤
や浣腸の形態で化合物を局所的に投与することができ
る。
【００２６】しかし、潰瘍性大腸炎またはクローン病が
主な構造上(フィステル)または感染性(膿瘍)の合併症が
存在する時点まで進行している患者では、本治療法が有
効でないか、もしくは部分的にしか有効でないことは理
解されるであろう。そのような患者は主要な合併症を処
理するための外科的処置に従うのみであろうが、そのよ
うな場合でさえ、本方法による治療が、疾患が主要な合
併症の時点にまで進行していない組織中の疾患を緩和す
るであろう。
主な構造上(フィステル)または感染性(膿瘍)の合併症が
存在する時点まで進行している患者では、本治療法が有
効でないか、もしくは部分的にしか有効でないことは理
解されるであろう。そのような患者は主要な合併症を処
理するための外科的処置に従うのみであろうが、そのよ
うな場合でさえ、本方法による治療が、疾患が主要な合
併症の時点にまで進行していない組織中の疾患を緩和す
るであろう。
【００２７】本化合物の経口および非経口製剤の調製は
Beckらによって明解に教示されており、さらに議論する
必要はない。しかし、ＩＢＤのために局所的に投与され
る本化合物の製剤は著しく異なっており、過去に開示さ
れていない。そのような組成物は直腸への投与に適合し
ている。一般的にこのような製剤は浣腸として投与され
る液状および坐剤として投与される固体状である。両製
剤型共に医薬分野では公知であり、そのような形態の本
化合物の製剤は著しい困難を提起しない。
Beckらによって明解に教示されており、さらに議論する
必要はない。しかし、ＩＢＤのために局所的に投与され
る本化合物の製剤は著しく異なっており、過去に開示さ
れていない。そのような組成物は直腸への投与に適合し
ている。一般的にこのような製剤は浣腸として投与され
る液状および坐剤として投与される固体状である。両製
剤型共に医薬分野では公知であり、そのような形態の本
化合物の製剤は著しい困難を提起しない。
【００２８】一般的に、坐剤は通常、低融点固体材料か
ら調製され、これは固形で投与され、直腸内で融解して
固体基盤中に分散している薬物を放出する。伝統的には
坐剤を調製するための固体はココア脂などの油状または
ロウ状の材料であった。無刺激石油や木ロウも、そのよ
うなロウで濃厚にした植物油の混合物と同様に使用され
てきた。現代化学ではゲル化剤を利用できるので、身体
にとって当然極めて異質である油状およびロウ状材料の
投与を避けて、水性材料でこのような製剤を調製するこ
とが可能である。そのような水性坐剤は薬物を水に溶解
または懸濁し、好ましくは適当な無機塩の添加によって
等張にし、カルボキシセルロースなどのゲル化剤の添加
によってその混合物を、例えば室温では柔らかい固形に
なるが、体温では液状化するまで濃厚化することによっ
て調製することができる。坐剤の融解温度の平衡を保つ
問題は、製品に冷蔵下で保存するよう貼り紙をすること
によって容易に減少する。
ら調製され、これは固形で投与され、直腸内で融解して
固体基盤中に分散している薬物を放出する。伝統的には
坐剤を調製するための固体はココア脂などの油状または
ロウ状の材料であった。無刺激石油や木ロウも、そのよ
うなロウで濃厚にした植物油の混合物と同様に使用され
てきた。現代化学ではゲル化剤を利用できるので、身体
にとって当然極めて異質である油状およびロウ状材料の
投与を避けて、水性材料でこのような製剤を調製するこ
とが可能である。そのような水性坐剤は薬物を水に溶解
または懸濁し、好ましくは適当な無機塩の添加によって
等張にし、カルボキシセルロースなどのゲル化剤の添加
によってその混合物を、例えば室温では柔らかい固形に
なるが、体温では液状化するまで濃厚化することによっ
て調製することができる。坐剤の融解温度の平衡を保つ
問題は、製品に冷蔵下で保存するよう貼り紙をすること
によって容易に減少する。
【００２９】浣腸として薬物を投与するべき場合には、
少量(例えば１００ｍｌまたはそれ未満)の水性混合物に
溶解するか、分散させるだけでよい。冒された組織の水
平衡の混乱を避けるために、その混合物を等張にするこ
とが好ましい。このように浣腸用の賦形剤は生理的緩衝
食塩水より複雑なものではない。使用時に脱イオン水で
再構成するべく、浣腸混合物を適当量の緩衝塩を伴う薬
物からなる固体として調製することも便利であろう。あ
るいは、薬物の易水溶性塩を選択すれば、薬物の適当な
投与量を単に生理的緩衝食塩水に溶解し、その形態で投
与することができる。
少量(例えば１００ｍｌまたはそれ未満)の水性混合物に
溶解するか、分散させるだけでよい。冒された組織の水
平衡の混乱を避けるために、その混合物を等張にするこ
とが好ましい。このように浣腸用の賦形剤は生理的緩衝
食塩水より複雑なものではない。使用時に脱イオン水で
再構成するべく、浣腸混合物を適当量の緩衝塩を伴う薬
物からなる固体として調製することも便利であろう。あ
るいは、薬物の易水溶性塩を選択すれば、薬物の適当な
投与量を単に生理的緩衝食塩水に溶解し、その形態で投
与することができる。
【００３０】本治療法の実施にあたって投与されるべき
薬物の投与量は教育研究病院に医師として在籍する内科
医によって、患者のＩＢＤの重篤度、組織の関与の程
度、および選択した特定の薬物の効力を考慮して選択さ
れなければならない。一般的に、投与が経口または非経
口など全身性である場合には、冒された組織に対する直
接的な局所的投与を選択する場合よりも多い投与量を投
与する必要があろう。適当な投与量の範囲はとりわけ全
身性投与については約１ないし１００ｍｇ／ｋｇであ
る。局所的投与を用いる場合にはより適当な投与量の範
囲は約０.２から約４０ｍｇ／ｋｇまでである。しか
し、より好ましい投与量の範囲は約２から約５０ｍｇ／
ｋｇであり、さらにより好ましい投与量範囲は約５から
約３５ｍｇ／ｋｇである。
薬物の投与量は教育研究病院に医師として在籍する内科
医によって、患者のＩＢＤの重篤度、組織の関与の程
度、および選択した特定の薬物の効力を考慮して選択さ
れなければならない。一般的に、投与が経口または非経
口など全身性である場合には、冒された組織に対する直
接的な局所的投与を選択する場合よりも多い投与量を投
与する必要があろう。適当な投与量の範囲はとりわけ全
身性投与については約１ないし１００ｍｇ／ｋｇであ
る。局所的投与を用いる場合にはより適当な投与量の範
囲は約０.２から約４０ｍｇ／ｋｇまでである。しか
し、より好ましい投与量の範囲は約２から約５０ｍｇ／
ｋｇであり、さらにより好ましい投与量範囲は約５から
約３５ｍｇ／ｋｇである。
【００３１】本治療法で薬物を投与するために使用する
ことができる局所用組成物の種類を次の製剤例に例示す
る。
ことができる局所用組成物の種類を次の製剤例に例示す
る。
【００３２】製剤例１ ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-アミノピラゾ
ール-５-カルボン酸ナトリウム塩；量１００ｍｇ 生理的緩衝食塩水；量１００ｍｌ 浣腸溶液として使用するために上記薬物を上記食塩水に
溶解する。
ール-５-カルボン酸ナトリウム塩；量１００ｍｇ 生理的緩衝食塩水；量１００ｍｌ 浣腸溶液として使用するために上記薬物を上記食塩水に
溶解する。
【００３３】製剤例２ １-メチル-３-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-アミノ
ピラゾール-５-カルボン酸；量５００ｍｇ 脱イオン水５０ｍｌ 浣腸混合物として使用するために上記薬物を上記水に分
散する。
ピラゾール-５-カルボン酸；量５００ｍｇ 脱イオン水５０ｍｌ 浣腸混合物として使用するために上記薬物を上記水に分
散する。
【００３４】製剤例３ ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)イソチアゾール-５-
カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩２００ｍｇ 生理的緩衝食塩水１００ｍｌ 浣腸として投与するために上記薬物を上記食塩水に溶解
する。
カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩２００ｍｇ 生理的緩衝食塩水１００ｍｌ 浣腸として投与するために上記薬物を上記食塩水に溶解
する。
【００３５】製剤例４ ３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-４-ヒドロキシイ
ソチアゾール-５-カルボン酸マグネシウム塩３００ｍｇ ココア脂３ｇ 上記薬物をココア脂になめらかに分散させ、坐剤に成型
する。
ソチアゾール-５-カルボン酸マグネシウム塩３００ｍｇ ココア脂３ｇ 上記薬物をココア脂になめらかに分散させ、坐剤に成型
する。
【００３６】製剤例５ ３-(４-メチルフェニル)-４-メチルアミノイソチアゾー
ル-５-カルボン酸アンモニウム塩５００ｍｇ ゲル化グリセリン５ｇ ゲル化グリセリンに上記薬物を溶解し、坐剤に成型す
る。
ル-５-カルボン酸アンモニウム塩５００ｍｇ ゲル化グリセリン５ｇ ゲル化グリセリンに上記薬物を溶解し、坐剤に成型す
る。
【００３７】製剤例６ ３-(４-メトキシフェニル)-４-メチルアミノイソチアゾ
ール-５-カルボン酸フェニルトリメチルアンモニウム塩
１００ｍｇ アルギン酸塩ゲル２ｇ アルギン酸塩ゲルに上記薬物を分散させ、坐剤に成型す
る。
ール-５-カルボン酸フェニルトリメチルアンモニウム塩
１００ｍｇ アルギン酸塩ゲル２ｇ アルギン酸塩ゲルに上記薬物を分散させ、坐剤に成型す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 593129331 ロンドン・ホスピタル・メディカル・カレ ッジ ＬＯＮＤＯＮ ＨＯＳＰＩＴＡＬ ＭＥＤ ＩＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ イギリス、イングランド、イー１・２エイ ディ・ロンドン、アシュフィールド・スト リート25−29番 (72)発明者 デイビッド・ラッセル・ブレイク イギリス、イングランド、ダブリューアー ル９・７ビーイー、ウースターシャー、ド ロイトウィッチ、コーベット・アベニュー 11番 (72)発明者 ピーター・ペック−コー・ホー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、アイアンウッド・ドライブ・ウエス ト1228番 (72)発明者 ジル・アン・パネッタ アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、スクラントン・コート195番 (72)発明者 デイビッド・スティーブン・ランプトン イギリス、イングランド、エヌダブリュー ３・７エヌエル、ロンドン、ハンプステッ ド、プラッツ・レイン49番 (72)発明者 ニコラ・ジェーン・シモンズ イギリス、イングランド、ハンプシャー、 サウザンプトン、シャーリー・アベニュー 55番
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換窒
素原子を表し、Ｒは水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルア
ミノまたはヒドロキシを表し、Ｒ1はヒドロキシまたは
ＯＭを表し、Ｍは非毒性カチオンを表し、Ｒ2とＲ3は独
立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、トリフルオロメ
チルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す］で表される化合
物を含有する炎症性腸疾患を治療もしくはその再発を防
止するための製剤。 - 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換窒
素原子を表し、Ｒは水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルア
ミノまたはヒドロキシを表し、Ｒ1はヒドロキシまたは
ＯＭを表し、Ｍは非毒性カチオンを表し、Ｒ2とＲ3は独
立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、トリフルオロメ
チルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシを表す］で表される化合
物を含有する直腸投与に適合した局所投与用製剤。
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