JPH09510198A - キノリン−３−カルボキシアミド化合物の新規な使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造Ｉ： ［式中、(a) ----は、原子間に破線によって構成される２個の共役二重結合が存在することを意味し、(b) X₁およびX₂は別個に、酸素原子またはNH⁹基から選ばれ、X₁およびX₂は、H⁷またはH⁸に結合している場合には環に単結合で、H⁷またはH⁸に結合していない場合には二重結合で結合し、(c) H^1-9は水素原子であるがH⁹はX₁およびX₂の少なくとも１個がNH⁹基である場合にのみ存在し、(d) H⁷およびH⁸はX₁、X₂およびキノリン環内の窒素原子（Ｎ）から選ばれる異なる原子に結合する水素原子である］からなり、示された水素原子（H^1-9）は任意に置換されていてもよい抗炎症性腸疾患キノリン−３−カルボキシアミド化合物またはその医薬的に許容される塩の、炎症性腸疾患またはこの疾患に伴う状態の治療のための組成物を製造するための使用。上記化合物を生体に投与する炎症性腸疾患またはこの疾患に伴う状態の治療方法も記載されている。とくに好ましい化合物は、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドまたはその塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリン−３−カルボキシアミド化合物 の新規な使用 本発明はキノリン−３−カルボキシアミド化合物、とくにロキニメックス（リ ノマイド(Linomide)、登録商標）またはその医薬的に許容される塩の、特発性の 潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病を含む炎症性腸疾患（IBD）の治療のため の新規な使用に関する。発明の背景 炎症性腸疾患（IBD）は特発性の潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病の両疾 患を意味する。これらは、全身性応答さらには腸外性発現を伴う腸の炎症症状を 特徴とする病因不明の重要な慢性疾患である。 IBDの原因はわかっていない。人種集団における発症率の著しい差および家族 内に群発する傾向は、遺伝因子または他の宿主側の因子を示唆しているが、一貫 した遺伝マーカーは見出されていない。一貫して単離された病原菌はない。情動 的な因子は、おそらく病因ではないと思われるが、それらが症状を悪化させる可 能性がある。腸外性発現、結腸上皮細胞および細胞障害性Ｔ細胞に対する抗体が 存在するという報告、ならびに免疫抑制剤に対する臨床的および組織学的応答は 、腸障害に対する免疫学的基盤を示唆している。 スカンジナヴィアにおけるUCの発症率は人口10万人あたり５〜８例である。ク ローン病の発症率は増加しつつあるが、まだUCよりは若干低い。 UCは結腸および直腸のみに限定される。急性UCの主要な症状は下痢、直腸出血 、発熱、体重減少および腹痛である。この疾患は軽症 の場合が多いが、結腸の中毒性拡張症および結腸癌のような併発症を伴う場合も ある。クーロン病は、小腸および結腸が冒される場合が最も多いが、胃腸管のす べての部分に発生しうる。初期症状はUCの場合ほど明瞭ではない。腸における発 現には、たとえば、腹痛、下痢、裂溝、瘻孔、肛門周囲膿瘍がある。IBDに共通 の腸外性発現には、たとえば、栄養異常、貧血、皮膚疾患（結節性紅斑）、関節 炎（強直性脊椎炎）ならびに肝および腎の異常がある。 UCおよびクローン病いずれの薬物療法も、主としてスルファサラジンおよびコ ルチコステロイドによって行われる。軽症ないし中等症の急性UCの場合は、スル ファサラジン単独を補充した支持的処置に応答する。スルファサラジンは結腸内 で細菌の作用によって切断されてスルファピリジンと５−アミノサリチル酸を生 成する。後者がそのプロスタグランジンおよびロイコトリエン合成の局所的阻害 により活性物質と考えられる。この処方が不十分な場合には、経口プレドニゾン または就寝時浣腸として投与されるハイドロコーチゾンのいずれかによるコルチ コステロイド療法が補充される。急性の重症UCでは、中毒性巨大結腸症になるこ とがあり、医学的な緊急性から大用量の全身性コルチコステロイドや広域抗生物 質の適用、また場合により緊急結腸切除を要することがある。クローン病の薬物 療法は、UCの場合に類似し、支持的処置および食餌療法に加えて、スルファサラ ジンおよびコルチコステロイドが用いられる主要な薬剤である。閉塞、瘻孔の形 成もしくは膿瘍があれば、多くの場合、外科的処置が必要となる。 キノリン−３−カルボキシアミド化合物は以前から医薬として示唆されてきた 。これらの化合物は、以下の式Ｉによって与えられる 構造からなり、式中に示した水素原子［H^1-9、H⁹は以下の(b)に示されるようにX₁ またはX₂の部分である］は置換されていてもよく、適宜それらの化合物の塩を 包含する。 この式は互変異性構造II〜IVの集合式である。 式Ｉ〜IV中、 (a) ----は、原子間に破線によって構成される２個の共役二重結合が存在する ことを意味し（式Ｉのみ）、 (b) X₁およびX₂は別個に、酸素原子または置換されていてもよいNH⁹基から選 ばれ、X₁およびX₂は、H⁷またはH⁸に結合している場合には環に単結合で、H⁷また はH⁸に結合していない場合には二重結合で結合し、 (c) H^1-9は水素原子であるがH⁹はX₁およびX₂の少なくとも１個がNH⁹基である 場合にのみ存在し、 (d) H⁷およびH⁸はX₁、X₂およびキノリン環内の窒素原子から選ばれる異なる原 子に結合する水素原子であり、X₁およびX₂はH⁷またはH⁸に結合している場合には 環に単結合で、H⁷またはH⁸に結合していない場合には環に二重結合で結合してい る。 H^1-9を置換する置換基は、従来技術によれば、単離可能な化合物を与える任意 の置換基からなる。たとえば、Indian Journal of Chemistry Vo1．17B（1979） 488-90（抗炎症活性）、US 3,960,868（＝GB 1,467,061、鎮痛、避妊、抗炎症お よび抗アレルギー活性）、US 4,547,511および4,738,971（細胞性免疫の増強） 、WO 9015052（＝U.S．S.N．651,234、1990年５月31日出願、免疫調節剤）、US 4,107,310（鎮痛剤）およびJP 68023948（殺菌剤）参照。上に挙げた特許および 特許出願は引用により本明細書に組み込まれる。一般的に、構造Ｉからなる化合 物の多くは免疫調節剤として分類され、個々の作用は免疫系の抑制から刺激まで の範囲に及ぶと言える。達成される特定の作用はその置換基に依存する。 式Ｉの化合物中最も重要な化合物の一つは、1,2−ジヒドロ−ヒドロキノリン −３−カルボキシアミド、とくにＮ−フェニル−Ｎ−メチル−1,2−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（ ロキニメックス；リノマイド(Linomide)、登録商標）、すなわちH¹の置換基はフ ェニル、H²の置換基はメチル、H⁸の置換基はメチル（キノリン環の窒素原子に結 合）、H^3-7は置換されておらず、H⁷はX₁に結合し、X₁およびX₂はそれぞれ酸素原 子である構造ＩおよびIIの化合物である。この化合物 は位置３と４および位置２とX₂の間に二重結合を有する。 ロキニメックスを用いた科学実験では、ロキニメックスは多重な免疫学的活性 を有することが明らかにされている。ロキニメックスはＴおよびＢ細胞マイトジ ェンに対する増殖応答を増強し［28］、抗体産生を増大し［29］またNK細胞活性 を増強する［30、31］ことが見出されている。さらにその免疫剌激および免疫調 節作用は、US特許4,547,511および4,738,971に示唆されているように腫瘍［32］ および全身性エリテマトーデス［33、34］の治療に有用である可能性がある。 公開されたPCT出願WO 91／12804には、ロキニメックスがレトロウイルス感染 症の治療用薬剤として開示されている。WO 91／14432には、ロキニメックスが骨 髄自家移植処置をうけた患者におけるリンパ系細胞の再生用薬剤として開示され ている。WO 93／06829には、ロキニメックスが多発性硬化症の治療剤として開示 されている。これらの公開された特許出願は引用により本明細書に組み込まれる 。 本発明によるキノリン−３−カルボキシアミド化合物が炎症性腸疾患（IBD） の治療に使用できることはこれまで知られていない。WO 92／07833（Pollak）に はIBDの治療に使用できるジヒドロキノリン誘導体が開示されている。いずれに しろ、WO 92／07833は２個のキノリン環を有する化合物を教示するのみであり、 これに対し本願の化合物では環は１個である。さらに、WO 92／07833の化合物は 本願の化合物の必須の特徴であるカルボキシアミド構造を欠いている。WO 92／0 4325にはIBDの治療に使用できるナフタレンプロピオン酸誘導体が開示されてい る。しかしながら、WO 92／04325におけるキノリン環は２−キノリニルメトキシ 基型であり、全体として本発明 の化合物の特徴的な置換パターンを欠いている。発明の概要 本発明によれば、驚くべきことに、キノリン−３−カルボキシアミド化合物、 とくにロキニメックス（リノマイド(Linomide)、登録商標）またはその医薬的に 許容される塩による治療は、特発性の潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病を含 む炎症性腸疾患（IBD）ならびにIBDに伴う状態の治療に有用であることが明らか にされた。 ロキニメックスはそのまま、またはその医薬的に許容される塩として使用でき る。さらに、ロキニメックスは他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。本 発明に使用可能な製剤はUS特許4,547,511の11欄に開示されている。 ロキニメックスによる処置時に最も頻繁に見られる有害作用のなかには、ウイ ルス感染症の症状と類似することから、多分、免疫系の活性化の増進に関連する 症状がある。これらの症状は筋肉および関節の痛みおよびこわばりならびに関節 の炎症である。ロキニメックスは別の実験的および臨床的研究において、同じく 全身的な筋骨格不快感という有害作用をもたらす免疫応答を刺激することを示し た事実から考えて、ロキニメックスが炎症性腸疾患（IBD）に効果を示すことは 期待できなかったのである。発明の目的 本発明の主たる目的の一つは、特発性の潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病 を含む炎症性腸疾患（IBD）ならびにIBDに伴う状態を、キノリン−３−カルボキ シアミド化合物、とくにロキニメックス（リノマイド(Linomide)、登録商標）ま たはその医薬的に許容される塩によって治療する方法を提供することにある。 さらに本発明の目的は、上述の状態の治療のための医薬組成物の製造に使用さ れる薬物を提供することにある。 本発明の他の目的は本技術分野の熟練者には自明の通りであり、さらに他の目 的は以下の記載から明白になるものと考える。例 １ 潰瘍性直腸炎（直腸の潰瘍性大腸炎）の１例の患者がこれまでロキニメックス による長期治療に付されていた。この患者は、1965年に潰瘍性直腸炎と診断され た。1983年には腎臓癌を発症した。メドロキシプロゲステロンおよびインターフ ェロンαによる処置にもかかわらず、腎臓癌は進行した。1988年５月、この患者 は第Ｉ相試験においてロキニメックスによる処置が開始された。ロキニメックス は経口用溶液として１週に１回、0.05〜0.6mg／kgの漸増用量を投与した。患者 の潰瘍性直腸炎はこの時点ではスルファサラジン（サラゾピリン(Salazopyrin) 、登録商標）で処置されていた。ロキニメックス処置時に、患者の潰瘍性直腸炎 は改善し、約５週後にスルファサラジンの用量は減量された。1988年７月末には 、この患者に腎細胞癌患者での第II相試験において週２回15mgの用量のロキニメ ックス処置が再開された。約２カ月後、潰瘍性直腸炎の臨床徴候および症状はな く、スルファサラジンによる処置は中止された。 この患者の腎臓癌はその後完全な応答を示した。ロキニメックス処置は1992年 ３月に終結させたが、今日の時点で潰瘍性直腸炎および腎臓癌はいずれも、なお 完全な緩解状態にある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スヴエードベルイ，アーグネタ スウエーデン国エス−224 56 ルンド. ギユツルレグンスヴエイエン 117ベー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造Ｉ： ［式中、 (a) ----は、原子間に破線によって構成される２個の共役二重結合が存在す ることを意味し、 (b) X₁およびX₂は別個に、酸素原子またはNH⁹基から選ばれ、X₁およびX₂は 、H⁷またはH⁸に結合している場合には環に単結合で、H⁷またはH⁸に結合していな い場合には二重結合で結合し、 (c) H^1-9は水素原子であるがH⁹はX₁およびX₂の少なくとも１個がNH⁹基であ る場合にのみ存在し、 (d) H⁷およびH⁸はX₁、X₂およびキノリン環内の窒素原子から選ばれる異なる 原子に結合する水素原子である］からなり、示された水素原子（H^1-9）は任意に 置換されていてもよい、抗炎症性腸疾患キノリン−３−カルボキシアミド化合物 またはその医薬的に許容される塩の、炎症性腸疾患またはこの疾患に伴う状態の 治療のための組成物を製造するための使用。 ２．化合物がＮ−フェニル−Ｎ−メチル−1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１ −メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドである請求項１に記載 の抗炎症性腸疾患化合物の使用。 ３．炎症性腸疾患または炎症性腸疾患に伴う状態に罹患しているかまたは罹患す るおそれのある生体に抗炎症性腸疾患キノリン−３ −カルボキシアミド化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与する ことによる炎症性腸疾患の治療方法において、該化合物が構造Ｉ： ［式中、 (a) ----は、原子間に破線によって構成される２個の共役二重結合が存在す ることを意味し、 (b) X₁およびX₂は別個に、酸素原子またはNH⁹基から選ばれ、X₁およびX₂は 、H⁷またはH⁸に結合している場合には環に単結合で、H⁷またはH⁸に結合していな い場合には二重結合で結合し、 (c) H^1-9は水素原子であるがH⁹はX₁およびX₂の少なくとも１個がNH⁹基であ る場合にのみ存在し、 (d) H⁷およびH⁸はX₁、X₂およびキノリン環内の窒素原子から選ばれる異なる 原子に結合する水素原子である］からなり、示された水素原子（H^1-9）は任意に 置換されていてもよい治療方法。 ４．化合物がＮ−フェニル−Ｎ−メチル−1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１ −メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドである請求項３に記載 の治療方法。 ５．投与は経口的に行われる請求項１〜４のいずれかに記載の治療方法。 ６．投与は注射により行われる請求項１〜４のいずれかに記載の治療方法。 ７．投与は非経口的に行われる請求項１〜４のいずれかに記載の治療方法。 ８．有効量は、体重１kgあたり約0.01〜約10mg、好ましくは体重１kgあたり約0. 05〜約１mgであり、この用量が１日１回ないし２週間に１回投与される請求項１ 〜７のいずれかに記載の治療方法。