JP6149682B2

JP6149682B2 - 胃潰瘍予防剤

Info

Publication number: JP6149682B2
Application number: JP2013216624A
Authority: JP
Inventors: 哲也尾関; 辰秋田上; 剛宮崎; 幸治宮本
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2013-10-17
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2033-10-17
Also published as: JP2015078157A

Description

本発明は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体を有効成分として含有し、当該共重合体が胃粘膜を保護することにより、胃潰瘍の発生を予防することを特徴とした胃潰瘍予防剤に関する。

物理的な作用で誘発される胃潰瘍は、塩酸、ペプシン、胆汁逆流などの攻撃因子の作用と胃粘膜の粘液重炭酸塩バリア、表面活性リン脂質、プロスタグランジンなどの防御因子の作用との不均衡によって発生することが知られている。また、胃潰瘍は、ストレス、過労、過度の飲酒及び暴食などによって攻撃因子の分泌が促進されたり、あるいは防御因子の働きが弱められたりと、様々な誘因によって引き起こされるため、状況に応じた治療が必要である。

一般に、これら様々な原因によって発症する胃潰瘍の治療において、攻撃因子の作用を抑制する薬剤としては、Ｈ₂ブロッカー、プロトンポンプインヒビター等が使用されている。しかしながら、これら攻撃因子の作用を抑制する薬剤は、肝機能障害や腎機能障害等の副作用を起こす場合があり、また、服用を中止した後の潰瘍再発率が高い等、安全性及び有効性の面において十分なものとは言えない。
そのため、アルギン酸ナトリウム、スクラルファート等の防御因子の作用を強化する薬剤が、胃粘膜保護作用を有し、副作用がより少なく安全性が高いものとして使用されている。しかしながら、これら防御因子の作用を強化する薬剤も、長期間にわたって使用された場合において副作用が全くないとは言い切れない。このため、高い胃粘膜保護作用を有しながら安全性の高い胃潰瘍予防剤が求められている。

ところで、ホスホリルコリン基含有重合体は、直接生体内で使用されるようなメディカルデバイスのコーティング剤等に使用される医用高分子材料である（特許文献１）。非特許文献１にホスホリルコリン基含有重合体のウサギ角膜由来細胞の保護効果が示されているように、生体粘膜に対して安全性の高い素材であることが知られている。また、この高い生体適合性と安全性から、口腔粘膜に対して持続的で安全性の高い微生物付着防止剤などの応用例が示されている（特許文献２）。さらには、ホスホリルコリン基含有重合体を含む、医薬品の経口吸収性が改善された経口用または注射用組成物、及び水不溶性ないし水難溶性物質の溶解性が改善された組成物が知られている（特許文献３）。

特開平３−３９３０９号公報特開２０１１−１５３１０１号公報特開２００２−８０４０２号公報

生体適合性リン脂質ポリマー"Lipidure"、バイオマテリアル−生体材料、２００６年、２４−１

以上のように、ホスホリルコリン基含有重合体を含有した組成物については、口腔粘膜のような粘膜表層を守るために機械的な刺激に強い重層扁平上皮で構成された生体粘膜に使用された例や、経口投与される組成物に関する例については知られている。しかしながら、ホスホリルコリン基含有重合体を含んだ組成物についての、分泌や吸収が行われる胃のような単層円柱上皮で構成された生体粘膜への効果に関しては知られていない。

本発明の課題は、高い胃粘膜保護作用を有し、かつ、安全性の高い新規な胃潰瘍予防剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために、高い胃粘膜保護作用を有し、かつ、安全性の高い胃潰瘍予防剤に関して鋭意検討を重ねた結果、特定のホスホリルコリン基含有共重合体が、高い胃粘膜保護作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によれば、重量平均分子量１０，０００〜１０，０００，０００の、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体を有効成分として０．００５質量％〜５０質量％含有する、胃潰瘍予防剤が提供される。

本発明の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体を含有する胃潰瘍予防剤は、胃粘膜への吸着性に優れるため、高い胃粘膜保護作用を有し、よって効果的に胃潰瘍を予防する。さらに、副作用がほとんどなく、人体に対する安全性が極めて高いという効果を有する。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の胃潰瘍予防剤の有効成分は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体であり、当該胃潰瘍予防剤中に０．００５質量％〜５０質量％の濃度で含有されている。なお、以後、当該共重合体を「本共重合体」と称することもある。
本共重合体の重量平均分子量は、良好な胃粘膜保護作用を発揮する点において、１０，０００〜１０，０００，０００の範囲であるが、本共重合体水溶液の調製のしやすさから、５０，０００〜５，０００，０００の範囲が好ましく、５０，０００〜１，０００，０００の範囲がより好ましい。
また、本発明の胃潰瘍予防剤中の本共重合体の濃度は、１回の投与量が多くなりすぎない点で０．０１質量％以上が好ましく、また投与しやすさ（飲みやすさ）の点で３０質量％以下が好ましい。

２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合は、溶液重合、乳化重合、懸濁重合等、公知の方法で行うことができ、また、ラジカル重合で共重合させることが好ましい。また、本共重合体として、市販品「商品名：LIPIDURE（リピジュア）（登録商標） PMB、日油株式会社製」などを用いることもできる。

さらに、本共重合体には、胃粘膜保護作用に悪影響を与えない範囲内で、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン及びブチル（メタ）アクリレート以外の、共重合成分を含有させることができる、
具体的共重合成分（単量体）としては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリテトラメチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリテトラメチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート等を挙げることができ、任意に１種以上使用することができる。
すなわち、本共重合体は、単量体として２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン及びブチル（メタ）アクリレートを用い、両単量体の共重合体が好ましいが、本発明の目的を達成する範囲内において、両単量体以外に上記の単量体も使用して共重合させた共重合体であってもよい。

２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレート、及び必要に応じて他の単量体との共重合による本共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体、及びこれらが組み合わされたもの、いずれの構造であってもよい。共重合体の得やすさの点でランダム共重合体が好ましい。

次に、本発明の胃潰瘍予防剤の剤形及び投与方法について説明する。
本発明の胃潰瘍予防剤は、液剤、シロップ剤、錠剤、丸剤、粉剤、カプセル剤、乳濁剤、懸濁剤などの各種形態で経口投与されることできるが、胃粘膜保護効果をより発揮するために液剤での経口投与が望ましい。

本発明の胃潰瘍予防剤は、有効成分である本共重合体の他に、溶剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、湿潤剤、粘稠化剤、乳化剤、防腐剤などを含んでもよく、胃潰瘍治療剤の有効成分を含むこともできる。また、その他、剤形調製のために賦形剤等の薬学的に許容される担体を含有することができる。
本発明の胃潰瘍予防剤は、有効成分として、本共重合体を該予防剤中に０．００５〜５０質量％含有する。該予防剤中の他の成分は、上記の溶剤、甘味剤等及び担体であり、所望の剤形等により、これらの各他の成分の配合量を調整することによって具体的な胃潰瘍予防剤の形態（剤形）とする。

使用可能な溶剤としては、水（例えば精製水）及びエタノールなどを挙げることができる。本発明の好ましい剤形である液剤の場合は、他の成分の主なものは当該溶剤となり、その他、摂取しやすくするための矯味剤等であって、溶剤に可溶な成分を所望により配合する。

使用可能な甘味剤としては特に限定はされないが、サッカリン、ステビオシド、スクロース、アスパルテーム、及び甘草抽出物などを挙げることができる。
また、使用可能な香味剤も特に限定されないが、メントール、ハッカ油、ボルネオール、ペパーミントなどが挙げられる。

使用可能な矯味剤としては特に限定はされないが、ウイキョウエキス、ウコン抽出液、オウバクエキス、オウレンエキス、クロレラエキス、ケイヒチンキ、コンブエキス、サンショウエキス、シュクシャエキス、ショウキョウエキス、食用ニンジンエキス、センブリ、ソヨウエキス、タイソウエキス、トウガラシ、トウヒエキス、ニガキエキス、リュウノウエキス、果糖、カラメル、カンゾウ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グルタミン酸及びその塩、ハチミツ、水アメ、リンゴ果汁、ローヤルゼリー、クエン酸及びその塩などを挙げることができる。

使用可能な湿潤剤としては特に限定はされないが、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールなどの多価アルコール、ヒアルロン酸、アルギン酸、及びジュランガムなどの多糖類などを挙げることができる。
また、使用可能な粘稠化剤も特に限定はされないが、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、シクロデキストリン、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００などが挙げられる。
使用可能な乳化剤としては特に限定はされないが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エチレン付加物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アシルアミノ酸塩、脂肪酸アミノプロピルベタイン、及び脂肪酸アミドベタインなどを挙げることができる。

さらに、防腐剤としては特に限定はされないが、安息香酸、パラベン類が挙げられる。
また、他の胃潰瘍治療剤に係る有効成分としては、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レバミピド、アルギン酸ナトリウム、スクラルファート、アズレンスルホン酸ナトリウム、セトラキサート、イルソグラジンなどが挙げられる。

本発明の胃潰瘍予防剤の実施形態として、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、及びカプセル剤等の液剤以外の形態とする場合は、本共重合体以外に、上記各成分及び担体等をそれぞれの剤形に適した形となるように配合することによって、具体的な胃潰瘍予防剤の所望の形態とする。

次に本発明について実施例及び比較例により、本発明及びその効果を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

＜胃潰瘍予防効果の評価方法＞
本実施形態においては、胃潰瘍予防効果の評価は以下のように実施した。
（１）２４時間絶食させたマウス（Ｃ５７ＢＬ／６、オス）９群（各群３匹）を用意し、それぞれの体重を測定した。
（２）各群を実施例用６（実施例１〜６）、及び比較例用３（比較例１〜３）に振り分け、下記各実施例及び比較例に示した試料を、各マウスの体重に対して０．１ｍＬ／１０ｇとなるように経口投与した。
（３）試料投与３０分経過後、１５０ｍＭ塩酸／エタノール溶液を各マウスの体重に対して０．１ｍＬ／２０ｇとなるよう経口投与し、胃潰瘍発生につながるストレスを付与した。つづいて、６０分経過後にエーテル麻酔下で解剖し、胃を摘出した。
（４）摘出した胃を切開し、発生した胃潰瘍発生部を実体顕微鏡（SMZ745T、C-PS Model 109149、Nikon製）で写真撮影し、その拡大写真から胃潰瘍発生部の面積を測定した。
（５）次の式により、胃潰瘍発生部割合（％）を算出した。当然、当該割合の値が小さい方が、胃潰瘍予防効果が高い。
胃潰瘍発生部割合（％）＝胃潰瘍発生部面積（ｍｍ²）／胃内部全体面積（ｍｍ²）
×１００

実施例１
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とブチル（メタ）アクリレート（ＢＭＡ）の共重合体［ＭＰＣ／ＢＭＡ（モル比）＝８／２、重量平均分子量６００，０００；リピジュア（登録商標）ＰＭＢ、日油株式会社製］を、精製水に溶解して５質量％水溶液とし、胃潰瘍予防剤とした。
当該実施例１に係る胃潰瘍予防剤を試料として、上記評価方法により胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

実施例２
共重合体の濃度を、１０質量％水溶液とした以外は実施例１と同様にして、胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

実施例３
共重合体の濃度を、２０質量％水溶液とした以外は実施例１と同様にして、胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

実施例４
胃潰瘍予防剤を、共重合体濃度５質量％、及びスクラルファート濃度１質量％の水溶液とした以外は実施例１と同様にして、胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

実施例５
胃潰瘍予防剤を、共重合体濃度１０質量％、及びスクラルファート濃度１質量％の水溶液とした以外は実施例１と同様にして、胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

実施例６
胃潰瘍予防剤を、共重合体濃度２０質量％、及びスクラルファート濃度１質量％の水溶液とした以外は実施例１と同様にして、胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

比較例１
胃潰瘍予防剤の代わりに生理食塩水を試料として（無処置例）、上記評価方法により胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

比較例２
スクラルファートを精製水に溶解して１質量％水溶液としたものを試料として、上記評価方法により胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

比較例３
市販のアルギン酸ナトリウム５質量％水溶液である胃潰瘍治療剤を試料として、上記評価方法により胃潰瘍予防効果を評価した。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、本実施形態である実施例１〜６の胃潰瘍予防剤は、無処置例である比較例１に比較して胃潰瘍発生部割合が非常に少なく、胃潰瘍を効果的に予防できることが判る。また、比較例３との比較から、本実施形態である実施例１〜６の胃潰瘍予防剤は、市販の胃潰瘍治療剤より良好な胃潰瘍予防効果を発揮することが判る。
また、胃潰瘍予防剤中の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体の濃度が高くになるにつれて胃潰瘍予防効果が高くなる。さらに、実施例４〜６の結果から、共重合体と胃潰瘍治療に有効なスクラルファートとを組み合わせることで、より良好な胃潰瘍予防効果が発揮されることが判る。

次に、本実施形態の共重合体を含有する本発明の実施形態に係る各種製剤化の例及び投与例を以下に示す。

製剤例１:液剤
表２に示す各成分を室温で混合溶解することで、剤形が液状の胃潰瘍予防剤を調製することができる。当該液剤は５０ｍＬ／回、１日１回経口投与することが好ましい。
製剤例２:シロップ剤
表２に示す共重合体以外の各成分を先に精製水に混合溶解させたシロップに、つづいて共重合体を添加して溶解することで、剤形がシロップ状の胃潰瘍予防剤を調製することができる。当該シロップ剤は、１０ｍＬ／回、１日３回経口投与することが好ましい。
製剤例３:錠剤
１錠当たり、共重合体２００ｍｇ、乳糖水和物２７ｍｇ、コーンスターチ１４ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１４ｍｇ、ヒプロメース０．３５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１５ｍｇ、及び酸化チタン０．１５ｍｇとなるように各成分を配合し、攪拌造粒機（例えば、バーチカルグラニュレーター、ＶＧ−０１、株式会社パウレック製）を用いて慣用の方法によって製剤化することにより、剤形が錠剤の胃潰瘍予防剤を調製することができる。当該錠剤は、１錠／回、１日３回経口投与することが好ましい。

Claims

重量平均分子量１０，０００〜１０，０００，０００の、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体を有効成分として０．００５質量％〜５０質量％含有する、胃潰瘍予防剤。
前記共重合体が水を含む溶剤に溶解され、剤形が液状である、請求項１に記載の胃潰瘍予防剤。