JP4698235B2 - ヒトにおける炎症性腸疾患の処置用の薬学的組成物を製造するためのアセキサム酸亜鉛の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、薬学的組成物の製造のためのアセキサム酸亜鉛の新規の使用に関する。
アセキサム酸亜鉛の特定の治療的使用は公知である［例えば、胃十二指腸潰瘍の処置（スペイン特許ES 2009266；特許文献１）および非ステロイド性抗炎症薬誘発胃疾患の予防（欧州特許EP 0369088 B1；特許文献２）］。実際に、前者の場合において、この薬剤は、高レベルの治癒ならびにこの疾患の処置において再発の低い発生率を生じさせ、実験的研究およびヒトの両方において消化性潰瘍の処置に有効であると判明した（Jimenez E et al. Meta-analysis of efficacy of zinc acexamate in peptic ulcer. Digestion. 1992; 51(1):18-26.非特許文献１；Escolar G et al. Zinc compounds, a new treatment in peptic ulcer. Drugs Exp Clin Res. 1989; 15(2):83-9.非特許文献２）。非ステロイド性抗炎症薬誘発胃疾患の予防が関係する場合、アセキサム酸亜鉛はまた、実験モデルおよびヒトの両方において、その胃保護的効果を示した（Bulbena O et al. Gastroprotective effect of zinc acexamate against damage induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A morphological study. Dig Dis Sci. 1993; 38(4):730-9. 非特許文献３；Rodriguez de la Serna A et al. Multicenter clinical trial of zinc acexamate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug induced gastroenteropathy. J Rheumatol. 1994; 21(5):927-33. 非特許文献４）。
炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）は、腸における炎症性プロセスの存在によって特徴付けられる異なるエンティティー（entities）を含む。２つの最も特徴的なエンティティーは、間欠性でありそして多因子性病因を有する（このことについては、まだほとんど知られていない）潰瘍性大腸炎およびクローン病である。原発巣を生じさせる未知の病因および炎症性プロセスの慢性化（chronification）を生じさせる多数の二次因子が存在するようである。異なるゲノム領域（染色体16qのIBD1、染色体12qのIBD2およびIBD3）が、遺伝的準備因子（predisposing genetic factor）を裏付ける炎症性腸疾患に関連している（Bonen DK and Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2003; 124(2):521-36. 非特許文献５）。
生体異物、毒素または腸管微生物叢の変化に関連する免疫調節因子もまた記載されている（Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 1991; 325(13):928-37. 非特許文献６；Shanaham F. Pathogenesis of ulcerative colitis. Lancet. 1993; 342: 407-11. 非特許文献７；Marteau Ph et al. Manipulation of the bacterial flora in inflammatory bowel disease. Best Pract Res Cl Ga. 2003; 17(1):47-61. 非特許文献８）。
炎症性腸疾患の症候学は、下痢、糞便中の血液、腹痛、嘔吐、体重減少および場合によっては熱、急性期における上記全てによって特徴付けられる。肉眼的観点では、この段階で、粘膜表面の浅い部分と深い部分の両方おいて、広範囲の損傷領域が存在し、粘膜は、小さいポリープ状の隆起を伴って、損傷領域間でうっ血性および炎症性である。急性期において、顕微鏡的外観は浮腫性であり、毛細血管のうっ血およびリンパ球、血漿および多形核細胞（いくつかの好酸球を伴う）の相当な浸潤を伴う。腺上皮は変性および壊死の状態を示す。損傷領域において、上皮は、肉芽組織および細胞破片によって置換されている。
炎症性腸疾患の複雑な病因学を考慮して、非常に多様な範囲の治療が提案されているが、差し当たりこの病理学についての処置の選択は存在していない。薬理学的処置について、基本的に、サラゾピリンおよび５−アミノサリチル酸誘導体およびコルチコイドが使用される。他の薬物（例えば、アセタルゾール、ニコチン、短鎖脂肪酸、ヘパリン、クロモグリケート（chromoglycate）、オメプラゾールおよびリドカイン）もまた使用されており、現在まで、疑わしい結果が得られている。提案されている別の治療的アプローチは、抗生物質（例えば、シプロフロキサシン（cyprofloxacin））および特定のプロバイオティックス（例えば、大腸菌またはサッカロミセス）の使用である。現在、モノクローナル抗体および組換えサイトカインに基づく生物学的治療の使用が提案されている（van Deventer SJH. New biological therapies in inflammatory bowel disease. Best Pract Res Cl Ga. 2003; 17(1):119-30. 非特許文献９）。深刻なケースにおいておよび薬理学的処置が失敗した場合に、通常、手術が頼りとなっている。
種々の実験モデルが、炎症性腸疾患の研究について記載されている。ここ１０年において最も広く使用されているものは、水性アルコール溶液中の２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の結腸内投与に基づいている（Morris GP. et al. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in rat colon. Gastroenterology. 1989; 96:795-803. 非特許文献１０）。ＴＮＢＳは、免疫応答を誘発する能力を与える蛋白質リシン基と反応するハプテンである。エタノールは、腸管粘膜バリアの崩壊を生じさせ、そして結腸の壁におけるＴＮＢＳの浸透を促進する。作製される病巣は部分的（正常領域を有する損傷領域）であり、経壁効果ならびに腸管壁の肥厚（thickening）、浮腫、白血球浸潤および粘膜における深い亀裂を伴う。慢性期において、８週間後、肉芽腫、フィステル、癒着（adherences）および狭窄症の領域が観察され得る。動物における症候学は、体重の減少、白血球増加および血液が混じっている下痢によって特徴付けられる。
アセキサム酸亜鉛は、Ｎ−アセチル−６−アミノヘキサン酸の誘導体、正確には、極性媒体中での酸化亜鉛とＮ−アセチル−６−アミノヘキサン酸との反応によって形成される亜鉛塩である（上述のスペイン特許ES 2009266、特許文献１）。単離塩は、薬学的組成物を製造するために好適な物理化学的特性を有する結晶性粉末の外観を有する。
ES 2009266
EP 0369088 B1
Jimenez E et al. Digestion. 1992; 51(1):18-26.
Escolar G et al. Drugs Exp Clin Res. 1989; 15(2):83-9.
Bulbena O et al. Dig Dis Sci. 1993; 38(4):730-9.
Rodriguez de la Serna A et al. J Rheumatol. 1994; 21(5):927-33.
Bonen DK and Cho JH. Gastroenterology. 2003; 124(2):521-36.
Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 1991; 325(13):928-37.
Shanaham F. Lancet. 1993; 342: 407-11.
Marteau Ph et al. Best Pract Res Cl Ga. 2003; 17(1):47-61.
van Deventer SJH. Best Pract Res Cl Ga. 2003; 17(1):119-30.
Morris GP. et al. Gastroenterology. 1989; 96:795-803.
発明の要旨
本発明の１つの主題は、アセキサム酸亜鉛が主な有効成分である調製物（preparations）による炎症性腸疾患の処置方法を提供することである。
本発明の１つの主題は、アセキサム酸亜鉛が主な有効成分である調製物（preparations）による炎症性腸疾患の処置方法を提供することである。
本発明の別の主題は、アセキサム酸亜鉛を含有する調製物の薬学的製剤を提供することである。これらの製剤は、炎症性腸疾患に対して治療的作用を有する。
さらなる本発明の主題は、炎症性腸疾患を処置するための医薬を提供することである。
本発明のなお更なる主題は、好ましくはヒトにおける、炎症性腸疾患の処置用の薬学的組成物を製造するためのアセキサム酸亜鉛の使用である。該薬学的組成物は、有利には、ヒトにおける潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）および／またはクローン病の処置のために使用される。
本発明の好ましい形態は、他の有効成分と組み合わせてそれを使用することも可能であるが、アセキサム酸亜鉛が薬学的組成物の唯一の有効成分として使用される場合に得られる。
アセキサム酸亜鉛は、有利には、経口および／または直腸投与用の薬学的組成物を製造するために使用される。
本発明の更に好ましい主題は、ヒトにおける炎症性腸疾患の処置用の薬学的組成物を製造するためのアセキサム酸亜鉛の使用であり、ここで、該薬学的組成物は、各々が２０〜５００ｍｇのアセキサム酸亜鉛を含む単位投薬の形態で投与される。
本発明は、以下のアセキサム酸亜鉛の使用に関する。
１． ヒトにおける炎症性腸疾患の処置用の薬学的組成物を製造するためのアセキサム酸亜鉛の使用。
２． 前記薬学的組成物がヒトにおける潰瘍性大腸炎の処置用であることを特徴とする、項１に記載の使用。
３． 前記薬学的組成物がヒトにおけるクローン病の処置用であることを特徴とする、項１に記載の使用。
４． 前記薬学的組成物が有効成分としてアセキサム酸亜鉛のみを含有することを特徴とする、項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
５． 前記薬学的組成物が経口投与用であることを特徴とする、項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
６． 前記薬学的組成物が直腸投与用であることを特徴とする、項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
７． 前記薬学的組成物が、２０〜５００ｍｇのアセキサム酸亜鉛を含む単位投薬形態で投与されることを特徴とする、項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
１． ヒトにおける炎症性腸疾患の処置用の薬学的組成物を製造するためのアセキサム酸亜鉛の使用。
２． 前記薬学的組成物がヒトにおける潰瘍性大腸炎の処置用であることを特徴とする、項１に記載の使用。
３． 前記薬学的組成物がヒトにおけるクローン病の処置用であることを特徴とする、項１に記載の使用。
４． 前記薬学的組成物が有効成分としてアセキサム酸亜鉛のみを含有することを特徴とする、項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
５． 前記薬学的組成物が経口投与用であることを特徴とする、項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
６． 前記薬学的組成物が直腸投与用であることを特徴とする、項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
７． 前記薬学的組成物が、２０〜５００ｍｇのアセキサム酸亜鉛を含む単位投薬形態で投与されることを特徴とする、項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
発明の実施形態の詳細な説明
炎症性腸プロセス（inflamed bowel process）に対するアセキサム酸亜鉛の効果を研究した。
炎症性腸プロセス（inflamed bowel process）に対するアセキサム酸亜鉛の効果を研究した。
使用した実験モデルは、上記に記載のGP. Morris et al.のものであった。Wistar雄性アルビノラットを実験動物として使用し、これは150±10ｇの体重を有し、病巣の誘発前に２４時間絶食させた。結腸の炎症性病巣を有する動物を、３つのグループに分配した。
１． 未処置のコントロール。
２． １００ｍｇ／ｋｇの経口用量レベルでアセキサム酸亜鉛で毎日処置した。
３． １週間に３日、０．５ｍｌ浣腸として投与した局所アセキサム酸亜鉛（２０ｍｇ／ｍｌ）で処置した。
１． 未処置のコントロール。
２． １００ｍｇ／ｋｇの経口用量レベルでアセキサム酸亜鉛で毎日処置した。
３． １週間に３日、０．５ｍｌ浣腸として投与した局所アセキサム酸亜鉛（２０ｍｇ／ｍｌ）で処置した。
腸炎症を、エタノール中のＴＮＢＳの１０％溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）の結腸内適用によって誘発させた。研究下での該製品での処置を、ＴＮＢＳの適用の３日前に開始した。動物を、ＴＮＢＳの２または４週間投与後に犠牲にした。その後、結腸を切除し、そして肉眼で見える病巣を、以下のスケールに従って評価した：
０：病巣無し。
１：うっ血。潰瘍無し。
２：うっ血および腸管壁の肥厚、潰瘍無し。
３：潰瘍１つ。腸管壁の肥厚無し。
４：潰瘍または炎症の病巣２つ以上。
５：潰瘍および炎症のより大きな病巣２つ以上、あるいは結腸に沿って１ｃｍ以上に広がっている潰瘍および炎症の病巣１つ。
６−１０：病巣が２ｃｍ長以上である場合、スコアは、病巣の追加の１ｃｍについて１単位増加する。
０：病巣無し。
１：うっ血。潰瘍無し。
２：うっ血および腸管壁の肥厚、潰瘍無し。
３：潰瘍１つ。腸管壁の肥厚無し。
４：潰瘍または炎症の病巣２つ以上。
５：潰瘍および炎症のより大きな病巣２つ以上、あるいは結腸に沿って１ｃｍ以上に広がっている潰瘍および炎症の病巣１つ。
６−１０：病巣が２ｃｍ長以上である場合、スコアは、病巣の追加の１ｃｍについて１単位増加する。
その後、組織スライスを得るためにサンプルを処理し、これについて、ヘマトキシリン−エオジン（hematoxylin-eosin）で染色された病巣を、以下のスケール（Vilaseca J et al. Gastroenterology. 1990; 98:269-77.）に従って評価した。
潰瘍：
潰瘍無し、上皮形成： ０
小さな潰瘍＜３ｍｍ： １
大きな潰瘍＞３ｍｍ： ２
炎症：
無し： ０
僅か： １
中程度： ２
重度： ３
病巣の深さ：
無し： ０
粘膜下組織： １
筋肉（Muscular）： ２
漿液（Serous）： ３
線維形成（Fibrosis）：
無し：０
僅か：１
重度：２
計算
肉眼的程度（Macroscopic degree）：アドヒアランス（adherences）（１〜３）に寄与する値および病巣の値を加えることによって得た。
顕微鏡的程度（Microscopic degree）：各アイテムについて得られたスコアを加えることによって得た。
潰瘍：
潰瘍無し、上皮形成： ０
小さな潰瘍＜３ｍｍ： １
大きな潰瘍＞３ｍｍ： ２
炎症：
無し： ０
僅か： １
中程度： ２
重度： ３
病巣の深さ：
無し： ０
粘膜下組織： １
筋肉（Muscular）： ２
漿液（Serous）： ３
線維形成（Fibrosis）：
無し：０
僅か：１
重度：２
計算
肉眼的程度（Macroscopic degree）：アドヒアランス（adherences）（１〜３）に寄与する値および病巣の値を加えることによって得た。
顕微鏡的程度（Microscopic degree）：各アイテムについて得られたスコアを加えることによって得た。
結果
実施例
ａ）処置の２週間後の肉眼的インデックス（Macroscopic index）
実施例
ａ）処置の２週間後の肉眼的インデックス（Macroscopic index）
Acz：アセキサム酸亜鉛
po：経口投与
ic：結腸内投与
sem：平均の標準誤差（standard error of the mean）。
po：経口投与
ic：結腸内投与
sem：平均の標準誤差（standard error of the mean）。
ｂ）処置の２週間後の顕微鏡的インデックス（Microscopic index）
ｃ）処置の４週間後の肉眼的インデックス
ｄ）処置の４週間後の顕微鏡的インデックス
ｅ）ＴＮＢＳの投与後４週でのラットにおける潰瘍性大腸炎の顕微鏡的外観。病巣の端が観察され、ここで、粘膜が過剰な肉芽組織によって置換されており、そしてまた線維形成（fibrosis）が存在していた。図１を参照のこと。
ｆ）アセキサム酸亜鉛で処置したラットにおける４週展開（evolution）後の潰瘍性大腸炎。結腸はその正常な形態（morphology）を回復し、病巣のサインは検出されなかった。図２を参照のこと。
これらの結果は、アセキサム酸亜鉛は、経口および結腸内投与（浣腸）のどちらによっても、腸管炎症を治癒する効果を有し、これは、２週間の処置後に現れ、そして４週間後には、ＴＮＢＳ−誘発病巣の肉眼的および顕微鏡的インデックスの劇的な減少を伴って、既に非常に明確である。
炎症性腸疾患におけるアセキサム酸亜鉛の治癒効果は驚くべきであり、何故ならば、アセキサム酸亜鉛の抗潰瘍性効果が広く研究されていたにもかかわらず、胃十二指腸潰瘍または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する保護的活性と炎症性腸疾患との関係は確立され得なかったからである。
これらの結果は、炎症性腸疾患のための新規の処置を提供する。適用は、非常に広範囲であり、そして腸における炎症性プロセスの存在によって特徴付けられるエンティティー（entities）（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）の全体を包含する。
この新規の用途のために、本発明によれば、製剤は、有効成分として、アセキサム酸亜鉛のみ、あるいはその薬理学的作用を増強するかまたはその望まれない効果を減少させ得る他の成分を含み得る。
本発明に従う組成を有するために、薬学的製剤は、正確な経口投与または浣腸の形態での局所投与のために調製される。
この様式において、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤としてでもよく、硬カプセル中の粉末形態、顆粒形態で配置されてもよく、あるいはカプセルに封入されていてもよい。
液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟カプセルの形態をとってもよく、水性または非水性懸濁液、あるいは浣腸の形態であり得る。薬学的組成物は、所望の調製物のために好適な従来の技術によって調製される。
使用される投薬形態によれば、本発明のプロダクトはまた、各々の投薬および投与製剤に好適な他の賦形剤を含有し得る。従って、例えば、錠剤としての投与のために、本発明のプロダクトはまた、滑沢剤、賦形剤、結合剤、分離剤（segregating agents）および矯味矯臭剤（flavoring agents）を含有し得る。
カプセル形態で投与される場合、これらは、結合剤、滑沢剤および分離剤を含有し得る。
各投薬形態は、２０〜５００ｍｇのアセキサム酸亜鉛を、単独または他の治療剤と共に含有し得る。正確な投薬量（dosage）は、投与の様式および所望の効果に依存する。
いくつかの可能な薬学的組成物は、以下の通りであり得る：
調製物番号１
アセキサム酸亜鉛 300 mg
コーンスターチ 130 mg
ポリエチレングリコール 21 mg
タルク 15 mg
ポリビニルピロリドン 10 mg
スターチのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩 8 mg
ポリソルベート８０ 0.5 mg
１つの485 mg カプセル剤について。
調製物番号１
アセキサム酸亜鉛 300 mg
コーンスターチ 130 mg
ポリエチレングリコール 21 mg
タルク 15 mg
ポリビニルピロリドン 10 mg
スターチのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩 8 mg
ポリソルベート８０ 0.5 mg
１つの485 mg カプセル剤について。
調製物番号２
アセキサム酸亜鉛 150 mg
コーンスターチ 65 mg
ポリエチレングリコール 10.5 mg
タルク 7.5 mg
ポリビニルピロリドン 5 mg
スターチのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩 4 mg
ポリソルベート８０ 0.25 mg
１つの243 mg カプセル剤について。
アセキサム酸亜鉛 150 mg
コーンスターチ 65 mg
ポリエチレングリコール 10.5 mg
タルク 7.5 mg
ポリビニルピロリドン 5 mg
スターチのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩 4 mg
ポリソルベート８０ 0.25 mg
１つの243 mg カプセル剤について。
調製物番号３
アセキサム酸亜鉛 27.8 g
液体ワセリン 135 g
自己乳化性グリセリンモノステアレート 67.5 g
液体ソルビトール７０％ 63 g
サッカロース 41 g
軽質酸化マグネシウム 9 g
安息香酸ナトリウム 1.8 g
サッカリンナトリウム 1.4 g
ポリソルベート６０ 0.4 g
メチルパラベンナトリウム 6.3 mg
プロピルパラベン 6.3 mg
精製水 900 gまで。
アセキサム酸亜鉛 27.8 g
液体ワセリン 135 g
自己乳化性グリセリンモノステアレート 67.5 g
液体ソルビトール７０％ 63 g
サッカロース 41 g
軽質酸化マグネシウム 9 g
安息香酸ナトリウム 1.8 g
サッカリンナトリウム 1.4 g
ポリソルベート６０ 0.4 g
メチルパラベンナトリウム 6.3 mg
プロピルパラベン 6.3 mg
精製水 900 gまで。
調製物番号４
アセキサム酸亜鉛 0.300 g
ポリエチレングリコール 1.500 g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.080 g
メチルパラベンナトリウム 0.030 g
乳酸 pH: 7-7.5まで
精製水 10 mlまで。
アセキサム酸亜鉛 0.300 g
ポリエチレングリコール 1.500 g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.080 g
メチルパラベンナトリウム 0.030 g
乳酸 pH: 7-7.5まで
精製水 10 mlまで。
調製物番号５
アセキサム酸亜鉛 0.200 g
ポリエチレングリコール 1.500 g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.080 g
メチルパラベンナトリウム 0.030 g
乳酸 pH: 7-7.5まで
精製水 10 mlまで。
アセキサム酸亜鉛 0.200 g
ポリエチレングリコール 1.500 g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.080 g
メチルパラベンナトリウム 0.030 g
乳酸 pH: 7-7.5まで
精製水 10 mlまで。
Claims (7)
- ヒトにおける炎症性腸疾患の処置用の薬学的組成物を製造するためのアセキサム酸亜鉛の使用。
- 前記薬学的組成物がヒトにおける潰瘍性大腸炎の処置用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
- 前記薬学的組成物がヒトにおけるクローン病の処置用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が有効成分としてアセキサム酸亜鉛のみを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が経口投与用であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が直腸投与用であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が、２０〜５００ｍｇのアセキサム酸亜鉛を含む単位投薬形態で投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
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