TW201524499A - 眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

本發明關於一種眼科用組成物，其係使2種以上之界面活性劑共存於含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中，藉此抑制GGA吸附於容器及/或隱形眼鏡，提昇對眼角膜之穿透性，提昇對視網膜細胞之親和性或遞移性。藉此，成為實用上可滿足之眼科用組成物。

Description

眼科用組成物

本發明係有關眼科用組成物。

替普瑞酮(teprenone)(eisai股份有限公司)為以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物。替普瑞酮係廣泛作為經口投予用之消化性潰瘍治療劑使用。

而且，亦有於眼科領域使用替普瑞酮之提案。例如，於專利文獻1教示將替普瑞酮使用作為乾眼症(dry eye)、眼睛疲勞或眼睛乾澀之預防或治療劑之有效成分。而且，於非專利文獻1教示於經導入視網膜剝離之動物進行腹腔內投予香葉基香葉基丙酮時，會誘導熱休克蛋白質70之表現，顯著減少視細胞之細胞凋亡。於非專利文獻1使用之香葉基香葉基丙酮為替普瑞酮。

關於點眼劑，於專利文獻2揭示於含有替普瑞酮之點眼劑中，除調配合成界面活性劑外，進一步調配磷脂質，藉此可得到澄清的點眼劑。

惟，現況為仍末充分進行用以將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物實用化之檢討。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開平8-133967

[專利文獻2]日本特開2000-319170

[非專利文獻]

[非專利文獻1]The American Journal of Pathology, Vol.178, No.3, March 2011, 1080-1090

本發明之課題在於提供一種為含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物，其係可滿足實用之組成物。

本案發明人為了解決上述課題進行深入研究，發現香葉基香葉基丙酮為非常容易吸附於容器之成分。而且，發現其容易吸附的程度與已知為容易吸附於容器之眼科用成分之維生素A、維生素E等相比，亦相差懸殊。

另外，本案發明人意外地發現，藉由於含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中調配2種以上之界面活性劑，可抑制香葉基香葉基丙酮吸附於容器。

本發明係基於上述見解而完成者，提供下述之眼科用組成物。

第1項 一種眼科用組成物，其係含有香葉基香葉基丙酮及2種以上之界面活性劑。

第2項 如上述第1項所述之組成物，其中，該界面活性劑為選自由聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙二胺之聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加成物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻油、聚氧乙烯篦麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯醚、硬脂酸聚烴氧酯、聚氧乙烯二乙基篦麻油、甘胺酸型兩性界面活性劑、甜菜鹼型兩性界面活性劑、烷基4級銨鹽及烷基苯磺酸鈉所成群組。

第3項 如上述第1項或第2項所述之組成物，其中，該2種以上之界面活性劑為(a)2種以上非離子界面活性劑之組合、(b)至少1種非離子界面活性劑與至少1種陽離子性界面活性劑之組合或(c)至少1種非離子界面活性劑與至少1種兩性界面活性劑之組合。

第4項 如上述第1項至第3項中任一項所述之組成物，其中，該組成物為點眼劑、眼內注射劑、眼用軟膏、洗眼劑、隱形眼鏡配用液、隱形眼鏡用液、移植用眼角膜之摘出的眼組織之保存劑或手術時之灌注液。

第5項 如上述第1項至第4項中任一項所述之組成物，其係水性組成物或油性組成物。

第6項 如上述第1項至第5項中任一項所述之組成物，其係液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀或固體狀。

第7項 如上述第1項至第6項中任一項所述之組成物，其中，相對於組成物之全部量係含有香葉基香葉基丙 酮0.00001至10重量%。

第8項 如上述第1項至第7項中任一項所述之組成物，其中，相對於組成物之全部量，就界面活性劑總量而言，含有0.0001至20重量%之界面活性劑。

第9項 如上述第1項至第8項中任一項所述之組成物，其中，相對於香葉基香葉基丙酮1重量份，就界面活性劑總量而言，含有0.001至1000重量份之界面活性劑。

第10項 如上述第1項至第9項中任一項所述之組成物，其中，香葉基香葉基丙酮對於容器及/或隱形眼鏡的吸附係受到抑制。

第11項 如上述第1項至第10項中任一項所述之組成物，其中，香葉基香葉基丙酮對眼角膜之穿透性及/或對視網膜細胞之親和性係經提昇。

第12項 一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附 於容器之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。

第13項 一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附於隱形眼鏡之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。

第14項 一種提昇香葉基香葉基丙酮對眼角膜之穿透性之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。

第15項 一種提昇香葉基香葉基丙酮對視網膜細胞親和性之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面 活性劑共存於眼科用組成物中。

本發明之眼科用組成物係藉由調配2種以上之界面活性劑，減少香葉基香葉基丙酮(以下，亦稱為「GGA」)吸附於容器。因此，眼科用組成物中GGA之含有率或濃度降低極少。

又，作為附加效果，本案發明人亦發現以下之效果。

本案發明人除了首次發現GGA容易吸附於隱形眼鏡之外，另發現藉由調配2種以上之界面活性劑，GGA對於隱形眼鏡的吸附會變少。因此，本發明之眼科用組成物能抑制GGA吸附於隱形眼鏡、抑制GGA所致之隱形眼鏡的污染或視野惡化。

其中，藉由點眼將藥劑向如視網膜之後眼部遞移係極為困難。在使藥劑從眼角膜遞移至眼前房部時，眼角膜上皮之緊密連接(tight junction)所成的阻隔為很大的原因。因此，對於後眼部之嚴重疾病，以往係以藥劑內服、靜脈注射、玻璃體內注射、特農氏囊(Tenon’s capsule)下注射等複數路徑，使高濃度之藥劑向後眼部之病變遞移。惟，以內服或注射，係有會有遠超過有效於眼的濃度之高濃度藥劑進入全身血液中之缺點。

在此，本案發明人發現藉由在含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中調配2種以上之界面活性劑，會進一步提昇香葉基香葉基丙酮對眼角膜之穿透性。因此，本發明 之眼科用組成物即使是藉由點眼，亦可非常容易地將GGA向視網膜遞移。

另外，本案發明人發現藉由在含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中調配2種以上之界面活性劑，可進一步提昇香葉基香葉基丙酮對視網膜細胞之親和性。

因此，本發明之眼科用組成物作為視網膜疾病之預防、改善或治療劑係屬優越，尤其可合適使用作為患者可簡便使用之預防、改善或治療視網膜疾病用之點眼劑。

如所述，本發明之眼科用組成物即使與容器或隱形眼鏡接觸，成分之含量亦不容易減少，故安定性高，對於眼部疾病，尤其是對於視網膜疾病之有效性或安全性等亦優越。

第1圖為表示藉由與2種以上之界面活性劑共存而提昇GGA對眼角膜細胞之穿透性之圖。

以下，詳細說明本發明。

本發明之眼科用組成物為含有GGA及2種以上之界面活性劑之組成物。

香葉基香葉基丙酮 (1)幾何異構物之種類

GGA存在8種幾何異構物。具體而言為：(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮 (5E,9E,13EGGA)(全反式體)、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13EGGA)(5Z單順式體)、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13EGGA)(13E單反式體)(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13ZGGA)(全順式體)、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13EGGA)(9Z單順式體)、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13ZGGA)(5E單反式體)(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13ZGGA)(13Z單順式體)、及(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13ZGGA)(9E單反式體)8種。

又，亦將5Z單順式體、9Z單順式體、13Z單順式體統稱為單順式體。

於本發明中，GGA之種類並無特別限制，可單獨使用1種，或將2種以上任意組合使用。

其中，除了改善視網膜疾病之效果之外，從更顯著地發揮本案之效果等之點而言，較佳為：全反式體、含有全反式體80重量%以上之GGA幾何異構物混合物[尤其是含有全反式體與單順式體(尤其是5Z單順式體)，而全反式體之比率在80重量%以上之混合物]、單順式體、含有單順 式體80重量%以上之GGA幾何異構物混合物[尤其是含有單順式體(尤其是5Z單順式體)與全反式體，單順式體之比率在80重量%以上之混合物]、以重量比3：2含有全反式體與5Z單順式體之廣泛使用的幾何異構物混合物。

於含有全反式體80重量%以上之GGA幾何 異構物混合物中，全反式體之比率較佳為82重量%以上，更佳為84重量%以上，又更佳為86重量%以上，又更佳為88重量%以上，又更佳為90重量%，又更佳為92重量%以上，又更佳為94重量%以上，又更佳為96重量%以上，又更佳為98重量%以上。只要在上述範圍，即於視網膜疾病之預防、改善或治療表現顯著成效。

又，於含有單順式體80重量%以上之GGA 幾何異性體混合物中，單順式體之比率較佳為82重量%以上，更佳為84重量%以上，又更佳為86重量%以上，又更佳為88重量%以上，又更佳為90重量%以上，又更佳為92重量%以上，又更佳為94重量%以上，又更佳為96重量%以上，又更佳為98重量%以上。只要在上述範圍，即於視網膜疾病之預防、改善或治療表現顯著成效。

又，以重量比3：2含有全反式體與5Z單順 式體之廣泛使用的幾何異構物混合物，就容易取得之點而言亦佳。

(2)GGA幾何異構物之製造方法 <全反式體>

5E,9E,13EGGA(全反式體)為以下結構式表示之化合物

全反式體可例如從Rionlon公司購得。

又，亦可將市售之替普瑞酮(eisai股份有限公司、和光純藥、陽進堂)藉由使用例如移動相為正己烷：乙酸乙酯=9：1之矽凝膠層析與5Z單順式體分離而得。市售之替普瑞酮之5Z單順式體與全反式體之分離，亦可例如委託神戸天然物化學公司進行。

另外，全反式體可以例如Bull.Korean Chem.Soc.,2009,Vol.30,No.9,215-217記載之方法合成。於同一文獻中，例如記載有下述合成流程圖表示之方法。

具體而言，於上述反應式中，係將香葉基沈香醇1、化合物2及異丙氧化鋁(aluminum isopropoxide)混合，將該混合物徐緩地昇溫至130℃，進行反應。反應完成後，除去殘渣之化合物2，將反應混合物以5%碳酸鈉稀釋，將殘渣之丙氧化鋁驟冷。藉此，得到全反式體。進一步，只要藉由使用二氯甲烷作為溶出液之矽凝膠層析等精製全反式體即可。

<單順式體>

5Z,9E,13EGGA(5Z單順式體)為以下結構式表示之化合物

5Z單順式體可由市售之替普瑞酮分離而得。

<其他>

本案所屬技術領域中具有通常知識者亦可參考上述方法製造其他之GGA幾何異構物。

例如，為全反式體與5Z單順式體之混合物，而全反式體含量超過60重量%者，可經由在市售之替普瑞酮中添加全反式體而得。又，為5Z單順式體與全反式體之混合物，而5Z單順式體含量超過40重量%者，可藉由在市售之替普瑞酮中添加5Z單順式體而得。

GGA之含量

相對於組成物之全部量，眼科用組成物中GGA之含量較佳為0.00001重量%以上，更佳為0.00005重量%以上，又更佳為0.0001重量%以上，又更佳為0.0005重量%以上，又更佳為0.001重量%以上。而且，亦可在0.005重量%以上，亦可在0.01重量%以上，亦可在0.05重量%以上，亦可在0.1重量%以上，亦可在0.5重量%以上，亦可在1重量%以上。只要在上述範圍，即可更充分地得到適用於眼睛之GGA藥理活性。

又，相對於組成物之全部量，眼科用組成物中GGA之含量較佳為10重量%以下，更佳為8重量%以下，又更佳為5重量%以下，又更佳為4重量%以下，又更佳為3重量%以下。亦可在2重量%以下。只要在上述範圍，即可 到更充分地得到適用於眼睛之GGA藥理活性，同時成為更澄清、不容易產生霧視之製劑。

相對於組成物之全部量，眼科用組成物中 GGA之含量可列舉：約0.00001至10重量%、約0.00001至8重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至4重量%、約0.00001至3重量%、約0.00001至2重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至8重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至4重量%、約0.00005至3重量%、約0.00005至2重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至8重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至4重量%、約0.0001至3重量%、約0.0001至2重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至8重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至4重量%、約O.0005至3重量%、約0.0005至2重量%、約0.001至10重量%、約0.001至8重量%、約0.001至5重量%、約0.001至4重量%、約0.001至3重量%、約0.001至2重量%、約0.005至10重量%、約0.005至8重量%、約0.005至5重量%、約0.005至4重量%、約0.005至3重量%、約0.005至2重量%、約0.01至10重量%、約0.01至8重量%、約0.01至5重量%、約0.01至4重量%、約0.01至3重量%、約0.01至2重量%、約0.05至10重量%、約0.05至8重量%、約0.05至5重量%、約0.05至4重量%、約0.05至3重量%、約0.05至2重量%、約0.1至10重量%、0.1至8重量%、約0.1至5重量%、0.1至4重量%、約0.1至3重量%、 0.1至2重量%、約0.5至10重量%、約0.5至8重量%、約0.5至5重量%、約0.5至4重量%、約0.5至3重量%、約0.5至2重量%、約1至10重量%、約1至8重量%、約1至5重量%、約1至4重量%、約1至3重量%、約1至2重量%。

界面活性劑

界面活性劑只要是可用於眼科用組成物之界面活性劑即可，並無特別限制。可列舉例如：如聚氧乙烯(以下亦稱為「POE」)-聚氧丙烯(以下亦稱為「POP」)嵌段共聚物(Poloxamer407、Poloxamer235、Poloxamer188等)、乙二胺之POE-POP嵌段共聚物加成物(泊洛沙胺(poloxamine)等)、POE山梨醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80(TO-10等)等)、POE硬化篦麻油(POE(5)硬化篦麻油、POE(10)硬化篦麻油、POE(20)硬化篦麻油、POE(40)硬化篦麻油、POE(50)硬化篦麻油、POE(60)硬化篦麻油(HCO-60等))、POE(100)硬化篦麻油等)、POE篦麻油(POE(3)篦麻油、POE(10)篦麻油、POE(35)篦麻油、POE(40)篦麻油等)、POE烷基醚(聚氧乙烯(9)月桂醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鯨蠟醚等)、POE烷基苯醚(POE(10)壬基苯醚等)、硬脂酸聚烴氧酯(硬脂酸聚烴氧40酯等)、聚氧二乙基篦麻油(cremophor)之非離子性界面活性劑；如甘胺酸型兩性界面活性劑(例如烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基聚胺基乙基甘胺酸或該等之鹽及甜菜鹼型兩性界面活性劑(例如月桂基二甲胺基乙酸甜菜鹼、咪唑啉甜菜鹼) 之兩性界面活性劑；如烷基4級銨鹽或烷基3級銨鹽(例如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、泊利氯銨(polidronium chloride)、雙胍化合物(具體而言為聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等))之陽離子界面活性劑；如烷基苯磺酸鈉之陰離子界面活性劑等。又，括弧內之數字表示加成莫耳數。

其中，較佳為非離子界面活性劑，較佳為2種以上之界面活性劑中至少有1種為非離子界面活性劑。非離子界面活性劑更佳為POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE硬化篦麻油、POE篦麻油、硬脂酸聚烴氧酯及POE-POP嵌段共聚物。其中，又更佳為Poloxamer407、聚山梨醇酯80、POE硬化篦麻油60、POE硬化篦麻油40、POE篦麻油35及POE篦麻油10。

2種非離子界面活性劑之較佳組合可列舉：Poloxamer407與聚山梨醇酯80之組合、Poloxamer407與POE硬化篦麻油60之組合、Poloxamer407與POE硬化篦麻油40之組合、Poloxamer407與POE篦麻油35之組合、Poloxamer407與POE篦麻油10之組合、聚山梨醇酯80與POE硬化篦麻油60之組合、聚山梨醇酯80與POE硬化篦麻油40之組合、聚山梨醇酯80與POE篦麻油35之組合、聚山梨醇酯80與POE篦麻油10之組合、POE硬化篦麻油60與POE硬化篦麻油40之組合、POE硬化篦麻油60與POE篦麻油35之組合、POE硬化篦麻油60與POE篦麻油10之組合、POE硬化篦麻油40與POE篦麻油35之組合、 POE硬化篦麻油40與POE篦麻油10之組合、POE篦麻油35與POE篦麻油10之組合等。

3種非離子界面活性劑之較佳組合可列舉：聚山梨醇酯80、POE硬化篦麻油60與POE篦麻油10之組合，聚山梨醇酯80、POE硬化篦麻油60與Poloxamer407之組合，POE硬化篦麻油60、POE篦麻油10與Poloxamer407之組合等。

界面活性劑可2種或3種以上組合使用。 2種以上的界面活性劑之合適組合，較佳為：2種以上非離子界面活性劑之組合、至少1種非離子界面活性劑與至少1種陽離子性界面活性劑之組合、至少1種非離子界面活性劑與至少1種兩性界面活性劑之組合。

2種以上非離子界面活性劑之組合，較佳 為：2種以上選自由POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE硬化篦麻油、POE篦麻油、硬脂酸聚烴氧酯及POE-POP嵌段共聚物所成群組之非離子界面活性劑的組合。此時，可為基本骨架之化學結構相同之界面活性劑，換言之，可為同系列乃至同屬之界面活性劑，例如可為組合POE篦麻油中的2種以上之情況，亦可為基本骨架之化學結構不同之界面活性劑，例如可為組合至少1種POE山梨醇酐脂肪酸酯與至少1種POE硬化篦麻油之情況。較佳為組合2種以上基本骨架之化學結構不同之界面活性劑。

作為更佳之2種以上基本骨架之化學結構 不同之非離子界面活性劑的組合，可列舉：POE山梨醇酐 脂肪酸酯中之1種(例如聚山梨醇酯80)以上與POE硬化篦麻油中之1種(例如POE硬化篦麻油60)以上之組合、POE山梨醇酐脂肪酸酯中之1種(例如聚山梨醇酯80)以上與POE篦麻油中之1種(例如POE篦麻油10)以上之組合、POE山梨醇酐脂肪酸酯中之1種(例如聚山梨醇酯80)以上與硬脂酸聚烴氧酯中之1種(例如硬脂酸聚烴氧40酯)以上之組合、POE山梨醇酐脂肪酸酯中之1種(例如聚山梨醇酯80)以上與POE-POP嵌段共聚物中之1種(例如Poloxamer407)以上之組合、POE硬化篦麻油中之1種(例如POE硬化篦麻油60)以上與POE篦麻油中之1種(例如、POE篦麻油10)以上之組合、POE硬化篦麻油中之1種(例如POE硬化篦麻油60)以上與硬脂酸聚烴氧酯中之1種(例如硬脂酸聚烴氧40酯)以上之組合、POE硬化篦麻油中之1種(例如POE硬化篦麻油60)以上與POE-POP嵌段共聚物中之1種(例如Poloxamer407)以上之組合、POE篦麻油中之1種(例如、POE篦麻油10)以上與硬脂酸聚烴氧酯中之1種(例如硬脂酸聚烴氧40酯)以上之組合、POE篦麻油中之1種(例如、POE篦麻油10)以上與POE-POP嵌段共聚物中之1種(例如Poloxamer407)以上之組合、硬脂酸聚烴氧酯中之1種(例如硬脂酸聚烴氧40酯)以上與POE-POP嵌段共聚物中之1種(例如Poloxamer407)以上之組合等。

作為2種以上基本骨架的化學結構相同之 非離子界面活性劑之組合，可列舉：POE篦麻油中之2種(例如POE篦麻油35及POE篦麻油10)或2種以上之組合、POE 山梨醇酐脂肪酸酯中之2種(例如聚山梨醇酯80及聚山梨醇酯65)或2種以上之組合、POE硬化篦麻油中之2種(例如POE硬化篦麻油60及POE硬化篦麻油40)或2種以上之組合、硬脂酸聚烴氧酯中之2種以上、及POE-POP嵌段共聚物中之2種(例如Poloxamer407及Poloxamer235)或2種以上之組合等。

從更顯著地發揮本案發明的效果之點而言，更合適為2種以上基本骨架的化學結構不同之非離子界面活性劑之組合。

又從其他觀點而言，2種以上非離子界面活 性劑之組合，更佳為2種以上HLB(親水親油平衡值(Hydrophile-Lipophile Balance)不同之非離子性界面活性劑之組合。例如，作為HLB更高之界面活性劑，HLB較佳為10以上，更佳為12以上，又更佳為14以上。又，作為HLB更低之界面活性劑，HLB較佳為未達14，更佳為未達12，又更佳為未達10，特佳為未達8。藉由將2種以上HLB不同之非離子性界面活性劑組合，更顯著地發揮之本案發明之效果。

具體而言，可列舉2種HLB為14以上之非 離子界面活性劑之組合、HLB為14以上之非離子界面活性劑與未達14之非離子界面活性劑之組合、HLB為14以上之非離子界面活性劑與未達12之非離子界面活性劑之組合、HLB為14以上之非離子界面活性劑與未達10之非離子界面活性劑之組合、HLB為14以上之非離子界面活性劑 與未達8之非離子界面活性劑之組合；HLB為12以上之非離子界面活性劑與未達12之非離子界面活性劑之組合、HLB為12以上之非離子界面活性劑與未達10之非離子界面活性劑之組合、HLB為12以上之非離子界面活性劑與未達8之非離子界面活性劑之組合；HLB為10以上之非離子界面活性劑與未達10之非離子界面活性劑之組合、HLB為10以上之非離子界面活性劑與未達8之非離子界面活性劑之組合等。

其中，較佳為HLB為12以上之非離子界面活性劑與未達12之非離子界面活性劑之組合，更佳為HLB為14以上之非離子界面活性劑與未達10之非離子界面活性劑之組合。

較佳之組合，具體而言可列舉：聚山梨醇酯80與POE(10)篦麻油之組合、POE(60)硬化篦麻油與POE(10)篦麻油之組合、POE(40)硬化篦麻油與POE(10)篦麻油之組合、硬脂酸聚烴氧40酯與POE(10)篦麻油之組合、Poloxamer407與POE(10)篦麻油之組合等。

而且，將2種以上HLB不同之非離子界面活性劑組合時，其含量之比率雖可任意訂定，惟，較佳為組成物中含有之非離子界面活性劑中，相對於HLB更低之任一種非離子界面活性劑之含量1重量份，HLB更高之任一種非離子界面活性劑在0.001重量份以上，更佳為0.003重量份以上，又更佳為0.005重量份以上、又更佳為0.008重量份以上，又更佳為0.01重量份以上，又更佳為0.03 重量份以上，又更佳為0.05重量份以上，又更佳為0.08重量份以上，又更佳為0.1重量份以上，又更佳為0.3重量份以上，特佳為0.5重量份以上。

又，較佳為相對於HLB更低之非離子界面活性劑之含量1重量份，HLB更高之非離子界面活性劑在1000重量份以下，更佳為800重量份以下，又更佳為500重量份以下，又更佳為300重量份以下，又更佳為100重量份以下，又更佳為80重量份以下，特佳為50重量份以下。

相對於HLB更低之非離子界面活性劑之含 量1重量份，HLB更高之非離子界面活性劑之含量比率可列舉：約0.001至1000重量份、約0.001至800重量份、約0.001至500重量份、約0.001至300重量份、約0.001至100重量份、約0.001至80重量份、0.001至50重量份、約0.003至1000重量份、約0.003至800重量份、約0.003至500重量份、約0.003至300重量份、約0.003至100重量份、約0.003至80重量份、0.003至50重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至800重量份、約0.005至500重量份、約0.005至300重量份、約0.005至100重量份、約0.005至80重量份、0.005至50重量份、約0.008至1000重量份、約0.008至800重量份、約0.008至500重量份、約0.008至300重量份、約0.008至100重量份、約0.008至80重量份、0.008至50重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至800重量份、約0.01至500重量份、約0.01至300重量份、約0.01至100重量份、約0.01至80重量份、 0.01至50重量份、約0.03至1000重量份、約0.03至800重量份、約0.03至500重量份、約0.03至300重量份、約0.03至100重量份、約0.03至80重量份、0.03至50重量份、約0.05至1000重量份、約0.05至800重量份、約0.05至500重量份、約0.05至300重量份、約0.05至100重量份、約0.05至80重量份、0.05至50重量份、約0.08至1000重量份、約0.08至800重量份、約0.08至500重量份、約0.08至300重量份、約0.08至100重量份、約0.08至80重量份、0.08至50重量份、約0.1至1000重量份、約0.1至800重量份、約0.1至500重量份、約0.1至300重量份、約0.1至100重量份、約0.1至80重量份、0.1至50重量份、約0.3至1000重量份、約0.3至800重量份、約0.3至500重量份、約0.3至300重量份、約0.3至100重量份、約0.3至80重量份、0.3至50重量份、約0.5至1000重量份、約0.5至800重量份、約0.5至500重量份、約0.5至300重量份、約0.5至100重量份、約0.5至80重量份、0.5至50重量份。

非離子界面活性劑與陽離子性界面活性劑 之組合較佳為1種以上選自由POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE硬化篦麻油、POE篦麻油、硬脂酸聚烴氧酯及POE-POP嵌段共聚物所成群組之非離子界面活性劑、四級銨型界面活性劑或三級銨型界面活性劑之組合。

較佳組合可列舉例如：POE山梨醇酐脂肪酸酯與苯扎氯銨之組合、POE山梨醇酐脂肪酸酯與聚六亞甲基雙胍鹽 酸鹽之組合、POE硬化篦麻油與苯扎氯銨之組合、POE硬化篦麻油與聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽之組合、POE篦麻油與苯扎氯銨之組合、POE篦麻油與聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽之組合等。

非離子界面活性劑與兩性界面活性劑之組 合，較佳為1種以上選自由POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE硬化篦麻油、POE篦麻油、硬脂酸聚烴氧酯及POE-POP嵌段共聚物所成群組之非離子界面活性劑與甘胺酸型兩性界面活性劑之組合。

例如，合適之組合可列舉POE山梨醇酐脂肪酸酯與鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸之組合、POE硬化篦麻油與鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸之組合、POE篦麻油與鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸組合等。

又，磷脂質雖亦包括具有界面活性作用之 物質，惟本發明中所謂界面活性劑係排除磷脂質。亦即，本發明之眼科用組成物雖可含有磷脂質，惟，含有2種以上磷脂質以外之界面活性劑。

界面活性劑之含量

相對於組成物之全部量，就界面活性劑總量而言，眼科用組成物中界面活性劑之含量較佳為0.0001重量%以上，更佳為0.0003重量%以上，又更佳為0.0005重量%以上，又更佳為0.0008重量%以上，又更佳為0.001重量%以上，又更佳為0.003重量%以上，又更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.008重量%以上，又更佳為0.01重量% 以上，又更佳為0.03重量%以上，又更佳為0.05重量%以上，又更佳為0.08重量%以上，又更佳為0.1重量%以上。 只要在上述範圍，即可得到充分之乳化作用，同時抑制GGA吸附於容器及/或隱形眼鏡，提昇GGA對眼角膜之穿透性及/或視網膜細胞之親和性。

而且，相對於組成物之全部量，就界面活性劑總量而言，眼科用組成物中界面活性劑之含量較佳為20重量%以下，更佳為10重量%以下，更佳為8重量%以下，又更佳為5重量%以下。只要在上記範圍，即可抑制對眼睛的刺激性。

相對於組成物之全部量，就界面活性劑總 量而言，眼科用組成物中界面活性劑之含量可列舉：約0.0001至20重量%、約0.0003至20重量%、約0.0005至20重量%、約0.0008至20重量%、約0.001至20重量%、約0.003至20重量%、約0.005至20重量%、約0.008至20重量%、約0.01至20重量%、約0.03至20重量%、約0.05至20重量%、約0.08至20重量%、約0.1至20重量%、約0.0001至10重量%、約0.0003至10重量%、約0.0005至10重量%、約0.0008至10重量%、約0.001至10重量%、約0.003至10重量%、約0.005至10重量%、約0.008至10重量%、約0.01至10重量%、約0.03至10重量%、約0.05至10重量%、約0.08至10重量%、約0.1至10重量%、約0.0001至8重量%、約0.0003至8重量%、約0.0005至8重量%、約0.0008至8重量%、約 0.001至8重量%、約0.003至8重量%、約0.005至8重量%、約0.008至8重量%、約0.01至8重量%、約0.03至8重量%、約0.05至8重量%、約0.08至8重量%、約0.1至8重量%、約0.0001至5重量%、約0.0003至5重量%、約0.0005至5重量%、約0.0008至5重量%、約0.001至5重量%、約0.003至5重量%、約0.005至5重量%、約0.008至5重量%、約0.01至5重量%、約0.03至5重量%、約0.05至5重量%、約0.08至5重量%、約0.1至5重量%。

又，相對於GGA 1重量份，就界面活性劑 總量而言，界面活性劑之含量較佳為0.001重量份以上，又更佳為0.003重量份以上，又更佳為0.005重量份以上，又更佳為0.008重量份以上，又更佳為0.01重量份以上，又更佳為0.03重量份以上，又更佳為0.05重量份以上，又更佳為0.08重量份以上，又更佳為0.1重量份以上。只要在上述範圍，即可得到充分之乳化作用，同時抑制GGA吸附於容器及/或隱形眼鏡，提昇GGA對眼角膜之穿透性及/或視網膜細胞之親和性。

而且，相對於GGA 1重量份，就界面活性劑總量而言，眼科用組成物中界面活性劑之含量較佳為1000重量份以下，更佳為800重量份以下，又更佳為500重量份以下，又更佳為300重量份以下，又更佳為100重量份以下，又更佳為80重量份以下，又更佳為50重量份以下。只要在上述範圍，即可抑制對眼睛的刺激性。

相對於GGA 1重量份，就界面活性劑總量 而言，界面活性劑之含量可列舉：約0.001至1000重量份、約0.003至1000重量份、約0.005至1000重量份、約0.008至1000重量份、約0.01至1000重量份、約0.03至1000重量份、約0.05至1000重量份、約0.08至1000重量份、約0.1至1000重量份、約0.001至800重量份、約0.003至800重量份、約0.005至800重量份、約0.008至800重量份、約0.01至800重量份、約0.03至800重量份、約0.05至800重量份、約0.08至800重量份、約0.1至800重量份、約0.001至500重量份、約0.003至500重量份、約0.005至500重量份、約0.008至500重量份、約0.01至500重量份、約0.03至500重量份、約0.05至500重量份、約0.08至500重量份、約0.1至500重量份、約0.001至300重量份、約0.003至300重量份、約0.005至300重量份、約0.008至300重量份、約0.01至300重量份、約0.03至300重量份、約0.05至300重量份、約0.08至300重量份、約0.1至300重量份、約0.001至100重量份、約0.003至100重量份、約0.005至100重量份、約0.008至100重量份、約0.01至100重量份、約0.03至100重量份、約0.05至100重量份、約0.08至100重量份、約0.1至100重量份、約0.001至80重量份、約0.003至80重量份、約0.005至80重量份、約0.008至80重量份、約0.01至80重量份、約0.03至80重量份、約0.05至80重量份、約0.08至80重量份、約0.1至80重量份、約0.001至50重 量份、約0.003至50重量份、約0.005至50重量份、約0.008至50重量份、約0.01至50重量份、約0.03至50重量份、約0.05至50重量份、約0.08至50重量份、約0.1至50重量份。

製劑

眼科用組成物之性狀並無特別限制，可為例如：液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀或固體狀等中之任一種性狀。而且，亦包含臨用時經由調製而呈液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀或固體狀等者。半固體狀係指例如：如軟膏劑般具有可藉由施加應力而變形的塑性之性狀。

眼科用製劑之種類並無特別限制。可列舉例如：點眼劑(包含配用隱形眼鏡時之點眼劑)、洗眼劑、隱形眼鏡配用液、隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能液、封裝液)、移植用眼角膜等摘出的眼組織之保存劑、手術時之灌注液、眼用軟膏(水溶性眼用軟膏、油溶性眼用軟膏)、眼內注射劑(例如玻璃體內注射劑)、緩釋性眼內埋植劑及緩釋性隱形眼鏡製劑等。其中，從向患部之遞移性良好之點而言，較佳為點眼劑、眼內注射劑、眼用軟膏及洗眼劑，更佳為點眼劑。

又，緩釋性眼內埋植劑包含固體狀、半固體狀、凝膠狀、流動狀、液狀等製劑，緩釋性隱形眼鏡製劑包含固體狀、半固體狀、凝膠狀等製劑。

又，眼科用劑可為水性組成物(作為基劑或載體，主要含有水性乃至親水性者)，亦可為油性組成物(作 為基劑或載體，主要含有油性乃至疏水性者)。

為水性組成物時，相對於製劑全部量，水之含量較佳為50重量%以上，更佳為75重量%以上，又更佳為90重量%以上。又，基劑或載體可只由水組成。

為油性組成物時，相對於製劑總量，水之含量較佳為50重量%以下，更佳為30重量%以下，又更佳為20重量%以下。

眼科用組成物之調製方法係屬習知。可經 由將GGA與藥學上容許之基劑或載體，並視所需與藥學上容許之眼科用組成物之添加劑及其他有效成分(GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分)混合而調製。

<基劑或載體>

基劑或載體可列舉例如水；如極性溶劑之水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。眼內注射劑之基劑或載體，可列舉注射用蒸餾水或生理食鹽水。

基劑或載體可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

<添加劑>

添加劑除了界面活性劑之外，可列舉例如：防腐劑、增黏劑、香料或清涼化劑、pH調節劑、等張化劑、螯合劑、緩衝劑、安定化劑及抗氧化劑等。眼內注射劑亦可含有助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑及安定化劑等。

添加劑可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

以下例示添加劑之具體例。

防腐劑：例如苯甲酸鈉、乙醇、葡萄糖酸 氯己定(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯甲醇及谷洛奇(音譯，(商品名))(Rhodia公司製造)等。

增黏劑：如瓜爾膠(guar gum)、羥丙基瓜爾 膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素鈉之纖維素系高分子化合物；阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、三仙膠、瓊脂、藻酸、藻酸鹽(鈉鹽等)、α-環糊精、糊精、葡聚糖、肝素、類肝素、硫酸肝素、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、玻尿酸、玻尿酸鹽(鈉鹽等)、軟骨素硫酸鈉、澱粉、甲殼素及其衍生物、幾丁聚醣及其衍生物、結蘭膠(gellan gum)、山梨糖醇，如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯甲基丙烯酸酯之聚乙烯系高分子化合物；聚丙烯酸之鹼金屬鹽(鈉鹽及鉀鹽等)、聚丙烯酸之胺鹽(單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸之銨鹽的羧乙烯聚合物；酪蛋白、明膠、膠原蛋白、果膠、彈性蛋白、神經醯胺、液體石蠟、甘油、聚乙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)、聚乙烯亞胺藻酸鹽(鈉鹽等)、藻酸酯(丙二醇酯等)、黃蓍膠粉末及三異丙醇胺等。

香料或清涼化劑：例如：如樟腦、冰片、 萜烯類(該等可為d體、l體或dl體中之任一種)、薄荷水、尤加利油、佛手柑油、茴香腦、丁香酚、香葉醇、薄荷醇、 檸檬烯、薄荷油、胡椒薄荷油及玫瑰油之精油等。

pH調節劑：例如鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸及磷酸等。

等張化劑：例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、 氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油及丙二醇等。

螯合劑：例如抗壞血酸、乙二胺四乙酸四 鈉、乙二胺四乙酸鈉及檸檬酸等。

緩衝劑：例如磷酸緩衝劑；如檸檬酸、檸 檬酸鈉之檸檬酸緩衝劑；如乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之乙酸緩衝劑；如碳酸氫鈉、碳酸鈉之碳酸緩衝劑；如硼酸、硼砂之硼酸緩衝劑；如牛磺酸、天冬胺酸及其鹽類(鉀鹽等)、ε-胺基己酸之胺基酸緩衝劑等。

其中，較佳為使用磷酸緩衝劑調整pH值， 藉此，抑制GGA吸附於容器壁，進而抑制組成物中GGA之含有率降低。而且，可得到抑制低溫保存時之白濁，進一步抑制GGA吸附於隱形眼鏡，對於熱及光之安定性良好之效果。

磷酸緩衝劑可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。 磷酸緩衝劑並無特別限制，可列舉例如：磷酸；如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀及磷酸三鉀之磷酸之鹼金屬鹽；如磷酸鈣、磷酸氫鈣、 磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之磷酸之鹼土金屬鹽；如磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之磷酸之銨鹽等。磷酸緩衝劑可為無水物或水合物中之任一種。

其中，較佳為使用至少一種選自由磷酸及 磷酸之鹼金屬鹽所成群組者，更佳為使用至少一種選自由磷酸及磷酸之鈉鹽所成群組者。

磷酸緩衝劑之較佳組合可列舉：磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉之組合，磷酸、磷酸二氫鈉之組合，磷酸、磷酸三鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合。

其中，較佳為磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉之組合，磷酸、磷酸二氫鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，更佳為磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合。

相對於組成物之全部量，磷酸緩衝劑之含 量換算為無水物，較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.01重量%以上，又更佳為0.05重量%以上。只要在上述範圍，藉由添加磷酸緩衝劑，可得到充分之安定GGA之效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸附於容器壁及隱形眼鏡之效果。

又，相對於組成物之全部量，眼科用組成物中磷酸緩衝劑之含量換算為無水物，較佳為10重量%以下，更佳為7重量%以下，又更佳為5重量%以下，又更佳為3重量%以下。只要在上述範圍，對於眼睛之刺激少。

相對於眼科用劑之全部量，磷酸緩衝劑之 含量換算為無水物，可列舉：約0.001至10重量%、約0.001至7重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.005至10重量%、約0.005至7重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至7重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.05至10重量%、約0.05至7重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%。

又，相對於GGA 1重量份，磷酸緩衝劑之 含量換算為無水物，較佳為0.0005重量份以上，更佳為0.001重量份以上，又更佳為0.005重量份以上，又更佳為0.01重量份以上。只要在上述範圍，藉由添加磷酸緩衝劑，可得到充分之安定GGA之效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸附於容器壁及隱形眼鏡之效果。

又，相對於GGA 1重量份，眼科用組成物中磷酸緩衝劑之含量換算為無水物，較佳為5000重量份以下，更佳為1000重量份以下，又更佳為500重量份以下，又更佳為200重量份以下。只要在上述範圍，即對眼睛之刺激少。

相對於GGA 1重量份，磷酸緩衝劑之含量 換算為無水物，可列舉：約0.0005至5000重量份、約0.0005 至1000重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至200重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至500重量份、約0.001至200重量份、約0.005至5000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至500重量份、約0.005至200重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至500重量份、約0.01至200重量份。

安定化劑：緩血酸胺(trometamol)、甲醛合 次硫酸氫鈉(吊白塊(rongalite))、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁及單硬脂酸甘油酯等。

抗氧化劑：抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗 壞血酸-2-硫酸2鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等水溶性抗氧化劑。

眼科用組成物可含有脂溶性抗氧化劑，藉 此，可抑制眼科用組成物吸附於眼科用容器壁，進而抑制組成物中GGA之含有率降低。而且，可更進一步抑制GGA吸附於隱形眼鏡，亦提昇GGA對熱及光之安定性。

脂溶性抗氧化劑可列舉例如：如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基大茴香醚(BHA)之含有丁基之苯酚；降二氫癒創木酸(NDGA，nordihydroguaiaretic acid)；如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸磷酸胺基丙酯、抗壞血酸磷酸生育酚、抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸磷酸棕櫚酸酯之抗壞血酸酯；如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、 δ-生育酚之生育酚；如乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚之生育酚衍生物；如没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯之没食子酸酯；五倍子酸丙酯(propyl gallate)；3-丁基-4-羥基喹啉-2酮；如大豆油、菜籽油、橄欖油、芝麻油之植物油；如葉黃素、蝦紅素(astaxanthin)之類胡蘿蔔素類；如花青素類、兒茶素、單寧、薑黃素等多酚類；視黃醇(retinol)、視黃醇酯(乙酸視黃醇、丙酸視黃醇、丁酸視黃醇、辛酸視黃醇、月桂酸視黃醇、硬脂酸視黃醇、肉豆蔻酸視黃醇、油酸視黃醇、次亞麻油酸視黃醇、亞麻油酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇等)、視黃醛(retinal)、視黃醛酯(乙酸視黃醛、丙酸視黃醛、棕櫚酸視黃醛等)、視黃酸(retinoic acid)、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、視黃酸生育酚等)、視黃醇脫氫物、視黃醛脫氫物、視黃酸脫氫物、原維生素A(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、茄紅素、玉米黃素、β-隱黃素、海膽烯酮(echinenone)等)、維生素A等維生素A類；CoQ10等。市面係有販售該等之化合物。

其中，較佳為含有丁基之苯酚、NDGA、抗壞血酸酯、生育酚、生育酚衍生物、没食子酸酯、五倍子酸丙酯及3-丁基-4-羥基喹啉-2酮、植物油、維生素A類。其中，較佳為含有丁基之苯酚、生育酚、生育酚衍生物、植物油、維生素A類，更佳為含有丁基之苯酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯，又更佳為BHT、BHA、芝麻油、棕櫚酸視黃醇。

脂溶性抗氧化劑可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

相對於組成物之全部量，眼科用組成物中 脂溶性抗氧化劑之含量較佳為0.00001重量%以上，更佳為0.00005重量%以上，又更佳為0.0001重量%以上，又更佳為0.0005重量%以上。只要在上述範圍，藉由添加脂溶性抗氧化劑，可得到充分之抑制GGA吸附於容器壁之效果(抑制GGA含有率降低之效果)、抑制GGA吸附於隱形眼鏡之效果及提昇GGA對熱及光之安定性之效果。

而且，相對於組成物之全部量，眼科用組成物中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為10重量%以下，更佳為5重量%以下，又更佳為2重量%以下，又更佳為1重量%以下。只要在上述範圍，對眼睛的刺激亦少。

相對於眼科用劑之全部量，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量可列舉：約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至2重量%、約0.00001至1重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至2重量%、約0.00005至1重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至2重量%、約0.0001至1重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至2重量%、約0.0005至1重量%。

而且，相對於GGA 1重量份，眼科用組成物中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為0.0001重量份以上，更 佳為0.001重量份以上，又更佳為0.005重量份以上，又更佳為0.01重量份以上。只要在上述範圍，經由添加脂溶性抗氧化劑，可得到充分之抑制GGA吸附於容器壁之效果(抑制GGA含有率降低之效果)、抑制GGA吸附於隱形眼鏡之效果及提昇GGA對熱及光之安定性之效果。

而且，相對於GGA 1重量份，眼科用組成物中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為100重量份以下，更佳為50重量份以下，又更佳為10重量份以下，又更佳為5重量份以下。只要在上述範圍，對眼睛的刺激亦少。

相對於GGA 1重量份，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量可列舉：約0.0001至100重量份、約0.0001至50重量份、約0.0001至10重量份、約0.0001至5重量份、約0.001至100重量份、約0.001至50重量份、約0.001至10重量份、約0.001至5重量份、約0.005至100重量份、約0.005至50重量份、約0.005至10重量份、約0.005至5重量份、約0.01至100重量份、約0.01至50重量份、約0.01至10重量份、約0.01至5重量份。

<其他預防、改善或治療視網膜疾病之成分>

本發明之眼科用組成物除了GGA之外，可含有以與GGA不同的作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分。亦即，本發明之眼科用組成物可含有GGA與其他成分之組合作為視網膜疾病之預防、改善或治療之有效成分。

GGA以外之預防、改善或治療視網膜疾病之成分，可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

所述組合並無特別限制，可列舉例如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素(latanoprost)、GGA與曲伏前列腺素(travoprost)、GGA與他氟前列腺素(tafluprost)、GGA與比馬前列腺素(bimatoprost)等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙烏諾前列酮(Isopropyl Unoprostone))之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷藥之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾(betaxolol hydrochloride等)、GGA與α β阻斷藥之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾(levobunolol hydrochloride)、GGA與尼普地洛(nipradilol)等)、GGA與α 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸布那唑(bunazosin hydrochloride)等)之GGA與交感神經阻斷藥之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、GGA與溴地斯的明(distigmine bromide)之GGA與副交感神經致效藥之組合；如GGA與腎上腺素(epinephrine)、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)、GGA與α 2致效藥之組合(GGA與酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate))之GGA與交感神經致效藥之組合；如GGA與乙醯偶氮胺、GGA與多佐胺鹽酸鹽(dorzolamidehydrochloride)、GGA與布林佐胺(brinzolamide)之GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合；如GGA與鹽酸法舒地爾(fasudil hydrochloride)、GGA與Y-27632、GGA與 AR-12286、GGA與INS-117548、GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶(Rho-associated coiled coil forming protein kinase))之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽(lomerizine hydrochloride)之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2作用劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體致效藥之組合；如GGA與VEGF適配體(VEGF aptamer)之組合(GGA與哌加他尼鈉(pegaptanib sodium))、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單株抗體(ranibizumab)、GGA與貝伐單株抗體(bevacizumab))之GGA與增齡性黃斑病變治療劑之組合等。

其中，從預防、改善、治療視網膜疾病之效果變得非常高之點而言，較佳為GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、GGA與交感神經阻斷藥之組合(尤其是GGA與β阻斷藥之組合)、GGA與ROCK抑制劑之組合及GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

<其他之藥理活性成分或生理活性成分>

又，本發明之眼科用組成物可調配預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。該等藥理活性成分或生理活性成分可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

該等藥理活性成分或生理活性成分可列舉例如：神經滋養因子、去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素 類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分、糖頪、高分子化合物、纖維素或其衍生物及局部麻醉藥成分等。以下例示該等藥劑之具體例。

神經滋養因子：神經滋養因子(NGF：nerve growth factor)、源自腦之神經滋養因子(BDNF：brain-derived neurotrophic factor)及源自膠質細胞之神經滋養因子(GDNF：glial cell line-derived neurotrophic factor)等。

又，因為血清含有以神經滋養因子為代表之滋養因子，因此亦可添加採自病患之血清作成用於該病患之製劑。

去充血成分，例如α-腎上腺素致效藥，具 體而言為腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸羥基間唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸奈甲嘧唑啉(naphazoline hydrochloride)、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸甲基麻黃素、酒石酸氫腎上腺素及硝酸奈甲嘧唑啉等。該等可為d體、l體或dl體中的任一種。

眼肌調節藥成分：例如具有與乙醯膽鹼類 似活性中心之膽鹼酯酶抑制劑，具體而言為硫酸甲酯新斯狄明(Neostigmine methylsulfate)、托平卡胺(tropicamide)、土木香素(helenien)及硫酸阿托品(atropine sulfate)等。

抗炎症藥成分或收斂藥成分：例如硫酸鋅、 乳酸鋅、尿囊素、ε-胺基己酸、吲哚美辛(indomethacin)、氯化溶菌酶(lysozyme chloride)、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、 氯化小蘖鹼(berberine chloride)及硫酸小蘖鹼等。

抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分：例如阿 扎司特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenhydramine)或其鹽酸鹽等鹽，馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、延胡索酸酮替芬(ketotifen fumarate)、左卡巴斯汀(levocabastine)或其鹽酸鹽等，氨來呫諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、他扎司特(tazanolast)、曲尼司特(tranilast)、奥沙米特(oxatomide)、司普拉司特(suplatast)或其甲苯磺酸鹽等鹽、色甘酸鈉(sodium cromoglycate)及吡嘧司特鉀(pemirolast potassium)等。

維生素類：例如乙酸視黃醇、棕櫚酸視黃 醇、鹽酸吡哆醇、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(sodium flavin adenine dinucleotide)、磷酸吡哆醛、氰鈷胺(cyanocobalamin)、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚鈣及泛醌衍生物等。

胺基酸類：例如胺基乙磺酸(牛磺酸)、麩胺 酸、肌酸內醯胺、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鎂/鉀混合物、麩胺酸、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、ε-胺基己酸、甘胺酸、丙胺酸、精胺酸、離胺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基戊酸及軟骨素硫酸鈉等。該等可為d體、l體或dl體中之任一種。

抗菌藥成分或殺菌藥成分：例如烷基聚胺 基乙基甘胺酸、氯黴素、磺胺甲異唑(sulfamethoxazole)、磺胺異唑(sulfisoxazole)、磺胺甲異唑鈉(sulfamethoxazole sodium)、磺胺異唑二乙醇胺、磺胺異唑單乙醇胺、磺胺甲基異唑鈉(sulfisomezole sodium)、磺胺二甲嘧啶鈉(sulfisomidine sodium)、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)及9-[(2-羥乙氧)甲]鳥嘌呤(acyclovir)等。

糖類：例如單醣類、雙醣類，具體而言為 葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。

高分子化合物：例如藻酸、藻酸鈉、糊精、 葡聚糖、果膠、玻尿酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全或部分皂化物)、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯二醇及其藥學上容許之鹽類等。

纖維素或其衍生物：例如乙基纖維素、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素、硝基纖維素等。

局部麻醉藥成分：例如氯丁醇、鹽酸普魯 卡因(Procaine hydrochloride)、鹽酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride)等。

pH值

本發明之眼科用組成物為含有水分之製劑時，組成物之pH值較佳為4以上，更佳為5.5以上，又更佳為6以上，又更佳為6.5以上。只要在上述範圍，除了成為GGA對熱 及光之安定性佳之製劑之外，可更顯著地發揮本案發明之效果。

又，較佳為9以下，更佳為8.5以下，又更佳為8以下，又更佳為7.5以下。只要在上述範圍，即可抑制對眼睛的刺激。

本發明眼科用組成物之黏度，只要是生理 學或藥學上容許之範圍，即可視調配成分之種類及含量、眼科用組成物之用途、製劑形態、使用方法等而適當設定。 以旋轉黏度計(RE550型黏度計，東機產業公司製造，轉子(rotor)；1°34‘×R24)測定於20℃之黏度，較佳為0.01至10000mPa．s，更佳為0.05至8000mPa．s，又更佳為0.5至1000mPa．s。

套組(kit)

本發明之組成物可為由含有全部成分之1劑型組成物所組成者，亦可為2劑型或3劑型等任意型式之套組。套組可列舉：各自具備含有GGA及界面活性劑之組成物、與含有GGA及界面活性劑以外之藥理活性成分或生理活性成分之組成物的套組，各自具備含有特定添加劑之組成物、與含有GGA及界面活性劑之組成物的套組等。為套組時，各組成物可填充於不同容器，亦可為填充於可在臨用時混合的容器之臨用時調製型組成物。

本發明之組成物為含有GGA及界面活性劑 之組成物及含有其他成分之組成物的套組時，無論為各組成物分別填充於不同容器之套組時、或是為臨用時調製型 之套組時，上述說明之各製劑之GGA含量及界面活性劑含量為相對於將各組成物混合後之全部量之比率。

容器

本發明之眼科用組成物通常收容乃至於填充於容器(尤其是眼科用容器)中。容器之種類並無特別限制，可列舉例如塑膠製容器、金屬製容器、玻璃製容器等。而且，可列舉至少與製劑接觸面之一部分或全部係以至少一種選自由塑膠(例如聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚丙烯酸酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵素原子取代之烴等)、金屬(鋁等)及玻璃等所成群組之材料構成之容器。又，以上述材料構成之容器，為以每個容器(本體)1個份之重量在50重量%以上，較佳為60重量%以上，更佳為70重量%以上之比率含有上述材料之容器。又，可使用上述材料之混合物或共聚物。

聚烯烴可列舉聚乙烯(包含高密度聚乙烯、 低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、直鏈狀低密度聚乙烯、超高分子量聚乙烯等)、聚丙烯(包含同排聚丙烯、間規聚丙烯、雜排聚丙烯等)及乙烯-丙烯共聚物等。

丙烯酸樹脂可列舉如：丙烯酸甲酯之丙烯 酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸第三丁基環己酯之甲基丙烯酸酯等。

對苯二甲酸酯可列舉：聚對苯二甲酸乙二 酯、聚對苯二甲酸丙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等。

2,6-萘二羧酸酯可列舉：聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯等。

氟樹脂可列舉：氟取代聚乙烯(聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯等)、聚氟亞乙烯、聚氟乙烯、全氟烷氧基氟樹脂、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物、乙烯-氯三氟乙烯共聚物等。

聚醯胺可列舉尼龍等。

聚縮醛除了只由甲醛單元組成者之外，可列舉一部分含有羥乙烯單元者。

改質聚苯醚可列舉聚苯乙烯改質聚苯醚等。

聚丙烯酸酯可列舉非晶質聚丙烯酸酯等。

聚醯亞胺為芳族聚醯亞胺，可列舉例如將均苯四甲酸二酐與4,4’-二胺基二苯醚聚合者。

纖維素乙酸酯可列舉：纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯等。

可經鹵素原子取代之烴，可例示：甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1,3-丁二烯等烴；氟甲烷、二氟甲烷、氟仿、四氟甲烷、1,1-二氟乙烷、1,2-二氟乙烷、1-氟丙烷、2-氟丙烷、1,2-氟丙烷、1,3-氟丙烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、氟乙烯、1,1-二氟乙烯、1,2-二氟乙烯、三氟乙烯、四氟乙烯、3-氟丙烯、1,3-氟丙烯、1,1,4,4-四氟丁二烯、全氟丁二烯等經氟原子取代 之烴；氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1,2-氯丙烷、1,3-氯丙烷、1-氯丁烷、2-氯丁烷、氯乙烯、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、3-氯丙烯、1,3-氯丙烯、1,1,4,4-四氯丁二烯、全氯丁二烯等經氯原子取代之烴；溴甲烷、二溴甲烷、溴仿、四溴甲烷、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1,2-溴丙烷、1,3-溴丙烷、1-溴丁烷、2-溴丁烷、溴乙烯、1,1-二溴乙烯、1,2-二溴乙烯、三溴乙烯、四溴乙烯、3-溴丙烯、1,3-溴丙烯、1,1,4,4-四溴丁二烯、全溴丁二烯等經溴原子取代之烴；碘甲烷、二碘甲烷、碘仿、四碘甲烷、1,1-二碘乙烷、1,2-二碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘丙烷、1,2-碘丙烷、1,3-碘丙烷、1-碘丁烷、2-碘丁烷、碘乙烯、1,1-二碘乙烯、1,2-二碘乙烯、三碘乙烯、四碘乙烯、3-碘丙烯、1,3-碘丙烯、1,1,4,4-四碘丁二烯、全碘丁二烯等經碘原子取代之烴等。

容器材料較佳為至少一種選自由對苯二甲 酸酯(尤其是聚對苯二甲酸乙二酯)、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟取代聚乙烯(尤其是聚四氟乙烯)、2,6-萘二羧酸酯(尤其是聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯)、聚烯烴(尤其是聚乙烯、聚丙烯)、甲基丙烯酸酯(尤其是甲基丙烯酸甲酯)所成群組者。

容器可為於容器內面形成以上述材料構成 之層或薄膜，亦可為容器本體以上述材料成型。而且，與眼科用組成物之接觸面可至少有一部分以上述材料構成， 惟較佳為接觸面全部以上述材料構成。

又，容器可為一體成型，亦可為由2種以上 的零件構成之容器。為由2種以上的零件構成之容器時，可為零件中僅1種或有2種以上是以上述材料構成，亦可是上述材料中之各個零件使用不同種類之材料。例如於如點眼劑容器、洗眼劑容器、眼用軟膏劑容器之具有注出口或噴嘴之容器，可將包含注出口或噴嘴之全部部分以上述材料成型，亦可只將除了注出口或噴嘴以外之本體部分以上述材料成型。而且，可於全部部分之內面形成以上述材料構成之層或薄膜，亦可只在本體部分之內面形成以上述材料構成之層或薄膜。

容器之形狀、容量、容器壁之厚度等並無 特別限制。可對應容器之種類採用通常使用之形狀、容量、容器壁之厚度。

例如容器之容量可列舉約0.01至1000mL，較佳為約0.1至500mL，更佳為約1至100mL，又更佳為約1至20mL。而且，容器壁之厚度可列舉約0.01至10mm，較佳為約0.05至5mm，更佳約0.1至3mm。

而且，於容器內壁形成以上述材料形成之層或薄膜時，可為將成型之層或薄膜積層於本體者，亦可為藉由蒸鍍、電漿輔助化學氣相沉積(plasma CVD)、電漿聚合、濺鍍等形成層或薄膜者。由上述材料形成之層或薄膜之厚度並無特別限制，可作成例如約10nm至5mm。

對象疾病

本發明之眼科用組成物可將視網膜疾病作為對象，視網膜疾病只要是構成視網膜之細胞發生病變、障礙或細胞壞死之疾病，或是構成視網膜之細胞病變、障礙或細胞壞死引起之疾病即可，可列舉例如：青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變、糖尿病性視網膜症、視網膜剝離、糖尿病性黃斑症、高血壓性視網膜症、視網膜血管阻塞(視網膜動脈阻塞；如視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈分支阻塞之視網膜靜脈阻塞等)、視網膜動脈硬化症、視網膜裂孔、視網膜破洞、黃斑破洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、腦回旋狀視網膜脈絡膜萎縮、無脈絡膜、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜症、視錐細胞營養不良、中央暈輪狀脈絡膜營養不良、多恩蜂巢狀視網膜營養不良(doyne honeycomb retinal dystrophy)、卵黃狀黃斑營養不良、囊狀組織黃斑浮腫、隱發性黃斑營養不良、斯特格氏病(Stargardt disease)、視網膜分離症、中心性漿液性視網膜脈絡膜症(中心性視網膜症)、脊髓小腦性失調症第七型、家族性滲出性玻璃體視網膜症、短波敏感視錐細胞增強症候群(enhanced s-cone syndrome)、視網膜血管樣條紋症、顯性遺傳視神經萎縮、顯性遺傳隱結(autosomal dominant drusen)、家族性隱結、急性帶狀隱發性外層視網膜症、癌因性視網膜症、光損傷及缺血性視網膜症等。

其中，青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變、糖尿病性視網膜症為較合適之對象疾病，青光眼為更合適 之對象疾病。

而且，本發明之眼科用組成物亦可以構成 視網膜之任一種細胞受到障礙之疾病、或以構成視網膜之任一種細胞障礙為原因之疾病為對象。作為視網膜構成細胞，可列舉：視網膜神經節細胞、無軸突細胞(amacrine cell)、水平細胞、米勒膠質細胞(muller glial cell)、雙極細胞、視網膜視細胞(視錐細胞、視桿細胞)及視網膜色素上皮細胞等。尤其是合適於確認到視網膜神經節細胞或視網膜色素上皮細胞之障礙或是該等細胞障礙引起之疾病。

而且，本發明之眼科用組成物亦以構成視網膜之層，亦即內限界膜、神經纖維層、神經節細胞層、內網狀層、內顆粒層、外網狀層、外顆粒層、外限界膜、視細胞層及視網膜色素上皮層中之任何一層受到障礙之疾病，或以該等任何一層之障礙為原因之疾病為對象。尤其是神經節細胞層、內顆粒層或外顆粒層障礙之疾病為合適之對象。

對象疾病可為1種或2種以上。

於本發明中，「預防」包含避免、延遲發病 或降低發病率，「改善」及「治療」包含症狀緩解、抑制症狀進行及治癒乃至痊癒。

使用方法

本發明之眼科用組成物，係例如投予至視網膜疾病患者。

本發明之組成物為點眼劑時，將含有上述濃度之GGA之點眼劑以例如每次約1至5滴，較佳為約1至3滴，更 佳為約1至2滴，1日點眼約1至7次，較佳為約1至5次，更佳為約1至3次點眼即可。

又，本發明之組成物為洗眼劑時，將含有上述濃度之GGA之洗眼劑以例如每次使用約1至20mL，1日洗眼約1至10次，較佳為約1至5次即可。

又，本發明之組成物為眼用軟膏時，將含有上述濃度之GGA之眼用軟膏以例如每次約0.001至5g，1日塗抹於眼睛約1至7次，較佳為約1至5次，又更佳為約1至3次即可。

又，本發明之組成物為眼內注射劑時，將含有上述濃度之GGA之注射劑每次注入約0.005至1mL，於1至14日注入約1至3次，較佳為注入1次即可。

又，本發明之組成物為隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能液、包裝液)、移植用角膜等摘出的眼組織之保存劑或手術時之灌注液時，將含有上述濃度之GGA之組成物以該等製劑通常之用法用量使用即可。

無論是何種製劑，每當投予本發明之眼科 用組成物時，GGA之1日投予量較佳為50ng以上，更佳為500ng以上，又更佳為5μg以上。又，GGA之1日投予量較佳為50mg以下，更佳為20mg以下，又更佳為10mg以下。

GGA之1日投予量可列舉：約50ng至50mg、約50ng至20mg、約50ng至10mg、約500ng至50mg、約500ng至20mg、約500ng至10mg、約5μg至50mg、約5μg至20mg、 約5μg至10mg。

投予期間係因疾病之種類、程度、年齡、 體重、性別、投予路徑等而異，例如可在約1日至30年之範圍適當選擇。例如，為青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變及糖尿病性視網膜症等視網膜疾病時，有可於約1至20年，尤其是約1至10年之所謂短投予期間，預防、改善或治療視網膜疾病之情況。本發明之眼科用組成物於藉由視網膜保護作用抑制視網膜疾病進行時，亦有連續投予之情況。

其他

本發明包含使於眼科用組成物中GGA與2種以上之界面活性劑共存，以抑制GGA吸附於隱形眼鏡之方法。換言之，該方法為藉由於眼科用組成物中GGA與2種以上之界面活性劑共存，以抑制GGA吸附於隱形眼鏡之性質之方法。

隱形眼鏡可為軟式隱形眼鏡或硬式隱形眼鏡中之任一種。軟式隱形眼鏡之材質可列舉：甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸-2,3-二羥丙酯(GMA)、N-乙烯基吡咯啶酮(NVP)、甲基丙烯酸或其鹽(MA)、聚矽氧系彈性體聚二甲基矽氧烷(PDMSi)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、丙烯酸正丁酯(BA)及該等之共聚物等。硬式隱形眼鏡之材質可列舉：甲基丙烯酸甲酯(MMA)、纖維素乙酸丁酸酯(CAB)、矽氧烷基苯乙烯、氟甲基丙烯酸酯、矽氧烷甲基丙烯酸酯、含氟甲基丙烯酸酯(FMA)、含聚矽氧甲基丙烯酸酯 (SiMA)、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸酯、葡聚糖酯、氟聚矽氧及該等之共聚物等。

在使GGA與2種以上之界面活性劑共存時，係抑制GGA吸附於隱形眼鏡，較佳以共存1日以上、3日以上或1週以上為宜。而且，共存可在約1至80℃、較佳為在約1至70℃、又較佳為在約1至30℃溫度下進行。而且，共存可在遮光下進行，亦可在非遮光下進行，惟，較佳為在遮光下進行。

本發明包含使於眼科用組成物中GGA與2 種以上之界面活性劑共存，以抑制GGA吸附於容器(尤其是眼科用容器)之方法。換言之，該方法為藉由使眼科用組成物中GGA與2種以上之界面活性劑共存，以抑制GGA吸附於眼科用容器之性質之方法。

容器(尤其是眼科用容器)之種類，如本發明之眼科用組成物中所說明。

在使GGA與2種以上之界面活性劑共存時，係抑制GGA吸附於容器，較佳以可共存1日以上、3日以上或1週以上為宜。而且，共存可在約1至80℃、較佳為在約1至70℃、又較佳為在約1至30℃溫度下進行。而且，共存可在遮光下進行，亦可在非遮光下進行，惟，較佳為遮光下進行。

又，本發明包含使在眼科用組成物中，GGA 與2種以上之界面活性劑共存，以提昇GGA對眼角膜之穿透性之方法。

在使GGA與2種以上之界面活性劑共存以提昇GGA對眼角膜之穿透性時，較佳為可共存1日以上、3日以上或1週以上為宜。而且，共存可在約1至80℃、較佳為在約1至70℃、又較佳為在約1至30℃之溫度下進行。而且，共存可在遮光下進行，亦可在未遮光下進行，較佳為遮光下進行。

本發明包含使在眼科用組成物中，GGA與2 種以上之界面活性劑共存，以提昇GGA對視網膜細胞之親和性或遞移性之方法。本發明之方法可提昇GGA對於任何視網膜細胞之親和性或遞移性，尤其是對於視網膜神經節細胞及視網膜色素上皮細胞之親和性或遞移性之提昇作用優越。

在使GGA與2種以上之界面活性劑共存時，係提昇GGA對視網膜細胞之親和性或遞移性，較佳以可共存1日以上、3日以上或1週以上為宜。而且，共存可在約1至80℃、較佳為在約1至70℃、又較佳為在約1至30℃之溫度下進行。而且，共存可在遮光下進行，亦可在未遮光下進行，較佳為遮光下進行。

經調製之眼科用組成物通常保存於約1至30℃之溫度下，惟，在眼科用組成物調製中，亦有放置在約1℃以上、約70℃以下或約80℃以下的溫度之情況。

於本發明之各方法，調製中之眼科用組成 物亦符合眼科用組成物。亦即，於本發明之各方法，從成為眼科用組成物之組成物中(a)GGA與(b)成分共同存在 時，即符合「共存」。

於本發明之各方法，含有(a)GGA與(b)成分之眼科用組成物或調製中之眼科用組成物，不論是否收容於容器(尤其是眼科用容器)，只要在眼科用組成物或調製中之眼科用組成物中含有(a)GGA與(b)成分，即符合「(a)GGA與(b)成分共存」。

於上述之各方法中，眼科用組成物之各成分、該等之使用量、組成物之性狀、劑型等，係如本發明之眼科用組成物中所說明。

[實施例]

以下，列舉實施例以詳細說明本發明，惟，本發明不限定於該等實施例。又，於以下之實施例中，有將成分之含量以w/v%表示之情形，若考慮到該等各試料之組成，以w/v%表示之成分含量與以重量%表示之成分含量實質上為相同之值。

又，於以下試驗使用之容器厚度為約0.5至1.5mm。

GGA濃度之測定方法

於本說明書之各實施例中，GGA之濃度係以下述之方法測定。

將日本藥典「替普瑞酮標準品(全反式體：5Z單順式體=重量比約6：4，一般財團法人 醫藥品醫療機器Regulatory Science財團製造)」或替普瑞酮(和光純藥公司)作為標準品，以日本藥食審查發第0412007號「替普瑞酮100mg/g細粒」中記載之溶出試驗之測定條件為基準，在 以下之HPLC測定條件，從5Z單順式體之面積值(Ac)及全反式體之面積值(At)測定各點眼劑中含有之GGA之濃度。替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體=重量比3：2)係將全反式體及5Z單順式體之總量作為GGA含量計算。

<GGA之HPLC測定條件>

檢知器：紫外線吸光光度計(測定波長：210nm)

管柱：YMC-Pack ODS-A(內徑4.6mm、長度15cm、粒徑3μm)

管柱溫度：30℃

移動相：90%乙腈溶液

流量：1.2至1.3mL/分鐘(以5Z單順式體、全反式體之順序溶出)

注入量：注入0.05g/100mL之試料5μL

(1)藉由界面活性劑抑制GGA吸附於隱形眼鏡之評估

調製表1表示之組成之點眼劑。具體而言，在經加溫至65℃之界面活性劑(實驗例1為聚山梨醇酯80及POE篦麻油10，比較例為聚山梨醇酯80)中投入替普瑞酮(和光純藥)，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使溶解，再加入65℃之水後，將各緩衝液混和攪拌，作成均勻溶液。藉由鹽酸或氫氧化鈉調整pH值及滲透壓。將該等溶液以孔徑0.2μm之膜濾器(賽默飛世爾科技股份有限公司(Thermo Fisher Scientific Co.,Ltd.,)製造之瓶頂過濾器)過濾，作成澄清的無菌點眼劑。又，於各操作中，藉由HPLC預先確認替普 瑞酮無吸附於器具等導致含量降低後調製無菌點眼劑。

將該等點眼劑於10mL容量透明玻璃製容器 (日電理化硝子公司製造)中填充4mL。於各點眼劑中每4mL浸漬1片為軟式隱形眼鏡(以下，簡稱為SCL)之安視優OASYS(Acuvue OASYS)(嬌生(Johnson & Johnson)公司製造，認證編號21800BZY10252000，基礎曲線8.4mm，直徑14.0mm，度數-3.00D)，以25℃、60% RH正向直立靜置保存24小時(浸漬液)。又，SCL係使用從包裝液中取出後，將每1片SCL於10mL生理食鹽液(大塚公司製造之生食注)中浸漬一晚而初始化者。

而且，將未浸漬SCL之點眼劑(空白液)4mL與浸漬SCL之點眼劑(浸漬液)相同地以25℃、60% RH正向直立靜置保存24小時。

以HPLC定量空白液及浸漬液中之GGA含量，經由以下公式算出吸附率。

吸附率(%)=[(空白液中之GGA含量-浸漬液中之GGA含量)/空白液中之GGA含量]×100

另外，使用得到之吸附率(%)之值，根據下述公式算出相對於比較例1之吸附抑制率(%)。

吸附抑制率(%)=[(比較例1之吸附率-實施例1之吸附率)/比較例1之吸附率]×100

結果合併表示於表1。

於含有GGA之點眼劑，藉由調配2種界面活性劑，明顯抑制GGA吸附於隱形眼鏡。

(2)藉由界面活性劑抑制GGA吸附於容器之評估

調製表2表示之組成之點眼劑。具體而言，在經加溫至65℃之界面活性劑(實驗例2為聚山梨醇酯80及POE篦麻油10，比較例2為聚山梨醇酯80)中投入替普瑞酮(和光純藥)，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使溶解，再加入65℃之水後將各緩衝液混和攪拌，作成均勻溶液，並藉由鹽酸 或氫氧化鈉調整pH值及滲透壓。將該等溶液以孔徑0.2μm之膜濾器(賽默飛世爾科技股份有限公司製造之瓶頂過濾器)過濾，作成澄清的無菌點眼劑。又，於各操作中，藉由後述之HPLC預先確認替普瑞酮無吸附於器具等導致含量降低後，調製無菌點眼劑。

將各點眼劑以玻璃製全容吸移管分別分注5mL於各種容器(容器於表3說明)中，將之密栓。容器材質及容量於表3說明。將該等以試驗管正向直立狀態，於40℃ 75% RH靜置8小時。根據前述之HPLC條件定量剛製造後及靜置8小時後的各製劑中之GGA(g/100mL)，用以下公式算出各製劑中GGA之殘存率(%)。

殘存率(%)=[靜置預定時間後之GGA含量(g/100mL)/剛調製後之GGA含量(g/100mL)]×100

接著，使用求得之殘存率(%)之值，依下述式求出相對於比較例2之安定性改善率(%)。

安定性改善率(%)=[(實施例2之殘存率/比較例2之殘存率)-1]×100

結果合併表示於表2。

藉由於含有GGA之點眼劑中調配2種界面活性劑，明顯提昇GGA之殘存率。

明瞭係藉由調配2種界面活性劑，抑制吸附於容器而提昇組成物中GGA之殘存率，改善安定性。

(3)藉由界面活性劑提昇GGA對眼角膜細胞之穿透性之評估

使用全反式體與5Z單順式體之重量比為10：0之GGA，調製表4表示之組成之點眼液。又，試驗使用之聚山梨醇酯80之HLB值為15，聚氧乙烯篦麻油10之HLB值為6.5。

將人類眼角膜上皮細胞(HCET)接種於細胞培養小室24孔微量盤(transwell 24 well microplate)(CORNING)中，使每孔成為1.0×10⁵cells，於添加有0.5% DMSO(和光純藥工業)、10ng/mL上皮成長滋養因子(R&D)、5μg/mL胰島素(Invitrogen)及5%(v/v)胎牛血清(第一化學藥品公司製造)之杜貝克改良伊格爾基礎培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)/Ham's F-12等比混合液體培養基(DMEM/F-12，Invitrogen製)中，以37℃、5% CO₂之條件培養。於細胞培養小室的下部空間係分別添加與培養各細胞所使用之相同 之培養基600μL。

接著，吸引除去培養上清液，各加入將GGA溶液以培養基稀釋10倍之溶液100μL，以37℃、5% CO₂之條件培養。

之後，回收細胞培養小室之培養上清液，測定上清液中殘存之GGA。從100減去GGA之殘存率(%)，作為GGA對於接種有細胞的細胞培養小室之穿透率(%)。

結果表示於表4及第1圖。從表4及第1 圖明瞭到，於實施例3-1，穿透較比較例3-1多之GGA，於實施例3-2，穿透較比較例3-2多之GGA。藉由不是使 用1種界面活性劑而是使用2種界面活性劑，可更提高GGA對眼角膜之穿透性。

(4)藉由界面活性劑提昇GGA對視網膜細胞之親和性之評估

使用全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA(替普瑞酮，和光純藥工業公司製造)，調製表5表示之組成之點眼液。又，試驗所使用之聚山梨醇酯80之HLB值為15，聚氧乙烯篦麻油10之HLB值為6.5。

將源自人類視網膜色素上皮細胞株(ARPE-19)接種於96孔微量盤(CORNING)中，使每孔成為4.0×10⁴cells，於添加有10%(v/v)胎牛血清(第一化學藥品公司製造)之杜貝克改良伊格爾基礎培養基/Ham's F-12等比混合液體培養基(DMEM/F-12、Invitrogen製)中，以37℃、5% CO₂之條件培養。

接著，吸引除去培養上清液，分別加入將點眼液以培養基稀釋10倍之溶液100μL。以37℃、5% CO₂之條件培養後再次吸引除去上清液，各孔以PBS洗淨2次。於其中分別添加乙腈(和光純藥工業公司製造)100μL，並對各微量盤施予超音波，使細胞所含之GGA溶出至乙腈中。最後將乙腈液回收，定量回收液中含有之GGA，求出GGA對視網膜細胞之遞移率(%)。

試驗之結果，為於實施例4係遞移較比較例 4多之GGA。藉此，明瞭到藉由不是使用1種界面活性劑而是使用2種界面活性劑，可提高GGA對視網膜細胞之親和性。

[產業上之利用可能性]

本發明之眼科用組成物係在抑制GGA吸附於容器及/或隱形眼鏡之點為優越之製劑。而且，本發明之眼科用組成物由於GGA對眼角膜之穿透性及/或對視網膜細胞之親和性優越，故預防、改善或治療視網膜疾病之效果優越。

本案圖式為實驗數據，非用於代表本案，故無指定代表圖。

Claims (15)

1. 一種眼科用組成物，其係含有香葉基香葉基丙酮及2種以上之界面活性劑。
2. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，該界面活性劑為選自由聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙二胺之聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加成物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻油、聚氧乙烯篦麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯醚、硬脂酸聚烴氧酯、聚氧乙烯二乙基篦麻油、甘胺酸型兩性界面活性劑、甜菜鹼型兩性界面活性劑、烷基4級銨鹽及烷基苯磺酸鈉所成群組。
3. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，該2種以上之界面活性劑為(a)2種以上非離子界面活性劑之組合、(b)至少1種非離子界面活性劑與至少1種陽離子性界面活性劑之組合或(c)至少1種非離子界面活性劑與至少1種兩性界面活性劑之組合。
4. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其係點眼劑、眼內注射劑、眼用軟膏、洗眼劑、隱形眼鏡配用液、隱形眼鏡用液、移植用眼角膜之摘出的眼組織之保存劑或手術時之灌注液。
5. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其係水性組成物或油性組成物。
6. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其係液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀或固體狀。
7. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，相對於組成物之全部量係含有香葉基香葉基丙酮0.00001至10重量%。
8. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，相對於組成物之全部量，就界面活性劑總量而言，含有0.0001至20重量%之界面活性劑。
9. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，相對於香葉基香葉基丙酮1重量份，就界面活性劑總量而言，含有0.001至1000重量份之界面活性劑。
10. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，香葉基香葉基丙酮對於容器及/或隱形眼鏡的吸附係受到抑制。
11. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中，香葉基香葉基丙酮對眼角膜之穿透性及/或對視網膜細胞之親和性係經提昇。
12. 一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附於容器之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。
13. 一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附於隱形眼鏡之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。
14. 一種提昇香葉基香葉基丙酮對眼角膜之穿透性之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。
15. 一種提昇香葉基香葉基丙酮對視網膜細胞親和性之方法，其係使香葉基香葉基丙酮與2種以上之界面活性劑共存於眼科用組成物中。