JP2017533264A - 抗炎症性、増殖性、保護性及び粘膜付着性の、可溶性且つ安定な医薬組成物、粘膜部位の状態を治療するためのその使用及び取得方法、並びに医薬組成物の調製のための基本医薬組成物及びその取得方法 - Google Patents
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Abstract
Description
HIVウイルスは、進行した段階(既にAIDSの基準が存在する時期)及びウイルス感染の急性期において口腔潰瘍を引き起こし得る。小児に非常によくみられるコクサッキーウイルスの感染症(ヘルパンギーナ)は、咽頭炎、発熱、小口腔潰瘍、並びに手のひら及び足裏の病変部をもたらし得る。第一期及び第二期両方の梅毒は、口腔潰瘍をもたらし得る。これらの潰瘍は通常複数であり、第二期には治癒までに長時間を要する。小胞としてみられる口唇ヘルペスは、破裂後に小潰瘍となり得る。外観はあまり咽頭炎のようではないが、一般人は混同し得る。口腔のある種の癌は、最初は一般的な口内炎と混同する、潰瘍として存在する可能性がある。
本発明の液体基本処方の調製物に関連する以下の記載は、本発明の新規要素を構成する処方を表すと共に、不満足な結果であった工程も含み、本発明者らによって成功裏に開発された対象物の、実際の有効性を実証する。
−第1段階−蒸留水又は蒸留水及びプロピレングリコールの1:1v/vの混合物を含有する処方の、室温における機械的撹拌下(500rpm)による調製、
−第2段階−クルクミノイド類を一定の機械的撹拌下で添加し、クルクミノイド類の濃度が2.5mg/mL未満である溶液を得ること、
−第3段階−水と、プロピレングリコールと、クルクミノイドとの混合物にポロクサマーを添加すること、
から構成される。
処方中のクルクミノイド類の溶解度を更に増大させるため、溶媒系の組成に、PEG400を大量に含む(30%、v v)別の改変を加えた。この量の増加により、調製物中の水の量を20%に減らした(v/v)(処方PI03)。この新しい変更により、添加したクルクミノイド類の質量のすべてが可溶化され、2.5mg/mlのクルクミノイド類を含む溶液が得られた。
この基本処方における好ましい溶媒系は以下のように表される:
−(1)45%〜55%、好ましくは50%のプロピレングリコール、
−(2)25%〜35%、好ましくは30%のポリエチレングリコール400、
−(3)15%〜25%、好ましくは20%の精製水。
クルクミノイド類−2.5mg/mL、及び、好ましくは
溶媒−プロピレングリコール 50%v/v
共溶媒−ポリエチレングリコール400 30%v/v
界面活性剤−ポロクサマー 15%w/v
担体−精製水 20%v/v
からなる溶媒系。
最初に、液体基本処方と、ウコン抽出物及びコセンダングサ抽出物との組み合わせを含有する相乗的混合物から調製された液体組成物の調製のため、高濃度のクルクミノイド類(7.5mg/ML)をPI03処方に添加することによって、大量の沈殿物の形成が観察された。これによって、以下に示すように、本発明の組成物の調製技術を変更することとなった。
−(1)PEG400とプロピレングリコールとの混合物を調製し、65℃に維持したホットプレートを用いて、この混合物を加熱した、
−(2)該処方のポロクサマー質量を2つの同等な部分に分け、その部分の1つを、加熱したプロピレングリコールとPEG−400の混合物中に分散させた−段階I、
−(3)次に、30分間の機械的撹拌下(500rpm)に、加熱を続けながら(65℃)、該混合物にクルクミノイド類を加えた、
−(4)ポロクサマー質量の残りの半分を、室温にて水相に加えた−段階II、
−(5)完全に分散させた後、第II相の溶液を、プロピレングリコールとPEG400とを含有する段階Iの混合物中に注いだ。段階III、
−(6)最終的な混合物を、温度が25℃になるまで撹拌した(おおよそ30分間)。
(1)プロピレングリコール、30%(v/v)、
(2)ポリエチレングリコール400、30%(v/v)、
(3)コセンダングサのグリセリン化抽出物、40%(v/v)。
半固体処方の開発は、油相を、油性成分の総処方の10〜14.75%w/wの範囲で含有し、以下の成分の優先的な量:
−(1)液体ワセリン(5%、w/w)、
−(2)ステアリン酸(3%、w/w)、
−(3)セチルアルコール(0.4%、w/w)、
−(4)セトステアリルアルコール(0.35%、w/w)、
−(5)モノステアリン酸グリセリン(3%、w/w)、
−(6)ミリスチン酸イソプロピル(1%、w/w)、
を含有する、クリームジェルタイプの基剤の調製を目的として行った。
錠剤、錠剤、又はカプセル剤、更に好ましくは錠剤の形態である固体処方を、希釈剤としてマンニトール、及び粘膜付着性薬剤としてポロクサマーを用いて開発した。使用した造粒液は、35〜45%w/vの比率の、コセンダングサ抽出物自体であった。混合物の各成分の質量を以下のように表す:(1)クルクミノイド類(1錠剤あたり25〜200mg)、マンニトール(1錠剤あたり250〜350mg)、ポロクサマー(1錠剤あたり100〜140mg)、結晶セルロース(200〜400mg)、メタ重亜硫酸ナトリウム(5〜15mg)、及びクエン酸(20〜40mg)。
本発明者らによって行った試験により、クルクミノイド類含有量が5%を超えるウコン画分と、Bdのグリセリン化抽出物との組み合わせは、5−フルオロウラシルに曝露された動物を別々に評価した際、これらの物質による効果よりも優れた、重要な過剰増殖性及び抗炎症性効果を示したことが実証された。5−フルオロウラシル(5−FU)誘導性粘膜炎に対する防御効果は、クルクミノイド類又はBdに対して別々に評価した防御効果よりも、予防的及び治療的両方において優れていることが観察された。
a)クルクミノイド類による防御効果の評価、
b)Bdによる防御効果の評価、
c)クルクミノイド類とBDとの組み合わせによる防御効果の評価。
群I:3.7mg/kgのクルクミノイド+5−FU、
群II:7.5mg/kgのクルクミノイド+5−FU、
群III:15mg/kgのクルクミノイド+5−FU、
群IV:陽性対照(5−FU)、
群V:陰性対照(水)。
群I:75mg/kgのBd+5−FU、
群II:100mg/kgのBd+5−FU、
群III:125mg/kgのBd+5−FU、
群IV:陽性対照(5−FU)、
群V:陰性対照(水)。
群I:CBd+5−FU、
群II:CBd+5−FU、
群III:CBd+5−FU、
群IV:陽性対照(5−FU)、
群V:陰性対照(水)。
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Claims (35)
- ウコン抽出物及び/又はその画分が、他の水混和性溶媒を含有する水性ベースの処方中に、コセンダングサ抽出物を1:10〜10:1の割合で伴って存在し、薬剤的に許容される天然又は合成の生体(粘液)接着剤及び賦形剤を、植物由来の有効薬剤の総重量に基づき、1〜75重量%の総濃度範囲で含有する液体、半固体、又は固体の剤形中に取り込まれた、抗炎症性、増殖性、保護性及び粘膜付着性の、可溶性且つ安定な医薬組成物。
- ウコンの根茎から得られたクルクミノイド類、好ましくはクルクミンが用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬賦形剤が、生体(粘液)接着剤成分に加え、希釈剤、担体、結合剤及び崩壊剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 生体(粘液)接着剤成分として、ポリ(オキシエチレン)、ポリ(オキシプロピレン)、ポロクサマー407又はポロクサマー188から構成されるブロック共重合体を含む、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 好ましい生体(粘液)接着剤成分として、液体、半固体又は固体処方に対して15%w/vのポロクサマーを含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- クルクミノイド類とコセンダングサ(Bd)抽出物の組み合わせを含有する希釈剤としてマンニトールが用いられる、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 液体又は半固体処方に対するビヒクルが蒸留水である、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 液体、半固体又は固体処方に対する、追加の抗酸化物質及び安定剤が、亜硫酸水素ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウム並びに/又はブチルヒドロキシトルエン、EDTAである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 溶媒として、蒸留水、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールもまた用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 半固体処方において、乳化剤又は安定剤としてセチルアルコールが用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1の組成物と関連する基本医薬組成物であって、これが含有する、コセンダングサ抽出物と相乗的に組み合わされるウコン抽出物が液体であり、
a)2.5mg/mL〜25mg/mLの量のクルクミノイド類、
b)以下を含有する溶媒系:
−溶媒として、溶液全体の55%v/vである、25%プロピレングリコール、
−共溶媒として、溶液全体の25〜35%v/vである、ポリエチレングリコール400、
−担体として、溶液全体の15%〜40%v/vである、精製水
から構成される、基本医薬組成物。 - 好ましくは、プロピレングリコールが溶液全体の40%v/v、ポリエチレングリコール400が30%v/v、及び精製水が30%v/vから構成される溶媒系を含む、請求項11に記載の基本医薬組成物。
- 重合体の界面活性剤として、ポロクサマーが溶液全体の15%(w/v)の濃度にて用いられる、請求項11又は12に記載の基本医薬組成物。
- 亜硫酸水素ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA及び/又はブチルヒドロキシトルエンから選択される、追加の抗酸化物質及び安定剤が液体処方中に用いられる、請求項8又は11に記載の基本医薬組成物。
- ウコン抽出物及びコセンダングサ抽出物の組み合わせによる相乗的混合物を含有し、基本液体処方中、2.5〜25mg/mLのクルクミノイド類を含み、ウコン抽出物及び水性ベースの溶媒系、コセンダングサ抽出物、重合体の粘膜付着性薬剤としてのポキキサマーを含む、から構成される液体組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- コセンダングサのグリセリン化抽出物を含有する組成物中に、溶液全体の0%〜40%v/vの範囲であってよい水が担体として含まれる、請求項15に記載の医薬組成物。
- コセンダングサ抽出物との組み合わせに液体基本処方が含まれ、
a)液体成分として、35%v/vの25%プロピレングリコール、35%v/vの25%ポリエチレングリコール、及び15%w/vにて水相に添加されたポロクサマーから構成される溶媒系に溶解したクルクミノイド類、
b)45%v/vの、コセンダングサの35%グリセリン化抽出物、及び
c)抗酸化物質及び酸化的安定剤として、総比率が水性処方の0.01〜1%v/vの亜硫酸水素ナトリウム及びブチルヒドロキシトルエン
から構成される、請求項15に記載の医薬組成物。 - 液体基本処方が、25mg/mLのクルクミノイド類、30%v/vのプロピレングリコール、30%v/vのポリエチレングリコール400及び15%p/vのポロクサマーから構成される溶媒系と、40%v/vのコセンダングサのグリセリン化抽出物と、比率が0.05%の抗酸化物質とを含み、最終処方中で水がグリセリン化植物抽出物に置き換えられた、請求項15又は請求項17に記載の医薬組成物。
- A)2.5〜30mg/mLのクルクミノイド類であって、油相に溶解し、総処方の10〜14.75%w/wに相当し、油性成分が、
−液体ワセリン、
−ステアリン酸、
−セチルアルコール;
−セトステアリルアルコール、
−モノステアリン酸グリセリン、
−ミリスチン酸イソプロピル、
から構成される、クルクミノイド類、及び
B)以下のさらなる添加物、
−重合体粘膜付着性薬剤としてのポロクサマー、
−溶媒としてのプロピレングリコール、及び
C)コセンダングサのグリコール抽出物
を含む、クルクミノイド類とコセンダングサ抽出物との相乗的混合物を含有する半固体組成物を有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 半固体組成物の油相が、
−5%p/pの液体ワセリン、
−3%p/pのステアリン酸、
−0.4%p/pのセチルアルコール、
−0.35%p/pのセトステアリルアルコール、
−3%p/pのモノステアリン酸グリセリン、
−1%p/pのミリスチン酸イソプロピル、
を好ましく含む、クルクミノイド類とコセンダングサ抽出物との相乗的混合物を有する、請求項19に記載の医薬組成物。 - 15%p/pのポロクサマー、6%p/pのプロピレングリコール、及び0.1%p/pの防腐剤メチルパラベン、0.05%のプロピルパラベン、及び0.05%p/pのブチルヒドロキシトルエン(BHT)を好ましく含む、請求項19又は20に記載の医薬組成物。
- コセンダングサのグリコール抽出物が、最終組成の65%p/p含まれる、請求項19又は20に記載の医薬組成物。
- 各固体剤形の質量が、
−クルクミノイド類−25〜200mg、
−マンニトール−250〜350mg、
−ポロクサマー100〜140mg、
−結晶セルロース−200〜400mg、
−メタ重亜硫酸ナトリウム−5〜15mg、及び
−クエン酸−20〜40mg、
である混合物から固体処方が構成される、請求項1に記載の医薬組成物。 - マンニトールを希釈剤として、ポロクサマーを粘膜付着性薬剤として用いた固体処方である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 造粒液として、コセンダングサ抽出物自体を35〜45%p/vにて用いた固体処方である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 固体処方が、丸剤、錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 少なくとも5%を超えるクルクミノイド類の含有量によって、過剰増殖性及び抗炎症性効果を示したウコン画分と、コセンダングサ(Bd)のグリセリン化抽出物との組み合わせを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の、抗炎症性、増殖性、保護性及び粘膜付着性の、可溶性かつ安定な医薬組成物を調製するための基本医薬組成物を得るための方法であって、以下の段階、
−第1段階−蒸留水又は蒸留水及びプロピレングリコールの1:1v/vの混合物を含有する処方の、室温における少なくとも500rpmの機械的撹拌下による調製、
−第2段階−クルクミノイド類を一定の機械的撹拌下で添加し、クルクミノイド類の濃度が2.5mg/mL未満である溶液を得ること、
−第3段階−水と、プロピレングリコールと、クルクミノイドとの混合物へのポロクサマーの添加、またこの段階では、ポロクサマーの取り込みのため、その総質量を2つの同等な部分に分け、続いてそれらを水とプロピレングリコールとに添加し、ポロクサマーを分散させた後、機械的撹拌下で画分を混合させること、及び
−第4段階−水、プロピレングリコール、クルクミノイド及びポロクサマーの混合物に、共溶媒を添加し、クルクミノイド類のより良い溶解を促進するため、混合物にポリエチレングリコール400−PEG400である共溶媒を添加すること、
から構成される方法。 - 請求項1に記載の、抗炎症性、増殖性、保護性及び粘膜付着性の、可溶性かつ安定な医薬組成物を得るための方法であって、クルクミノイド類の抽出物とグリセリン化コセンダングサ抽出物との相乗的組み合わせを含有する液体処方が、以下の段階、
段階I−
−(1)PEG400とプロピレングリコールとの混合物を調製し、この混合物を65℃にて加熱すること、
−(2)該処方に導入されるポロクサマー質量を2つの同等な部分に分け、各部分を、加熱したプロピレングリコールとPEG400の混合物中に分散させること、
段階II−
−(3)30分間の機械的撹拌下(500rpm)に、加熱を続けながら(65℃)、この混合物に25mg/mLのクルクミノイド類を加えること、
−(4)ポロクサマー質量の残りの半分を、室温にて水相に加えること、
段階III−
−(5)完全に分散させた後、段階IIの溶液を、プロピレングリコールとPEG400とを含有する段階Iの混合物に注ぐこと、
−(6)最終的な混合物を、温度が25℃になるまで撹拌し、調製物の25mg/mLのクルクミノイド類を完全に溶解させ、室温下で長時間安定にすること
段階IV−
−蒸留水の全質量及び20%のプロピレングリコールの質量を、グリセリン化植物抽出物で置き換えることによって行う、段階IIIの処方中へのコセンダングサ抽出物の取り込み、
−以下:
(1)プロピレングリコール、30%(v/v)、
(2)ポリエチレングリコール400、30%(v/v)、
(3)コセンダングサのグリセリン化抽出物、40%(v/v)。
を含有する液体処方を得ること、
を通して得られる方法。 - 請求項29に記載の方法であって、該方法で得られた液体組成物が、15%w/vの、重合体の粘膜付着性薬剤であるポロクサマー、及び通常の濃度である0.01〜1%の、亜硫酸水素ナトリウム及びブチルヒドロキシトルエンを含有する、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、半固体組成物が、油相を、油性成分の総処方の10〜14.75%w/wの量で含有し、この中にクルクミノイド抽出物が溶解され、好ましくは以下の量:
油相−
−(1)液体ワセリン(5%、p/p)、
−(2)ステアリン酸(3%、p/p)、
−(3)セチルアルコール(0.4%、p/p)、
−(4)セトステアリルアルコール(0.35%、p/p)、
−(5)モノステアリン酸グリセリン(3%、p/p)、
−(6)ミリスチン酸イソプロピル(1%、p/p)、
にてジャケット容器内へ加えることによって調製され、
−この状態で、ポロクサマー(15%、p/p)及びプロピレングリコール(6%、p/p)も添加し、
−防腐剤として、メチルパラベン(0.1%、p/p)、プロピルパラベン(0.05%、p/p)及びブチルヒドロキシトルエン(0.05%、p/p)を添加し、
−ジャケット容器内の混合物の温度を75℃になるまで上昇させ、
−固体物質が完全に溶解するまで待機し、
−クルクミノイド類を、最終濃度が25mg/mLになるまで添加し、
−混合物を機械的撹拌(500rpm)によって、クルクミノイド類の全質量が油性基剤中に溶解するまで撹拌し、
植物抽出物の相乗的混合物が、
−コセンダングサのグリコール抽出物を、65%p/pの濃度で、第2のジャケット容器内で、75℃の温度にて加熱し、
−水性抽出物を、油相上に一定の機械的撹拌下(500rpm)で注ぎ、
−混合が完了した後、加熱を終了し、得られた産物が室温(おおよそ25℃)に達するまで撹拌を続けること
によって調製される、方法。 - 請求項29に記載の方法であって、クルクミノイド類の抽出物とコセンダングサのグリセリン化抽出物との相乗的組み合わせを含有する固体処方が、以下の段階:
−(1)各固体剤形に対し、希釈剤として250〜350mgのマンニトールを、25〜200mgの質量のクルクミノイド類に添加すること、
−(2)上記の混合物に、粘膜付着性薬剤として100〜140mgのポロクサマー、200〜400mgの結晶セルロース、5〜15mgのメタ重亜硫酸ナトリウム、20〜40mgのクエン酸を添加すること、
−(3)混合及び造粒操作のため、固体成分の混合物を流動床機器の加工容器内に挿入すること、
−(4)粉末の混合を開始するため、45〜65℃の熱風を、1時間あたり15〜25m3の流速にて、10〜15分間注入すること、
−(5)3段階において造粒液を添加すること、
−(6)各造粒段階の間に、液体を添加することなく流動化状態を維持しながら、乾燥段階を行うこと、
−混合操作を行う前に、すき間が250マイクロメートルのメッシュであるステンレス鋼タンピングを用いて、すべての粉末をタンピングすること、
−得られた顆粒を、圧縮機中で圧縮すること
を通して得られる、方法。 - 造粒液として、35〜45%w/vのコセンダングサ抽出物自体が用いられる、請求項32に記載の方法。
- 得られた固体処方が、丸剤、錠剤、又はカプセル剤の形態である、請求項32に記載の方法。
- ウコン抽出物の組成物、特にクルクミンと、コセンダングサのグリセリン化抽出物との組み合わせの使用であって、異なった病因による、粘膜炎、皮膚疾患、及び口内炎の状態の治療のための薬剤を調製するための使用。
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