TW201340960A - 眼科用組成物套組 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容於眼科用容器之眼科用組成物套組。該眼科用容器與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部係由選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之容器材料所構成；該眼科用組成物套組係眼科用組成物中之香葉基香葉基丙酮的含有率乃至濃度的降低極少者。

Description

眼科用組成物套組
本發明係關於將包含香葉基香葉基丙酮(Geranylgeranylacetone)之眼科用組成物收容於眼科用容器之眼科用組成物套組。
替普瑞酮(Teprenone)(衛材股份有限公司)係以重量比3：2包含5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(以下亦有稱為「全反式(all-trans)體」之情形)與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮(以下亦有稱為「5Z單順式(5Z mono-cis)體」之情形)之混合物。替普瑞酮係被廣泛使用作為經口投予用消化性潰瘍治療劑。
而且，亦有將替普瑞酮用於眼科領域之提案。例如專利文獻1係教示將替普瑞酮使用作為乾眼症(dry eye)、眼睛疲勞、或眼睛乾澀的預防或治療劑之有效成分。
而且，專利文獻2係揭示一種包含替普瑞酮、磷脂質、合成界面活性劑、及水之澄清的點眼劑。
然而，由於香葉基香葉基丙酮容易吸附至容器內壁，故有含有率容易因保存而降低之困難點。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平8-133967
[專利文獻2]日本特開2000-319170
本發明之課題為提供一種將包含香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容於眼科用容器之眼科用組成物套組，其係抑制眼科用組成物中之香葉基香葉基丙酮的含有率降低之套組。
本發明者為解決上述課題而經精心研究，發現就收容含有香葉基香葉基丙酮(以下亦有稱為「GGA」之情形)之眼科用組成物之眼科用容器而言，藉由採用與眼科用組成物接觸的部分是選自：聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚芳酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵原子取代之烴、鋁、及玻璃所成群中之至少1種材料所構成之容器，即會顯著抑制眼科用組成物中之GGA的含有率降低。
本發明係基於上述見解所完成，而提供下述之眼科用組成物套組等。
第1項一種眼科用組成物套組，其係將含 有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容於眼科用容器之眼科用組成物套組，該眼科用容器與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部係以選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成。
第2項如第1項所述之眼科用組成物套組，其中，容器材料係選自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、聚四氟乙烯、及玻璃所成群中之至少1種。
第3項如第1項或2所述之眼科用組成物套組，其中，相對於組成物的總量，眼科用組成物之香葉基香葉基丙酮之含量為0.00001至10重量%。
第4項如第1項至第3項中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物之pH為6至8。
第5項如第1項至第4項中之任一項所記載之眼科用組成物套組，眼科用組成物復包含磷酸緩衝劑。
第6項如第1項至5中之任一項所記載之眼科用組成物套組，眼科用組成物復包含脂溶性抗氧化劑。
第7項如第1項至6中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物為液體狀、流動狀、或半固體狀。
第8項如第1項至6中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物係點眼劑，眼科 用容器係點眼容器。
第9項一種抑制眼科用組成物中之香葉基 香葉基丙酮的含有率降低之方法，其係包括：將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容至眼科用容器之步驟，藉由使用與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部係選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成之容器作為眼科用容器，來抑制眼科用組成物中之香葉基香葉基丙酮的含有率降低。
第10項一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附至 眼科用容器器壁之方法，其係包括：將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容至眼科用容器之步驟，藉由使用與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部係選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成之容器作為眼科用容器，來抑制香葉基香葉基丙酮吸附至眼科用容器器壁。
由於本發明之眼科用組成物套組中之眼科用容器與眼科用組成物接觸之面的一部分或全部係由特定材料所構成，故眼科用組成物中之GGA的含有率乃至濃度的降低為極少。因為含有率的變化會因容器材質而有所差異，故可認為藉由採用特定的容器材料，會顯著抑制GGA吸附至容器器壁。
第1圖係表示GGA殘存率試驗之No.2所使用的點眼容器的外觀之圖。
以下詳細說明本發明。
本發明之眼科用組成物套組係將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容於眼科用容器之套組，該眼科用容器與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部，係由選自：聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚芳酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵原子取代之烴、鋁、及玻璃選自所成群中之至少1種之容器材料所構成。
香葉基香葉基丙酮 (1)幾何異構物之種類
GGA係存在8種幾何異構物。具體而言，為下述8種：(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13EGGA)(全反式體)、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13EGGA)(5Z單順式體)、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮 (5Z,9Z,13EGGA)(13E單反式體)(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13ZGGA)(全順式體)、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13EGGA)(9Z單順式體)、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13ZGGA)(5E單反式體)(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13ZGGA)(13Z單順式體)、及(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13ZGGA)(9E單反式體)。
本發明中，GGA可為該等之1種、或任意的2種以上之組合。為2種以上之組合時，混合比率並無特別限定。
其中，以全反式體、單順式體(特別是5Z單順式體)、及該等之混合物為佳。
全反式體與單順式體(特別是5Z單順式體)之混合物時，全反式體之比率以80重量%以上為佳，82重量%以上為更佳，84重量%以上又更佳，86重量%以上又更佳，88重量%以上又更佳，90重量%以上又更佳，92重量%以上又更佳，94重量%以上又更佳，96重量%以上又更佳，98重量%以上又更佳，以以僅包含全反式體者又更佳。只要於上述範圍，即抑制於低溫下的白濁。
而且，全反式體與單順式體(特別是5Z單順 式體)之混合物時，單順式體(特別是5Z單順式體)之比率非常高之GGA亦為佳。
(2)全反式體/5Z單順式體
5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(全反式體)係以下構造式所示之化合物：
全反式體例如可購自Rionlon股份有限公司。
而且，亦可將市售之替普瑞酮(衛材股份有限公司、和光純藥、陽進堂)，例如藉由移動相係使用正己烷：乙酸乙酯=9：1之矽膠層析(silica-gel chromatography)與5Z單順式體分離而得到。市售之替普瑞酮之5Z單順式體與全反式體的分離，亦可例如委託神戸天然物化學股份有限公司進行。
藉由分離市售之替普瑞酮，亦可得到5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮(5Z單順式體)。5Z單順式體係以下之構造式所示之化合物：
此外，全反式體可例如以Bull.Korean Chem.Soc.,2009,Vol.30,No.9,215-217所述之方法合成。於前述同文獻中，例如係記載例如下述合成方案所示之方法。
具體而言，在上述反應式中，係將香葉沉香醇(Geranyl-linalool)1與化合物2與異丙氧化鋁混合，並將該混合物徐緩地昇溫至130℃使其反應。反應結束後，除去殘渣之化合物2，以5%碳酸鈉稀釋反應混合物，並將殘渣之丙氧化鋁淬息(quenching)。藉此可得到全反式體。此外，只要以用二氯甲烷作為溶出液之矽膠層析等精製全反式體即可。
(3)全反式體與5Z單順式體之混合物
全反式體與5Z單順式體之混合物係藉由於市售替普瑞酮添加全反式體、或5Z單順式體而得到。
GGA之含量
相對於組成物的總量，眼科用組成物中之GGA含量係以0.00001重量%以上為佳，0.0001重量%以上為更佳，0.001重量%以上又更佳。而且，可為0.01重量%以上，亦可為0.1重量%以上，也可以是1重量%以上。只要於上述範圍，即能得到充分的GGA之藥理作用。
而且，相對於組成物的總量，眼科用組成物中GGA之含量係以10重量%以下為佳，5重量%以下更佳，3重量%以下又更佳。只要於上述範圍，即更為澄清而 不易發生霧視之情形。
相對於組成物的總量，眼科用組成物中GGA之含量可列舉：約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至3重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至3重量%、約0.001至10重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.1至10重量%、約0.1至5重量%、約0.1至3重量%、約1至10重量%、約1至5重量%、約1至3重量%。
製劑
眼科用組成物只要是液體狀、流動狀、膠體狀、或半固體狀之組成物即可。一般而言，因為液體狀、或流動狀的組成物容易發生成分吸附至容器器壁之情形，故本發明係以液體狀、或流動狀之眼科用組成物為合適的對象。而且，考慮到水性組成物容易發生GGA吸附至容器器壁之情形，故以水性組成物為合適的對象。
眼科用組成物之種類係無特別限定。可列舉例如：點眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡配用液、隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能液(Multipurpose Solution)、包裝液)、移植用之角膜等摘取出的眼組織保存劑、手術時之灌注液(perfusate)、眼用軟膏(水溶性眼用軟膏、油溶性眼用軟膏)、及眼內注射劑(例如、玻璃體內注射劑)等。其中，以點眼劑、洗眼劑、眼用軟膏、及眼內注射劑為佳。
眼科用製劑之調製方法係廣為人知。可藉由將GGA與醫藥上可接受之基劑或載體，視需要而與醫藥上可接受之眼科用製劑用之添加劑及其他的有效成分(GGA以外的生理活性成分或藥理活性成分)混合而調製。
<基劑或載體>
基劑或載體可列舉例如：水；如極性溶劑之水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。作為眼內注射劑之基劑或載體，可列舉：注射用蒸餾水或生理用食鹽水。
基劑或載體可單獨使用1種、或將2種以上組合使用。
<添加劑>
添加劑可列舉例如：界面活性劑、香料或清涼化劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH調節劑、等張劑、螯合劑、緩衝劑、安定劑、抗氧化劑、及稠化劑等。眼內注射劑中，亦可包含：助溶劑、懸濁化劑、等張劑、緩衝劑、無痛化劑、安定劑、及防腐劑等。
添加劑可單獨使用1種、或將2種以上組合使用。
以下例示添加劑之具體例。
界面活性劑係例如：如聚氧乙烯(以下亦有稱為「POE」之情形)-聚氧丙烯(以下亦有稱為「POP」之情形)嵌段共聚物(例如：poloxamer 407、poloxamer 235、poloxamer 188)、伸乙二胺之POE-POP嵌段共聚物加成物 (例如poloxamine)、POE山梨醇酐脂肪酸酯(例如、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80(TO-10等))、POE硬化蓖麻油(例如POE(60)硬化蓖麻油(HCO-60等))、POE蓖麻油、POE烷基醚(例如聚氧乙烯(9)月桂醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鯨蠟醚)、及硬脂酸聚乙二醇之非離子性界面活性劑；如甘胺酸型兩性界面活性劑(例如、烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基聚胺基乙基甘胺酸)、及甜菜鹼型兩性界面活性劑(例如、月桂基二甲基胺基乙酸甜菜鹼、咪唑啉甜菜鹼)之兩性界面活性劑；以及如烷基4級銨鹽(例如氯化苯甲烷銨(benzalkonium chloride)、氯化苯乙氧銨(benzethonium chloride))之陽離子界面活性劑等。
又，括號內之數字表示加成莫耳數。
香料或清涼化劑係例如：樟腦、冰片、萜烯類(該等可為d體、l體或dl體之任一種)、薄荷水(peppermint water)、尤加利油、香柑油(bergamot oil)、茴香腦、丁香酚(eugenol)、香葉醇(geraniol)、薄荷腦(menthol)、如檸檬烯(limonene)之薄荷油、洋薄荷油(peppermint oil)及如玫瑰油之精油等。
防腐劑、殺菌劑或抗菌劑係例如：泊利氯銨(polidronium chloride)、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、安息香酸鈉、乙醇、氯化苯甲烷銨、氯化苯乙氧銨、葡萄糖酸氯己定(gluconic acid chlorhexidine)、氯丁醇、山梨酸、 山梨酸鉀、脫水乙酸鈉、對羥基安息香酸甲酯、對羥基安息香酸乙酯、對羥基安息香酸丙酯、對羥基安息香酸丁酯、羥基喹啉硫酸酯、苯乙醇(phenethyl alcohol)、苯甲醇、雙胍化合物(具體而言，聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等)、及Glokill(Rhodia股份有限公司製)等。
pH調節劑係例如：鹽酸、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸、及磷酸等。
等張劑係例如：亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、 氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油、及丙二醇等。
螯合劑係例如：抗壞血酸、乙二胺四乙酸 四鈉、乙二胺四乙酸鈉、及檸檬酸等。
緩衝劑係例如：磷酸緩衝劑；如檸檬酸、 檸檬酸鈉之檸檬酸緩衝劑；如乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之乙酸緩衝劑；如碳酸氫鈉、碳酸鈉之碳酸緩衝劑；如硼酸、硼砂之硼酸緩衝劑；如牛磺酸、天冬胺酸及其鹽類(鉀鹽等)、ε-胺基己酸(epsilon aminocaproic acid)之胺基酸緩衝劑等。
其中，以使用磷酸緩衝劑調整pH為佳，藉 此能夠更加有效地抑制GGA吸附至容器器壁，進而抑制組成物中之GGA含有率的降低。而且，亦可得到所謂成為抑制低溫保存時的白濁、抑制GGA吸附至隱形眼鏡、對於熱 及光之安定性為良好者之效果。
磷酸緩衝劑可單獨使用1種、或將2種以上 組合使用。
磷酸緩衝劑並無特別限定，可列舉例如： 磷酸；如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及磷酸三鉀之磷酸的鹼金屬鹽；如磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之磷酸的鹼土金屬鹽；如磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之磷酸之銨鹽等。磷酸緩衝劑為酸酐或水合物之任一者皆可。
其中，以使用選自磷酸、及磷酸之鹼金屬 鹽所成群中之至少一種為佳，使用選自磷酸、及磷酸之鈉鹽所成群中之至少一種為更佳。
作為磷酸緩衝劑之較佳組合，可列舉：磷 酸與磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉與磷酸三鈉之組合、磷酸與磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉之組合、磷酸與磷酸二氫鈉之組合、磷酸與磷酸三鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸三鈉之組合、磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合。
其中，以磷酸與磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉 之組合、磷酸與磷酸氫二鈉之組合、磷酸與磷酸二氫鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合為佳，以磷酸氫二 鈉與磷酸二氫鈉之組合為更佳。
相對於組成物的總量，磷酸緩衝劑之含量 換算為無水物，係以0.001重量%以上為佳，0.005重量%以上為更佳，0.01重量%以上又更佳，0.05重量%以上又更佳。只要於上述範圍，即能藉由添加磷酸緩衝劑得到充分的GGA安定化之效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸附至容器器壁及隱形眼鏡之效果。
而且，相對於組成物的總量，磷酸緩衝劑 之含量係以10重量%以下為佳，7重量%以下為更佳，5重量%以下又更佳，3重量%以下又更佳。只要於上述範圍，即對眼睛的刺激少。
相對於眼科用組成物的總量，磷酸緩衝劑 之含量換算為無水物，可列舉係：約0.001至10重量%、約0.001至7重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.005至10重量%、約0.005至7重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至7重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.05至10重量%、約0.05至7重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%。
而且，相對於1重量份之GGA，磷酸緩衝 劑之含量係以0.0005重量份以上為佳，0.001重量份以上為更佳，0.005重量份以上又更佳，0.01重量份以上又更佳。只要於上述範圍，即能藉由添加磷酸緩衝劑得到充分的GGA安定化效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸 附至容器器壁及隱形眼鏡之效果。
而且，相對於1重量份之GGA，磷酸緩衝 劑之含量係以5000重量份以下為佳，1000重量份以下為更佳，500重量份以下又更佳，200重量份以下又更佳。只要於上述範圍，即對眼睛的刺激少。
相對於1重量份之GGA，磷酸緩衝劑之含 量換算為無水物，可列舉係：約0.0005至5000重量份、約0.0005至1000重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至200重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至500重量份、約0.001至200重量份、約0.005至5000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至500重量份、約0.005至200重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至500重量份、約0.01至200重量份。
安定劑：胺丁三醇、次硫酸甲醛鈉 (Rongalite)、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、及單硬脂酸甘油等。
抗氧化劑：抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗 壞血酸-2-硫酸2鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等水溶性抗氧化劑。
本發明所使用之眼科用組成物中，亦可包 含脂溶性抗氧化劑，藉此，抑制眼科用組成物吸附至容器器壁，進而更加有效地抑制組成物中之GGA的含有率降 低。而且，能更加有效地抑制GGA吸附至隱形眼鏡，且更為有效地提升GGA對於熱及光之安定性。
脂溶性抗氧化劑，可列舉例如：如丁基羥 基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)之含有丁基的酚；降二氫癒創木酸(NDGA)；如抗壞血酸棕櫚酯、抗壞血酸硬脂酯、抗壞血酸磷酸胺丙酯、抗壞血酸磷酸生育酚、抗壞血酸三磷酸、抗壞血酸磷酸棕櫚酯之抗壞血酸酯；如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚之生育酚；如乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚之生育酚衍生物；如没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯之没食子酸酯；没食子酸丙酯(propyl gallate)；3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮；如大豆油、菜籽油、橄欖油、芝麻油之植物油；如葉黃素(lutein)、蝦紅素(astaxanthin)之類胡蘿蔔素類；花青素類、兒茶素、單寧、薑黃素等多元酚類；視黃醇、視黃醇酯(視黃醇乙酸酯、視黃醇丙酸酯、視黃醇酪酸酯、視黃醇辛酸酯、視黃醇月桂酸酯、視黃醇硬脂酸酯、視黃醇肉豆蔻酸酯、視黃醇油酸酯、視黃醇次亞麻油酸酯、視黃醇亞麻油酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等)、視網醛、視網醛酯(乙酸視網醛、丙酸視網醛、棕櫚酸視網醛等)、視黃酸(Retinoic acid)、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、視黃酸生育酚等)、視黃醇脫水體、視網醛脫水體、視黃酸脫水體、維生素原A(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、茄紅素、玉米黃素(zeaxanthin)、β-隱黃素(cryptoxanthin)、海膽酮 (echinenonc)等)、維生素A等維生素A類；CoQ10等。該等化合物係有市售品。
其中，以含有丁基的酚、NDGA、抗壞血酸 酯、生育酚、生育酚衍生物、没食子酸酯、没食子酸丙酯(propyl gallate)、及3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮、植物油、維生素A類為佳。其中，以含有丁基的酚、生育酚、生育酚衍生物、植物油、維生素A類為佳，含有丁基的酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯為更佳，BHT、BHA、芝麻油、視黃醇棕櫚酸酯為又更佳。
脂溶性抗氧化劑係可單獨使用1種，或將2 種以上組合使用。
相對於組成物的總量，眼科用組成物中之 脂溶性抗氧化劑之含量係以0.00001重量%以上為佳，0.00005重量%以上為更佳，0.0001重量%以上又更佳，0.0005重量%以上又更佳。只要於上述範圍，即能夠藉由添加脂溶性抗氧化劑而得到充分的抑制GGA吸附至容器器壁之效果(抑制GGA的含有率降低之效果)、抑制GGA吸附至隱形眼鏡之效果、以及提升GGA對於熱及光之安定性之效果。
而且，相對於組成物的總量，眼科用組成 物中之脂溶性抗氧化劑之含量係以10重量%以下為佳，5重量%以下為更佳，2重量%以下又更佳，1重量%以下又更佳。只要於上述範圍，對眼之刺激亦少。
相對於眼科用組成物的總量，眼科用組成 物中之脂溶性抗氧化劑之含量可列舉為：約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至2重量%、約0.00001至1重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至2重量%、約0.00005至1重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至2重量%、約0.0001至1重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至2重量%、約0.0005至1重量%。
而且，相對於1重量份之GGA，眼科用組 成物中之脂溶性抗氧化劑之含量係以0.0001重量份以上為佳，0.001重量份以上為更佳，0.005重量份以上又更佳，0.01重量份以上又更佳。只要於上述範圍，即能夠藉由添加脂溶性抗氧化劑而得到充分的抑制GGA吸附至容器器壁之效果(抑制GGA的含有率降低之效果)、抑制GGA吸附至隱形眼鏡之效果、以及提升GGA對於熱及光之安定性之效果。
而且，相對於1重量份之GGA，眼科用組 成物中之脂溶性抗氧化劑之含量係以100重量份以下為佳，50重量份以下為更佳，10重量份以下又更佳，5重量份以下又更佳。只要於上述範圍，對眼睛的刺激亦少。
相對於1重量份之GGA，眼科用劑中之脂 溶性抗氧化劑之含量可列舉係：約0.0001至100重量份、約0.0001至50重量份、約0.0001至10重量份、約0.0001至5重量份、約0.001至100重量份、約0.001至50重量 份、約0.001至10重量份、約0.001至5重量份、約0.005至100重量份、約0.005至50重量份、約0.005至10重量份、約0.005至5重量份、約0.01至100重量份、約0.01至50重量份、約0.01至10重量份、約0.01至5重量份。
稠化劑：瓜爾膠(guar gum)、羥基丙基瓜爾 膠；如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉之纖維素系高分子化合物；阿拉伯膠、刺梧桐膠(karaya gum)、三仙膠、瓊脂、藻酸、α-環糊精、糊精、葡聚醣、肝素、類肝素(heparinoid)、硫酸肝素、硫酸類肝素、玻尿酸、玻尿酸鹽(鈉鹽等)、軟骨素硫酸鈉、澱粉、幾丁質及其衍生物、幾丁聚醣(chitosan)及其衍生物、鹿角菜苷、山梨醇；如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸乙烯酯之聚乙烯系高分子化合物；如聚丙烯酸的鹼金屬鹽(鈉鹽、及鉀鹽等)、聚丙烯酸的胺鹽(單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸的銨鹽之羧基乙烯聚合物；酪蛋白(casein)、明膠、膠原蛋白、果膠、彈性蛋白、神經醯胺(ceramide)、液體石蠟(liquid paraffin)、甘油、聚乙二醇、碳蠟(macrogol)、聚乙烯亞胺藻酸鹽(鈉鹽等)、藻酸酯(丙二醇酯等)、黃蓍膠末、以及三異丙醇胺等。
<其他的藥理活性成分或生理活性成分>
GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分，係可單獨使用1種、或將2種以上組合使用。
藥理活性成分或生理活性成分可列舉例 如：視網膜疾病之預防或治療成分、神經營養因子、消除充血成分、眼部肌肉調節藥物成分、抗發炎藥物成分或收斂藥物成分、抗組織胺藥物成分或抗過敏藥物成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥物成分或殺菌藥物成分、糖類、高分子化合物、纖維素或其衍生物、及局部麻醉藥物成分等。以下例示該等成分之具體例。
視網膜疾病之預防或治療成分係例如：如 前列腺素系藥劑(拉坦前列腺素(Latanoprost)、曲伏前列腺素(travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)等)、類前列腺素(prostamide)系藥劑(百瑪前列腺素(bimatoprost)等)、前列酮系藥劑(異丙基烏諾前列酮(Isopropyl unoprostone))之前列腺素(prostaglandin)F2 α衍生物；如β阻斷劑(馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)、膠化噻嗎洛爾、鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、膠化卡替洛爾等)、β 1阻斷劑(鹽酸倍他洛爾(Betaxolol Hydrochloride)等)、α β阻斷劑(鹽酸左布諾洛爾、尼普洛爾(nipradilol)、鹽酸布那唑(bunazosin hydrochloride)等)、α 2阻斷劑(溴莫尼定酒石酸鹽(brimonidine tartrate))之交感神經阻斷劑；如鹽酸毛果芸香鹼、溴地斯的明(Distigmine Bromide)之副交感神經作用藥；如腎上腺素(epinephrine)、酒石酸氫腎上腺素、鹽酸地匹福林之交感神經作用藥；如杜塞醯胺鹽酸鹽、布林佐胺(brinzolamide)之碳酸脫氫酵素抑制劑；如SNJ-1656、K-115之ROCK(Rho蛋白相關繞曲形成蛋白激酶(Rho-associated coiled coil forming protein kinase))之特異性抑制劑；如洛 美利鹽酸鹽(lomerizine hydrochloride)之鈣拮抗劑；如DE-117之EP2致效劑；如OPA-6566之腺苷酸A2a受體作用藥；如VEGF適配體(VEGF aptamer)(哌加他尼鈉(pegaptanib sodium))、VEGF抑制劑(蘭尼單株抗體(ranibizumab)、貝伐單株抗體(bevacizumab))之增齡黃斑變性症治療劑等。
神經營養因子係例如：神經營養因子 (NGF：Nerve growth factor)、衍生自腦之神經營養因子(BDNF：brain-derived nerve growth factor)、及衍生自神經膠細胞之神經營養因子(GDNF：glial cell line-derived neurotrophic factor)等。
而且，因血清係包含以神經營養因子為首 之營養因子，故亦可添加採取自患者之血清至該患者所用之製劑。
消除充血成分係例如α-腎上腺素(α -adrenaline)作用藥，具體而言係：腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸羥基間唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸奈甲嘧唑啉(naphazoline hydrochloride)、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸甲基麻黃素、酒石酸氫腎上腺素、及硝酸奈甲嘧唑啉等。該等可為d體、l體或dl體中之任一種。
眼部肌肉調節藥物成分係例如具有與乙醯 膽鹼(acetylcholine)類似的活性中心之膽鹼酯酶抑制劑，具體而言係：硫酸甲酯新斯狄明(Neostigmine methylsulfate)、托平卡胺(tropicamide)、土木香素(helenien)、及硫酸阿托 品(atropine sulfate)等。
抗發炎藥物成分或收斂藥物成分係例如： 硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素(allantoin)、ε-胺基己酸、引朵美甲辛(indomethacin)、氯化溶菌酶、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉(sodium azulene sulfonate)、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、氯化小蘖鹼(berberine chloride)、及硫酸小蘖鹼等。
抗組織胺藥物成分或抗過敏藥物成分係例 如：阿札斯特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenhydramine)或其鹽酸鹽等鹽；馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、延胡索酸酮替芬(fumaric acid ketotifen)、左卡巴斯丁(levocabastine)或其鹽酸鹽等；氨來占諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、他札司特(tazanolast)、曲尼司特(tranilast)、奧沙米特(oxatomide)、甲磺司特(suplatast)或其對甲苯磺酸鹽等鹽；色甘酸鈉(cromoglycic acid sodium)、及吡嘧司特鉀(pemirolast potassium)等。
維生素類係例如：視黃醇乙酸酯、視黃醇 棕櫚酸酯、鹽酸吡哆醇、黃素腺雙核苷酸鈉(sodium flavin adenine dinucleotide)、磷酸吡哆醛、氰鈷胺(cyanocobalamin)、泛醇(panthenol)、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚鈣、及泛醌(ubiquinone)衍生物等。
胺基酸類係例如：胺基乙基磺酸(牛磺酸)、 麩胺酸、肌酸酐(creatinine)、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鎂/鉀混合物、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、ε-胺基己酸、甘胺酸、丙胺酸、精胺酸、離胺酸、γ-胺基酪酸、γ-胺基吉草酸、及軟骨素硫酸鈉等。該等可為d體、l體或dl體之任一種。
抗菌藥物成分或殺菌藥物成分係例如：烷 基聚胺基乙基甘胺酸、氯黴素(chloramphenicol)、磺胺甲基異唑(sulfamethoxazole)、磺胺異唑、磺胺甲基異唑鈉、磺胺異唑二乙醇胺、磺胺異唑單乙醇胺、磺胺二甲基異唑鈉(sulfisomezole sodium)、磺胺二甲基嘧啶鈉、氧氟沙星(ofloxacin)、諾弗洒欣(norfloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、及阿昔洛維(acyclovir)等。
糖類係例如單糖類、雙糖類，具體而言係： 葡萄糖、麥芽糖、藻糖、蔗糖、環糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇等。
高分子化合物係例如：藻酸、藻酸鈉、糊 精、葡聚醣、果膠、玻尿酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全、或部分皂化物)、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯聚合物、碳蠟及其藥學上容許之鹽類等。
纖維素或其衍生物係例如：乙基纖維素、 羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基乙基纖維素、硝基纖維素等。
局部麻醉藥物成分係例如：氯丁醇、鹽酸普羅卡因(procaine chloride)、鹽酸利多卡因等。
pH
眼科用製劑之pH係以4以上為佳，5.5以上為更佳，6以上又更佳，6.5以上又更佳。只要於上述範圍，即能夠成為GGA對於熱及光之安定性為良好之製劑。
而且，以9以下為佳，8.5以下為更佳，8以下又更佳，7.5以下又更佳。只要於上述範圍，即能夠抑制對眼睛的刺激。
眼科用容器
本發明中，眼科用容器係採用與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部係以選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚芳酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵原子取代之烴、鋁、及玻璃所成群中之至少1種材料所構成者。
聚烯烴可列舉：聚乙烯(包括高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、直鏈狀低密度聚乙烯、超高分子量聚乙烯等)、聚丙烯(包括同排聚丙烯、對排聚丙烯、雜排聚丙烯等)、及乙烯/丙烯共聚物等。
丙烯酸樹脂可列舉：如丙烯酸甲酯之丙烯酸酯；如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸第三丁基環己酯之甲基丙烯酸酯等。
對苯二甲酸酯可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯(poly ethylene terephthalate)、聚對苯二甲酸丙二酯(polytrimethylene terephthalate)、聚對苯二甲酸丁二酯等。
2,6-萘二羧酸酯可列舉：聚萘二羧酸乙二酯、聚萘二羧酸丁二酯等。
氟樹脂可列舉：氟取代聚乙烯(聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯等)、聚偏二氟乙烯、聚氟乙烯、全氟烷氧基氟樹脂、四氟乙烯/六氟丙烯共聚物、乙烯/四氟乙烯共聚物、乙烯/氯三氟乙烯共聚物等。
聚醯胺可列舉尼龍等。
作為聚縮醛，在僅包含氧亞甲基(oxymethylene)單元者之外，可列舉包含一部分氧乙烯單元者。
改質聚苯醚可列舉聚苯乙烯改質聚苯醚等。
聚芳酯可列舉非晶質聚芳酯等。
聚醯亞胺可列舉芳香族聚醯亞胺，例如：使均苯四甲酸二酐與4,4’-二胺基二苯基醚聚合所成者。
纖維素乙酸酯可列舉：纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯等。
可經鹵原子取代之烴，可例示：甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1,3-丁二烯等烴；氟甲烷、二氟甲烷、氟仿、四氟甲烷、1,1-二氟乙烷、1,2-二氟乙烷、1-氟丙烷、2-氟丙烷、1,2-氟丙烷、 1,3-氟丙烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、氟化乙烯(Vinyl fluoride)、1,1-二氟乙烯(1,1-Difluoroethylene)、1,2-二氟乙烯、三氟乙烯、四氟乙烯、3-氟丙烯(3-fluoropropene)、1,3-氟丙烯、1,1,4,4-四氟丁二烯、全氟丁二烯等經氟原子取代之烴；氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1,2-氯丙烷、1,3-氯丙烷、1-氯丁烷、2-氯丁烷、氯乙烯(vinyl chloride)、1,1-二氯乙烯(1,1-dichlorethylene)、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、3-氯丙烯、1,3-氯丙烯、1,1,4,4-四氯丁二烯、全氯丁二烯等經氯原子取代之烴；溴甲烷、二溴甲烷、溴仿(bromoform)、四溴甲烷、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1,2-溴丙烷、1,3-溴丙烷、1-溴丁烷、2-溴丁烷、溴乙烯(vinyl bromide)、1,1-二溴乙烯(1,1-dibromoethylene)、1,2-二溴乙烯、三溴乙烯、四溴乙烯、3-溴丙烯(3-bromopropene)、1,3-溴丙烯、1,1,4,4-四溴丁二烯、全溴丁二烯等經溴原子取代之烴；碘甲烷、二碘甲烷、碘仿、四碘甲烷、1,1-二碘乙烷、1,2-二碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘丙烷、1,2-碘丙烷、1,3-碘丙烷、1-碘丁烷、2-碘丁烷、碘乙烯(Vinyl Iodide)、1,1-二碘乙烯(1,1-diiodoethylene)、1,2-二碘乙烯、三碘乙烯、四碘乙烯、3-碘丙烯(3-iodopropane)、1,3-碘丙烯、1,1,4,4-四碘丁二烯、全碘丁二烯等經碘原子取代之烴等。
其中，以烴、或經氟原子取代之烴為佳，以經氟原子取代之烴為更佳，以氟甲烷、二氟甲烷、氟仿、 或四氟甲烷又更佳。
可經鹵原子取代之烴係以形成於與眼科用組成物接觸之面的一部分或全部之聚合膜為佳。
用連續剛性測定法測得之上述聚合膜的硬度，係以0.01至5Gpa為佳，以0.1至1Gpa為更佳。藉由如此充足之硬度，可兼具抑制GGA的吸附之效果與柔軟性，而易於使用作為眼科用容器。
藉由連續剛性測定法測定硬度之方法為公知之方法，具體而言，係以以下的方法測定。
(1)裁切測定對象容器之聚合膜形成部分，得到5×5mm的小片，將此作為試料。又，測定對象的容器為以相同條件於表面形成聚合膜之矽片(silicon wafer)時，由於係形成有與測定對象的容器相同膜厚及硬度之聚合膜，故亦可以其小片作為試料。
(2)其次，於上述試料的聚合膜之相對側使用接著劑，固定至鋁製試料台。
(3)使用Nano Indenter XP(MTS Nano Instruments股份有限公司製)，以下述條件進行測定。
壓痕器：使用含曲率半徑50至100nm鑽石片之Berkovich型壓痕器。
壓痕器荷重：設定為2gf。
壓入深度之設定值：設定為500nm。
測定點之深度：於壓入深度為20至40nm之點進行硬度測定。
聚合膜表面位置的決定：以5nm/秒的速度將壓痕器下降至聚合膜，勁度(stiffness)(剛性數據)成為125N/m處作為聚合膜表面。
(4)以上述條件測定10處以上之測定點的硬度(Gpa)。 又，測定點係隔以100μm以上之間隔。以如此操作所測定之硬度的平均值作為聚合膜的硬度(Gpa)。
上述聚合膜之膜厚並無特別限制，可例示 例如0.02至0.5μm，較佳為0.04至0.4μm，更佳為0.06至0.3μm。膜厚可例如使用溝尻光學工業股份有限公司製之ellipsometer(DVA-36L3)進行測定。
於容器表面形成上述聚合膜之方法並並無 特別限制，可使用形成聚合膜之公知方法。較佳可列舉使用前述之烴作為單體氣體，使容器表面進行電漿聚合(plasma polymerization)之方法。藉由電漿聚合形成上述聚合膜，可成膜為抑制GGA的吸附之效果和柔軟性更加優異之聚合膜，同時可以低溫成膜，形成無針孔而緻密的薄膜，而可得到聚合膜與容器之密合性變得良好等有利點。
容器材料係以選自聚烯烴(特別是聚乙烯、 聚丙烯)、甲基丙烯酸酯(特別是甲基丙烯酸甲酯)、聚對苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、及氟取代聚乙烯(特別是聚四氟乙烯)所成群中之至少1種為佳。
眼科用容器亦可於容器內面形成以上述材 料構成的層或膜，容器本身亦可以上述材料成型者。而且，雖然只要與眼科用組成物接觸的面之至少一部分係以上述 材料所構成，惟以接觸之面的全部係上述材料所構成者為佳。
例如像點眼劑容器、洗眼劑容器、軟膏劑 容器般之具有注出口或噴嘴的容器，可為包含注出口或噴嘴之全部部分係以上述材料成型者，亦可為僅注出口或噴嘴以外之本體部分係以上述材料成型者。而且，亦可以上述材料所構成的層或膜來形成全部部分之內面，亦可僅於本體部分的內面形成上述材料所構成的層或膜。
而且，例如像是隱形眼鏡包裝液的容器般 之周圍部經壓著之容器，係可以上述材料構成包含壓著部分之全部部分，亦可以僅壓著部分除外之本體部分為以上述材料構成。而且，亦可於包含壓著部分之全部部分的內面形成用上述材料所構成的層或膜，亦可僅於本體部分的內面形成以上述材料所構成的層或膜。
容器之形狀、容量、容器器壁之厚度等並 無特別限定。可依容器的種類而採用通常所使用之形狀、容量、容器器壁的厚度。
而且，於容器內壁形成含上述材料之層或 膜時，所成型的層或膜亦可係積層於本體者，亦可為藉由蒸鍍、電漿輔助化學氣相沉積(plasma CVD)、電漿聚合、濺鍍等而形成有層或膜者。含上述材料之層或膜的厚度並無特別限定，可為例如約10nm至5mm。
眼科用容器之種類可視眼科用組成物而選 擇。例如：點眼劑之點眼容器、洗眼劑之洗眼容器、隱形 眼鏡配用液之隱形眼鏡配用液容器、隱形眼鏡洗淨液之隱形眼鏡洗淨容器、隱形眼鏡保存液之隱形眼鏡保存容器、隱形眼鏡消毒液之隱形眼鏡消毒容器、隱形眼鏡多功能保養液之隱形眼鏡多功能保養液容器、隱形眼鏡包裝液之隱形眼鏡包裝液容器、摘出眼組織的保存劑之摘出眼組織的保存容器、手術時灌注液之手術時灌注液收容容器或手術時灌注液之輸液管、眼用軟膏之眼用軟膏容器、眼內注射劑之注射劑容器或注射器(syringe)等。其中，以點眼容器、洗眼容器、手術時灌注液收容容器或手術時灌注液之輸液管、眼用軟膏容器、注射劑容器或注射器為佳，以點眼容器、眼用軟膏容器、注射劑容器或注射器為更佳。
眼科用組成物係收容、內包、乃至填充於 眼科用容器。其中，填充者除了包括以眼科用組成物完全填滿容器內之情形，亦包括殘留一部空隙之情形。
本發明之容器材料係選自聚烯烴、丙烯酸 樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚芳酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵原子取代之烴、鋁、及玻璃所成群中之至少1種，亦可包含例如：可塑劑、交聯劑、脫模劑、增黏劑、強化劑、難燃劑、遮光劑、紫外線吸收劑、著色劑、防霧劑、抗靜電劑、聚合起始劑、抗氧化劑、抗黴劑、潤滑劑、填充劑等用於製造容器或膜之添加劑。
使用方法
本發明之套組的使用方法係依劑型而異，只要是順應眼科用組成物之劑型之投予途徑即可。
例如，本發明之組成物為點眼劑時，只要以包含上述濃度的GGA之點眼劑，例如以下述方式進行點眼即可：每1次約1至2滴、1日約1至5次，較佳為約1至3次。
而且，本發明之組成物為洗眼劑時，只要以包含上述濃度的GGA之洗眼劑，例如以下述方式進行洗眼即可：每1次約使用1至20mL，1日約1至10次、較佳為約1至5次。
而且，本發明之組成物為眼用軟膏時，只要以包含上述濃度的GGA之眼用軟膏，例如以下述方式塗佈於眼部即可：每1次約0.001至5g，1日約1至5次、較佳為約1至3次。
而且，本發明之組成物為眼內注射劑時，只要將包含上述濃度的GGA之注射劑以下述方式注入即可：每1次約0.005至1mL，1至14日注入約1至3次，較佳為注入1次。
而且，本發明之組成物為隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能保養液、包裝液)、移植用之角膜等摘取出的眼組織保存劑、或手術時灌注液時，只要以該等製劑之通常的用法用量來使用包含上述濃度的GGA之組成物即可。
投予期間會因疾病的種類、病程、年齡、 體重、性別和投予途徑等而異，可例如於約1日至30年之範圍適當選擇。本發明之眼科用組成物為藉由視網膜保護作用來抑制視網膜疾病的進行時，亦有持續投予之情形。
其他
於本發明將GGA含有眼科用組成物收容至眼科用容器之方法，係包括：採用與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部為選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚芳酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵原子取代之烴、鋁、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成之容器來作為眼科用容器，抑制眼科用組成物中之GGA含有率降低之方法、及抑制GGA吸附至眼科用容器之方法。
本發明方法中，眼科用組成物的成分、其使用量、組成物之性狀、容器材料之具體例、容器的形狀、容器的性狀等，如本發明之眼科用組成物套組處所說明。
(實施例)
以下列舉實施例以進一步詳細說明本發明，惟本發明不限定於該等實施例。
(1)香葉基香葉基丙酮之調製
取得市售之替普瑞酮(和光純藥股份有限公司)(全反式體：5Z單順式體(重量比)=6：4)，並藉由矽膠層析精製全反式體及5Z單順式體。
具體條件如下：將矽膠(PSQ60B富士silysia化學製)填入玻璃製管中，藉由移動相(正己烷：乙酸乙酯=9：1)進行分離精製。分離後，將各部份(fraction)濃縮及減壓乾燥，再各別以GC及1H-NMR(溶劑：重氯仿，內部標準：四甲基矽烷)確認全反式體及5Z單順式體之精製度及構造(收率約20%)。
<GC測定條件>
管柱：DB-1(J & W scienti f ic、0.53mm×30m、膜厚1.5μm)
管柱溫度：200℃→5℃/分鐘→300℃(10分鐘)
汽化室溫度：280℃
檢測器溫度：280℃
載體氣體：氦氣
氫氣壓：60 k Pa
空氣壓：50 k Pa
補給氣(make-up gas)壓：75 k Pa(氮氣)
總流量：41mL/分鐘
管柱流量：6.52mL/分鐘
線速度：58.3cm/秒
分流比：5：1
注入量：注入1μL之0.1g/100mL(乙醇溶液)之試料(2)GGA濃度之測定方法
後述之GGA殘存率試驗中，係以以下方法測定GGA的濃度。
以日本藥典之「替普瑞酮標準品(全反式體：5Z單順式體=重量比約6：4，一般財團法人醫藥品醫療機器Regulatory Science財團製)」、或替普瑞酮(和光純藥股份有限公司)作為標準品，並以藥物食品審査發文第0412007號「替普瑞酮100mg/g細粒」所記載之溶出試驗的測定條件為準，於以下HPLC測定條件，由5Z單順式體之面積值(Ac)、及全反式體之面積值(At)來測定各點眼劑所含之GGA之濃度。又，替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體=重量比3：2)係以全反式體及5Z單順式體之總量作為GGA含量而計算。
<HPLC測定條件>
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
管柱：YMC-Pac k ODS-A(內徑4.6mm、長度15cm、粒徑3μm)
管柱溫度：30℃
移動相：90%乙腈溶液
流量：1.2至1.3mL/分鐘(依5Z單順式體、全反式體之順序溶出)
注入量：注入5μL之0.05g/100mL試料
(3)GGA殘存率試驗No.1
以下述方式調製分別包含市售之替普瑞酮、及用上述方法精製的全反式體之點眼劑。各點眼劑之組成如後揭之表1至表3所示。
具體而言，係於加溫至65℃之界面活性劑 (聚山梨糖醇酯80及/或POE蓖麻油)投入替普瑞酮或全反式體，或是進一步投入視黃醇棕櫚酸酯或芝麻油，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，復加入65℃之水後，將各緩衝液混和攪拌成為均勻的溶液，藉由鹽酸或氫氧化鈉調整pH及浸透壓。將該液用孔徑0.2μm之膜濾器(membrane filter)(Thermo Fisher Scientific股份有限公司製瓶頂過濾器(Bottle Top Filter))進行過濾，製成澄清的無菌點眼劑。又，係於各項操作藉由後述之HPLC預先確認GGA未吸附至器具等而含量降低後，調製無菌點眼劑。
將5mL之各點眼劑以玻璃製全容吸移管分別分注至容量為10mL至15mL之塑膠製容器或玻璃製容器，並緊密栓起。容器材質及容量係如後揭之表3所示。將該等試驗管立起，以直立靜置之狀態，40℃、75%RH，來實施2小時、8小時、及24小時之安定性試驗。藉由前述之HPLC條件，定量剛製作後及靜置指定時間後之各點眼劑中的替普瑞酮或全反式體之含量(g/100mL)，並算出各者之殘存率(%)。
又，任一容器皆是使用V底形狀之容器。而且，因為PC製容器並未附蓋子，故係以PP製容器所附之蓋子緊密栓起。
殘存率(%)=100×[靜置指定時間後之替普瑞酮含量或全反式體含量(g/100mL)/剛調製後之替普瑞酮含量或全反式體含量(g/100mL)]
結果如表5至表7所示。
由表5至7，可明瞭到將包含GGA之點眼劑保存於聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、聚四氟乙烯、或玻璃製之容器中時，GGA殘存率非常地高。相對於此，保存於聚苯乙烯、或聚琥珀酸丁二酯製之容器時，GGA殘存率為低。
而且，由表5的配方2與配方3之對比、表7的配方8與配方9之對比、表7的配方10與配方11之對比、及表7的配方12與配方13之對比，可明瞭到含硼酸緩衝劑者之GGA殘存率較含磷酸緩衝劑者高。
而且，由表5的配方8與配方10之對比、及表5的配方9與配方11之對比，可明瞭到係藉由包含芝麻油而提升GGA殘存率。
而且，由表5的配方8與配方12之對比、及表5的配方9與配方13之對比，可明瞭到係藉由包含視黃醇棕櫚酸酯而提升GGA殘存率。
(4)GGA殘存率試驗No.2
以下述方式，分別調製包含市售之替普瑞酮、以及以上述方法精製之全反式體、及5Z單順式體之點眼劑。各點眼劑之組成如後揭之表8所示。
具體而言，係於加溫至65℃之界面活性劑(POE蓖麻油60、及/或POE硬化蓖麻油、聚山梨糖醇酯80)中投入全反式體、替普瑞酮、或5Z單順式體，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，復加入65℃之水後，將 各緩衝液混和攪拌成為均勻的溶液，藉由鹽酸或氫氧化鈉調整pH及浸透壓(配方14至19)。
將5mL之配方14及15以玻璃製全容吸移管各分注至容量為10mL至15mL之塑膠製容器(離心管)，並緊密栓起。
而且，以與上述相同方式，將各10mL之配方16、17、18、及19以玻璃製全容吸移管分注至容量為13mL之點眼容器(形狀與ROHTO製藥之Namida Rohto Dry Eye(商品名)所用的容器相同)，並緊密栓起。各者之容器材質及容量係示於後揭之表9。
將該等於直立靜置之狀態，以40℃、75%RH實施2小時、4小時、8小時、及24小時之安定性試驗。藉由前述HPLC條件，定量剛製作後及靜置指定時間後之各點眼劑中的全反式體、替普瑞酮、或5Z單順式體含量(g/100mL)，算出各者之殘存率(%)。
所使用之點眼容器之外觀示於第1圖。
結果示於表10、及表11
由表10可明瞭到，將包含GGA之點眼劑保存於聚碳酸酯、或聚對苯二甲酸乙二酯之容器中時，GGA殘存率非常地高。相對於此，保存於聚苯乙烯、或聚琥珀 酸丁二酯製之容器時，GGA殘存率為低。
由表11可明瞭到，將包含GGA之點眼劑保存於聚碳酸酯、聚對苯二甲酸乙二酯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、或聚萘二甲酸乙二酯之製作成點眼容器形狀之容器中時，GGA殘存率非常地高。
(產業上之可利用性)
本發明之眼科用組成物套組會顯著抑制組成物中之GGA的含有率降低，於實用上極為有用。
本案圖式係點眼劑容器的外觀照片，不足以代表本案技術特徵。故本案無指定代表圖。

Claims (10)

  1. 一種眼科用組成物套組，其係將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容於眼科用容器之眼科用組成物套組，該眼科用容器與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部，係由選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物套組，其中，容器材料係選自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、聚四氟乙烯、及玻璃所成群中之至少1種。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之眼科用組成物套組，其中，相對於組成物的總量，眼科用組成物之香葉基香葉基丙酮之含量為0.00001至10重量%。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物之pH為6至8。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物復包含磷酸緩衝劑。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物復包含脂溶性抗氧化劑。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所記載之 眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物為液體狀、流動狀、或半固體狀。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所記載之眼科用組成物套組，其中，眼科用組成物為點眼劑，眼科用容器為點眼容器。
  9. 一種抑制眼科用組成物中之香葉基香葉基丙酮的含有率降低之方法，其係包括：將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容至眼科用容器之步驟，係藉由使用與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部為選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成之容器作為眼科用容器，以抑制眼科用組成物中之香葉基香葉基丙酮的含有率降低。
  10. 一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附至眼科用容器器壁之方法，其係包括：將含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物收容至眼科用容器之步驟，係藉由使用與眼科用組成物接觸之面的至少一部分或全部為選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、及玻璃所成群中之至少1種容器材料所構成之容器作為眼科用容器，以抑制香葉基香葉基丙酮吸附至眼科用容器器壁。
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