JP6776634B2 - 液体充填製品及び油性成分の吸着抑制方法 - Google Patents
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Description
[1](A)スクラルファート含有組成物、
(B)フェニルプロパノイド誘導体、イソキノリン系アルカロイド、及びセスキテルペノイド誘導体からなる群より選ばれる1種以上の油性成分、
(C)非イオン性界面活性剤0.04〜0.40質量%、及び
(D)パラベン類
を含有する液体製剤が、接液部分がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート及びポリアクリロニトリルのいずれかで構成される樹脂製容器に充填されていることを特徴とする液体充填製品。
[2][(C)+(D)]/(B)で表される配合質量比が100〜700である[1]記載の液体充填製品。
[3](D)成分の含有量が0.001〜0.04質量%である[1]又は[2]記載の液体充填製品。
[4](D)/(C)で表される配合質量比が0.005〜0.40である[1]〜[3]のいずれか1項記載の液体充填製品。
[5](B)成分がマグノロール、ホノキオール、マグノフロリン、マグノクラリン及びβオイデスモールからなる群より選ばれる1種以上である[1]〜[4]のいずれか1項記載の液体充填製品。
[6]液体医薬製品である[1]〜[5]のいずれか1項記載の液体充填製品。
[7](A)スクラルファート含有組成物と、(B)フェニルプロパノイド系化合物、イソキノリン系アルカロイド、及びセスキテルペノイド誘導体からなる群より選ばれる1種以上の油性成分とを含有する液体製剤が、接液部分がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート及びポリアクリロニトリルのいずれかで構成される樹脂製容器に充填されている液体充填製品において、上記液体製剤に(C)非イオン性界面活性剤及び(D)パラベン類を添加することを含む、(B)油性成分の樹脂製容器に対する吸着抑制方法。
本発明の液体充填製品は、(A)スクラルファート含有組成物、(B)フェニルプロパノイド誘導体(マグノロール、ホノキオール、シンナムアルデヒド及びオイゲノール等)、イソキノリン系アルカロイド(マグノフロリン及びマグノクラリン等)、及びセスキテルペノイド誘導体(βオイデスモール等)からなる群より選ばれる1種以上の油性成分、(C)非イオン性界面活性剤、及び(D)パラベン類を含有する液体製剤が所定の樹脂製容器に充填されているものである。
本発明の(A)スクラルファート含有組成物は、(a−1)スクラルファートを含有する液状又はゲル状の組成物である。この場合、(a−1)スクラルファートを後述する(a−3)水に分散した分散液として用いてもよく、更に、必要に応じて後述する他の成分を含有する液状組成物又はゲル組成物であってもよい。
(a−1)スクラルファート(ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩)は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。本発明では、胃の炎症部への効果の他、胸焼けの原因である食道の炎症部にも優れた効果を発揮することができる。
(a−2)有機酸としては特に限定されず、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、風味、分散安定性の点から、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸及びフマル酸から選ばれる1種以上が好ましく、特にクエン酸、リンゴ酸及び乳酸が好ましい。
(a−3)水の(A)成分中の配合量は、(A)成分を液状組成物とする場合、5〜60質量%が好ましく、10〜50質量%がより好ましい。また、(A)成分をゲル組成物とする場合は、4〜55質量%が好ましく、9〜45質量%がより好ましく、15〜40質量%が更に好ましい。なお、液状組成物中では、(a−1)/(a−3)で表される配合質量比は、0.8〜6が好ましく、0.8〜4がより好ましい。この比率を、上記範囲内とすることにより良好な分散安定性を得ることができる。
(a−4)pH調整剤としては特に限定されず、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる1種を単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明では、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウム等の炭酸塩のほか、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化アルミナマグネシウム等の制酸剤を使用することができる。本発明では、製造性の観点から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムを好適に用いることができる。また、(a−4)成分として水溶性の成分を配合した場合、当該成分は水に溶解して消費される(金属イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン等が系中に残る)。
上記の「液状」とは、粘度(25℃)が100〜50,000mPa・sである流動体を意味する。粘度は、製造適性の点から、100〜10,000mPa・sが好ましい。また、この範囲とすることで、服用性(飲み込みやすさ)も良好となる。なお、粘度の測定方法は、B型粘度計(例えば、東機産業社製,RB−80)、3又は4番ローター(粘度に応じて変更)を用い、回転速度12rpm/20℃で測定する。本発明において、製造適性とは、スクラルファート液状組成物の包装容器への充填時、スクラルファート液状組成物にさらなる製剤化処理(ミクロゲル化等)を加えるために次製造プロセスに移行する際に、高粘度では攪拌、ライン輸送等が困難で、製造適性上望ましくないため、液状組成物粘度は一定の値以下であることをいう。また、液状組成物のpH(25℃)は、粘膜付着性の点から、3.0〜4.5の範囲が好ましい。
上記の「ゲル組成物」とは、分散媒と分散質(粒子)から構成され、分散質は主にショ糖オクタ硫酸エステルと水酸化アルミニウムと有機酸の複合体、分散媒の主成分は水からなり、分散媒と分散粒子の相互作用によって分散粒子が全体に均一分散することで長期間分散が安定化されており、全体としては流体物であり、チキソトロピー性を有する組成物を意味する。チキソトロピー性を有するとは、せん断速度として0.1s-1、及び得10s-1で測定したときの粘度の比(ρ0.1s-1/ρ10s-1)が1〜20となるものを指す。前記粘度は、E型粘度計タイプのレオメーターで測定することができる。
(B)油性成分は、フェニルプロパノイド誘導体、イソキノリン系アルカロイド、及びセスキテルペノイド誘導体からなる群より選ばれる成分である。具体的には、フェニルプロパノイド誘導体としては、マグノロール、ホノキオール、シンナムアルデヒド及びオイゲノール等を好適に使用できる。また、イソキノリン系アルカロイドとしては、マグノフロリン及びマグノクラリン等を好適に使用できる。セスキテルペノイド誘導体としては、βオイデスモール等を好適に使用できる。本発明では、これらの中でも特にマグノロール、ホノキオール、マグノフロリン、マグノクラリン及びβオイデスモールをより好適に使用することができる。また、これらは1種を単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
(C)非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキレンエーテル、及びポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等を用いることができる。これらの中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びショ糖脂肪酸エステルが好ましい。なお、本発明では、セチルトリメチルアンモニウムクロリド(カチオン性界面活性剤)やラウリル硫酸ナトリウム(アニオン性界面活性剤)等のイオン性界面活性剤を用いると、高い吸着抑制効果を得られるが、舌への刺激が強まったり、不快な味がするようになるため好ましくない。(C)成分の配合量は、液体製剤中0.04〜0.40質量%であり、0.07〜0.40質量%が好ましく、0.15〜0.35質量%がより好ましい。(C)成分の配合量が少なすぎると、十分な吸着抑制効果を得ることができない。一方、(C)成分の配合量が多すぎると、苦味や舌への刺激が強くなり、服用性が悪化する。
(D)パラベン類としては、例えば、アルキルパラベン(ブチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン)、安息香酸ナトリウムが吸着抑制の観点から望ましい。(D)成分の配合量は、液体製剤中0.001〜0.04質量%が好ましく、0.001〜0.03質量%がより好ましい。(D)成分の配合量を0.001質量%以上とすることで吸着抑制効果が高くなり、0.04質量%以下とすることで(D)成分の析出が起き難く、製剤の安定性が良好なものとなる。
上記で説明した(A)スクラルファート含有組成物及び液体製剤は、例えば、以下の方法により調製することができる。
(A)成分としては、(a−1)スクラルファートを(a−3)水に分散し、プロペラミキサー等の公知の手段で所定時間攪拌することにより得られるスクラルファート水分散液を使用することができる。また、(a−1)スクラルファート、(a−2)乳酸、クエン酸及びリンゴ酸等のカルボン酸類、及び(a−3)水を含有する液状組成物を調製する場合は、(a−2)成分を(a−3)成分に溶解し、そこに(a−1)成分を添加してプロペラミキサー等の公知の手段で所定時間攪拌することにより得ることができる。更に、(a−4)pH調整剤を加えてゲル組成物を調製する場合は、上記で得た液状組成物に(a−4)成分を加えてpHを調整し、更に精製水を適量(バランス)加えて全量を調整し、所定時間攪拌することにより得ることができる。
(1)で得た(A)スクラルファート含有組成物に、(B)フェニルプロパノイド系化合物、イソキノリン系アルカノイド、セスキテルペノイド誘導体からなる群から選ばれる1種以上の油性成分を加え、プロペラミキサー等の公知の手段で所定時間攪拌する。次に、別途用意した(C)非イオン界面活性剤と(D)パラベン類のエタノール分散液とを加えて均一になるまで攪拌することにより、本発明に係る液体製剤を得ることができる。そして、得られた液体製剤を、フィルム包装容器等の樹脂製容器に充填することにより本発明に係る液体充填製品を得ることができる。
(1)(A)スクラルファート含有組成物の調製
[液1]
(a−2)乳酸140gを(a−3)精製水500gに溶解し、(a−1)スクラルファート500gを添加してプロペラミキサーで10時間攪拌した。次に、(a−4)pH調整剤を添加してpHを5〜7に調整し、更に全量が1,800gとなるよう精製水を適量(バランス)加え、2時間攪拌してゲル状の組成物(液1)を得た。分散質中のショ糖オクタ硫酸エステル/アルミニウム比は0.7であった。
[液2]
(a−2)乳酸140gを(a−3)精製水500gに溶解し、(a−1)スクラルファート500gを添加してプロペラミキサーで10時間攪拌した。次に、全量が1,800gとなるよう精製水を適量(バランス)加え、2時間攪拌して液状の組成物(液2)を得た。
作製したゲル組成物を遠心分離管にとり、2,000rpm、30分(室温)で遠心分離して上澄みを除去した。沈殿物に精製水を添加、洗浄して遠心分離で上澄みを除去した。同操作を2回繰り返した。得られた沈殿物のショ糖オクタ硫酸エステル含量とアルミウム含量を各々求め、ショ糖オクタ硫酸エステル/アルミニウム比(質量比)を求めた。
ショ糖オクタ硫酸エステル含量は「日局・スクラルファート」定量法(HPLC法)に準じて実施した。アルミニウム含量は、「日局・乾燥水酸化アルミニウムゲル」定量法(逆滴定法)に準じて酸化アルミニウム量を求め、アルミニウム量に換算した。
(1)で得た(A)スクラルファート含有組成物に、(B)フェニルプロパノイド系化合物、イソキノリン系アルカノイド及びセスキテルペノイド誘導体からなる群より選ばれる1種以上の油性成分を加え、プロペラミキサーで1時間攪拌した。次に、別途用意した(C)非イオン界面活性剤、及び(D)パラベン類のエタノール分散液を加えて均一になるまで攪拌し、液体製剤を得た。得られた液体製剤を10mLずつとり、金属/樹脂ラミネート包材容器に充填して本発明に係る液体充填製品(液体医薬製品)とした。包材の接液部分の材質にはポリエチレン製、ポリプロピレン製、ポリエチレンテレフタラート製のものを用いた。
作製した液体充填製品を60℃・75%RHの恒温槽にて1週間保存した後、容器から取り出した液体製剤における油性成分の含量(残存量)を以下の手順により求めた。
〈油性成分の含量の測定方法〉
製剤15gを採取し、精製水10mLと、1mol/L塩酸20mLとを加えてよく振とうし、続いてジエチルエーテル20mLを加えてよく振とうし、遠心分離して上澄みと沈殿物とに分離し、上澄み液を採取した。この上澄み液に対して、精製水を加えるところから上澄みと沈殿物を分離するまでの操作をもう一度繰り返し、上澄み液を採取した。得られた上澄み液の溶媒を留去し、残留物にメタノール10mLを加え溶解し、ろ過して試料溶液とした。これとは別に、測定対象の油性成分の標準品1mgを精密に量り、薄めたメタノール(7→10)で10mLにメスアップし、ろ過して標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液につき、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、油性成分の含量を算出した。本発明では、油性成分の含量(残存量)が85%以上を合格と判定した。
なお、上記液体クロマトグラフィーの装置及び測定条件は以下の通りである。
装置:島津製作所製、高液液体クロマトグラフィーLC2010
測定条件:20℃、1.5mL/min、油性成分の保持時間約15分、オクタデシルシリル化シリカゲル充填カラム使用、試料導入量50μL
9人のパネラー(健常な成人男女)が製剤1回量を口中に含み、直後に感じる苦味性を下記の判定基準に基づいて評価した。表には、パネラー全員の評価の平均点を記載した。
〈判定基準〉
3点:無味
2点:少し苦いが許容できる
1点:苦くて服用できない
2点以上を合格とした。
スクラルファート:富士化学工業(株)製、「スクラルファート水和物」
乳酸:DSP五協フード&ケミカル(株)製、「90%DL−乳酸」
炭酸水素ナトリウム:旭硝子(株)製、「重炭酸ナトリウム」
精製水:共栄製薬(株)製、「精製水(蒸留)」
マグノロール:和光純薬工業(株)製、「マグノロール」
ホノキオール:和光純薬工業(株)製、「ホノキオール」
βオイデスモール:和光純薬工業(株)製、「β−オイデスモール」
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60:日光ケミカルズ(株)製、「HCO−60」
ショ糖脂肪酸エステル:三菱化学フーズ(株)製、「ショ糖脂肪酸エステルJ−1816」
ラウリル硫酸ナトリウム:和光純薬工業(株)製、「ラウリル硫酸ナトリウム」
セチルトリメチルアンモニウムクロリド:和光純薬工業(株)製、「セチルトリメチルアンモニウムブロミド」
ブチルパラベン:みどり化学(株)製、「ブチルパラベン」
プロピルパラベン:上野製薬(株)製、「パラオキシ安息香酸プロピル」
エタノール:和光純薬工業(株)製、「特級 エタノール(95)」
ポリエチレンラミネート容器:藤森工業(株)製、「PET/AL/PET/LLDPE」(ポリエチレンテレフタラート12μm/アルミニウム9μm/ポリエチレン12μmの積層)
ポリプロピレンラミネート容器:藤森工業(株)製、「PET/AL/PET/CPP」(ポリエチレンテレフタラート12μm/アルミニウム9μm/ポリプロピレン12μmの積層)
ポリエチレンテレフタレートラミネート容器:藤森工業(株)製、「PET/AL/PET/G−PET」(ポリエチレンテレフタレート12μm/アルミニウム9μm/ポリエチレンテレフタラート12μmの積層)
ガラス容器:日電理化硝子(株)製、「SV−50A」
また、表2に併記した参考例1は、(C)成分及び(D)成分を含まない液体製剤をガラス瓶に充填した液体充填製品について評価したものである。この結果より、ガラス瓶には(C)成分及び(D)成分を配合しなくても(B)成分が吸着されないことがわかり、ガラス瓶に充填した従来の製品形態では本発明の課題が発生しないことが確認された。
Claims (8)
- (A)スクラルファート含有組成物、
(B)マグノロール、ホノキオール、シンナムアルデヒド、オイゲノール、マグノフロリン、マグノクラリン、及びβオイデスモールからなる群より選ばれる1種以上の油性成分、
(C)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキレンエーテル、及びポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる1種以上の非イオン性界面活性剤0.04〜0.40質量%、及び
(D)パラベン類
を含有する液体製剤が、接液部分がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート及びポリアクリロニトリルのいずれかで構成される樹脂製容器に充填されていることを特徴とする液体充填製品。 - [(C)+(D)]/(B)で表される配合質量比が100〜700である請求項1記載の液体充填製品。
- (D)成分の含有量が0.001〜0.04質量%である請求項1又は2記載の液体充填製品。
- (D)/(C)で表される配合質量比が0.005〜0.4である請求項1〜3のいずれか1項記載の液体充填製品。
- (B)成分を厚朴および蒼朮からなる群より選ばれる1種以上の生薬又は当該生薬から抽出したエキスとして含有する請求項1〜4のいずれか1項記載の液体充填製品。
- 液体医薬製品である請求項1〜5のいずれか1項記載の液体充填製品。
- (A)スクラルファート含有組成物と、(B)マグノロール、ホノキオール、シンナムアルデヒド、オイゲノール、マグノフロリン、マグノクラリン、及びβオイデスモールからなる群より選ばれる1種以上の油性成分とを含有する液体製剤が、接液部分がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート及びポリアクリロニトリルのいずれかで構成される樹脂製容器に充填されている液体充填製品において、上記液体製剤に(C)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキレンエーテル、及びポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる1種以上の非イオン性界面活性剤及び(D)パラベン類を添加することを含む、(B)油性成分の樹脂製容器に対する吸着抑制方法。
- (B)成分を厚朴および蒼朮からなる群より選ばれる1種以上の生薬又は当該生薬から抽出したエキスとして含有する請求項7記載の吸着抑制方法。
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