TWI566771B - 視網膜疾病的預防、改善或治療劑 - Google Patents

視網膜疾病的預防、改善或治療劑 Download PDF

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Description

視網膜疾病的預防、改善或治療劑
本發明係關於視網膜疾病的預防、改善、或治療劑。
替普瑞酮(teprenone)(Eisai公司)為含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(geranylgeranyl acetone)與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮且該二者之重量比為3：2之混合物。替普瑞酮被廣泛地用作經口投予用之消化性潰瘍治療劑。
又，亦提出將替普瑞酮使用於眼科領域。例如，專利文獻1教導使用替普瑞酮作為乾眼症、眼睛疲勞、或眼睛乾澀之預防或治療劑之有效成分。又，專利文獻2揭示由替普瑞酮、磷脂質、合成界面活性劑、及水所構成之澄清點眼劑。
又，亦已知未特定順式-反式異構物比之香葉基香葉基丙酮(Eisai公司)在作為視網膜疾病之治療劑之有效成分上有用。
例如，專利文獻3教導藉由將香葉基香葉基丙酮投予 至糖尿病性視網膜症、或青光眼等眼性疾病患者，使眼組織中熱休克蛋白質之表現或活性上升，並補充該眼組織中之幹細胞，而改善眼性疾病之方法。
又，非專利文獻1教導將香葉基香葉基丙酮經由腹腔內投予至導入有視網膜剝離之動物時，誘導熱休克蛋白質70之表現，顯著減少視細胞之細胞凋亡(apoptosis)。
又，非專利文獻2教導將香葉基香葉基丙酮經由腹腔內投予至青光眼模型大鼠時，誘導熱休克蛋白質72之表現，減少視網膜神經節細胞死亡，改善視神經障礙。
又，非專利文獻3教導將香葉基香葉基丙酮經口投予至因光照射而造成視細胞損傷之小鼠時，在視網膜色素上皮中誘導硫氧還蛋白(thioredoxin)及熱休克蛋白質72。又，教導硫氧還蛋白從視網膜色素上皮之釋出在維持視細胞上扮演重要之角色，且揭示香葉基香葉基丙酮擔任保護視細胞使其免於光損傷之角色。
又，非專利文獻4教導將香葉基香葉基丙酮經口投予至因缺血而造成視網膜損傷之小鼠時，視網膜神經之生存數顯著增加，以及香葉基香葉基丙酮在伴隨缺血之視網膜障礙疾病之治療上有用。
又，非專利文獻5教導將香葉基香葉基丙酮經口投予至多發性硬化症模型小鼠時，改善視覺機能，使視神經之障礙軸索數減少，並抑制神經節之細胞數的減少。
由Eisai公司販售之替普瑞酮含有5E,9E,13E香葉基香 葉基丙酮及5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮且其重量比為3：2(WO2004/047822號、日本特開平9-169639號、日本專利第4621326號、日本特開2006-89393號、第16修訂版日本藥局方、Selbex附加文件)。因此，專利文獻3、及非專利文獻1至5中記載之香葉基香葉基丙酮為含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮及5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮且其重量比為3：2者。再者，Eisai公司以外之市售替普瑞酮亦為含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮及5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮且其重量比為3：2者(例如，試藥MSDS(202-15733)；和光純藥)。
然而，含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮及5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮且其重量比為3：2之替普瑞酮所產生之視網膜疾病之改善效果在實用上並不充分。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平8-133967號
[專利文獻2]日本特開2000-319170號
[專利文獻3]日本特開2009-507770號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]The American Journal of Pathology,Vol.178,No.3,March 2011,1080-1090
[非專利文獻2]Investigative Ophthalmology & Visual Science,May 2003,Vol.44,No.5,1982-1992
[非專利文獻3]The Journal of Neuroscience,March 2,2005,25(9),2396-2404
[非專利文獻4]Molecular vision,2007,13,1601-1607
[非專利文獻5]Neuroscience Letters,462,2009,281-285
[發明之概要]
本發明之課題為提供實用上充分有效之視網膜疾病之預防、改善、或治療劑。
本發明人為了解決上述課題，重複研究，得到以下之出乎預測外之見識。
(i)香葉基香葉基丙酮具有視網膜細胞之保護作用，在視網膜疾病之預防、改善、或治療上極為有效。其效果，5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(以下，有時稱為「全反式體」)、及5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮(以下，有時稱為「5Z單順式體」)高，而兩者之混合物低。
(ii)全反式體之視網膜細胞的保護效果，與含有全反式體與5Z單順式體之重量比3：2之混合物的替普瑞酮相比，格外優異。
(iii)全反式體與5Z單順式體之混合物中，全反式體之比率若為80重量%以上，則視網膜細胞之保護效果變得格外局。
(iv)全反式體與5Z單順式體之混合物中，5Z單順式體之比率非常高的情況，亦呈現優良之視網膜細胞保護效果。
本發明係基於上述見識而完成者，提供下述之視網膜疾病之預防、改善、或治療劑。
第1項.一種劑，其係含有香葉基香葉基丙酮之視網膜疾病之預防、改善、或治療劑，其中該香葉基香葉基丙酮為：(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者；或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
第2項.如第1項記載之劑，其為眼科用製劑。
第3項.如第2項記載之劑，其含有相當於製劑全量之0.00001至10重量%之香葉基香葉基丙酮。
第4項.如第1項記載之劑，其為內服劑。
第5項.如第4項記載之劑，其含有相當於製劑全量之0.001至80重量%之香葉基香葉基丙酮。
第6項.如第1至5項之任一項記載之劑，其中該視網膜疾病係選自由青光眼、視網膜色素變性、老化黃斑變性、及糖尿病性視網膜症所構成之族群之疾病。
第7項.如第1至6項之任一項記載之劑，其pH為6至8。
第8項.如第1至7項之任一項記載之劑，其進一步含有磷酸緩衝劑。
第9項.一種劑，其係含有香葉基香葉基丙酮作為有效成分之視網膜細胞保護劑，其中該香葉基香葉基丙酮為：(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者，或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
第10項.如第9項記載之劑，其為眼科用製劑。
第11項.如第10項記載之劑，其含有相當於製劑全量之0.00001至10重量%之香葉基香葉基丙酮。
第12項.如第9項記載之劑，其為內服劑。
第13項.如第12項記載之劑，其含有相當於製劑全量之0.001至80重量%之香葉基香葉基丙酮。
第14項.如第9至13項之任一項記載之劑，其中該視網膜細胞為視網膜神經節細胞、或視網膜色素上皮細胞。
第15項.如第9至14項之任一項記載之劑，其pH為6至8。
第16項.如第9至13項之任一項記載之劑，其進一步含有磷酸緩衝劑。
第17項.一種劑，其係含有香葉基香葉基丙酮作為有效成分之視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之抑制劑，該香葉 基香葉基丙酮為：(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者，或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
第18項.如第17項記載之劑，其為眼科用製劑。
第19項.如第18項記載之劑，其含有相當於製劑全量之0.00001至10重量%之香葉基香葉基丙酮。
第20項.如第17項記載之劑，其為內服劑。
第21項.如第20項記載之劑，其含有相當於製劑全量之0.001至80重量%之香葉基香葉基丙酮。
第22項.如第17至21項之任一項記載之劑，其中該視網膜細胞為視網膜神經節細胞、或視網膜色素上皮細胞。
第23項.如第17至22項之任一項記載之劑，其pH為6至8。
第24項.如第17至23項之任一項記載之劑，其進一步含有磷酸緩衝劑。
第25項.一種用於視網膜疾病之預防、改善、或治療之組成物，其含有下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮：(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮； (b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成；(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第26項.一種下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮之用途，其係用於製造視網膜疾病之預防、改善、或治療劑，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第27項.一種下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮作為視網膜疾病之預防、改善、或治療劑之用途，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第28項.一種視網膜疾病之預防、改善、或治療方法，其包含將下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮的有效量投予至視網膜疾病患者，以預防、改善、或治療視網膜疾病之步驟，
(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮。
(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第29項.一種用於視網膜細胞保護之組成物，其含有下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮：(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成；(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第31項.一種下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮作為視網膜細胞保護劑之用途，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第32項.一種下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮之用途，其係用於製造視網膜細胞保護劑，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第32項.一種視網膜細胞保護方法，其包含將下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮之有效量投予至視網膜疾病 患者，以保護視網膜細胞之步驟，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成；(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第33項.一種用於視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之抑制之組成物，其含有下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮：(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成；(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第34項.一種下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮之用途，其係用於製造視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之抑制劑，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第35項.一種下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮作為視網膜細胞之變性、障礙、或死亡的抑制劑之用途， (a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
第36項.一種視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之抑制方法，其包含將下述(a)、(b)、或(c)之香葉基香葉基丙酮之有效量投予至視網膜疾病患者，以抑制視網膜細胞之變性、障礙、或死亡的步驟，(a)5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮，(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成，(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成。
含有全反式體比率為80重量%以上之香葉基香葉基丙酮(以下，有時簡稱為「GGA」)之本發明之劑保護各種視網膜細胞使其免於變性、障礙、或死亡，而顯著地促進其生存。因此，在各種視網膜疾病之預防、改善、或治療上呈現顯著的功效。
由於全反式體比率為80重量%以上之GGA在少量下即呈現對視網膜細胞之保護作用，本發明之劑可不含高濃度之GGA。一般而言，由於眼科用製劑之成分對眼球的移 行性低，所以使用較高濃度。因此，本發明之劑可降低GGA濃度，就作為眼科用製劑而言為優點。
又，相對於先前之視網膜疾病治療劑係例如藉由使眼壓降低，以抑制眼壓上升造成之視網膜神經細胞死亡等而間接地保護視網膜細胞，本發明之劑因直接地抑制視網膜細胞之細胞死亡，所以可根本地預防、改善、或治療視網膜疾病，在作為視網膜疾病之治療劑上極為有用。
又，由於GGA為受到廣泛使用，安全性確立之藥物，所以本發明之劑為安全者。
又，本發明之劑由於可製成點眼劑、或內服劑等患者容易在自家使用的製劑，所以在作為重度視網膜疾病之預防、改善、治療劑上有用。
又，包含替普瑞酮(即含有全反式體與5Z單順式體之重量比3：2之混合物)的液劑，在低溫保存之情況，容易白濁。因此，在寒冷地區流通及保存時製劑變得白濁，商品價值降低。
此點，含有全反式體比率為80重量%以上之GGA的本發明之劑，即使於低溫保存也不易白濁。因此，於任何地域皆可流通，商品價值高。
又，含有全反式體比率為80重量%以上之GGA的本 發明眼科用組成物，抑制對眼腈的刺激。
單順式體之GGA、及全反式體與單順式體之混合物而單順式體之比率非常高之GGA均具有視網膜細胞之保護作用，在視網膜疾病之預防、改善、或治療上極為有效。該效果，遠比含有全反式體與SZ單順式體之重量比3：2之混合物的替普瑞酮優異。
第1圖係展現藉由GGA而免於低氧、低葡萄糖誘導性缺血樣細胞死亡之細胞保護作用之圖。
第2圖係展現在大鼠RGC中GGA所產生之神經突伸長誘導作用之圖。
第3圖係展現在大鼠RGC中GGA所產生之神經突伸長誘導作用之照片。
第4圖係展現示藉由GGA而免於氧化壓力之細胞保護作用之圖。
第5圖係展現GGA對於TNF-α所引起之IL-8產生之抑制作用之圖。
第6圖係展現在NMDA誘發之青光眼模型大鼠中全反式體、及5Z單順式體所產生之眼神經保護作用之圖。
第7圖係展現在NMDA誘發之青光眼模型大鼠中全反式體所產生之眼神經保護作用之圖。
第8圖係展現在NMDA誘發之青光眼模型大鼠中全反 式體使視網膜之內網狀層厚度增大之圖。
第9圖係展現在NMDA誘發之青光眼模型大鼠中全反式體所產生之眼神經保護作用之圖。
第10圖係展現含有GGA之眼科用組成物於低溫保存時之白濁抑制效果之圖。
以下，詳細地說明本發明。
本發明之視網膜疾病之預防、改善、或治療劑係含有GGA作為有效成分。
該GGA為全反式體，或為單順式體，或為全反式體與單順式體之混合物且該混合物含有80重量%以上之全反式體，或為全反式體與單順式體之混合物且單順式體之比率非常高者。
香葉基香葉基丙酮 (1)幾何異構物之種類
在GGA中存在8種幾何異構物。具體而言，為下述8種：(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13EGGA)(全反式體)、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13EGGA)(5Z單順式體)、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮 (5Z,9Z,13EGGA)(13E單反式體)、(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13ZGGA)(全順式體)、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13EGGA)(9Z單順式體)、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13ZGGA)(5E單反式體)、(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13ZGGA)(13Z單順式體)、及(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13ZGGA)(9E單反式體)。
本發明中，GGA只由全反式體所構成，或只由單順式體所構成，或為全反式體與單順式體之混合物。單順式體可為5Z單順式體、9Z單順式體、及13Z單順式體之任何一種。又，可將此等單順式體之2種以上組合。
單順式體以5Z單順式體為較佳。
在全反式體與單順式體(尤其5Z單順式體)之混合物的情況，全反式體之比率為80重量%以上，以82重量%以上為較佳，以84重量%以上為更佳，以86重量%以上為進一步更佳，以88重量%以上為進一步更佳，以90重量%以上為進一步更佳，以92重量%以上為進一步更佳，以94重量%以上為進一步更佳，以96重量%以上為進一步更 佳，以98重量%以上為進一步更佳。以只由全反式體所構成者為特佳。若在上述範圍中，則在視網膜疾病之預防、改善、或治療上展現顯著效果，並且，在低溫保存之情況，不易變得白濁。
又，在全反式體與單順式體(尤其5Z單順式體)之混合物的情況，由於單順式體(尤其5Z單順式體)之比率非常高者，在視網膜疾病之預防、改善、或治療上亦展現顯著效果，所以較佳。
(2)全反式體/5Z單順式體
5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(全反式體)為以下述之結構式表示之化合物。
全反式體可從例如Rionlon公司購入。
又，亦可將市售替普瑞酮(Eisai公司，和光純藥，陽進堂)藉由例如使用正己烷：乙酸乙酯=9：1之移動相之矽凝膠層析，與5Z單順式體分離而得到。市售替普瑞酮之5Z單順式體與全反式體之分離，亦可由例如委託神戸天然物化學公司來進行。
亦可藉由市售替普瑞酮之分離，得到5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮(5Z單順式體)。5Z單順式體為以下述結構式表示之化合物。
再者，全反式體可藉由例如在Bull.Korean Chem.Soc.,2009,Vol.30,No.9,215-217中記載之方法來合成。在該文獻中，記載例如下述合成圖所示之方法。
具體而言，在上述反應式中，將香葉基芳樟醇(geranyl linalool)1與化合物2及異丙醇鋁混合，將該混合物慢慢地升溫至130℃使其反應。反應結束後，將殘餘物之化合物2除去，並將反應混合物使用5%碳酸鈉稀釋，使殘餘物之丙醇鋁驟冷(quenching)。藉此，得到全反式體。再者，可藉由使用二氯甲烷作為溶出液之矽凝膠層析等將全反式體精製。
(3)全反式體與5Z單順式體之混合物
全反式體與5Z單順式體之混合物，可藉由在市售替普瑞酮中添加全反式體、或5Z單順式體而得到。
製劑
本發明之劑之劑型，無特別限定，可無限制地採用例如眼科用製劑、內服劑、注射劑(靜脈注射劑、皮下注射劑、肌內注射劑等)、經皮吸收劑、栓劑、吸入劑等醫藥上公知之劑型。其中，從視網膜疾病之預防、改善、或治療效果優良，並且就患者容易使用之劑型之觀點而言，以眼科用製劑、內服劑、或經皮吸收劑為較佳，以眼科用製劑為更佳。
在採用任何劑型之情況，製劑除GGA外，亦可含有藥學上容許之基劑或載劑(carrier)、藥學上容許之添加劑、及/或GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分。
(1)眼科用製劑
眼科用製劑之性狀無特別限定，可為例如，液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀、或固體狀等任何性狀。
眼科用製劑之種類無特別限定。例如，可列舉點眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡配戴液、隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能處理液、包裝處理液)、移植用角膜等摘出眼組織的保存劑、手術時灌流液、眼軟膏(水溶性眼用軟膏、油溶性眼用軟膏)、及眼內注射劑(例如，玻璃體內注射劑)等。
又，固體狀以外之液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀、或固體狀等眼科用製劑可為水性組成物，亦可為如軟膏劑等油性組成物。
眼科用製劑之調製方法已為人所熟知。可藉由將GGA與藥學上容許之基劑或載劑，視需要與藥學上容許之眼科用製劑用之添加劑、及其他有效成分(GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分)混合而調製。
<基劑或載劑>
就基劑或載劑而言，可列舉如：水；如極性溶劑之水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。就眼內注射劑之基劑或載劑而言，可列舉注射用蒸餾水或生理用食鹽水。
就基劑或載劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
<添加劑>
就添加劑而言，可列舉如：界面活性劑、香料或清涼化劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH調節劑、等張化劑、螯合劑、緩衝劑、安定化劑、抗氧化劑、及黏稠化劑等。在眼內注射劑中可含有溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑、安定化劑、及防腐劑等。
就添加劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
將添加劑之具體例示於下文。
界面活性劑：例如，如聚氧伸乙基(以下，亦稱為 「POE」)-聚氧伸丙基(以下，亦稱為「POP」)嵌段共聚物(例如，Poloxamer 407、Poloxamer 235、Poloxamer 188)、伸乙二胺之POE-POP嵌段共聚物加成物(例如，Poloxamine)、POE山梨醇酐脂肪酸酯(例如，Polysorbate 20、Polysorbate 60、Polysorbate 80(TO-10等))、POE硬化蓖麻子油(例如，POE(60)硬化蓖麻子油(HCO-60等))、POE蓖麻子油、POE烷基醚(例如，聚氧伸乙基(9)月桂基醚、聚氧伸乙基(20)聚氧伸丙基(4)鯨蠟基醚)、及硬脂酸聚氧伸乙基酯(Polyoxyl stearate)之非離子性界面活性劑； 如甘胺酸型兩性界面活性劑(例如，烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基聚胺基乙基甘胺酸)、及甜菜鹼型兩性界面活性劑(例如，月桂基二甲基胺基乙酸甜菜鹼、咪唑啉鎓甜菜鹼)之兩性界面活性劑；以及 如烷基4級銨鹽(例如，苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride))之陽離子界面活性劑等。
再者，括弧內之數字表示加成莫耳數。
香料或清涼化劑：例如，如樟腦、冰片(borneol)、萜烯類(此等可為d體、l體或dl體之任一種)、薄荷水、尤加利油、香柑油、茴香腦、丁香酚、香葉醇、薄荷醇、檸檬烯、薄荷油、胡椒薄荷油、及玫瑰油之精油等。
防腐劑、殺菌劑或抗菌劑：例如，泊利氯銨(polidronium chloride)、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、乙醇、 苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、雙胍化合物(具體而言，聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等)、及Glokill(Rhodia公司製)等。
pH調節劑：例如，鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸、及磷酸等。
等張化劑：例如，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油、及丙二醇等。
螯合劑：例如，抗壞血酸、乙底酸四鈉、乙底酸鈉、及檸檬酸等。
緩衝劑：例如，磷酸緩衝劑；如檸檬酸、檸檬酸鈉之檸檬酸緩衝劑；如乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之乙酸緩衝劑；如碳酸氫鈉、碳酸鈉之碳酸緩衝劑；如硼酸、硼砂之硼酸緩衝劑；如牛磺酸、天冬胺酸及其鹽類(鉀鹽等)、ε-胺基 己酸之胺基酸緩衝劑等。
其中，以使用磷酸緩衝劑調整pH為較佳，藉此，可抑制GGA對容器壁之吸附，進一步抑制眼科用製劑中之GGA含有率之降低。又，抑制低溫保存時之白濁，抑制GGA對隱形眼鏡之吸附，亦可得到「對熱及光之安定性變得良好」之效果。
就磷酸緩衝劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
磷酸緩衝劑，無特別限定，例如可列舉：如磷酸；如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽；如磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之磷酸鹼土金屬鹽；如磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之磷酸銨鹽等。磷酸緩衝劑可為無水物或水合物之任一種。
其中，以使用選自磷酸、及磷酸鹼金屬鹽所構成之族群之至少一種為較佳，以使用選自磷酸、及磷酸鈉鹽所構成之族群之至少一種為更佳。
就磷酸緩衝劑之較佳組合而言，可列舉磷酸及磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合；磷酸、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合；磷酸、磷酸氫二鈉與磷酸三鈉之組合；磷酸、磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合；磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合；磷酸與磷酸氫二鈉之組 合；磷酸與磷酸二氫鈉之組合；磷酸與磷酸三鈉之組合；磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合；磷酸氫二鈉與磷酸三鈉之組合；磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合。
其中，以磷酸、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合；磷酸與磷酸氫二鈉之組合；磷酸與磷酸二氫鈉之組合；磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合為較佳，以磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合為更佳。
磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於眼科用製劑之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.005重量%以上為更佳，以0.01重量%以上為進一步更佳，以0.05重量%以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到藉由磷酸緩衝劑之添加所產生之GGA之安定化效果、抑制低溫白濁的效果、抑制GGA對容器壁及隱形眼鏡之吸附的效果。
又，眼科用製劑中之磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於眼科用製劑之全量，以10重量%以下為較佳，以7重量%以下為更佳，以5重量%以下為進一步更佳，以3重量%以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激少。
磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於眼科用製劑之全量，可列舉約0.001至10重量%、約0.001至7重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.005 至10重量%、約0.005至7重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至7重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.05至10重量%、約0.05至7重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%。
又，磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於1重量份之GGA，以0.0005重量份以上為較佳，以0.001重量份以上為更佳，以0.005重量份以上為進一步更佳，以0.01重量份以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到藉由磷酸緩衝劑之添加所產生之GGA之安定化效果、抑制低溫白濁的效果、抑制GGA對容器壁及隱形眼鏡之吸附的效果。
又，磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於1重量份之GGA，以5000重量份以下為較佳，以1000重量份以下為更佳，以500重量份以下為進一步更佳，以200重量份以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激少。
磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於1重量份之GGA，可列舉約0.0005至5000重量份、約0.0005至1000重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至200重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至500重量份、約0.001至200重量份、約0.005 至5000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至500重量份、約0.005至200重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至500重量份、約0.01至200重量份。
安定化劑：緩血酸胺(Trometamol)、甲醛次硫酸氫鈉(雕白粉)(rongalite)、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、及單硬脂酸甘油酯等。
抗氧化劑：抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗壞血酸-2-硫酸2鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等水溶性抗氧化劑。
眼科用製劑中，可含有脂溶性抗氧化劑，藉此，可抑制眼科用製劑對容器壁之吸附，進一步抑制組成物中之GGA含有率的降低。又，抑制GGA對隱形眼鏡之吸附，亦使GGA對熱及光的安定性提高。
就脂溶性抗氧化劑而言，可列舉：如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)之含丁基之酚；去甲二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)(NDGA)；如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸磷酸胺基丙酯、抗壞血酸磷酸生育酚、抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸磷酸酯棕櫚酸酯之抗壞血酸酯；如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育 酚、δ-生育酚之生育酚；如乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚之生育酚衍生物；如沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯之沒食子酸酯；沒食子酸丙酯；3-丁基-4-羥基喹啉-2酮；如大豆油、菜籽油、橄欖油、芝麻油之植物油；如葉黃素、蝦青素(astaxanthin)之類胡蘿蔔素類；花青素類、兒茶素、單寧酸、薑黃素等多酚類；視黃醇(retinol)、視黃醇酯(乙酸視黃醇、丙酸視黃醇、丁酸視黃醇、辛酸視黃醇、月桂酸視黃醇、硬脂酸視黃醇、肉豆蔻酸視黃醇、油酸視黃醇、次亞麻油酸視黃醇、亞麻油酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇等)、視黃醛(retinal)、視黃醛酯(乙酸視黃醛、丙酸視黃醛、棕櫚酸視黃醛等)、視黃酸、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇、視黃酸生育酚等)、視黃醇脫氫體、視黃醛脫氫體、視黃酸脫氫體、原維生素A(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、番茄紅素、玉米黃素、β-隱黃質、海膽烯酮(echinenone)等)、維生素A等維生素A類；CoQ10等。此等化合物可為市售者。
其中，以含有丁基之酚、NDGA、抗壞血酸酯、生育酚、生育酚衍生物、沒食子酸酯、沒食子酸丙酯、及3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮、植物油、維生素A類為較佳。其中，又以含有丁基之酚、生育酚、生育酚衍生物、植物油、維生素A類為較佳，以含有丁基之酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯為更佳，以BHT、BHA、芝麻油、棕櫚酸視黃醇為進一步更佳。
就脂溶性抗氧化劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於眼科用製劑之全量，以0.00001重量%以上為較佳，以0.00005重量%以上為更佳，以0.0001重量%以上為進一步更佳，以0.0005重量%以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到藉由脂溶性抗氧化劑之添加所產生之抑制GGA對容器壁之吸附的效果(抑制GGA之含有率降低之效果)、抑制GGA對隱形眼鏡之吸附的效果、以及GGA對熱及光之安定性提高效果。
又，眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於組成物之全量，以10重量%以下為較佳，以5重量%以下為更佳，以2重量%以下為進一步更佳，以1重量%以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激亦較少。
眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於眼科用製劑之全量，可列舉約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至2重量%、約0.00001至1重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至2重量%、約0.00005至1重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至2重量%、約0.0001至1重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至2重量%、約0.0005至1重量%。
又，眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，以0.0001重量份以上為較佳，以0.001重量份以上為更佳，以0.005重量份以上為進一步更佳，以0.01重量份以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到藉由脂溶性抗氧化劑之添加所產生之抑制GGA對容器壁之吸附的效果(抑制GGA之含有率降低之效果)、抑制GGA對隱形眼鏡之吸附的效果、以及GGA對熱及光之安定性提高效果。
又，眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，以100重量份以下為較佳，以50重量份以下為更佳，以10重量份以下為進一步更佳，以5重量份以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激亦較少。
眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，可列舉約0.0001至100重量份、約0.0001至50重量份、約0.0001至10重量份、約0.0001至5重量份、約0.001至100重量份、約0.001至50重量份、約0.001至10重量份、約0.001至5重量份、約0.005至100重量份、約0.005至50重量份、約0.005至10重量份、約0.005至5重量份、約0.01至100重量份、約0.01至50重量份、約0.01至10重量份、約0.01至5重量份。
黏稠化劑：瓜爾膠(guar gum)、羥基丙基瓜爾膠；如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉之纖維素系高分子化合物；阿拉伯膠、刺梧桐膠、黃原膠、瓊脂、海藻酸、α-環糊精、糊精、右旋糖酐(dextran)、肝素、類肝素(heparinoid)、肝素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、透明質酸、透明質酸鹽(鈉鹽等)、軟骨素硫酸鈉、澱粉、幾丁質及其衍生物、幾丁聚糖及其衍生物、角叉菜膠、山梨糖醇；如聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸乙烯酯之聚乙烯系高分子化合物；如聚丙烯酸之鹼金屬鹽(鈉鹽、及鉀鹽等)、聚丙烯酸之胺鹽(單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸之銨鹽等羧基乙烯系聚合物；酪蛋白、明膠、膠原蛋白、果膠、彈性蛋白、神經醯胺(ceramide)、流動石蠟、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、聚伸乙基亞胺海藻酸鹽(鈉鹽等)、海藻酸酯(丙二醇酯等)、黃蓍膠粉末、以及三異丙醇胺等。
<其他視網膜疾病之預防、改善、或治療成分>
眼科用製劑，以除了含有GGA以外，復含有作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分為較佳。亦即，眼科用製劑，以含有GGA與其他成分之組合來作為視網膜疾病之預防、改善、或治療之有效成分為較佳。就作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種組合而言，並不以此為限，可列舉如：如GGA與前列腺素(prost)系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素(latanoprost)、GGA與曲沃前列腺素(travoprost)、GGA與他氟前列腺素(tafluprost)等)、GGA與前列醯胺(prostamide)系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素(bimatoprost)等)、GGA與前列酮(prostone)系藥劑之組合(GGA與異丙基烏諾前列酮(isopropylunoprostone))之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷劑之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾(Timolol maleate)、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷劑之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾(betaxolol hydrochloride)等)、GGA與α β阻斷劑之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾(levobunolol hydrochloride)、GGA與尼普地洛(nipradilol)、GGA與鹽酸布那唑(bunazosin hydrochloride)等)、GGA與α 2阻斷劑之組合(GGA與溴莫尼定(brimonidine)酒石酸鹽)之GGA與交感神經阻斷劑之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、GGA與溴化雙吡己胺(distigmine bromide)之GGA與副交感神經促效劑之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)之GGA與交感神經促效劑之組合；如GGA與多佐胺(dorzolamide)鹽酸鹽、GGA與布林佐胺(brinzolamide)之GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合；如GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與 ROCK[Rho-associated coiled coil forming protein kinase(與Rho相關之捲曲螺旋形成性蛋白質激酶)]之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利(lomerizine)鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2促效劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體促效劑之組合；如GGA與VEGF適體(aptamer)之組合(GGA與哌加他尼鈉(pegaptanib sodium))、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單抗(ranibizumab)、GGA與貝伐單抗(bevacizumab))之GGA與老化黃斑變性症治療劑之組合等。
其中，從視網膜疾病之預防、改善、治療效果變得非常高之觀點而言，以GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、及GGA與交感神經阻斷劑之組合(尤其是GGA與β阻斷劑之組合)為較佳。
<其他藥理活性成分或生理活性成分>
又，眼科用製劑中，可調配視網膜疾病之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可另外列舉如：神經營養因子、充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分、糖類、高分子化合物、纖維素或其衍生物、及局部麻醉藥 成分等。此等藥劑之具體例如以下例示。
神經營養因子：神經營養因子(NGF：Nerve growth factor)、來自腦之神經營養因子(BDNF：brain-derived nerve growth factor)、及來自神經膠細胞之神經營養因子(GDNF：glial cell line-derived neurotrophic factor)等。
又，由於血清包含以神經營養因子為代表之營養因子，所以亦可添加採取自患者之血清，作為使用於該患者之製劑。
充血除去成分：例如，α-腎上腺素促效劑，具體而言如腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸去羥腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)、鹽酸甲基麻黃素、酒石酸氫腎上腺素、及硝酸萘甲唑啉等。此等可為d體、l體或dl體之任一種。
眼肌調節藥成分：例如，具有與乙醯膽鹼類似之活性中心之膽鹼酯酶抑制劑，具體而言，如甲基硫酸新斯狄明(neostigmine methylsulfate)、托平卡胺(tropicamide)、土木香素(helenien)、及硫酸阿托品(atropine sulfate)等。
抗炎症藥成分或收斂藥成分：例如，硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素(allantoin)、ε-胺基己酸、吲哚美辛(indomethacin)、 氯化溶菌酶、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉(sodium azulene sulfonate)、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸(diclofenac)鈉、溴芬酸(bromfenac)鈉、氯化小蘗鹼(berberine chloride)、及硫酸小蘗鹼等。
抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分：例如，阿扎司特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenhydramine)或其之鹽酸鹽等鹽、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)、左卡巴斯汀(levocabastine)或其鹽酸鹽等、胺來占諾(amlexanox)、異丁斯特(ibudilast)、他札斯特(tazanolast)、曲尼斯特(tranilast)、奧沙米特(oxatomide)、甲磺斯特(suplatast)或其之對甲苯磺酸鹽等鹽、色甘酸鈉(sodium cromoglycate)、及吡嘧斯特鉀(potassium pemirolast)等。
維生素類：例如，乙酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇、鹽酸吡哆醇、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、磷酸吡哆醛、氰鈷胺素(cyanocobalamin)、泛醇(panthenol)、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚鈣、及泛醌(ubiquinone)衍生物等。
胺基酸類：例如，胺基乙磺酸(牛磺酸)、麩胺酸、肌酸酐(creatinine)、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鎂-鉀混合物、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、ε-胺基己 酸、甘胺酸、丙胺酸、精胺酸、離胺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基纈草酸、及軟骨素硫酸鈉等。此等可為d體、l體或dl體之任一種。
抗菌藥成分或殺菌藥成分：例如，烷基聚胺基乙基甘胺酸、氯黴素、磺胺甲唑(sulfamethoxazole)、磺胺異唑(sulfisoxazole)、磺胺甲唑鈉、磺胺異唑二乙醇胺、磺胺異唑單乙醇胺、磺胺甲基異唑鈉(sodium sulfisomezole)、磺胺二甲異嘧啶鈉(sodium sulfisomidine)、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、及阿昔洛韋(aciclovir)等。
糖類：例如，單糖類、雙糖類，具體而言，如葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、環糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇等。
高分子化合物：例如，海藻酸、海藻酸鈉、糊精、右旋糖酐、果膠、透明質酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全、或部分皂化物)、聚乙烯基吡咯啶酮、羧基乙烯系聚合物、聚乙二醇(Macrogol)及其藥學上容許之鹽類等。
纖維素或其衍生物：例如，乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維 素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基乙基纖維素、硝基纖維素等。
局部麻醉藥成分：例如，氯丁醇、鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)等。
<GGA之含量>
在眼科用製劑為固體製劑以外之情況，例如液體狀、流動狀、凝膠狀、或半固體狀等製劑之情況，眼科用組成物中之GGA之含量，相對組成物之全量，以0.00001重量%以上為較佳，以0.0001重量%以上為更佳，以0.001重量%以上為進一步更佳。又，可為0.01重量%以上，可為0.1重量%以上，可為1重量%以上。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
又，在眼科用製劑為固體製劑以外之情況，例如液體狀、流動狀、凝膠狀、或半固體狀等製劑之情況，眼科用組成物中之GGA之含量，相對於組成物之全量，以10重量%以下為較佳，以5重量%以下為更佳，以3重量%以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果，同時形成更澄清，難以產生霧視之製劑。
在眼科用製劑為固體製劑以外之情況，例如液體狀、 流動狀、凝膠狀、或半固體狀等製劑之情況，就眼科用組成物中之GGA之含量而言，相對於組成物之全量，可列舉約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至3重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至3重量%、約0.001至10重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.1至10重量%、約0.1至5重量%、約0.1至3重量%、約1至10重量%、約1至5重量%、約1至3重量%。
關於如緩釋性眼內埋植製劑、或使隱形眼鏡中含有GGA之緩釋性隱形眼鏡製劑的固體製劑中之GGA含量如後述。
pH
在眼科用製劑為含有水分之組成物的情況，眼科用製劑之pH，以4以上為較佳，以5.5以上為更佳，以6以上為進一步更佳，以6.5以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，可形成GGA對熱及光之安定性良好之製劑。
又，以9以下為較佳，以8.5以下為更佳，以8以下為進一步更佳，以7.5以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則可抑制對眼之刺激。
緩釋性眼內埋植劑
又，就眼科用製劑而言，亦可列舉緩釋性眼內埋植 劑。緩釋性眼內埋植劑之調製方法已知有許多種。例如，可列舉將GGA與含有高分子物質之載劑混合而成形之基質(matrix)製劑、將含有GGA之核心使用高分子膜被覆之製劑、將GGA封入由高分子物質所構成之微小膠囊中而成之膠囊製劑等。
就高分子而言，可無限制地使用在緩釋性眼內埋植劑中所使用之高分子，可列舉如：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、短梗黴多糖(pullulan)、明膠、膠原蛋白、去端膠原蛋白(atelocollagen)、透明質酸、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、糊精、乙基纖維素、甲基纖維素、幾丁質、幾丁聚糖、甘露聚糖、羧基甲基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇、海藻酸鈉、聚乙烯醇、纖維素乙酸酯、聚乙烯基吡咯啶酮、聚矽氧、聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、白蛋白、及乳酸/乙醇酸共聚合體等。
高分子，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
緩釋性眼內埋植劑，以含有GGA及其他視網膜疾病之預防、改善、或治療成分為較佳。就此種組合而言，可列舉例如上述例示者。緩釋性眼內埋植劑，可進一步含有其他藥理活性成分或生理活性成分。該成分可使用例如上述例示者。
緩釋性眼內埋植劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，以0.001mg以上為較佳，以0.01mg以上為更佳，以 0.1mg以上為進一步更佳。又，以1000mg以下為較佳，以100mg以下為更佳，以10mg以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
緩釋性眼內埋植劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至1000mg、約0.001至100mg、約0.001至10mg、約0.01至1000mg、約0.01至100mg、約0.01至10mg、約0.1至1000mg、約0.1至100mg、約0.1至10mg。
緩釋性隱形眼鏡製劑
又，就眼科用製劑而言，亦可列舉隱形眼鏡本身含有GGA之緩釋性隱形眼鏡製劑。此種緩釋性製劑，可藉由例如將隱形眼鏡浸漬於含有GGA之隱形眼鏡用液中，例如，洗淨液、保存液、消毒液、多功能處理液、包裝處理液等而調製。或者，可藉由使GGA含浸於隱形眼鏡製造原料，例如，隱形眼鏡聚合物之構成單體(甲基丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯啶酮、二乙烯基苯、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸乙二醇酯、苯甲醯基甲基醚等)、著色劑、或紫外線吸收劑中之後，使用此等製造隱形眼鏡而調製。
緩釋性隱形眼鏡製劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，以0.001mg以上為較佳，以0.01mg以上為更佳，以0.1mg以上為進一步更佳。又，以1000mg以下為較佳，以 100mg以下為更佳，以10mg以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
就緩釋性隱形眼鏡製劑中之GGA之含量而言，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至1000mg、約0.001至100mg、約0.001至10mg、約0.01至1000mg、約0.01至100mg、約0.01至10mg、約0.1至1000mg、約0.1至100mg、約0.1至10mg。
緩釋性隱形眼鏡製劑以含有GGA及其他視網膜疾病之預防、改善、或治療成分為較佳。就此組合而言，可列舉例如上述例示者。緩釋性隱形眼鏡製劑可再含有GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分。該成分可使用例如上述例示者。
眼科用製劑之劑型，從對患部之移行性良好的觀點而言，以點眼劑、眼內注射劑、眼用軟膏、及洗眼劑為較佳，以點眼劑為更佳。
(2)內服劑
GGA可作為內服劑或經口投予劑。就內服劑而言，雖不限定但可列舉例如，如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩散錠)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、散劑、錠片劑、可咀嚼劑、含錠劑(troche)等固體製劑；如糖膠劑、乳 劑、懸浮劑之液體製劑等。
固體製劑可在GGA中調配藥學上容許之載劑、以及視需要調配藥學上容許之內服劑用添加劑、及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分，以例如日本藥局方記載之公知之方法調製。
就藥學上容許之載劑而言，雖然其無限定，不過可列舉如：如乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、短梗黴多糖、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂之賦形劑；如α化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、短梗黴多糖、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮之黏合劑；如乳糖、白糖、澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧基甲基澱粉鈉、輕質矽酸酐、低取代度羥基丙基纖維素之崩散劑；如檸檬酸酐、月桂酸鈉、甘油之安定劑等。
又，液體製劑亦可藉由例如日本藥局方記載之公知方法調製。例如，可藉由使GGA溶解或分散於水、乙醇、甘油、單糖漿、或此等之混合液等中而調製。
在內服劑中亦可添加，例如，如甘味劑、防腐劑、黏滑劑、稀釋劑、緩衝劑、香味劑、著色劑、及抗氧化劑之內服劑用添加劑。
內服劑以含有GGA與作用機制和本發明之劑相異之預防或治療視網膜疾病之成分的組合為較佳。就此種組合而言，雖不限定於下列者，不過可列舉如：如GGA與乙醯偶氮胺(acetazolamide)、GGA與甲醋唑胺(methazolamide)、GGA與二氯苯磺胺(diclofenamide)之GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合；如GGA與濃甘油、GGA與異山梨酯(isosorbide)之GGA與高滲透壓藥之組合等。
其中，以GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合為較佳，以GGA與乙醯偶氮胺之組合、及GGA與甲醋唑胺之組合為更佳，以GGA與甲醋唑胺之組合為進一步更佳。
就作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
內服劑可含有視網膜疾病之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。
尤其，就公知之藥理活性成分或生理活性成分而言，可列舉：神經營養因子、充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。
內服劑中之GGA之含量，在為固體製劑之情況，相對於組成物之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.01重量%以上為更佳，以0.1重量%以上為進一步更佳。又，以80重量%以下為較佳，以60重量%以下為更佳，以50重量%以下為進一步更佳。
就內服劑中之GGA之含量而言，在為固體製劑之情況，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%。
又，在為液體製劑之情況，相對於組成物之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.01重量%以上為更佳，以0.1重量%以上為進一步更佳。又，以80重量%以下為較佳，以60重量%以下為更佳，以50重量%以下為進一步更佳。
就內服劑中之GGA之含量而言，在為液體製劑之情況，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%。
若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
在內服劑中，就載劑、添加劑、及GGA以外之藥理活 性成分或生理活性成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
(3)注射劑
注射劑可依照例如日本藥局方記載之公知方法，使GGA溶解或分散於注射用蒸餾水或生理用食鹽水等而調製。又，注射劑中，可含有溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑、安定化劑、及防腐劑等藥學上容許之載劑、或進一步含有藥學上容許之注射劑用添加劑。
注射劑，除了含有GGA外，以含有作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分為較佳。亦即，注射劑中，就作為視網膜疾病之預防、改善、或治療之有效成分而言，以含有GGA與其他成分之組合為較佳。作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種組合而言，雖然其無限定，不過可列舉，例如，如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲沃前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙基烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷劑之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA 與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷劑之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷劑之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛、GGA與鹽酸布那唑等)、GGA與α 2阻斷劑之組合(GGA與溴莫尼定酒石酸鹽)之GGA與交感神經阻斷劑之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴化雙吡己胺之GGA與副交感神經促效劑之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林之GGA與交感神經促效劑之組合；如GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合；如GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK[Rho-associated coiled coil forming protein kinase(與Rho-相關之捲曲螺旋形成性蛋白質激酶)]之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2促效劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體促效劑之組合；如GGA與VEGF適體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單抗、GGA與貝伐單抗)之GGA與老化黃斑變性症治療劑之組合等。
其中，從視網膜疾病之預防、改善、治療效果變得非常高之觀點而言，以GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、及GGA與交感神經阻斷劑之組合(尤其，GGA與β阻斷劑之組合)為較佳。
注射劑中，可調配視網膜疾病之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可列舉如：神經營養因子、充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。
注射劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.01重量%以上為更佳，以0.1重量%以上為進一步更佳。又，以80重量%以下為較佳，以60重量%以下為更佳，以50重量%以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
就注射劑中之GGA之含量而言，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%。
在注射劑中，就添加劑、及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
(4)經皮吸收劑
就經皮吸收劑而言，可列舉將GGA與通常使用於醫藥外用劑之基劑(藥學上容許之基劑)及GGA以外之成分混合而成之塗布劑。
就基劑而言，可列舉：海藻酸鈉、明膠、玉米澱粉、黃蓍膠(tragacanth gum)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、黃原膠、角叉菜膠、甘露聚糖、瓊脂糖、糊精、羧基甲基澱粉、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、甲氧基乙烯-馬來酸酐共聚物、聚乙烯基醚、聚乙烯基吡咯啶酮、羧基乙烯系聚合物、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、短梗黴多糖等聚合物類；白色凡士林、黃色凡士林、石蠟、地蠟、微晶蠟等烴類；凝膠化烴(例如，商品名Plastibase，Bristol Myers Squibb公司製)；硬脂酸等高級脂肪酸；鯨蠟醇、辛基十二烷醇、硬脂醇等高級醇；聚乙二醇(例如，聚乙二醇(Macrogol)4000等)；丙二醇、甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、濃甘油等多元醇；單油酸酯、硬脂酸甘油酯等脂肪酸酯類等。再者，亦可添加如溶解輔助劑、無機填充劑、保濕劑、防腐劑、黏稠劑、抗氧化劑、及清涼化劑之藥學上容許之經皮吸收劑用添加劑。
又，經皮吸收劑亦可為將含有GGA之塗布劑層與支撐該塗布劑層之支撐體一體化而成之貼附劑(貼片(patch)劑)。貼片劑之調製方法已為人所熟知，例如，可依照日本藥局方中記載之公知方法調製。
關於貼片劑，亦可列舉：將塗布劑層以使GGA濃度逐 層增大之方式積層多層，以確保GGA之緩釋性者。
又，就經皮吸收劑而言，亦可列舉：含有內包GGA之乳化粒子的塗布劑。其可藉由將GGA與界面活性劑(磷脂質、非離子性界面活性劑等)、水、及油性基劑一起攪拌混合而得到。就油性基劑而言，可列舉上文所例示之烴類、高級脂肪酸、高級醇、多元醇、及脂肪酸酯類等。
又，就經皮吸收劑而言，亦可列舉：使GGA懸浮液以微小粒子之形態分散於疏水性聚合物中者。就疏水性聚合物而言，可列舉如聚乳酸，不過非以此為限。
經皮吸收劑，除了含有GGA外，以含有作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分為較佳。亦即，在經皮吸收劑中，就視網膜疾病之預防、改善、或治療之有效成分而言，以含有GGA與其他成分之組合為較佳。作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種組合而言，雖然其無限定，不過可列舉如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲沃前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙基烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷劑之組合(GGA 與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷劑之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷劑之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛、GGA與鹽酸布那唑等)、GGA與α 2阻斷劑之組合(GGA與溴莫尼定酒石酸鹽)之GGA與交感神經阻斷劑之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴化雙吡己胺之GGA與副交感神經促效劑之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林之GGA與交感神經促效劑之組合；如GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合；如GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK[Rho-associated coiled coil forming protein kinase(與Rho-相關之捲曲螺旋形成性蛋白質激酶)]之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2促效劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體促效劑之組合；如GGA與VEGF適體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單抗、GGA與貝伐單抗)之GGA與老化黃斑變性症治療劑之組合等。
其中，從視網膜疾病之預防、改善、治療效果變得非常高之觀點而言，以GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、及GGA與交感神經阻斷劑之組合(尤其，GGA與β阻斷劑之組合)為較佳。
在經皮吸收劑中，可調配視網膜疾病之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可列舉如：充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。
經皮吸收劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.01重量%以上為更佳，以0.1重量%以上為進一步更佳。又，以80重量%以下為較佳，以60重量%以下為更佳，以50重量%以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
就經皮吸收劑中之GGA之含量而言，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%。
經皮吸收劑中，添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分，可將1種單獨使用，或將2種以上組合使用。
(5)栓劑
栓劑可藉由將GGA調配於如卡波普(Carbopol)及聚卡波非(polycarbophil)之丙烯酸系性高分子；如羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素之纖維素性高分子；如海藻酸鈉及幾丁聚糖之天然高分子；及脂肪酸蠟等藥學上容許之基劑中，並依照如日本藥局方記載之方法之公知方法而調製。
在栓劑中，可調配如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、及對羥基苯甲酸酯(paraben)之防腐劑；如鹽酸、檸檬酸、及氫氧化鈉之pH調節劑；如甲硫胺酸之安定化劑等藥學上容許的栓劑用添加劑。
栓劑，除了含有GGA外，以含有作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分為較佳。亦即，栓劑就作為視網膜疾病之預防、改善、或治療之有效成分而言，以含有GGA與其他成分之組合為較佳。作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種組合而言，雖然其無限定，不過可列舉如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲沃前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙基烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷劑之組合(GGA 與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷劑之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷劑之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛、GGA與鹽酸布那唑等)、GGA與α 2阻斷劑之組合(GGA與溴莫尼定酒石酸鹽)之GGA與交感神經阻斷劑之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴化雙吡己胺之GGA與副交感神經促效劑之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林之GGA與交感神經促效劑之組合；如GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合；如GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2促效劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體促效劑之組合；如GGA與VEGF適體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單抗、GGA與貝伐單抗)之GGA與老化黃斑變性症治療劑之組合等。
其中，從視網膜疾病之預防、改善、治療效果變得非常高之觀點而言，以GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、及GGA與交感神經阻斷劑之組合(尤其，GGA與β阻斷劑之組合)為較佳。
在栓劑中，可調配視網膜疾病之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可列舉如：充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。
栓劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.01重量%以上為更佳，以0.1重量%以上為進一步更佳。又，以80重量%以下為較佳，以60重量%以下為更佳，以50重量%以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
就栓劑中之GGA之含量而言，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%。
在栓劑中，添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
(6)吸入劑
就吸入劑而言，可列舉粉末狀吸入劑、液狀吸入劑、 及氣溶膠劑等。此等之調製方法已為人所熟知。
粉末狀吸入劑，可藉由例如將GGA依照常法進行微粉碎，並視需要混合乳糖等賦形劑而調製。粉末狀吸入劑，可使用粉霧吸入器(Spinhaler)(註冊商標名)等吸入用器具而投予。
液狀吸入劑可藉由在例如精製水、或注射用蒸餾水等藥學上容許之載劑中，添加GGA、及視需要添加之藥學上容許之液體吸入劑用添加劑，攪拌並溶解而調製。就藥學上容許之液體吸入劑用添加劑而言，可列舉：如氯化鈉之等張化劑，如硼酸緩衝劑、及磷酸緩衝劑之緩衝劑，如苯扎氯銨之保存劑、如羧基乙烯系聚合物之增黏劑等。液狀吸入劑可使用噴霧器(Nebulizer)(註冊商標名)等吸入器具而投予。
氣溶膠劑可藉由例如將GGA依照常法進行微粉碎，並視需要添加分散劑，於冷卻下與噴射劑一起填充於噴霧容器中而調製。就噴射劑而言，可列舉如：液化氫氟烷烴(hydrofluoroalkane)(HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷；CH2FCF3)、HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷：CF3-CHF-CF3)等)等。就分散劑而言，可列舉：如Miglyol 812(商標；Dynamic Nobel公司製)之中鏈脂肪酸三甘油酯、及大豆卵磷酯等。
吸入劑，除了含有GGA外，以含有作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分為較佳。亦即，吸入劑就作為視網膜疾病之預防、改善、或治療之有效成分而 言，以含有GGA與其他成分之組合為較佳。作用機制與GGA相異之預防或治療視網膜疾病之成分，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種組合而言，雖然其無限定，不過可列舉如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲沃前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙基烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷劑之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷劑之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷劑之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛、GGA與鹽酸布那唑等)、GGA與α 2阻斷劑之組合(GGA與溴莫尼定酒石酸鹽)之GGA與交感神經阻斷劑之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴化雙吡己胺之GGA與副交感神經促效劑之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林之GGA與交感神經促效劑之組合；如GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸脫氫酵素抑制劑之組合；如GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2促效劑之組合；如GGA與 OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體促效劑之組合；如GGA與VEGF適體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單抗、GGA與貝伐單抗)之GGA與老化黃斑變性症治療劑之組合等。
其中，從視網膜疾病之預防、改善、治療效果變得非常高之觀點而言，以GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、及GGA與交感神經阻斷劑之組合(尤其，GGA與β阻斷劑之組合)為較佳。
吸入劑中，可調配視網膜疾病之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可列舉如：充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。
吸入劑中之GGA之含量，相對於製劑之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.01重量%以上為更佳，以0.1重量%以上為進一步更佳。又，以80重量%以下為較佳，以60重量%以下為更佳，以50重量%以下為進一步更佳。若在上述範圍內，則可充分得到視網膜疾病之預防、改善、或治療效果。
就吸入劑中之GGA之含量而言，相對於製劑之全量，可列舉約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001 至50重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%。
在吸入劑中，就添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
套組
本發明之劑，可為由含有全部成分之1劑型組成物所構成者，亦可為具備含有GGA之組成物以及含有GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分之組成物的套組。又，亦可為具備含有特定添加劑之組成物以及含有GGA之組成物的套組。在為套組之情況，可將各組成物填充於個別容器中，或者填充於使用時可混合之容器中而成為使用時調製型組成物。在套組之情況，可採用2劑型、或3劑型等任意類型。
本發明之劑係含有GGA之組成物與含有其他成分之組成物之套組時，在套組係各組成物填充於個別容器之套組之情況，或在套組係使用時調製型套組之情況，上文所說明之各製劑之GGA含量，係混合各組成物後於全量中所佔之比率。
對象疾病
本發明所針對之視網膜疾病，只要為構成視網膜之細胞會發生變性、障礙、或細胞死亡之疾病，或起因於構成視網膜之細胞之變性、障礙、或細胞死亡的疾病即可，例如，青光眼、視網膜色素變性、老化黃斑變性、糖尿病性視網膜症、視網膜剝離、糖尿病性黃斑症、高血壓性視網膜症、視網膜血管閉塞(視網膜動脈閉塞；如視網膜中心靜脈閉塞、視網膜中心靜脈分枝閉塞之視網膜靜脈閉塞等)、視網膜動脈硬化症、視網膜裂孔、視網膜圓孔、黃斑圓孔、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、迴旋狀視網膜脈絡膜萎縮、無脈絡膜(choroideremia)、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜症、角膜營養不良、錐細胞營養不良、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、多恩蜂巢狀視網膜營養不良(Doyne's honeycomb retinal dystrophy)、卵黃狀黃斑營養不良、囊腫狀組織黃斑浮腫、隱匿性黃斑營養不良、司塔加特氏病(Stargardt’s disease)、視網膜分離症、中心性漿液性視網膜脈絡膜症(中心性視網膜症)、脊髓小腦變性症7型、家族性滲出性玻璃體視網膜症、S錐細胞增強症候群、視網膜色素紋樣(angioid streaks)、體染色體顯性視神經萎縮、體染色體顯性玻璃膜疣(autosomal dominant drusen)、家族性玻璃膜疣、急性帶狀潛在性視網膜外層症、癌關連視網膜症、光致損傷、缺血性視網膜症、炎症誘導性視網膜變性疾病等。
其中，以青光眼、視網膜色素變性、老化黃斑變性、 糖尿病性視網膜症為較佳對象疾病，以青光眼為更佳對象疾病。
又，本發明亦以構成視網膜之任何細胞發生障礙之疾病，或起因為構成視網膜之任何細胞之障礙之疾病作為對象。就構成視網膜之細胞而言，可列舉：視網膜神經節細胞、無軸突神經細胞(amacrine cell)、水平細胞、穆勒(Muller)神經膠細胞、雙極細胞、視網膜視細胞(錐細胞、桿細胞)、及視網膜色素上皮細胞等。尤其以視網膜神經節細胞或視網膜色素上皮細胞被認定有障礙之疾病，或以此等細胞之障礙為起因之疾病為較佳。
又，本發明係以構成視網膜之層，亦即，內界膜、神經纖維層、神經節細胞層、內網狀膜、內顆粒層、外網狀層、外顆粒層、外界膜、視細胞層、及視網膜色素上皮層之任何層發生障礙之疾病，或起因為此等之任何層之障礙之疾病作為對象。尤其，以神經節細胞層、內顆粒層、或外顆粒層之障礙疾病為較佳之對象。
成為本發明之對象之較適合患者，為上述視網膜疾病之患者。
如前述，本發明之劑係藉由GGA保護視網膜細胞，亦即，促進視網膜細胞之生存，或抑制視網膜細胞之變性、障礙、或死亡，而預防、改善、或治療視網膜疾病。
因此，本發明包含以GGA作為有效成分之視網膜細胞 保護劑、視網膜細胞生存促進劑、或視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之抑制劑，其中該GGA：(a)全反式體與單順式體(尤其，5Z單順式體)之混合物，該混合物含有80重量%以上之全反式體，(b)只由全反式體所構成，(c)只由5Z單順式體所構成，或(d)全反式體與單順式體(尤其，5Z單順式體)之混合物，該混合物為單順式體之比率非常高者。
此等製劑中，較佳之視網膜細胞之種類如前述。又，製劑中之成分、其使用量、製劑之性狀、劑型等，如針對本發明之視網膜疾病之預防、改善、或治療劑所說明者。
本發明中，「預防」包含發病之回避、延遲、或發病率之降低，「改善」及「治療」包含症狀之減輕，抑制症狀之進行、及治癒或痊癒。
使用方法 <眼科用製劑>
在本發明之劑為點眼劑之情況，只要將含有上述濃度之GGA之點眼劑，以例如每1次約1至2滴，1日約1至5次，較佳約1至3次之方式點眼即可。
又，在本發明之劑為洗眼劑之情況，只要將含有上述濃度之GGA之洗眼劑，以例如每1次使用約1至20mL，1日約1至10次，較佳為約1至5次之方式洗眼即可。
又，在本發明之劑為眼用軟膏之情況，只要將含有上述濃度之GGA之眼軟膏以例如每1次約0.001至5g，1日約1至5次，較佳約1至3次之方式塗布於眼即可。
又，在本發明之劑為眼內注射劑之情況，只要將含有上述濃度之GGA之注射劑以每1次約0.005至1mL，每1至14日約1至3次，較佳1次之方式注入即可。
又，在本發明之劑為隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能處理液、包裝處理液)、移植用角膜等摘出眼組織之保存劑、或手術時灌流液之情況，只要將含有上述濃度之GGA之組成物依照此等製劑之通常的用法用量使用即可。
又，在本發明之劑為緩釋性隱形眼鏡製劑之情況，只要將含有上述量之GGA之隱形眼鏡，以例如每1至14日約1至3次，較佳1次之方式換新即可。
又，在本發明之劑為緩釋性眼內埋植劑之情況，只要將含有上述量之GGA之埋植劑埋植後，於約1至14日後，視需要埋植新的埋植劑即可。
在本發明之劑為眼科用組成物之情況，GGA之1日投予量，以50ng以上為較佳，以500ng以上為更佳，以5μg以上為進一步更佳。又，GGA之1日投予量，以50mg以下為較佳，以20mg以下為更佳，以10mg以下為進一步更佳。
在本發明之劑為眼科用組成物的情況，就GGA之1日投予量而言，可列舉約50ng至50mg、約50ng至20mg 、約50ng至10mg、約500ng至50mg、約500ng至20mg、約500ng至10mg、約5μg至50mg、約5μg至20mg、約5μg至10mg。
<其他製劑>
在本發明之劑為眼科用製劑以外之劑型的情況，GGA之1日投予量，以約0.1mg以上為較佳，以約1mg以上為更佳，以約5mg以上為進一步更佳。又，以約5000mg以下為較佳，以約1000mg以下為更佳，以約500mg以下為進一步更佳。
在本發明之劑為眼科用製劑以外之劑型的情況，GGA之1日投予量，以約0.1至5000mg為較佳，以約1至1000mg為更佳，以約5至500mg為進一步更佳。只要將上述1日投予量分為例如1日約1至5次，較佳為約1至3次投予即可。
投予期間雖隨疾病之種類或階段、年齡、體重、性別、投予途徑等而異，不過可在例如約1日至30年之範圍內適宜選擇。例如，為青光眼、視網膜色素變性、老化黃斑變性、及糖尿病性視網膜症等視網膜疾病時，以「約1至20年、尤其約1至10年」之短投予期間，有時可預防、改善、或治療視網膜疾病。本發明之眼科用組成物藉由視網膜保護作用來抑制視網膜疾病之進行時，有時亦會持續投予。
本發明包含：(i)一種視網膜疾病之預防、改善、或治療方法，其包含藉由將下述(a)、(b)、(c)、或(d)之GGA之有效量投予至視網膜疾病患者，以預防、改善、或治療視網膜疾病之步驟；(ii)一種視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之抑制方法，其包含藉由將下述(a)、(b)、(c)、或(d)之GGA之有效量投予至視網膜疾病患者，以抑制視網膜細胞之變性、障礙、或死亡之步驟；以及(iii)一種視網膜細胞之保護方法，其包含藉由將下述(a)、(b)、(c)、或(d)之GGA之有效量投予至視網膜疾病患者，以保護視網膜細胞之步驟。
GGA為：(a)全反式體與單順式體(尤其，5Z單順式體)之混合物，該混合物含有80重量%以上全反式體之GGA(b)只由全反式體所構成之GGA(c)只由5Z單順式體所構成之GGA(d)全反式體與單順式體(尤其，5Z單順式體)之混合物，該混合物中單順式體之比率非常高。
GGA只要以上文所說明之本發明之各製劑之形態投予即可。投予方法隨劑型而異，可列舉：點眼、洗眼、塗佈於眼、對眼噴霧、埋植於眼、配戴隱形眼鏡、注射(玻璃體內等眼內注射、靜脈注射、皮下注射、肌內注射)、內服 、經皮、插入直腸、吸入等。在為眼科用製劑之情況，只要對眼投予即可。
對象疾病、對象患者、視網膜細胞之種類，如同在說明本發明之劑之項目中所述者。
【實施例】
以下，藉由列舉實施例詳細地說明本發明，然而本發明並不限定於此等實施例。
(1)香葉基香葉基丙酮之調製
購入市售之替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體=重量比3：2)(和光純藥公司)，藉由矽凝膠層析精製全反式體。
就具體之條件而言，將矽凝膠(PSQ60B，富士Silysia化學製)填充於玻璃製管，藉由移動相(正己烷：乙酸乙酯=9：1)進行分取精製。分取後，將各劃分(fraction)濃縮及減壓乾燥，然後分別以GC及1H-NMR(溶劑：重氯仿，內部標準：四甲基矽烷)確認全反式體之精製度及結構(收率約20%)。
<GC測定條件>
管柱：DB-1(J&W Scientific，0.53mm×30m，膜厚1.5μm)
管柱溫度：200℃→5℃/分鐘→300℃(10分鐘)
氣化室溫度：280℃
檢測器溫度：280℃
承載氣體：氦
氫壓：60kPa
空氣壓：50kPa
補充氣壓：75kPa(氮氣)
全流量：41mL/分鐘
管柱流量：6.52mL/分鐘
線速度：58.3cm/秒
分流(split)比：5：1
注入量：注入1μL之0.1g/100mL(乙醇溶液)試料
將市售之替普瑞酮，與以上述方式精製之全反式體，以任意比率混合，調製成各重量比(全反式體：5Z單順式體=重量比7：3、8：2、9：1等)之GGA。由於無法確認混合時之安定性，所以使用時才調製。
(2)保護視網膜神經細胞而免於低氧/低葡萄糖誘導性缺血樣細胞死亡之效果之評價
青光眼之視野障礙之進行係與由於視神經附近之血流不全而造成之視神經節細胞(RGC)死亡有關(日藥理誌(Folia Pharmacol.Jpn.)128，255至258(2006))。使用從大鼠副腎髓質嗜鉻細胞瘤建立，作為代表性神經細胞株RGC之功能評價之模型細胞(J Neurosci Res.2000 May 15；60(4)：495-503.)之PC12，來試驗GGA保護細胞而免於低氧、低葡萄糖誘導性缺血樣細胞死亡之效果。
(評價方法)
將受驗物質依照以下方式調製。亦即，受驗物質係含有全反式體與5Z單順式體且其重量比分別為10：0、8：2、6：4及0：10之4種GGA。秤取100mg之各種GGA及0.25mg之作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業)，將此等溶解於789mg之100%乙醇中；將不含GGA，其餘以同樣方式所調製者作為基劑。將溶解於789mg之100%乙醇中之10：0、8：2及6：4之GGA，以使添加有10%(v/v)馬血清(DS Pharma Biomedical)、5%(v/v)牛胎兒血清(第一化學藥品)之高葡萄糖濃度(4.5g/L)之經杜白可修改之伊格基礎培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium；DMEM)中實質上含有30μM之全反式體的方式修正之濃度進行稀釋，只含有5Z單順式體(重量比為0：10)之GGA係以成為30μM之方式稀釋。基劑係以與調製全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA時同樣的稀釋倍率稀釋。
在塗覆膠原蛋白IV之96孔微培養盤(IWAKI)上，將PC12(從DS Pharma Biomedical購入)以成為每1孔2.0×104個細胞之方式各播種100μL之細胞，在上述DMEM中於37℃，5%CO2之條件下培養48小時。
培養48小時後，除去細胞培養上清液，與先前調製之含有GGA之DMEM交換，於37℃，5%CO2之條件下培養2小時。培養2小時後，以添加有2%馬血清、1%牛胎 兒血清之低葡萄糖濃度(1.0g/L)之DMEM交換，於37℃，5%CO2，低氧條件(使用AnaeroPack 5%(三菱氣化學)而變更為0%O2)下，培養8小時。以在添加有2%(v/v)馬血清、1%(v/v)牛胎兒血清之高葡萄糖濃度(4.5g/L)的DMEM中，於37℃，5%CO2，通常之氧濃度下，培養8小時者作為未處理群。
(試驗結果)
培養8小時後，將活細胞檢測試藥Cell Titer-Glo(Promega)與PBS以等量混合者，於每孔各添加100μL，與活細胞內ATP反應，以照度計(Luminometer)(GloMax；Promega製)測定反應所產生之發光量。GGA保護細胞而免於過氧化氫所造成之氧化壓力的效果，係以所實測之發光量為基礎，以下式計算細胞生存率來評價。
細胞生存率(%)=100×[(基劑或GGA處理群之發光量)/(未處理群之發光量)]
將結果示於第1圖。如第1圖所明示，GGA處理群之任一重量比，與基劑處理群相比，均展現顯著較高的細胞生存率。再者，全反式體與5Z單順式體之重量比為10：0、8：2及0：10之GGA之任一種，與6：4之GGA相比，均具有顯著較高的細胞保護效果(n=10，＊P<0.05，＊＊P<0.01，藉由Tukey-kramer檢定；再者，8：2、10：0及0： 10之間，未發現顯著差異)。
(3)使用來自大鼠之視網膜神經節細胞(RGC)之培養系的神經突伸長誘導效果之評價
青光眼之視野障礙之進行，係與視神經附近之血流不全造成之視神經節細胞(RGC)死亡有關(日藥理誌(Folia Pharmacol.Jpn.)128，255至258(2006))。在此，使用泛用作為研究青光眼等視神經疾病的工具之一之來自大鼠之視網膜神經培養系(Current protocols in Neuroscience 3.22.1-3.22.10,October 2010)，來試驗GGA之神經突伸長誘導效果。
(評價方法)
將4日齡Wistar大鼠(日本SLC股份有限公司)藉由頸椎脫臼使其安樂死，摘出眼球。將摘出之眼球浸漬於70%乙醇中10秒後，移至含有100U/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素之漢克(Hank’s)平衡鹽溶液中，於實體顯微鏡下，使用手術用剪刀及鑷子，除去角膜、虹膜、水晶體及玻璃體，摘出視網膜組織。將摘出之視網膜組織移入已加入5mL之神經細胞培養用基礎培養基(Neurobasal、Invitrogen製)的離心管中，該神經細胞培養用基礎培養基含有100U/mL之青黴素、100μg/mL之鏈黴素、神經細胞培養用添加物(B27TM-Supplement、Invitrogen製)、1μM之L-半胱胺酸(協和發酵Bio)及15U/mL之木瓜酵素(Sigma Aldrich)，將該離 心管於37℃培育30分鐘。30分鐘後，除去上清液，並用含有100U/mL之青黴素、100μg/mL之鏈黴素、B27TM-Supplement之Neurobasal洗淨2次。洗淨後，添加2mL之Neurobasal，使用經乾熱滅菌之巴斯德吸液管(Pasteur pipette)(Hilgenberg)進行吸液，以使組織成為小細胞塊，移入預先準備之50mL的Neurobasal中。於900×g離心5分鐘，除去上清液後，再度懸浮於6mL之Neurobasal中，調製細胞懸浮液。使細胞懸浮液通過40μm尼龍網目之細胞過濾網(cell strainer)(日本BD)，除去凝集之細胞塊後，將細胞播種於以聚-D-離胺酸/層黏連蛋白(laminin)被覆之6孔培養盤(日本BD)中，於37℃，5%CO2之條件下培養。
受驗物質為2種GGA：全反式體、及含有全反式體與5Z單順式體且重量比為6：4者。分別秤取100mg之GGA，0.25mg之作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業)，將此等溶解於789mg之100%之乙醇中；以不含GGA且其餘以同樣方式調製者作為基劑。在細胞播種2小時後，溶解於789mg之100%之乙醇中之10：0及6：4之GGA以使全反式體實質上成為3μM之方式修正之濃度，基劑以成為與調製6：4之GGA時同樣之稀釋倍率之方式，添加於細胞培養上清液中，於37℃，5%CO2之條件下培養48小時。
(結果)
培養48小時後，除去細胞培養上清液，使用4%聚甲醛-磷酸緩衝液(和光純藥工業)及100%甲醇(和光純藥工業)，將細胞於室溫下固定30分鐘。用磷酸緩衝液(PBS，Kohjin Bio製)將細胞洗淨後，藉由含有2%(w/v)牛血清白蛋白(Sigma Aldrich)、0.05%(v/v)Tween20(Sigma Aldrich)之PBS，於室溫下封阻(blocking)30分鐘。30分鐘後，用PBS調製β III微管蛋白(tubulin)抗體(Promega)之1000倍稀釋液，在每個孔各添加1mL後，於室溫下培育2小時。2小時後，除去抗體稀釋液，用PBS洗淨3次後，用PBS調製Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠抗體(Invitrogen)之1000倍稀釋，在每個孔中分別添加1mL後，於室溫下培育1小時。1小時後，除去抗體稀釋液，用PBS洗淨3次後，分別在每個孔中各添加3mL之PBS，藉由影像細胞計數器(In Cell Analyzer 1000，GE Healthcare Bio Science製)，觀察各個孔之任意4點(激發波長475nm，螢光波長535nm)，算出經螢光染色之RGC之神經突之長度(μm)的平均值。
將結果示於第2圖。如第2圖所明示，全反式體與5Z單順式體之重量比為10：0之GGA處理群，與全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA處理群以及基劑處理群相比，呈現顯著之神經突誘導效果(n=4，＊P<0.05，＊＊P<0.01，藉由Tukey-kramer檢定)。
又，在第3圖中，展現經螢光染色之大鼠RGC之代表性觀察圖像。可知10：0之GGA處理群，與6：4之GGA 之處理群相比，具有顯著之神經突誘導效果。
(4)保護視網膜色素上皮細胞而免於過氧化氫所造成之氧化壓力之效果的評價
氧化壓力與眼科疾病之關連已被廣泛報導，其除了與青光眼、白內障有關連之外，在視網膜方面，亦被指出與糖尿病、高血壓、高脂血症等所造成之視網膜疾病，老化黃斑變性、早產兒視網膜症、視網膜血管閉塞症、視網膜光障礙等有關(日眼會誌112，22-29(2008))。視網膜之中，視網膜色素上皮為容易產生活性氧之環境(Invest Opthalmol Vis Sci.2006 July 47(7)：3164-3177.)。使用來自人類之視網膜色素上皮細胞株ARPE-19，試驗免於過氧化氫造成之氧化壓力之GGA之細胞保護效果。
(評價方法)
如以下之方式，調製含有全反式體與5Z單順式體重量比為10：0、8：2及6：4之3種GGA，作為受驗物質。亦即，分別秤取100mg之GGA，0.25mg之作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業)，溶於789mg之100%乙醇；以不含GGA且其餘用同樣方式調製者作為基劑。將溶解於100%之乙醇中之10：0、8：2及6：4之GGA，以使添加有10%(v/v)牛胎兒血清(第一化學藥品)之經杜白可修改之伊格基礎培養基/Ham’s F12之等比混合液體培養基(DMEM/F-12、Invitrogen製)中實質上含有280μM之全 反式體的方式修正之濃度進行稀釋。基劑，係以調製6：4之GGA時同樣之稀釋倍率進行稀釋。用以上之稀釋液作為受驗液。
ARPE-19(從ATCC購入)，係在96孔微培養盤(CORNING)上，以每1孔成為1.5×104cells個細胞之方式各播種100μL之細胞，用上述DMEM/F-12，於37℃，5%CO2之條件下培養48小時。
培養48小時後，除去細胞培養上清液，並以先前調製之受驗液交換，於37℃，5%CO2之條件下培養14小時。在即將培養結束之前，將精密分析用之過氧化氫(和光純藥工業)添加於DMEM/F-12中，調製成添加有750μM過氧化氫之DMEM/F-12。培養14小時後，除去細胞培養上清液，各添加200μL之磷酸緩衝液(PBS，Kohjin Bio製)。立即除去PBS，以先前調製之添加有過氧化氫之DMEM/F-12交換，於37℃，5%CO2之條件下培養2小時。將以不含過氧化氫之DMEM/F-12交換者作為未處理群。
(結果)
培養2小時後除去細胞培養上清液，各添加200μL之PBS，立即除去PBS。將活細胞檢測試藥Cell Titer-Glo(Promega)與PBS等量混合者，於各孔分別添加100μL，與活細胞內ATP反應，以照度計(GloMax；Promega製)測定反應所產生之發光量。GGA保護細胞而免於過氧 化氫所產生之氧化壓力的效果，係以所實測之發光量為基礎，以下式計算細胞生存率來評價。
細胞生存率(%)=100×[(基劑或GGA處理群之發光量)/(未處理群之發光量)]
將結果示於第4圖。如第4圖所明示，GGA處理群之任一種重量比，均呈現比基劑處理群高之細胞生存率。再者，10：0及8：2之GGA之任一種，均呈現比基劑處理群顯著高的細胞生存率(n=3，＊P<0.05，＊＊＊P<0.001，藉由Tukey-kramer檢定)。
(5)來自視網膜色素上皮細胞之IL-8產生抑制效果的評價
已知老化黃斑變性中，於視網膜色素上皮下蓄積玻璃膜疣，玻璃膜疣會引來巨噬細胞。巨噬細胞分泌TNF-α，TNF-α若作用於視網膜色素上皮或周邊組織，則細胞將進一步產生各種細胞激素(cytokine)，而引起炎症(Mol Vis.2008 14：2292-303.)。介白素-8(IL-8)與嗜中性球之遊走相關，為使炎症擴大之代表性細胞激素。使用來自人類之視網膜色素上皮細胞株ARPE-19來試驗GGA對於TNF-α所引起之IL-8產生的抑制效果。
(評價方法)
如以下之方式，調製2種GGA：全反式體、及含有全反式體與5Z單順式體且重量比為6：4者，作為受驗物質。 亦即，分別秤取100mg之GGA、0.25mg之作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚，溶於789mg之100%乙醇中；以不含GGA且其餘用同樣方式調製者作為基劑。溶解於789mg之100%乙醇中之全反式體以及全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA，係以使DMEM/F-12中實質上含有50μM全反式體之方式修正之濃度進行稀釋。基劑係以與調製全反式體與5Z單順式體之重量比6：4之GGA時同樣之稀釋倍率進行稀釋。用以上之稀釋液作為受驗液。
ARPE-19係在96孔微培養盤(CORNING)上，以每1孔成為2.5×104個細胞之方式各播種100μL之細胞，使用添加有10%(v/v)牛胎兒血清之DMEM/F-12，於37℃，5%CO2之條件下培養24小時。
培養24小時後，除去細胞培養上清液，於每孔各添加200μL之預先調製之受驗液，於37℃，5%CO2之條件下培養16小時。未處理群係同樣地添加DMEM/F-12，進行培養。在即將培養結束之前，將重組人類TNF-α(R&D Systems)使用DMEM/F-12調製成10ng/ml。培養16小時後，於各孔之受驗液中各添加2μL之預先調製之含有TNF-α之DMEM/F-12，於37℃，5%CO2之條件下培養4小時。未處理群則係在未添加TNF-α下，以同樣方式培養。
(結果)
培養4小時後，各回收150μL之細胞培養上清液，於-80℃保存。除去殘餘之細胞培養上清液，各添加200μL之PBS，立即除去PBS。將活細胞檢測試藥Cell Titer-Glo與PBS以等量混合者，於各孔各添加100μL，與活細胞內ATP反應，使用照度計測定反應所生成之發光量。以實測之發光量為基礎，以下式計算細胞生存率。
細胞生存率(%)=100×[(GGA處理群之發光量)/(基劑處理群之發光量)]
讓細胞培養上清液回到室溫，使用人類CXCL8/IL-8 Quantikine ELISA套組(R&D Systems)定量IL-8濃度。操作係依照套組所附之說明書進行，將所測定之吸光值除以細胞生存率進行修正。吸光度之測定，係使用設定測定波長為450nm，修正波長為540nm之微培養盤讀取裝置(Molecular Device公司製VersaMax)(裝置內溫度為20至25℃)。計算對應於經修正之測定值的IL-8濃度，減去作為背景值之未處理群的IL-8濃度，作為各處理群之IL-8濃度。
將結果示於第5圖。如第5圖所明示，全反式體與5Z單順式體之重量比為10：0之GGA(全反式體)處理群，與全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA處理群相比，呈現顯著之IL-8產生抑制效果(n=3，＊P<0.05，藉由Tukey-kramer檢定)。
(6)保護視網膜神經節細胞而免於NMDA所引起之誘發神經障礙作用之效果的評價
近年，有許多「麩胺酸類似物質之NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)係以阿茲海默病為首之神經變性疾病的原因物質之一」之報告。在眼科領域中，NMDA被認為在青光眼之情況參與視神經障礙(Brain Research Bulletin,81(2010)349-358)。因此，此次使用NMDA誘發青光眼模型大鼠來評價GGA之神經保護效果。
試驗方法
對於Sprague-Dawley(SD)大鼠，藉由經口投予(試驗例1)、玻璃體內投予(試驗例2)、點眼投予(試驗例3)，預先投予全反式體、5Z單順式體、或替普瑞酮後，將5μL之NMDA投予至玻璃體內，誘發神經障礙。又，在試驗例2中，將作為陽性對照之市售青光眼治療用點眼劑艾弗目(Aiphagan，商品名)投予至玻璃體內，1日1次，共計5日。又，在各試驗例中，同樣地投予不含GGA或艾弗目之基劑，作為對照。
將試驗例1至3之用法及用量示於表1，各試驗中所使用之基劑的組成記載於表2。
在NMDA投予3日後摘出眼球，藉由Half Karnovsky固定液固定24小時後，以石蠟包埋並切成薄片，製作經蘇木紫-伊紅(hematoxylin and eosin；HE)染色之病理組織切片。將組織切片藉由光學顯微鏡觀察，測定視網膜之內網狀層(IPL)的厚度(μm)，以視網膜之內網狀層(IPL)的厚度為指標，評價受驗製劑所產生之神經保護效果。
結果
將試驗例1之結果示於第6圖。如第6圖所明示，在經口投予之情況，全反式體、及5Z單順式體，與基劑相比，對於由NMDA所引起之神經障礙分別呈現顯著之神經保護效果(*p<0.05，**<0.01，藉由dunnett多重比較檢定)。另一方面，替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體之重量比為6：4)並未呈現顯著之神經保護效果。
將試驗例2之結果示於第7圖。如第7圖所明示，在投予至玻璃體內之情況，全反式體、及5Z單順式體，與基劑相比，對於NMDA所引起之神經障礙呈現顯著之神經保護效果(***p<0.001，藉由Tukey-kramer多重比較檢定)。又，全反式體與所謂「具有神經保護效果」之艾弗目(Aiphagan，商品名)點眼液0.1%(千壽製藥)相比，亦顯著地呈現優良之神經保護效果(*p<0.05，藉由Tukey-kramer多重比較檢定)。
又，將試驗例2之組織切片的顯微鏡照片示於第8圖。
將試驗例3之結果示於第9圖。如第9圖所明示，在點眼投予之情況，與基劑相比，全反式體對於NMDA所引起之神經障礙呈現顯著之神經保護效果(*p<0.05，藉由t檢定)。
(7)低溫保存時之白濁之抑制試驗 點眼液之調製
將分別含有市售之替普瑞酮、各重量比(全反式體：5Z單順式體=重量比7：3、8：2、9：1等)之GGA、及依照上述方法精製之全反式體之點眼劑，如以下方式進行調製。
具體而言，在加溫至65℃之界面活性劑(Polysorbate 80)中，投入GGA、或全反式體，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘，使其溶解，進一步添加65℃之水後，將各緩衝液混合攪拌，形成均勻溶液，藉由鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將此液藉由孔徑0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。
將各點眼劑之組成示於下文揭示之表3至表8中。
再者，於各操作中，藉由後述之HPLC預先確認無因GGA吸附於器具等而使含量降低之情形後，調製無菌點眼劑。
GGA濃度之確認方法
以日本藥局方「替普瑞酮標準品(全反式體：5Z單順式體=重量比約6：4，一般財團法人醫藥品醫療機器Regulatory Science財團製)」、或替普瑞酮(和光純藥公司)作為標準品，依據日本藥食審査發第0412007號「替普瑞酮100mg/g細粒」中所記載之溶出試驗的測定條件，並於以下之HPLC測定條件，從5Z單順式體之面積值(Ac)及全反式體之面積值(At)測定各點眼劑中所含之GGA的濃度。再者，對於替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體=重量比3：2)，係計算全反式體及5Z單順式體之總量作為GGA含量。
<HPLC測定條件>
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
管柱：YMC-Pack ODS-A(內徑4.6mm，長度15cm，粒徑3μm)
管柱溫度：30℃
移動相：90%乙腈溶液
流量：1.2至1.3mL/分鐘(依5Z單順式體、全反式體之順序溶出)
注入量：注入5μL之0.05g/100mL之試料
在低溫下之保存
將所調製之點眼劑以滿量(成為無空隙之方式)填充於10mL容量之透明玻璃製容器(日電理化硝子製)中，密栓 後，於4℃下保存。將剛調製完後之成品、及於4℃保存3日之保存品，以玻璃製測量用吸移管(messpipette)分注於96孔培養盤(平底，聚苯乙烯製)中，每孔各0.2mL，使用微培養盤讀取裝置(Microplate Reader)(Molecular Device公司製VersaMax)測定660nm(裝置內溫度20至25℃)之吸光度。參考JIS K0101(工業用水試驗方法透射光濁度測定)，以各試料於660nm的吸光度作為白濁之指標(濁度)。
再者，試驗操作快速進行，預先確認於4℃保管時及吸光度測定時GGA之含量未降低後，實施試驗。
將濁度一併示於下述表3至表6。
從表3至表6，可知藉由全反式體之比率為80重量%以上，於4℃保存之情況下之白濁顯著地被抑制。
又，將調製之點眼劑以滿量(成為無空隙之方式)填充於10mL容量之透明玻璃製容器(日電理化硝子製)中，密栓後，於4℃保存。對於在4℃保存6日或14日之保存品，用上述之方法測定660nm之吸光度，作為濁度。對於各試料測定4或5次(n=4或n=5)，藉由都內特(Dunnett)法進行與對照群(水)之比較。
將濁度及檢定之結果一併示於以下之表7。又，將於4℃保存14日之保管品的照片示於第10圖(左：比較例10，右：實施例13)。
從表7可知，藉由全反式體之比率為80重量%以上，於4℃保存之情況之白濁顯著地受到抑制。
從表5及表6，摘錄實施例7至12之結果，示於表8中。
含有磷酸緩衝劑者，比含有硼酸緩衝劑者，明顯地抑制低溫保存時之白濁。
(8)常溫保存時之白濁抑制試驗
點眼液之調製及GGA濃度之確認，以與「(7)低溫保存時之白濁抑制試驗」同樣之方式進行。但是，由於GGA濃度高，調製點眼液時不進行過濾。將點眼劑之組成示於表9。
將調製之點眼劑以滿量(成為無空隙之方式)填充於10mL容量之透明玻璃製容器(日電理化硝子製)中，密栓後，於室溫(約25℃)保存。對於保存3日之保存品，藉由玻璃製測量用吸移管分注於96孔培養盤(平底，聚苯乙烯製)中，每孔各0.2mL，使用微培養盤讀取裝置(Molecular Device公司製VersaMax)測定660nm(裝置內溫度為20至25℃)之吸光度。參考JIS K0101(工業用水試驗方法透射光濁度測定)，以各試料於660nm之吸光度作為白濁之指標(濁度)。
對於各試料，測定4次(n=4)，藉由t-檢定法進行比較例11與實施例13之對比、比較例12與實施例14之對比。將結果示於表9。
如表9所明示，全反式體在較高濃度之情況，與替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體之重量比為6：4)相比，顯著地抑制白濁。
(9)官能試驗
在加溫至65℃之界面活性劑(聚山梨醇酯80、POE蓖麻子油)中投入替普瑞酮或全反式體，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，進一步添加65℃之水後，混合各緩衝液並攪拌，形成均勻溶液，藉由鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該液用孔徑0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。將各點眼劑之組成示於後文揭示之表10。將此等點眼劑無菌填充於聚對苯二甲酸乙二酯製容器(8mL)中。
對於刺激感敏感的健康正常自願者9名(年齡33.8±6.6歳：男性8名，女性1名)，於其未配戴隱形眼鏡狀態下，將此等點眼劑以約30μL點眼，藉由VAS法(Visual Analogue Scale：視覺上評價尺度)評價(雙盲試驗)剛點眼後及點眼3分鐘後感覺「刺痛」的程度。
將結果示於表10。
從表10可知全反式體與替普瑞酮相比，剛點眼後、及點眼3分鐘後，「刺痛」均明顯地被抑制。
(10)熱安定性試驗
在加溫至65℃之界面活性劑(Polysorbate 80、POE蓖麻子油)中，投入全反式體，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，再者，添加65℃之水後，將各緩衝液混合 攪拌，形成均勻溶液，並使用鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該液以孔徑0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。將各點眼劑之組成示於下文揭示之表11中。將此等點眼劑以無菌之方式填充於聚對苯二甲酸乙二酯製容器(Rohto製藥，Rohto Dryaid EX用容器)中至滿量8mL。
對於此等點眼劑，藉由於40℃、50℃或60℃，10日或20日正立靜置，實施安定性試驗。以日本藥局方「替普瑞酮標準品(全反式體：單順式體=重量比約6：4，一般財團法人醫藥品醫療機器Regulatory Science財團製)」作為標準品，定量各試料中之全反式體含量，算出殘存率(%)。不過，計算標準品中之全反式體及單順式體之總量，作為GGA。
殘存率(%)=100×[預定期間靜置後之全反式體含量(g/100mL)/剛製造後之全反式體含量(g/100mL)]
將結果示於表11。
含有磷酸緩衝劑者，與含有硼酸緩衝劑者相比，明顯地全反式體之殘存率較高，熱安定性較優良。又，在pH 5.7至7.5之範圍內，pH越高，全反式體之殘存率越高，熱安定性越優良。
(11)光安定性試驗
在加溫至65℃之界面活性劑(Polysorbate 80、POE蓖 麻子油)中投入全反式體，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘，使其溶解，進一步添加65℃之水後，將各緩衝液混合並攪拌，形成均勻溶液，用鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將此液用孔徑0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。將各點眼劑之組成示於後文揭示之表12中。將此等點眼劑以無菌之方式填充於聚對苯二甲酸乙二酯製容器(Rohto製藥、Rohto Dryaid EX用容器)至滿量8mL。
對於各點眼劑，在以下之條件下進行光照射，定量剛製造後及照射後之試料中的全反式體含量，算出殘存率(%)。
照射裝置：LTL-200A-15WCD(Nagano Science製)
光源：D-65燈
總照射量及溫濕度：130萬lx‧h(4000lx×325小時)，25℃，60%RH
光照射方向：以使容器正立於器內旋轉盤之狀態，從上方向照射
殘存率(%)=100×[光照射後之全反式體含量(g/100mL)/剛製造後之全反式體含量(g/100mL)]
將結果示於表12。
含有磷酸緩衝劑者，與含有硼酸緩衝劑者相比，明顯地全反式體之殘存率較高，光安定性較優良。
(12)對隱形眼鏡之吸附抑制試驗
在加溫至65℃之界面活性劑(Polysorbate 80)中，投入全反式體、或全反式體與5Z單順式體之混合物(重量比8：2)，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，進一步添加65℃之水後，將各緩衝液混合並攪拌，形成均勻溶液，用鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該液使用孔徑 0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。將各點眼劑之組成示於以下之表13。將4mL之此等點眼劑填充於4mL容量之透明玻璃製容器(日電理化硝子製)中。
在4mL之各點眼劑中，浸漬1片軟式隱形眼鏡(以下稱為SCL：Acuvue Oasys(Johnson & Johnson製，承認編號21800BZY10252000，基礎曲線(base curve)8.4mm，直徑14.0mm，度數(power)-3.00D))，於25℃正立靜置保存14小時(浸漬液)。再者，就SLC而言，係使用：每1片SCL從包裝液取出後，浸漬在10mL之生理食鹽液(大塚生食注)中一晚而初期化者。
將4mL之未浸漬SCL之點眼劑(空白液)，與浸漬SCL之點眼劑(浸漬液)於同樣條件下進行操作。藉由HPLC定量空白液及浸漬液中之各自的全反式體含量或者全反式體與5Z單順式體之混合物之含量，從該二液之含量之差，算出對SCL之吸附量(μg/片)(各n=2)。
吸附量(μg/片)=[(空白液中之全反式體、或全反式體與5Z單順式體之混合物(重量比8：2)含量(g/100mL)-浸漬液中之全反式體、或全反式體與5Z單順式體之混合物(重量比8：2)含量(g/100mL))/100]×4×1000×1000
將結果示於表13。
含有磷酸緩衝劑者，與含有硼酸緩衝劑者相比，明顯地更能抑制GGA對隱形眼鏡之吸附。
[產業上之可利用性]
本發明之劑，在視網膜疾病之預防、改善、或治療效 果上優良，同時抑制低溫白濁等，就做為製劑而言，亦為優良者。
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (20)

  1. 一種香葉基香葉基丙酮之用途，係用於製造含有香葉基香葉基丙酮之視網膜疾病之預防、改善、或治療劑，該視網膜疾病係選自青光眼、視網膜色素變性、老化黃斑變性及糖尿病性視網膜症所構成之族群，其中，該香葉基香葉基丙酮為：(a)香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；或(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者；或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，(a)的香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物係5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮、與選自5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮、5E,9Z,13E香葉基香葉基丙酮及5E,9E,13Z香葉基香葉基丙酮所構成之族群的至少1種的混合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，視網膜疾病之預防、改善、或治療劑為眼科用製劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，視網膜疾病之預防、改善、或治療劑係含有相對於製劑全量之0.00001至10重量%之香葉基香葉基丙酮。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，視網膜疾病之預防、改善、或治療劑為內服劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中，視網膜疾 病之預防、改善、或治療劑係含有相對於製劑全量之0.001至80重量%之香葉基香葉基丙酮。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，視網膜疾病之預防、改善、或治療劑為注射劑、經皮吸收劑、栓劑或吸入劑。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，視網膜疾病之預防、改善、或治療劑係進一步包含選自藥學上容許之基劑、藥學上容許之載劑、添加劑、香葉基香葉基丙酮以外之生理活性成分及香葉基香葉基丙酮以外之藥理活性成分所構成之族群之1種以上。
  9. 一種香葉基香葉基丙酮之用途，係用於製造含有香葉基香葉基丙酮作為有效成分之視網膜細胞保護劑，其中，該香葉基香葉基丙酮為：(a)香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；或(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者；或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中，(a)的香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物係5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮、與選自5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮、5E,9Z,13E香葉基香葉基丙酮及5E,9E,13Z香葉基香葉基丙酮所構成之族群的至少1種的混合物。
  11. 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中，視網 膜細胞保護劑為眼科用製劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，視網膜細胞保護劑係含有相對於製劑全量之0.00001至10重量%之香葉基香葉基丙酮。
  13. 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中，視網膜細胞保護劑為內服劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，視網膜細胞保護劑係含有相對於製劑全量之0.001至80重量%之香葉基香葉基丙酮。
  15. 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中，視網膜細胞保護劑為注射劑、經皮吸收劑、栓劑或吸入劑。
  16. 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中，視網膜細胞為視網膜神經節細胞、無軸突神經細胞、水平細胞、穆勒神經膠細胞、雙極細胞、視網膜視細胞或視網膜色素上皮細胞。
  17. 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中，視網膜細胞保護劑係進一步包含選自藥學上容許之基劑、藥學上容許之載劑、添加劑、香葉基香葉基丙酮以外之生理活性成分及香葉基香葉基丙酮以外之藥理活性成分所構成之族群之1種以上。
  18. 一種香葉基香葉基丙酮之用途，係用於製造含有香葉基香葉基丙酮作為有效成分之視網膜細胞生存促進劑，其中，該香葉基香葉基丙酮為：(a)香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物，該 混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；或(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者；或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
  19. 一種香葉基香葉基丙酮之用途，係用於製造含有香葉基香葉基丙酮作為有效成分之視網膜細胞的神經突伸長誘導劑，其中，該香葉基香葉基丙酮為：(a)香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；或(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者；或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
  20. 一種香葉基香葉基丙酮之用途，係用於製造含有香葉基香葉基丙酮作為有效成分之視網膜炎症之抑制劑，其中，該香葉基香葉基丙酮為：(a)香葉基香葉基丙酮之幾何異構物的混合物，該混合物含有80重量%以上之5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮；或(b)只由5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者；或(c)只由5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮所構成者。
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