JP2001517697A - 炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を治療するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】炎症性腸疾患または過敏性腸症候群の治療法を提供する。 【構成】炎症性腸疾患または過敏性腸症候群が、一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−またはそれらの生理学的に受容可能な誘導体の有効量を患者に経口または直腸内投与することによって治療される。好ましくは、該有効活性化合物は、三硝酸グリセリンである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療す
るための一酸化窒素ドナ−を使用する用途並びに一酸化窒素または一酸化窒素ド
ナ−を含有する胃後方での遅延放出性経口投与可能（ＤＲＯ）可能な組成物およ
び直腸内投与可能な組成物に係る。

【０００２】

【従来の技術】

ＩＢＳは、腹痛と変化した腸慣習を伴う機能的な腸疾患である。痛みは、排便
によって特徴的に軽減され、便通頻度の増減、糞便の組成の変化、力みや切迫さ
、不充分な排泄感、粘膜排便、または腹部膨張に関連していることもある。この
病態生理学の理解は、イギリス連邦の人口のほぼ１／４がこのような症状を有し
ているという事実にも拘らず不充分でしかないのである。

【０００３】 ＩＢＤは、胃腸管の慢性の、非特異的炎症性症状を意味するのであるが、その
うち主要な二つの疾病は、クロ−ン病と直腸結腸炎、回腸結腸炎、直腸炎や嚢炎
を含む潰瘍性大腸炎である。このような疾病の病因は、未だ明らかではない。多
くの炎症伝達物質が提案されてきたが、その中にはプロスタグランジン類、ロイ
コトリエン類、血小板活性化因子、サイトカイン類や遊離酸素ラジカル類が含ま
れる。これら伝達物質の大半について、特異的な阻害剤が実験モデルで試験され
てきたが、目下のところこのような疾病に使用可能な最も有効な医薬は、炎症過
程に対して広範な活性を有するものである。

【０００４】 クロ−ン病は、胃腸管壁の厚みが増大しかつそれに伴った炎症がすべての層を
貫通して伸展すること、粘膜の深部の潰瘍化と裂溝形成および肉芽腫の形成とに
よって特徴ずけられている。患部は、胃腸管のあらゆる部位に及ぶのであるが、
回腸終末部が関与する場合が多く、相対的に健常な組織の部位が散在することも
ある。瘻孔や膿瘍が形成されることもある。症状は、疾病部位に依存して異なり
、腹痛、下痢、発熱、体重減少や直腸出血が含まれる。

【０００５】 潰瘍性腸炎においては、疾病は、結腸や直腸にまで広がる。炎症は、表在性で
あるが、患部全体に亙って連続しており、肉芽腫は稀である。軽症疾病において
は、直腸のみが冒される可能性がある（直腸炎）。重篤な疾病においては、潰瘍
が広範となり、多くの粘膜が失われ、潜在的に致命的な合併症である中毒性直腸
拡張罹患の危険性が増大する。

【０００６】 過去二十年において、ＩＢＤを治療する有効な対策を見出すために数多くの化
合物が試験されてきたが、このような化合物としては、アザチオプリン、砒素化
合物、クロモグリク酸ジナトリウム、メトロニダゾ−ル、リグノカイン、５−ア
ミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、魚油、サリドマイドやサイクロスポリンが挙げ
られる。このように治療法の多様性が膨大にわたることは、この病態が有する複
雑と非妥協性を表すものである。

【０００７】 如何にしてクロ−ン病がイニシエ−ションされるかの機構について種々に異な
る理論が多数発表されている。レジンを注入した場合クロ−ン病罹患患者から外
科手術的に切除して得られた試料から、特に顕微鏡的に異常である領域において
は、健常な血液供給に重大な損傷を受けているこｔろが明らかになっている（La
ncet 1989、ii:1057-1062）。このことは、”多病巣性胃腸梗塞”と称されていた
。類似した病理学的変化は、血液供給を障害した場合に動物モデルにおいて認め
られている（Gastroenterology 1992; 102(5): 1591-1596）。肉芽腫は、クロ−
ン病の病理学的特徴であり、主として血管壁の内部に形成されるように思われる
（Gastroenterology 1991; 100(5): 1279-1287）。毛細血管の破裂を伴う脈管損
傷は、早期に、血管壁が炎症細胞によって浸潤される以前に損傷過程において生
起するのである（Ｇｕｔ １９９３；３４：３７５−３８１）。

【０００８】 三硝酸グリセリンおよびその他の有機の硝酸塩が、長年に亙って心血管疾病に
おける治療の中心となっている。近年、これらの化合物が、実際のところは一酸
化窒素のプロドラッグであることが見出された（The American Journal of Card
iology Volume 70、Sept.24、1992: A Symposium Nitroglycerin Therapy）。三硝
酸グリセリンや他の一酸化窒素ドナ−類もまた、肛門裂傷の治療に 有用である
ことが見出されている（ＷＯ−Ａ−９５３２７１５）。

【０００９】 Nature Medicine、 Jan. 1997; (3)1: 30-31において、腸管内における一酸化 窒素濃度は、通常の患者よりも潰瘍性大腸炎患者では１００倍以上も高くまたク
ロ−ン病患者では３０倍も高いことが報告されている。Pharmacol. Rev. 1991;
43: 109-142において、一酸化窒素が、胃腸管、骨盤内臓器や気道における平滑 筋の自律神経支配において重要な役割を果たしている非アドレナリン作動性およ
び非コリン作動（ＮＡＮＣ）性神経伝達物質の阻害剤であるものと示唆されてい
る。ＵＳ−Ａ−５５７４０６８において、Ｓ−ニトロソチオ−ル（一酸化窒素ド
ナ−）を使用することが、例えば呼吸系疾病、胃腸疾病、泌尿器系機能不全、イ
ンポテンツ、子宮機能不全や早産などの非脈管形の平滑筋に関係する疾病に対し
て提案されている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】

ところで本発明者らは、一酸化窒素およびその生理学的誘導体がＩＢＤおよび
ＩＢＳの双方を治療することができることを発見したのである。一酸化窒素は、
狭心症を治療するために使用されてきたように典型的には生体内で一酸化窒素ド
ナ−によって搬送されているのであるが、一酸化窒素はまた気体としてまたは溶
解気体として直接的に腸に導入されることもある。

【００１１】 本発明の第一の局面においては、ＩＢＤまたはＩＢＳの治療または予防を行う
ための胃後方での遅延放出経口投与可能（ＤＲＯ）または直腸内投与可能な医薬
組成物であって、一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−またはそれらの生理学的
に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含んでなる前
記医薬組成物が提供される。

【００１２】 本発明の第二の局面においては、ＩＢＤまたはＩＢＳの治療または予防を行う
ための医薬品を製造するために一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−またはそれ
らの生理学的に受容可能な誘導体を使用する用途が提供される。

【００１３】 本発明のまた別の局面においては、一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−また
はそれらの生理学的に受容可能な誘導体を患者に投与することからなるＩＢＤま
たはＩＢＳの治療を行う方法が提供される。

【００１４】

【発明の実施の態様】

このような一酸化窒素ドナ−は、ニトロ血管拡張剤として知られている化合物
からなる群から選択することが可能であり、好ましくは有機の硝酸塩または亜硝
酸塩であり、例えば三硝酸グリセリン、ジ硝酸アミル、硝酸オクチル、硝酸プロ
パチル、硝酸ソルバイド、硝酸（リン酸）トロ−ル、二硝酸エチレングリコ−ル
、１、２−二硝酸グリセリン、１、３−二硝酸グリセリン、１−一硝酸グリセリ
ン、硝酸ブタン１、２、４−トリオ−ル、六硝酸マンニト−ル、四硝酸ペンタエ
リスリト−ル、三硝酸ペンタエリスリト−ル、二硝酸イソソルバイド、一硝酸イ
ソソルバイド、四硝酸エリスリト−ル、または一般式Ｒ−［Ｃ−Ｏ−ＮＯ₂］ｘ −本式においてＲは、炭素原子数が１ないし１８であるアルキル、シクロアルキ
ル若しくはアルケニルまたは炭素原子数が６ないし１８である芳香族基、またｘ
は、１ないし５までの整数である−で表される硝酸の有機エステル、または前記
化合物の二種以上の組合せ等がある。その他の好ましい一酸化窒素ドナ−は、Ｓ
−ニトロソチオ−ル類であり、例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン
（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）（詳細については、Anal
ytical Biochemistry 249、1-9(1997)に記載されている）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ− アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイ
ン、Ｓ−ニトロソパントテイン誘導体およびＳ−ニトロソ−カプトプリル等が挙
げられる。

【００１５】 かかる一酸化窒素またはその誘導体が、病状を如何にして改善するかは知られ
ていないが、炎症は減退しているのである。

【００１６】 一酸化窒素は、直接または間接の何れかで病状を解消するのを助ける作用を発
揮するものと考えられているが、例えばＳ−ニトロソチオ−ル類など一酸化窒素
の誘導体が、機構的な経路に関与しているのである。従って、一酸化窒素からの
誘導体または一酸化窒素として代謝される一酸化窒素の生理学的誘導体も、本発
明の範囲に含まれる。一酸化窒素なる用語は、また薬学的に受容可能なその塩類
をも包含するのである。

【００１７】 かかる一酸化窒素ドナ−は、好ましくは直腸内または胃後方ＤＲＯ組成物とし
て小腸または大腸に搬送放出される。かくして、有効成分は、病変部位にまで搬
送放出され、ＩＢＤおよび過敏な腸系の双方に好ましい局所的作用を及ぼすもの
と信じられる。更には、三硝酸グリセリンやその他の一酸化窒素誘導体の腸から
の全身吸収は、高度の第一次肝代謝によって限界ずけられているため、一酸化窒
素について古典的に存在していた頭痛や吐き気等の副作用は、最小限に抑えられ
る。即ち、一酸化窒素ドナ−の高用量が、搬送放出されて、かくして通常併発し
て見られる副作用を伴うことなく疾病を治療することができるのである。この点
で、三硝酸グリセリンは、特に好ましい。

【００１８】 本発明の好ましい型式によれば、経口投与のための遅延放出製医薬組成物およ
び徐放性医薬組成物が提供される。遅延放出なる用語は、放出が実質的に胃後方
であることを意味し、また徐放性なる用語は、一酸化窒素ドナ−の全放出が、緩
徐でありかつ食品塊とは異なって一定時間持続することを意味する。かかる一酸
化窒素ドナ−の持続・徐放性は、好ましくは２ないし１２時間の期間、好ましく
は４ないし８時間の期間、例えば４ないし６時間の期間にわたる。

【００１９】 本発明の一つの実施態様に従えば、当該医薬組成物は、直腸内で結腸に投与さ
れる液体または発泡浣腸等の浣腸製剤の形状である。有用な浣腸処方製剤は、有
効量の一酸化窒素ドナ−を適当な膨潤可能な担体基剤、例えば脱イオン水および
／または蒸留水に溶解させてなる。かかる製剤は、例えばキサンタンガムまたは
カルボマ−などの一種以上の増粘剤を用いて増粘してもよく、また例えば天然ま
たは合成の油脂、グリセリン三脂肪酸エステルまたはレシチンなどの滑剤を含ん
でなっていてもよい。非毒性の非イオン性界面活性剤も、湿潤剤や分散剤として
含めることができる。浣腸処方製剤の単位投与量を、事前充填バッグまたはシリ
ンジから投与することができる。加圧浣腸製剤の場合、担体基剤は、例えばｎ−
ブタン、プロパンまたはｉ−ブタンなどの有効量の発泡剤を含んでなっていても
よい。かかる製剤は、事前充填シリンジまたは加圧容器から放出せしめられると
、その結果基剤は泡沫となって直腸にまで搬送され、かくしてタ−ゲット部位か
らの逸出を防止できる。浣腸フォ−ムは、また膨張剤や泡安定剤を含んでなって
もよい。

【００２０】 かかる浣腸の粘度は、好ましくはRheomatTM108ロ−タリ式粘度計を用いて測定
した場合３ないし５ミリニュ−トンメ−トル（ｍＮｍ）であり，またｐＨは好ま
しくは３．５ないし５．５である。

【００２１】 本発明のＤＲＯ組成物は理想的には、患者の下部腸管において、例えば中間な
いし遠位小腸および／または結腸において単位製剤が放出させるようにコ−ティ
ング処理される。例えばアクリルまたはメタアクリル酸樹脂等の腸溶性コ−ティ
ングは、胃内部においては何等影響を受けないが、ｐＨが使用した腸溶性コ−テ
ィングの溶解に最適となる領域に到達すると直ちに溶解して、製剤の内容物を放
出するのである。

【００２２】 放出の大半は、活性疾病が優勢である小腸の部分または結腸がタ−ゲットにさ
れることになろうが、このことは、クロ−ン病や潰瘍性大腸炎については異なる
。即ち、腸溶性コ−ティング処理されたカプセルについて典型的に言えば、腸溶
性コ−ティングは、空腸、回腸または結腸のｐＨで溶解させねばならないのであ
る。その後になって好ましくは、一酸化窒素ドナ−の徐放が生起することになろ
う。

【００２３】 浣腸または発泡浣腸などの直腸内投与可能な組成物における例えば三硝酸グリ
セリンなどの一酸化窒素ドナ−の投与量は典型的には、１ないし５０ｍｇであり
、好ましくは１ないし１５ｍｇである。

【００２４】 水性フィルムコ−ティング技術は、医薬製剤の腸溶性コ−ティングに有利に使
用される。有用な腸溶性コ−ティングは、胃の低いｐＨ値においては損傷を受け
ることはないが、特定のコ−ティングの最適溶解ｐＨ値に到達すると容易に溶解
するのである。このような溶解は、腸溶性コ−ティングの化学組成に依存してｐ
Ｈ３ないし７．５の間で変動する。この腸溶性コ−ティングの厚さは、コ−ティ
ング剤の溶解特性および治療部位に依存して異なるであろう。

【００２５】 好ましくは、例えば二硝酸イソソルバイドや三硝酸グリセリンなどの一酸化窒
素ドナ−の単位投与量は、直腸内投与可能（即ち浣腸）またはＤＲＯ組成物にお
いては、１ないし５０ｍｇであり、好ましくは１ないし３０ｍｇであり、より好
ましくは１ないし１５ｍｇである。本発明者らは、試験においては３ｍｇの三硝
酸グリセリンを使用している。如何なる組成物を問わず７０ｋｇの患者の一日当
りの全投与量は、３から１００ｍｇであり、好ましくは３０ｍｇまでである。

【００２６】 本発明の一つの実施態様において、本発明の一酸化窒素ドナ−を含有する腸溶
性コ−ティング処理されたカプセルを、ＥＰ−Ａ−００９７６５１（この内容は
、参考として本明細書に合体される）において記載されている通りのコ−ティン
グ膜、コ−ティング厚さと溶解特性とを有するようにした遅延放出経口製剤が提
供される。遅延放出製剤はまた、本発明の一酸化窒素ドナ−の粉体または微顆粒
製剤を例えばエチルセルロ−スまたは所定のモル比で低含有量の四級アンモニウ
ム基を含有するアクリル酸とメタアクリル酸エステルをベ−スとしたアクリル樹
脂でコ−ティング処理することによっても得ることができる。適当な樹脂として
は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｌ、Ｓ、ＲＬおよびＲＳが挙げられる。かかるコ−テ
ィング処理された微小顆粒または物質は、次いで経口に適した錠剤に打錠される
かまたはハ−ドゼラチンカプセルに充填される。徐放性を達成するために適当な
コ−ティング厚さは、ＥＰ−Ａ−０５７２４８６（参考として本明細書に合体さ
れる）において開示されている。

【００２７】 一酸化窒素ドナ−の徐放は、モノ、ジとトリグリセライドおよびポリエチレン
グリコ−ル（ＰＥＧ）のモノとジ脂肪酸エステルの疎水性マトリックスに一酸化
窒素ドナ−を混入することによっても達成することができる。このようなポリグ
リコ−ル化グリセライドは、トリグリセライドとＰＥＧの脂肪酸エステルの種類
と比率とに依存して融点および親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ）を変えるよう
適合させることができる。例えば、親油性のより高い一酸化窒素ドナ−について
は、融点／ＨＬＢ比は、適当には４２／１２、４４／１４または５０／１３であ
ろう。他方、種々の水溶性塩などの親水性のより高い一酸化窒素ドナ−に対して
は、融点／ＨＬＢ比は、適当には４６／０７、４８／０９、５３／１０または５
０／１３となるであろう。特に好ましい融点／ＨＬＢ比は、具体的に二硝酸イソ
ソルバイドや三硝酸グリセリントと共に使用する場合は、４２／１２と５０／１
３との混合系であるかまたは５０／１３単独の何れかである。本発明と共に使用
できる市販のポリグリコ−ル化基剤はＧｅｌｕｃｉｒｅ^TM（Gattefosse、France から販売）である。

【００２８】 ポリアクリル酸誘導体も、例えば一酸化窒素ドナ−とポリアクリル酸エステル
との複合体を形成させることによって一酸化窒素ドナ−の徐放性を実現させるた
めに使用することができる。好ましくはポリアクリル酸エステルは、例えばカル
ボポ−ル（Carbopol-B.F. Goodrichから販売）などのカルボマ−である。カルボ
マ−は、アクリル酸の分子量の、合成非線状ポリマ−をポリアルキレンポリエ−
テルで架橋したものである。腸溶性コ−ティング処理カプセルにおける徐放性ニ
コチン／カルボマ−複合体は、ＷＯ−Ａ−９７２８３０１（参考として本明細書
に合体）に記載されており、同一の技術が本発明に対しても適用可能であろう。

【００２９】 本発明に従った遅延放出性経口投与組成物をコ−ティングするための酸性物質
として、アニオン性ポリマ−、特にアニオン性アクリル酸エステルポリマ−およ
び特にメタアクリル酸とメタアクリルメチルとから合成されたアニオン性ポリマ
−が使用される。このようなポリマ−におけるカルボキシル基は、当該物質を殆
ど不溶であるアルカリ性雰囲気中で塩類を形成可能とならしめるが、他方では酸
性ないし中性ｐＨ領域では、当該コ−ティング膜は、実質的に不溶となりかつ実
質的に含浸不能となるため、内部の有効成分を胃液から保護することになるので
ある。

【００３０】 このようなコ−ティングは従来は、典型的には酸性物質を含有するラッカ−ま
たは溶液として適用塗布され、次いで溶媒即ち担体は蒸発せしめられる。

【００３１】 腸下部を治療するための本発明に従った組成物をコ−ティング処理するために
特に適した酸性物質は、Darmstadt-GermanyのRoehm Pharma GmbHから登録商標Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ Ｓとして販売されているアニオン性メタアクリル酸エステルポ
リマ−である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｓ１００でコ−ティング処理されたカプセ
ルは、患者の上行結腸内で崩壊する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｓは、メタアクリル
酸とメチルメタアクリル酸とのコポリマ−であって、その遊離カルボキシル基と
エステル基との比率はほぼ１：１でありまた平均分子量は１３５、０００である
。ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｌ（組成は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓと同じであるが、カ ルボキシ／エステル比は１：１である）として販売されているような酸性物質の
コ−ティングも、有効物質を小腸で放出させるために錠剤またはカプセルのコ−
ティング処理に使用できる。但し、従来汎用されていた場合よりも遥かに部厚い
厚さで適用塗布することが可能であり、かくして錠剤またはカプセルが大腸に到
達するまでは、有効物質の放出を遅延させることになる。

【００３２】 一般的にいって、コ−ティング厚さとしては２５ないし２００μｍ、特に７５
ないし１５０μｍが、好ましく、錠剤またはカプセルの表面積ｃｍ²当り酸性コ −ティング物質を３ないし２５ｍｇ、好ましくは８ないし１５ｍｇ用いる。しか
しながら、正確なコ−ティング厚さは、酸性物質の溶解特性と治療部位とに依存
して異なるであろう。

【００３３】 このような酸性物質とともに、コ−ティング物質は、着色材、可塑剤、不透明
フィルムコ−ティング材、光沢材やその他の副資材（例えばタルク）などの添加
剤を含んでいてもよい。

【００３４】 本発明の組成物に対してかかるコ−ティングを設けることは、常方亡従って、
例えばスプレ−噴霧、流動床、浸漬チュ−ブや浸漬ブレ−ド法を使用することに
よって行うことができる（例えば、D. Dreher ”Film coatings on acrylic res
in basis for dosage forms with controlled drug release” Pharama Interna
tional 1/2 (1975) 3）。好ましくは、かかるコ−ティングは水性分散液から適 用塗布される。

【００３５】 このようなコ−ティング膜は、可塑剤および可能ならば例えばコ−ティング技
術分野において公知であるような着色剤、光沢剤、タルクおよび／またはステア
リン酸マグネシウムなどの他のコ−ティング添加剤を含有させることができるし
また通常は含めることになろう。特に、アニオン性のカルボキシルアクリルポリ
マ−は、通常は可塑剤、特にフタル酸エチルを１０ないし２５重量％含んでいる
、もっともこのような可塑剤の存在は、コ−ティング処理のために水性分散液を
使用する場合には必要とはならないかもしれない。

【００３６】 通常は、コ−ティング処理した物質を充填してあるカプセルは、ソフト型また
は好ましくはハ−ド型ゼラチンカプセルとなるであろう。但し、小腸で溶解する
その他のカプセルも使用することができる。このようなカプセルは、胃を通過す
る間カプセルを保護する腸溶性コ−ティング剤でコ−ト処理される。小腸で可溶
である従来公知の腸溶性コ−ティング剤を使用してもよく、例えば酢酸フタ−ル
酸セルロ−ス、フタ−ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スまたは最初はエ
チオルセルロ−スを次に酢酸フタ−ル酸ポリビニ−ルなどを使用するが、適当な
溶解特性を有するアニオン性ポリマ−を使用することが好ましい。目下のところ
好ましいポリマ−は、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｌなどのアニオン性カルボキ
シルポリマ−である。

【００３７】 一酸化窒素ドナ−成分以外に、本発明の組成物のための錠剤またはカプセルの
コア−（例えば、微小顆粒剤の形状）もまた、フィラ−（例えば、乳糖またはリ
ン酸二カルシウム）、結合剤（例えば、澱粉またはポリビニルピロリドン）、滑
材（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）、および
崩壊剤（例えば、アルギン酸または澱粉グリコ−ル酸ナトリウム）などの添加剤
を含有していてもよい。このような錠剤またはカプセルコア−は、従来公知の方
法で調製製造すればよい。

【００３８】 本発明に従った経口投与可能な組成物に例えばＥｘｐｌｏｔａｂ^TM（K&K Gree
fによって製造される澱粉グリコ−ル酸ナトリウムの商品名）またはＰｒｉｍｏ ｊｅｌ^TM（AVEBE、Netherlandsから販売）などの適当な崩壊剤を含めることが好 ましい。

【００３９】 本発明の特に好ましいＤＲＯ製剤においては、例えば三硝酸グリセリンなどの
一酸化窒素ドナ−を例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ^TM等の基剤中に含有するカプセルは
、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｌ（ｐＨ６．８で溶解する）でまたは中間ないし
遠位小腸音結腸内で放出させるためにＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｓで腸溶性コ−ティ
ング処理される。

【００４０】 本発明を次に実施例によって説明するが、実施例において添付図は、融点／Ｈ
ＬＢ比が異なるＧｅｌｕｃｉｒｅ^TMを含む種々のカプセルから放出される二硝酸
イソソルバイドの放出特性のグラフである。

【００４１】

【実施例】

実施例１ 乳糖粉末中の２ｗ／ｗ％二硝酸イソソルバイド（１２０ｍｇ ＝ ３０ｍｇの
二硝酸イソソルバイド）を溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ^TMに混入し、サイズＩの不
透明ハ−ドゼラチンカプセル内に分散注入させた。当初、六種類の製剤をＧｅｌ
ｕｃｉｒｅ^TM（Ｇ）４２／１２、４４／１４、５３／１０、５３／１３、４６／
０７および４８／０９を使用して製造し、各カプセルが４４０ｍｇのＧｅｌｕｃ
ｉｒｅ^TM中に１２０ｍｇの二硝酸イソソルバイドを分散して含むようにした。

【００４２】 次いで、別の製剤を二種類のＧｅｌｕｃｉｒｅ^TMの混合物を用いて調製した。
これらは、Ｇ４２／１２ １部とＧ５０／１３ ２部（３３％）、Ｇ４２／１２
１部とＧ５０／１３ ６部（１５％）、およびＧ４２／１２ １部とＧ５０／
１３ ９部（１０％）であった。

【００４３】 これらのカプセルの溶解特性をＥｒｗｅｋａ^TM Tablet Dissolution Tester D
T80型を用いて試験した。

【００４４】 ピ−ク濃度を測定し、これから試料中に存在する二硝酸イソソルバイドの量を
算出した。結果を添付した図に示す。４−６時間の期間にわたって良好な放出パ
タ−ンが（またＧｅｌｕｃｉｒｅ^TMから二硝酸イソソルバイド３０ｍｇが放出さ
れた）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^TM ４２／１２とＧｅｌｕｃｉｒｅ^TM ５０／１３（１
０％と１５％）との混合物から得られた。これらは、添付図においてＧ４２／５
０（１０％）、およびＧ４２／５０（１５％）として表示してある。Ｇｅｌｕｃ
ｉｒｅ^TM ５０／１３を含有するカプセルも、良好な二硝酸イソソルバイド徐放
性を示した。

【００４５】 実施例２ ３０ｍｇ二硝酸イソソルバイドとＧｅｌｕｃｉｒｅ^TM ４２／１２とＧｅｌｕ
ｃｉｒｅ^TM ５０／１３（１０％と１５％）とを含有するゼラチンカプセルを上
記にて概略記述したように調製し、次いでＥｕｄｒａｇｉｔ^TM Ｌを用いてコ−
ティング処理した。

【００４６】 実施例３ ３０ｍｇの二硝酸イソソルバイドの代わりに３ｍｇの三硝酸グリセリンを用い
た以外は、実施例２を繰り返した。

【００４７】 実施例４ 予備的臨床試験を実施して、活性クロ−ン病における経口三硝酸グリセリン（
ＧＴＮ）の効果を評価した。１４人の患者に実施例３のカプセル（６ｍｇのＧＴ
Ｎ）２錠を一日当り２回投与して６週間治療した。その後の４週間は治療を中断
し、患者に症状に及ぼす効果・影響を判定・評価させた。患者のうち５人は、回
腸のクロ−ン病に罹患しており、二人の患者は、大腸のクロ−ン病に罹患してお
り、また七人は、双方の部位におけるクロ−ン病に罹患していた。ＣＤＡＩは、
臨床試験開始時においては患者のうち７人ぢｋｓ１５０以上であったに過ぎなか
った。患者のうち９人は、ステロイド類を服用していた。この臨床試験の過程に
おいて、３人の患者はステロイドの投与量が若干変化した（一人は、臨床試験参
加前に投与量を減らしており、また二人は、臨床試験中にステロイド類の投与量
を増やした）。一人の患者は、関節炎のためステロイドを関節内投与を行い、ま
た二人の患者は、この臨床試験開始と同時にステロイド服用を中止した。このよ
うに臨床試験の時期や期間で治療が変動したため、確固たる結論を出すのが若干
困難であった。

【００４８】 ＧＴＮは、極めて良好に寛容された。一人の患者は、数日間漠然とした頭痛が
あり、第二の患者は湿疹エピソ−ドがあったが、両者とも治療を継続することが
できた。ＣＤＡＩは、十人の患者において開始時よりも６週間後において低くな
り、ＣＤＡＩの低下は、これらの患者のうちの６人においては臨床的に有意であ
るように思われた。患者のほぼ半分は、便通が少なくなったが、痛みのスコア−
には殆ど影響がなかった。

【００４９】 五人の患者が、臨床試験終了時点で治療の継続を要請したが、全て回腸のクロ
−ン病の女性であった；二人はまた終末回腸に近接した腸に罹患していた。これ
ら５人の患者のうち四人は、一日当りの投与量を６カプセル（１８ ｍｇのＧＴ
Ｎ）にまで増やしたが、副作用はなかった。５人の患者は全て、ＧＴＮをこの期
間を通じて服用している間は症状が改善し、痛みのエピソ−ドが低減したことを
報告した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 融点／ＨＬＢ比が異なるＧｅｌｕｃｉｒｅ^TMを含む種々のカプセ
ルから放出される二硝酸イソソルバイドの放出特性のグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エバンス、ブライアン、ケネス イギリス国、サウス・グラモーガン・シー エフ６・４エッチエス、ダイナス・ポーウ ィス、 ザ・コモン、メルバル ９番 Ｆターム(参考） 4C076 AA04 AA11 AA31 AA36 AA45 AA53 BB01 BB29 CC16 DD46 DD67 EE09 EE10 EE24 FF25 FF31 4C206 AA01 AA02 EA06 EA07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA36 MA51 MA55 MA57 MA61 MA72 MA80 NA12 ZA66 ZB11

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 炎症性腸疾患または過敏性腸症候群の治療または予防を行うため
   の胃後方での遅延放出経口投与可能（ＤＲＯ）または直腸内投与可能な医薬組成
   物であって、一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−またはそれらの生理学的に受
   容可能な誘導体および薬学的に受容可能な担体または基剤を含んでなる前記医薬
   組成物。
2. 【請求項２】 一酸化窒素ドナ−が、三硝酸グリセリン、硝酸アミル、硝酸オク
   チル、硝酸プロパチル、硝酸ソルバイド、硝酸（リン酸）トロ−ル、二硝酸エチ
   レングリコ−ル、１、２−二硝酸グリセリン、１、３−二硝酸グリセリン、１−
   硝酸グリセリン、硝酸ブタン１、２、４−トリオ−ル、六硝酸マンニト−ル、四
   硝酸ペンタエリスリト−ル、三硝酸ペンタエリスリト−ル、二硝酸イソソルバイ
   ド、硝酸イソソルバイド、四硝酸エリスリト−ル、または一般式Ｒ−［Ｃ−Ｏ−
   ＮＯ₂］ｘ−本式においてＲは、炭素原子数が１ないし１８であるアルキル、シ クロアルキル若しくはアルケニルまたは炭素原指数が６ないし１８である芳香族
   基、またＸは、１ないし５までの整数である−で表される其の他の硝酸の有機エ
   ステル、およびＳ−ニトロソチオ−ルまたは前記化合物の二種以上の組合せであ
   る、請求項１において請求された組成物。
3. 【請求項３】 一酸化窒素ドナ−が、三硝酸グリセリンである、請求項２におい
   て請求された組成物。
4. 【請求項４】 医薬が、ＤＲＯ組成物である、前記請求項のうちの何れか一項に
   おいて請求された組成物。
5. 【請求項５】 ＤＲＯ組成物が、腸溶性コ−ティング処理された錠剤、カプセル
   または顆粒である、請求項４において請求された組成物。
6. 【請求項６】 医薬が、直腸内投与可能な組成物である、請求項１ないし３のう
   ちの何れか一項において請求された組成物。
7. 【請求項７】 直腸内投与可能な組成物が、液体または発泡浣腸である、請求項
   ６において請求された組成物。
8. 【請求項８】 単位投与製剤当りの一酸化窒素ドナ−の量が、１から５０ｍｇで
   ある、前記請求項のうちの何れか一項において請求された組成物。
9. 【請求項９】 前記量が、１から１５ｍｇまでである、請求項８において請求さ
   れた組成物。
10. 【請求項１０】 一酸化窒素ドナ−が、ポリアクリル酸エステルとの複合体であ
    る、前記請求項１のうちの何れか一項において請求された組成物。
11. 【請求項１１】 モノ−、ジ−とトリグリセライドおよびポリエチレングリコ−
    ルのモノ−とジ脂肪酸エステルの疎水性マトリックス中に一酸化窒素ドナ−が混
    入配合される、請求項１ないし９のうちの何れか一項において請求された組成物
    。
12. 【請求項１２】 前記マトリックス中に１ないし１５ｍｇの三硝酸グリセリンを
    含んでなる腸溶性コ−ティング処理されたカプセルであって、該カプセルがメタ
    アクリル酸とメタアクリル酸メチルエスステルとのアニオン性コポリマ−でコ−
    ティング処理される、請求高１１において請求された組成物。
13. 【請求項１３】 炎症性腸疾患または過敏性腸症候群の治療または予防を行うた
    めの医薬品を製造することに一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−またはそれら
    の生理学的に受容可能な誘導体を使用する用途。
14. 【請求項１４】 病状がクロ−ン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１３にお
    いて請求された用途。
15. 【請求項１５】 一酸化窒素ドナ−および投与量が、請求項１ないし１２のうち
    の何れか一項において定義されたものである、請求項１３または１４において請
    求された用途。
16. 【請求項１６】 一酸化窒素若しくは一酸化窒素ドナ−またはそれらの生理学的
    に受容可能な誘導体の有効量を患者に投与することからなる、炎症性腸疾患また
    は過敏性腸症候群の治療を行う方法。