DE69303234T2

DE69303234T2 - Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen

Info

Publication number: DE69303234T2
Application number: DE69303234T
Authority: DE
Inventors: David Russell Blake; Peter Pack-Koh Ho; Jill Ann Panetta; David Stephen Rampton; Nicola Jane Simmonds
Original assignee: London Hospital Medical College; Eli Lilly and Co
Current assignee: London Hospital Medical College; Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-07-07
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 1996-11-21
Anticipated expiration: 2013-07-07
Also published as: JPH06157310A; ES2090875T3; AU672977B2; GR3021114T3; EP0578477A1; EP0578477B1; ATE139440T1; AU4175893A; DK0578477T3; ZA934740B; US5294630A; DE69303234D1; CA2099789A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete der pharmazeutischen Chemie und Gastroenterologie und bezieht sich auf die Verwendung einer Reihe an Phenylpyrazolen und Phenylisothiazolen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung des Auftretens von entzündlicher Darmerkrankung und zur Verringerung des Krebsrisikos bei der entzündlicher Darmerkrankung.
Die entzündliche Darmerkrankung (IBD) beinhaltet zwei Zustände, die Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD). Sowohl UC als auch CD sind chronische entzündliche Krankheiten des Verdauungstrakts, wobei die erstere auf den Dickdarm beschränkt ist und die letztere jeden Teil des Verdauungstrakts vom Mund bis zum Anus befällt. Die Ursache beider Krankheiten ist unbekannt aber eine zunehmende Evidenz deutet auf eine Hauptpathogenitätsrolle der reaktiven Sauerstoffinetaboliten hin.
Das Auftreten der UC beträgt etwa 5/100 000/Jahr, das von CD ist ähnlich, aber steigend. Die Prävalenz jeder Krankheit beträgt etwa 60/100 000. Die Krankheiten treten gewöhnlich erstmais im dritten Jahrzehnt auf mit einem zweiten Häufigkeitsmaximum bei etwa 60-80 Jahren. Beide Krankheiten treten weltweit auf, sind aber in entwickelten Ländern verbreiteter als in der dritten Welt.
Die Symptome jeder Krankheit sind durch Perioden von Rückfall und Remission über Jahre gekennzeichnet. Die hauptsächlichen Symptome von UC sind Durchfall und rektale Blutungen. Diese Symptome können bei CD im Dickdarm auftreten, wenn aber andere Bereiche des Verdauwigstrakts betroffen sind, verursacht CD oft abdominale Schmerzen, Gewichtsverlust, Unwohlsein, Fieber und Malabsorption wie auch Durchfall. Bei CD können wahrscheinlicher als bei UC Strikturen, Fisteln und Abszesse innerhalb des Abdominalraums entstehen. Bei bis zu 10 Prozent der Patienten mit einer der Krankheiten können auch Arthritis, Iritis (Augenentzündung), Hautstörungen (Erythema nodosum, Pyoderma gangrenosum) und Lebererkrankung (chronische Hepatitis, Zirrhose, skierosierende Cholangitis, Krebs des Gallengangs, Amyloid) auftreten. Bei chronischer UC, die den gesamten Dickdarm befällt, besteht ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs.
Die medikamentöse Behandlung von UC und CD ist ähnlich und derzeit unbefriedigend. Aktive Rückfälle werden gewöhnlich mit Corticosteroiden (intravenös, oral oder topisch) mit ihren begleitenden Nebenwirkungen behandelt. Sulphasalazin und dessen Derivate (5-Aminosalicylsäure) können bei einer aktiven Erkrankung verwendet werden und sind bei der Reduzierung der Rückfälle bei UC wirksam, wobei alle manchmal schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen. Immunsuppressive Mittel, wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin werden bei Patienten verwendet. die nicht auf Steroide oder Sulphasalazin ansprechen und haben erneut Nebenwirkungen. Wenn die derzeit verfügbare medikamentösetherapie fehlschlägt, ist die operative Entfernung von befallenem Verdauungstrakt notwendig, dies ist aber bei CD nicht heilend, da die Kränkheit oft im restlichen Darm erneut auftritt.
Die Pathogenese von IBD wird derzeit untersucht. Es besteht eine zunehmende Evidenz daß reaktive Sauerstoffmetaboliten (ROM) bei der Pathogenese von IBD wichtig sind. Siehe Simonds et al., Chemiluminescent Assay of Mucosal Reactive Oxygen Metabolites in Inflammatory Bowel Desease, Gastroenterology 103, Nr.1, erschienen im Juli 1992. Der Ausdruck ROM wird hierin verwendet, um insbesondere freie Radikale miteinzubeziehen, wie Superoxid. Wasserstoffperoxid, Hydroxyl und Hypochlorit. Es besteht derzeit eine Evidenz, daß ROMs die entzündliche Kaskade auslösen, die zu IBD führt. Schreck, Reactive Oxygen Intermediates, as Apparently Widely Used Messengers in the Activation of the NF-KB Transcription Factor and HIV- 1 EMBO Journal 10, 2247-58 (1991).
Es besteht eine Evidenz, die eine erhöhte Schleimproduktion von ROMs zeigt, die mit der IBD Aktivität zusammenhängen, wobei colorektale Biopsien und stimulierte Mucosaphagozyten verwendet werden. Kershavarzian et al., Excessive Production of Reactive Oxygen Metabolites by Inflamed Colon: Analysis by Chemoluminescence Probe. Gastroenterology, 1992, (im Druck), Williams, Phagocytes, Toxic Oxygen Metabolites and IBD : Implications for Treatment, Ann. R. Coll. Surg. Engl., 72: 253-262 (1990), Simmonds et al., oben zitiert. Ferner wurde gezeigt, daß ausreichend ROMs gebildet werden, um eine Mucosaschädigwig zu verursachen. Es wurden in rektalen Biopsien von Patienten mit aktiver UC erhöhte hpidperomde gefimden und 8-Oxo-7- hydrodeoxyguanosin, das durch Hydroxylangriff auf DNA gebildet wurde, wurde in der Ileocolonmucosa von Patienten mit CD wie auch in den zirkulierenden Lymphozyten von Patienten mit UC gefunden Ahnfelt-Ronne et al., Clinical Evidence Supporting the Radical Scavenger Mechanism of 5-Aminosalicylic Acid, Gastroenterology 98, 1162-69 (1990), Simmonds et al.. Reactive Oxygen Metabolites Damage DNA in IBD, Zusammenfassung bei der British Society of Gastroenterology zur Präsentation im September 1992 eingereicht.
Daher besteht eine starke Evidenz, daß ROMs bei der Pathogenese sowohl von Colitis ulcerosa als auch voii Morbus Crohn förderlich sind und daß die Schwere der Krankheit mit dem Ausmaß ihrer Überproduktion zusammenhängt. Eine Antioxidanstherapie oder Mittel, die die Bildung von ROMs verhindern oder blockieren, können daher nützlich sein.
Es besteht ein klarer Bedarf für eine neue potente und sichere Behandlung zur Unterdrükkung wie auch Verhinderung eines Rückfalls bei IBD. Eine solche Behandlung könnte nicht nur die Verdauungstraktstörungen an sich verbessern, wobei der Bedarf für eine ablative Operation verringert wird, sondern auch das Auftreten der Gelenks-, Augen-, Haut- und Leberkomplikationen von IBD verringern. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel
worin X für ein Schwefelatom, em Stickstoffatom oder ein methylsubstituiertes Stickstoffatom steht,
R für Wasserstoff, Amino, C&sub1;-C&sub3;-Alkylamino oder Hydroxy steht,
R¹ für Hydroxy oder OM steht,
M für ein nicht-toxisches Kation steht, und
R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-. Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung des Wiederauftretens der entzündlichen Darmerkrankung und ferner die Bereitstellung pharmazeutischer Formulierungen, die für diesen Zweck angepaßt sind.
Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurden von Beck et al., in US-A 4 346 094, 4 495 195 und 4 544 752 beschrieben. Die Eigenschaften und die Synthese der Verbindungen sind in diesen Patenten gut beschrieben, und so ist hier nur eine kurze Diskussion notwendig.
In der Formel I kann die Gruppe X ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein methylsubstituiertes Stickstoffatom sein. Der Leser versteht daher, daß die Lage der Doppelbindungen in diesen Ringen von der Art der Gruppe X abhängt, da die Isothiazol- und Pyrazolringe beide Aryle und somit vollkommen ungesättigt sind. Die verschiedenen möglichen Konfigurationen dieses Rings sind gut in den drei Patenten von Beck et al., erklärt und beispielhaft dargestellt.
Die Carbonsäuregruppe auf dem Pyrazol oder dem Isothiazolring kann als Säure an sich existieren oder als Salz, worin das Kation des Salzes durch M dargestellt wird. Pharmazeutische Chemiker stellen solche Arzneimittel oft als Alkalimetallsalze her, worin M Natrium, Kalium oder Lithium wäre. M kann auch für Erdalkalimetallkationen stehen wie Magnesium oder Calcium, ein nicht-toxisches Metallkation, wie Aluminium oder Zink oder ein Ammoninmion wie Piperazinium, Butyltrimethylammonium, Piperidinium, Phenyltriethylammonium und dergleichen.
Die bevorzugten salzbildenden Reste beinhalten Alkalimetalle und quaternäre Ammoniumgruppen. Genauer gesagt Natrium, Kalium, Lithium und quaternäre Ammoniumgruppen worin das Stickstoffatom mit vier Wasserstoffen substituiert ist, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder Benzylreste sind bevorzugt.
Beispielweise sind quateilläre Ammoniumgruppen, wie Ammonium Tetramethylammonium, Diethyldimethylammonium, Diethyldibutylammonium, Benzyltrimethylammonium, t-Butyltrimethylammionium, Phenyltriethylammonium, Diethyldipropylaminonium s-Butyltrimethylammoniuim, Isobutyltriethylammonium, Dimethyl-bis(tetradecyl)ammonium Trimethyloctadecylammonium, Diethyldecylheptadecylammonium und dergleichen brauchbar und können der Einfachheit halber unter diesen Umständen ausgewählt werden.
Einige Vertreter der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungsklassen werden speziell erwähnt, um das Verständnis des Lesers sicherzustellen.
1-Methyl-3-phenyl-4-aminopyrazol-5-carbonsäure, Natriumsalz
1-Methyl-3-(4-fluorphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure
1-Methyl-3-(3-iodphenyl)pyrazol-5-carbonsäure, Calciumsalz
1-Methyl-3-(4-methylphenyl)-4-ethylaminopyrazol-5-carbonsäure, Ammoniumsalz
1-Methyl-3-(3-ethylphenyl)-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure, Kaliumsalz
3-Phenyl-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure, Magnesiumsalz
1-Methyl-3-(3-methoxphenyl)pyrazol-5-carbonsäure Tetramethylammoniumsalz
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure, Aluminiumsalz
3-(3-Chlor-4-methylphenyl)pyrazol-5-carbonsäure, Lithiumsalz
1-Methyl-3-(3,4-difluorphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure
3-(4-Trifluormethyl-3-fluorphenyl)-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure
3-(4-Ethylphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure, Tetraethylammoniumsalz
3-(4-Trifluormethylphenyl)pyrazol-5-carbonsäure
1-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol-5-carbonsäure
1-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-propylaminopyrazol-5-carbonsäure, Natriumsalz
3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure, Ammoniumsalz
1-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure, Kaliumsalz
3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure, Calciumsalz
3-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure
1-Methyl-3-(3-trifluormethyl-5-methoxyphenyl)-4-hydroxypyrazol-5-carbonsäure, Zinksalz
3-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxcyisothiazol-5-carbonsäure
3-(3-Chlorphenyl)-isothiazol-5-carbonsäure, Calciumsalz
3-(4-Methylphenyl)-4-methylamino-isothiazol-5-carbonsäure, Ammoniumsalz
3-(3-Ethylphenyl)-4-hydroxyisothiazol-5-carbonsäure, Kaliumsalz
3-(3-Methoxyphenyl)-4-methylaminoisothiazol-5-carbonsäure
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-propylaminoisothiazol-5-carbonsäure, Aluminiumsalz
3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-isothiazol-5-carbonsäure, Magnesiumsalz
3-(3,4-Difluorphenyl-4-aminoisothiazol-5-carbonsäure
3-(4-Trifluormethyl-3-bromphenyl)-4-hydroxyisothiazol-5-carbonsäure
3-(4-Ethylphenyl)-4-aminoisothiazol-5-carbonsäure, Tetraethylammoniumsalz
3-(4-Trifluormethylphenyl)-isothiazol-5-carbonsäure
3-(3-Trifluormethylphenyl)-isothiazol-5-carbonsäure
3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydioxyisothiazol-5-carbonsäure, Natriumsalz
3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-ethylaminoisothiazol-5-carbonsäure, Ammoniumsalz
3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-aminoisothiazol-5-carbonsäure, Kaliumsalz
3-(4Trifluormethylphenyl)-4-aminoisothiazol-5-carbonsäure, Calciumsalz
3-(3-Trifluormethylphenyl-5-ethylphenyl)-4-aminoisothiazol-5-carbonsäure
3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxyisothiazol-5-carbonsäure, Magnesiumsalz
3-(3-Trifluormethyl-4-methoxyphenyl)-4-hydroxyisothiazol-5-carbonsäure, Zinksalz
Mehrere Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Die folgenden Abschnitte listen mehrere solcher bevorzugten Verbindungskategorien auf, wobei es selbstverständlich ist, daß die verschiedenen unten aufgeführten einzelnen Limitierungen kombiniert werden können, um weitere enger begrenzte Verbindungsgruppen zu schaffen.
a) X steht für ein Schwefelatom
b) X steht für ein Stickstoffatom
c) X steht für ein methylsubstituiertes Stickstoffatom
d) R steht für Wasserstoff oder Amino
e) R steht für Amino oder Alkylamino
f) R steht für Hydroxy oder Wasserstoff
g) R¹ steht für Hydroxy
h) R¹ steht für OM
i) M steht für ein Metallion
j) M steht für ein Ammoniumion
k) eines und nur eines von R² und R³ steht für Wasserstoff
l) R² und R³ stehen unabhängig für Wasserstoff Halogen oder Trifluormethyl
m) R² steht für Wasserstoff und R³ steht für Trifluormethyl
n) R² und R³ stehen unabhängig für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy
Die Verfahren zur Synthese der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind von Beck et al., in den oben erwähnten Patenten beschrieben. auf die sich der Fachmann leicht beziehen kann.

Beispiel

Das Vorkommen und die Aktivität von ROMs in Gewebe, das von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn befallen ist, werden erfolgreich durch einen Chemolumineszenztest gemesssen. wobei man von 300 µM Lucigenin Gebrauch macht, um die Chemolumineszenz zu vervielfachen. Siehe Simonds et al., Gastroenterology, oben zitiert. Das Testverfahren wird durch Messung der Chemolumineszenz, die in Geweben beobachtet wird, welche verschiedene Grade an UC oder CD aufweisen, gegenüber der Chemolumineszenz, die in normalen Geweben beobachtet wird validiert. In den normalen Geweben beträgt die mittlere Chemolumineszenzmessung etwa 8 000 Photonen/Minute/mg Naßgewicht. Die mittleren Chemolumineszenzmessungen in Geweben von Patienten mit aktiver, schwerer IBD steigt bis etwa 90 000 auf derselben Skala.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Zugabe von 3-(3- Trifluormethylphenyl)-4-aminoisothiazol-5-carbonsäure in einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; mol/l zum Puffer gezeigt, in dem die Gewebeproben von UC Patienten aulbewahrt werden. Es wird beobachtet, daß die Zugabe der Verbindung die Bildung der Chemolumhieszenz von 8 % bis 70 % mit einem Mittelwert von etwa 25 % hemmt, was eine entsprechende Verringerung des Vorkommens oder der Aktivität oder von beidem der reaktiven Sauerstoffmetaboliten im Gewebe anzeigt.
Die erfindungsgemäßen Verwendungen sind für alle Patienten hilfreich, die an entzündlicher Darmerkrankung leiden, einschließlich Patienten mit Colitis ulcerosa und diejenigen, die an Morbus Crohn leiden. Sowolil Patienten, die an einem aktiven Ausbruch der IBD leiden als auch diejenigen, die unter einer aktiven IBD gelitten haben aber derzeit in einem Remissionsstadium sind, profitieren von den vorliegenden Behandlungsverfahren.
Daher ist es ersichtlich, daß die derzeitige Verwendung sowohl therapeutische Anwendungen zur Behandlung der aktiv leidenden Patienten als auch prophylaktische Anwendungen zur Verhinderung des Rückfalls von Patienten umfaßt, die eine IBD in jeder ihrer Formen riskieren, sich aber derzeit in einem Remissionsstadium beftnden.
Die allgemeinen Verabreichungsarten, durch die die Verbindungen wirken und etwas Information über deren Formulierungen werden in den oben zitierten Patenten von Beck et al., beschrieben. Im Fall der Verabreichung zur Behandlung der IBD ist gewöhnlich die orale Verabreichung des Arzneimittels aufgrund der Bequernlichkeit und der Ökonomie einer solchen Verabreichung bevorzugt. Die Verbindungen können zur oralen Verabreichung in den gewöhnlichen pharmazeutischen Formen formuliert werden, wie Tabletten, Kapseln, Suspensionen. Lösungen und dergleichen. Die Verbindungen können auch intravenös, intramuskulär oder sogar transdermal verabreicht werden, falls es besonders einfach ist, dies zu tun, beispielsweise bei Patienten, die so krank sind, daß sie die Arzneimittel nicht oral einnehmen können.
Bei Patienten, deren IBD nur oder primär das Rectum und den distalen Dickdarm befällt. können die Verbindungen topisch, wie in Form von Zäpfchen oder Klistieren verabreicht werden. um das Arzneimittel in unmittelbaren Kontakt mit den betroffenen Geweben zu bringen.
Selbstverständlich sind die vorliegenden Behandlungsverfahren bei Patienten nicht wirksam oder nur teilweise wirksam, deren Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn an dem Punkt angekommen ist, an dem starke strukturelle (Fistel) oder infektiöse (Abszeß) Komplikationen auftreten. Solche Patienten sind nur über den operativen Eingriff zugänglich, um die Hauptkomplikationen zu heilen, aber sogar in einem solchen Fall wird die Behandlung mit den vorliegenden Verfahren die Krankheit in den Geweben verbessern, in denen die Krankheit nicht bis zu dem Punkt der starken Komplikation fortgeschritten ist.
Die Herstellung von oralen und parenteralen Formulierungen der vorliegenden Verbindungen sind klar von Beck et al., beschrieben und müssen nicht weiter diskutiert werden. Jedoch unterscheiden sich topisch verabreichte Formulierungen der Verbindungen ziemlich und wurden vorher noch nicht beschrieben. Solche Zusammensetzungen sind für eine rektale Verabreichung angepaßt. Im allgemeinen werden solche Formulierungen in flüssiger Form als Klistiere und in fester Form als Zäpfchen verabreicht. Beide Formulierungen sind in der Pharmazie lang bekannt und die Formulierung der vorliegenden Verbindungen bereiten keine ungewöhnlichen Schwierig keiten.
Zäpfchen werden im allgemeinen aus niedrig-schmelzenden festen Materialien hergestellt, die in der festen Form verabreicht werden und im Rektum schmelzen, um das Arzneimittel freizusetzen, das in der festen Matrix dispergiert ist. Traditionell sind die Feststoffe. aus denen die Zäpfchen hergestellt werden, ölige oder wachsige Materialien, wie Kakaobutter und dergleichen. Es werden auch Petrolatum und pflanzliche Wachse verwendet, wie auch Gemische aus pflanzlichen Ölen, die mit solchen Wachsen eingedickt sind. Die Verfügbarkeit von gelierenden Mitteln in der modernen Chemie ermöglicht die Herstellung solcher Formulierungen in Materialien aufwasserbasis, was die Verabreichung von öligen und wachsigen Materialien vermeidet, die für den Körper natürlich ziemlich fremd sind. Ein solches Zäpfchen auf Wasserbasis kann lierge stellt werden durch die Lösung oder Suspendierung des Arzneimittels in Wasser, das durch die Zugabe von geeigneten anorganischen Salzen vorzugsweise isotonisch gemacht wurde, und die Eindickung des Gemisches durch die Zugabe eines gelierenden Mittels, wie beispielsweise Carboxycellulose. bis es ein bei Raumtemperatur weicher Feststoff geworden ist, aber bei Körpertemperatur flüssig wird. Das Problem der Ausbalanzierung der Schmelztemperatur von Zäpfchen wird natürlich leicht durch eine Markierung des Produkts verringert, es unter Kühlung zu lagern.
Wenn das Arzneimittel als Klistier verabreicht wird, muß es nur in einem kleinen Volumen gelöst oder dispergiert werden, wie in 100 ml oder weniger eines wäßrigen Gemisches. Es ist bevorzugt das Gemisch isotonisch zu machen, um eine Störung im Wassergleichgewicht der betroffenen Gewebe zu vermeiden. Daher ist der Träger für ein Klistier nicht komplizierter als eine physiologisch gepufferte Kochsalzlösung Es ist bequem, ein Klistiergemisch als Feststoff herzustellen, der eine Dosis des Arzneimittels mit geeigneten Mengen der puffernden Salze enthält, und mit entionisiertem Wasser beim Verwendungszeitpunkt rekonstituiert wird. Alternativ dazu kann, falls einfach ein wasserlösliches Salz des Arzneimittels ausgewälilt wird, die geeignete Dosis des Arzneimittels in physiologisch gepufferter Kochsalzlösung gelöst und in dieser Form verabreicht werden.
Die bei der Durchführung der vorliegenden Behandlungsverfahren zu verabreichende Arzneimitteldosis muß durch den behandelnden Arzt ausgewählt werden, wobei die Schwere der IBD des Patienten, das Ausmaß der betroffenen Gewebe und die Wirksamkeit des speziell ausgewählteil Arzneimittels in Betracht gezogen wird. Im allgemeinen ist es notwendig eine größere Dosis zu verabreichen, wenn die Verabreichung systemisch ist, wie oral oder parenteral, wie wenn eine topische Verabreichung direkt auf das betroffene Gewebe ausgewählt wird. Ein geeigneter Dosierungsbereich reicht von etwa 1 bis 100 mg/kg, insbesondere für die systemische Verabreichung. Wenn die topische Verabreichung verwendet wird, reicht ein geeigneter Dosieningsbereich von etwa 0,2 bis etwa 40 mg/kg. Ein noch bevorzugterer Dosierungsbereich reicht von etwa 2 bis etwa 50 ing/kg und ein noch stärker bevorzugter Dosierungsbereich reicht von etwa 5 bis etwa 35 mg/kg.

Formulierungsbeispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Typen der topischen Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden können.

Beispiel 1

3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure, Natriumsalz
Menge: 100 mg
Physiologisch gepufferte Kochsalzlösung
Menge: 100 ml
Das Arzneimittel wird zur Verwendung als Klistierlösung in der Kochsalzlösung gelöst.

Beispiel 2

1-Methyl-3-(3,4-difluorphenyl)-4-aminopyrazol-5-carbonsäure
Menge: 500 mg
Entionisiertes Wasser: 50 ml
Das Arzneimittel wird zur Verwendung als Klistiermischung im Wasser dispergiert.

Beispiel 3

3-(3-Chlor-4-methylphenyl)isothiazol-5-carbonsäure, Tetraethylammoniumsalz: 200 mg
Physiologisch gepufferte Kochsalzlösung: 100 ml
Das Arznemittel wird zur Verabreichung als Klistier in der Kochsalzlösung gelöst.

Beispiel 4

3-(3-Trifluormethylphenyl-4-hydroxyisothiazol-5-carbonsäure, Magnesiumsalz 300 mg
Kakaobutter: 3 g
Das Arzneimittel wird in der Kakaobutter glatt dispergiert und zu einem Zäpfchen geformt.

Beispiel 5

3-(4-Methylphenyl)-4-methylaminoisothiazol-5-carbonsäure, Ammoniumsalz: 500 mg
Geliertes Glycerin: 5 g
Das Arzneimittel wird im gelierten Glycerin gelöst und zu einem Zäpfchen geformt.

Beispiel 6

3-(4-Methoxyphenyl)-4-methylaminoisothiazol-5-carbonsäure, Phenyltrimethylammoniumsalz:
100 mg
Alginatgel: 2 g
Das Arzneimittel wird im Alginatgel dispergiert und zu einem Zäpfchen geformt.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin X für ein Schwefelatom, ein Stickstoffätom oder ein methylsubstituiertes Stickstoffatom steht,

R für Wasserstoff, Amino, C&sub1;-C&sub3;-Alkylamino oder Hydroxy steht,

R¹ für Hydroxy oder OM steht,

M für ein nicht-toxisches Kation steht, und

R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung des Wiederauftretens der entzündlichen Darmerkrankung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Krankheit Colitis ulcerosa ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Krankheit Morbus Crohn ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Verbindung eine Verbindung ist, worin X für ein Schwefelatom steht.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Verbindung eine Verbindung ist, worin R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4- aminoisothiazol-5-carbonsäure oder ein Salz hiervon ist, das ein nicht-toxisches Kation liefert.

7. Topisch verabreichbare Formulierung, die zur rektalen Verabreichung angepaßt ist und eine Verbindung der folgenden Formel enthält

worin X für ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein methylsubstituiertes Stickstoffatom steht,

R für Wasserstoff, Amino, C&sub1;-C&sub3;-Alkylamino oder Hydroxy steht,

R¹ für Hydroxy oder OM steht,

M für ein nicht-toxisches Kation steht, und R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alky, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy stehen.

8. Formulierung nach Anspruch 7, die eine Klistiermischung ist.

9. Formulierung nach Anspruch 7, die ein Zäpfchen ist.

10. Formulierung nach Anspruch 7, worin die Verbindung 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4- aminoisothiazol-5-carbonsäure oder ein Salz hiervon ist, das ein nicht-toxisches Kation liefert