CN114469955A - 喹唑啉衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的应用 - Google Patents

喹唑啉衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及喹唑啉衍生物在制备预防或治疗胃肠道疾病药物中的应用。本发明所述的喹唑啉衍生物结构式如式(Ⅰ)所示，实验结果显示，所述的喹唑啉衍生物对消化性溃疡病和炎症性肠病疗效显著，比现有临床药物活性高20‑80倍，能够有效的改善黏膜完整度、促进组织形态改善、恢复动物体重，且本发明所述的喹唑啉衍生物本领域主要用于治疗心脑血管疾病，属于老药新用，本发明所述的喹唑啉衍生物在临床中具有良好的临床应用前景。
Figure DDA0002776559750000011

Description

喹唑啉衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及喹唑啉衍生物在制备预防和/或治疗消化性胃肠道疾病药物中的应用。
背景技术
胃肠道疾病涵盖食管、胃、小肠、结肠和直肠等疾病，常见的主要症状包括节律性、周期性上腹痛、腹泻、饥饿性腹痛、反酸、发烧、黑便血便、消化道出血和肠梗阻等。胃肠道疾病是人类最常见的疾病之一，其中最常见的包括吞咽障碍、胃溃疡、消化性溃疡、胃轻瘫、胃排空延迟、肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。消化性溃疡主要包括胃溃疡、十二指肠溃疡和复合型溃疡等，目前认为胃溃疡的形成因素较多着重于胃粘膜屏障的削弱和胃泌素分泌的增加，而十二直肠溃疡的形成因素则较多着重于壁细胞总体积的增大。此外，过度饮酒、进食无规律、长期精神紧张和长期服用非甾体抗炎药(如阿司匹林)、糖皮质激素、氯吡格雷等药物等外源性因素均与消化性溃疡病的形成有关。炎症性肠病可由细菌、真菌、病毒、寄生虫、原虫等生物引起，亦可由变态反应及理化因子引起。根据病因不同，可分为特异性炎性病变和非特异性炎性病变，前者指感染性结肠炎、缺血性结肠炎和伪膜性结肠炎等，后者主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)与结肠克罗恩病(Crohn’sDisease，CD)。UC是一种炎症性疾病(Inflammatory bowel disease，IBD)，作为消化内科常见的病症，可引起消化道发生长期炎症和溃疡，以慢性复发性肠道炎症和肠上皮细胞损伤为主要特征，多发于20-30岁，临床症状主要有腹泻、腹痛、血便和肠梗阻等。已有许多研究表明，UC的发病与免疫因素、炎症、环境遗传和压力及感染等因素有关。胃炎由慢性胃炎、急性胃炎等组成。
目前主要治疗胃肠道疾病的西药类型有促胃肠动力药、解痉药、止吐药、消化性溃疡药物、胃黏膜保护剂、助消化药、微生态制剂等。其中治疗消化性溃疡的药物主要包括质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂、铋制剂和前列腺素类等，其主要是通过含有钙质的原料来中和胃酸，虽能改善缓解症状，但很难彻底治愈，疗效无法令人满意，易反复发作。炎症性肠病被世界卫生组织列为现代难治病之一，且发病率在全球均呈上升趋势，结肠炎的发病机制尚未完全阐明，临床治疗常用的药物包括氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，短期使用可控制结肠炎的症状，但治愈率极低，长时间使用可诱发多种不良反应，且停药可复发等问题，严重者可引起癌变，因此，开发出一种治疗胃肠道疾病的新药物是目前亟需解决的技术问题。
在现有技术中，式(Ⅰ)所述的喹唑啉衍生物主要用于治疗心脑血管疾病(CN2013106653967)，脑血管疾病包括脑血栓、脑缺血、脑梗塞等，心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心肌损伤、冠心病、心绞痛、心力衰竭等。也被用于治疗和/或预防败血症及其并发症，以及用于激活新靶标的用途(EP2924037A1)，但是，目前并没有任何文献公开将所述的喹唑啉衍生物用于治疗胃肠道疾病，亦没有任何的技术启示提示本领域技术人员，可以将所述的喹唑啉衍生物用于治疗胃肠道疾病。本发明在研究过程中意外的发现，特拉唑嗪治疗胃肠道疾病具有显著的疗效，而特拉唑嗪是经典的喹唑啉衍生物，因此，发明人由此推断式(Ⅰ)所述的喹唑啉衍生物治疗胃肠道疾病具有显著的疗效，能够用于制备治疗胃肠道疾病药物，为喹唑啉衍生物类的药物提供了一种新用途，为了验证上述推断，发明人又选择了喹唑啉衍生物类中的哌唑嗪进行验证实验，实验结果显示，哌唑嗪治疗胃肠道疾病也具有显著的疗效，证实了上述推断，且哌唑嗪和特拉唑嗪的取代基不同，但药效并没有显著的变化，因此，喹唑啉衍生物类具有治疗胃肠道疾病的效果。
发明内容
针对上述技术问题，本发明公开了喹唑啉衍生物在制备预防或治疗胃肠道疾病药物中的应用，所述的喹唑啉衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002776559730000021
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐；其中：
R1和R2各自独立的选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基酰基-、芳基酰基-、C6-10芳基-或C5-6环烷基-，所述烷基任选地被1-3个选自下列的取代基取代；羟基或卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R3和R4各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基氧基或杂环基氧基或者C1-6烷基酰基；或者R3和R4与它们连接的环原子一起形成5-或6-碳环或杂环；
R5和R6各自独立的选自H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷酰基氨基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基氧基或杂环基氧基或者C1-6烷基酰基；
R7选自H、OH、NH2、C1-6烷基-、卤素取代C1-6烷基-、烷氧基取代的C1-6烷基-、C3-6环烷基-、螺环烷基-、桥环烷基-、苯基-、杂环基，其中所述苯基或杂环基均可以是未被取代或是本选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、卤素取代C1-6烷基-、硝基-、氨基-、腈基-、卤素-、C1-6硫醚或者其氧化产物砜、亚砜。
优选地，结构通式(Ⅰ)所述喹唑啉衍生物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐；所述的R7选自C1-6烷基-、卤素取代C1-6烷基-、烷氧基取代的C1-6烷基-、C3-6环烷基-、螺环烷基-、桥环烷基-、苯基-、杂环基，其中所述苯基或杂环基均可以是未被取代或是本选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、卤素取代C1-6烷基-、硝基-、氨基-、腈基-、卤素-、C1-6硫醚或者其氧化产物砜、亚砜。
优选地，本发明所述的喹唑啉衍生物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA0002776559730000031
Figure BDA0002776559730000041
Figure BDA0002776559730000051
Figure BDA0002776559730000061
Figure BDA0002776559730000071
优选地，所述的喹唑啉衍生物为哌唑嗪及其药学上可接受的盐或特拉唑嗪及其药学上可接受的盐。
优选地，所述的胃肠道疾病为消化性溃疡。
优选地，所述的消化性溃疡为胃溃疡、十二指肠溃疡、球后溃疡、幽门管溃疡、复合溃疡和对吻溃疡中的一种或者几种。
优选地，所述的胃肠道疾病为炎症性肠病。
优选地，所述的炎症性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病中的一种或几种。
优选地，喹唑啉衍生物和一种或多种药学上可接受的载体组成药物组合物。
优选地，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
本发明的有益效果是：①本发明所述的喹唑啉衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示，式(Ⅰ)所述的喹唑啉衍生物主要用于治疗心脑血管疾病，而本发明用于治疗胃肠道疾病，且取得了良好的治疗效果，属于老药新用。②本发明提供了喹唑啉衍生物在制备预防或治疗胃肠道疾病药物中的应用，疗效显著，比现有临床药物活性高20-80倍，能够有效改善黏膜完整度、促进组织形态改善、恢复动物体重，可以在临床上推广应用。
附图说明
图1特拉唑嗪对不同品系UC小鼠体重差异和DAI评分的影响；
图2特拉唑嗪对不同品系UC小鼠结肠形态及结肠长度的影响；
图3哌唑嗪对C57BL/6N结肠炎小鼠体重和DAI评分的影响；
图4哌唑嗪对C57BL/6N结肠炎小鼠结肠形态及结肠长度的影响；
###p<0.001vs.Control组；*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001vs.DSS组。
图5特拉唑嗪和哌唑嗪对胃溃疡小鼠胃组织形态的影响；
图6特拉唑嗪和哌唑嗪对胃溃疡指数、胃溃疡面积及胃溃疡抑制率的影响；
###p<0.001vs.Control组；**p<0.01和***p<0.001vs.Ethanol组。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的保护范围进行详细说明，但应当指出的是，本发明的保护范围并不限于以下实施例，同时保护喹唑啉衍生物的一类化合物在所有消化性溃疡病和炎症性肠病中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡本领域技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于本发明所请求保护的范围。
本发明所述的C57BL/6N小鼠是小鼠中使用最广泛的品系之一，也是基因工程中最常用作转基因或基因敲除小鼠的母本。
本发明所述的KM小鼠是指昆明小鼠。
在本发明中，烷基是指具有特定碳原子数的直链和支链的饱和及不饱和烷基或者脂肪基。
所述的烷氧基是指具有指定碳原子数的饱和及不饱和烷基-O-基团。
所述的羧酸酯基取代烷基是指具有指定碳原子数的饱和及不饱和烷基-COOCHX(X＝0-3)-基团。
所述的硫醚是指具有指定碳原子数的饱和及不饱和烷基-S-基团。
所述的氧化产物砜是指具有特定碳原子数的饱和及不饱和
Figure BDA0002776559730000081
烷基基团。
所述的氧化产物亚砜是指具有特定碳原子数的饱和及不饱和
Figure BDA0002776559730000082
烷基基团。
所述的“卤素”或“卤代”是指作为取代基的氟、氯、溴或碘。当卤原子作为取代基的时候，其在同一个碳原子上取代的数目可以是一个、两个或三个。
所述的芳基包括苯基、取代苯基(此处取代苯基包括下述一个、两个或三个基团：C1-6饱和及不饱和烷基，C1-6饱和及不饱和烷氧基，苯氧基，腈基，硝基，氨基或卤素等)。
本发明使用的术语“杂环”表示稳定的5-至7-元杂环，这些杂环可以是饱和的或不饱和的，并由碳原子和任选自N，O和S的1至4个杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可被选择性地氧化，且氮杂原子可被选择性季铵化，优选6元杂环，例如吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、吗啉或硫吗啉等。
本发明以下实施例使用葡聚糖硫酸钠用于小鼠结肠炎的造模。
本发明以下实施例中，柳氮磺吡啶肠溶片的适应症为(1)溃疡性结肠炎治疗轻至中度的溃疡性结肠炎；在重度溃疡性结肠炎中可作为辅助疗法。亦可用于溃疡性结肠炎缓解期的维持治疗；(2)Crohn’s病用于治疗活动期的克隆病，特别是那些累及结肠的患者；(3)类风湿性关节炎对水杨酸类或其他非甾体抗炎药疗效不显著的类风湿性关节炎和幼年类风湿性关节炎(多关节型)，本发明实施例一和实施例二中将柳氮磺吡啶肠溶片作为阳性药物使用。
本发明以下实施例中的西咪替丁，也称甲氰咪胍，是一种组胺H2受体阻抗剂，主要用于抑制胃酸的分泌，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。本发明实施例三和实施例四将西咪替丁作为阳性药物使用。
实施例一、特拉唑嗪对不同品系结肠炎小鼠的治疗效果
1.实验动物、材料及来源
实验动物：8周龄SPF级C57BL/6N雄性小鼠、昆明(Kunming，KM)雄性小鼠和Balb/c雄性小鼠，体重为18～22g，实验前未使用任何药物，购自中国农业科学院兰州兽医研究所。实验动物于温度为24～26℃，12h/12h的白昼规律交替的环境中适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮用蒸馏水，然后分组进行实验。
药物及试剂：特拉唑嗪(Terazosin，TZ，HPLC≥98％)，购自阿拉丁生物科技有限公司；柳氮磺吡啶(Salazosulfapyridine，SASP)肠溶片购自上海信谊天平药业有限公司；葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate sodium，DSS)，MW:40000，购自阿拉丁生物科技有限公司。
2.实验方法
2.1 C57BL/6N小鼠溃疡性结肠炎模型的制备
取C57BL/6N雄性小鼠40只，随机分为5组，每组8只，组别及给药剂量如表1所示。
表1 C57BL/6N雄性小鼠实验分组及各组的给药剂量
组别 给药剂量
空白对照组(Control) 蒸馏水自由饮用
空白对照组+TZ组 蒸馏水自由饮用+4mg/kg/day
DSS模型对照组 4％m/v DSS自由饮用
阳性对照组(DSS+SASP) 4％m/v DSS自由饮用+80mg/kg/day
DSS+TZ组 4％m/v DSS自由饮用+4mg/kg/day
配制4％的DSS蒸馏水溶液，DSS模型对照组小鼠自由饮用DSS水溶液造模、DSS+TZ组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予4mg/kg/day的特拉唑嗪；DSS+SASP组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予80mg/kg/day的SASP；空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水，空白对照组+TZ组小鼠自由饮用蒸馏水的同时给予4mg/kg/day的特拉唑嗪，所有小鼠保持常规饲料喂养，连续造模7天。第七天末次给药2h后，分离血清及结肠组织备用。
2.2 KM小鼠溃疡性结肠炎模型的制备
取KM雄性小鼠30只，随机分为5组，每组6只，组别及给药剂量如表2所示。
表2 KM雄性小鼠实验分组及各组的给药剂量
组别 给药剂量
空白对照组(Control) 蒸馏水自由饮用
空白对照组+TZ组 蒸馏水自由饮用+4mg/kg/day TZ
DSS模型对照组 4％m/v DSS自由饮用
阳性对照组(DSS+SASP) 4％m/v DSS自由饮用+80mg/kg/day SASP
DSS+TZ组 4％m/v DSS自由饮用+4mg/kg/day TZ
配制4％的DSS蒸馏水溶液，DSS模型对照组小鼠自由饮用DSS水溶液造模、DSS+TZ组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予4mg/kg/day的特拉唑嗪；DSS+SASP组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予80mg/kg/day的SASP；空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水，空白对照组+TZ组小鼠自由饮用蒸馏水的同时给予4mg/kg/day的特拉唑嗪，所有小鼠保持常规饲料喂养，连续造模7天。第七天末次给药2h后，分离血清及结肠组织备用。
2.3 Balb/c小鼠溃疡性结肠炎模型的制备
取Balb/c雄性小鼠30只，随机分为5组，每组6只，组别及给药剂量如表3所示。
表3 Balb/c雄性小鼠实验分组及各组的给药剂量
组别 给药剂量
空白对照组(Control) 蒸馏水自由饮用
空白对照组+TZ组 蒸馏水自由饮用+4mg/kg/day
DSS模型对照组 4％m/v DSS自由饮用
阳性对照组(DSS+SASP) 4％m/v DSS自由饮用+80mg/kg/day
DSS+TZ组 4％m/v DSS自由饮用+4mg/kg/day
配制4％的DSS蒸馏水溶液，DSS模型对照组小鼠自由饮用DSS水溶液造模、DSS+TZ组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予4mg/kg/day的特拉唑嗪；DSS+SASP组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予80mg/kg/day的SASP；空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水，空白对照组+TZ组小鼠自由饮用蒸馏水的同时给予4mg/kg/day的特拉唑嗪，所有小鼠保持常规饲料喂养，连续造模7天。第七天末次给药2h后，分离血清及结肠组织备用。
3.溃疡性结肠炎临床指标检测
3.1体重降低情况
按每只鼠降低体重的百分比(％)计算，无体重减轻胃1分，体重减轻1％-5％记为1分，体重减轻6％-10％为2分，体重减轻11％-15％记为3分，体重减轻大于15％为4分。
3.2大便粘稠度
正常大便评分记为0分，松散便记为2分、腹泻记为4分。
3.3便血及隐血情况
正常大便评分记为0分，隐血出血记为1分(按隐血检测结果进行判断)，肉眼可见血便为3分。
体重降低情况、大便粘稠度以及便血及隐血情况三项的均值即为DAI。以上三项均值即为DAI。
3.4结肠长度的测量
处死小鼠后分离小鼠结肠，从回肠和结肠结合处剪断回肠，再在结肠近肛门处剪断，分离结肠外的筋膜，使结肠完全伸展开，用直尺测量小鼠结肠自回结肠处至肛门的长度，并拍照记录。
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.结果分析
5.1特拉唑嗪对不同品系结肠炎小鼠体重和疾病活动指数的影响
上述小鼠在实验过程中，对其体重、粪便粘稠度、便血及隐血情况进行监测，数据统计用SPSS23.0软件进行单因素方差分析。
各组小鼠体重差异和DAI评分的显著性差异表示为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。不同品系UC小鼠的各组小鼠的体重差异和DAI评分检测结果见图1。由上述数据可见，与空白对照组相比，空白对照+TZ给药组在体重指标和DAI评分指标中均显示无统计学差异，表明特拉唑嗪对正常小鼠无毒副作用；与空白对照组相比，DSS模型组体重大幅度降低，DAI评分呈显著的上升趋势(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与DSS模型对照组相比，各给药组均能显著的改善体重减低和DAI评分(*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001)，且特拉唑嗪的疗效强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
5.2特拉唑嗪对不同品系的结肠炎小鼠结肠形态及结肠长度的影响
上述各组小鼠处死后，迅速摘除其结肠组织，观察其形态改变，同时测量其长度，对各组数据进行统计分析。各组小鼠结肠长度的显著性差异表示为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。
不同品系UC小鼠的各组小鼠的结肠形态及结肠长度监测结果见图2。与空白对照组相比，空白对照+TZ给药组小鼠结肠长度无明显的变化，表明喹唑啉衍生物特拉唑嗪对正常小鼠无毒副作用；与空白对照组相比，DSS模型组结肠长度显著的缩短(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与DSS模型对照组相比，各给药组均能显著的改善结肠水肿及缩短情况，并具有显著性差异(*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001)，且喹唑啉衍生物特拉唑嗪的疗效强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
所述体重差异、DAI评分、结肠形态及结肠长度测定表明，喹唑啉衍生物特拉唑嗪对DSS诱导的不同品系的结肠炎小鼠均有效，且疗效显著强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
本发明在研究过程中意外的发现，特拉唑嗪治疗胃肠道疾病具有显著的疗效，实验结果如实施例一所示，而特拉唑嗪是经典的喹唑啉衍生物，发明人由此推断式(Ⅰ)所述的喹唑啉衍生物治疗胃肠道疾病也具有效果，能够用于制备治疗胃肠道疾病药物，为喹唑啉衍生物类的药物提供了一种新用途。为了验证上述推断，发明人又选择了喹唑啉衍生物类中的哌唑嗪进行验证实验，便设置了实施例二和实施例三。
实施例二、哌唑嗪对C57BL/6N结肠炎小鼠的治疗效果
1.实验动物、材料及来源
实验动物：8周龄SPF级C57BL/6N雄性小鼠，体重为18～22g，实验前未使用任何药物，购自中国农业科学院兰州兽医研究所。实验动物于温度为24～26℃，12h/12h的白昼规律交替的环境中适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮用蒸馏水，然后分组进行实验。
药物及试剂：哌唑嗪(Prazosin，PZ，HPLC≥98％)，购自阿拉丁生物科技有限公司；柳氮磺吡啶(Salazosulfapyridine，SASP)肠溶片购自上海信谊天平药业有限公司；葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate sodium，DSS)，MW:40000，购自阿拉丁生物科技有限公司。
2.实验方法
2.1 C57BL/6N小鼠溃疡性结肠炎模型的制备
取C57BL/6N雄性小鼠40只，随机分为5组，每组8只，组别及给药剂量如表4所示。
表1 C57BL/6N雄性小鼠实验分组及各组的给药剂量
组别 给药剂量
空白对照组(Control) 蒸馏水自由饮用
空白对照组+PZ组 蒸馏水自由饮用+2mg/kg/day PZ
DSS模型对照组 4％m/v DSS自由饮用
阳性对照组(DSS+SASP) 4％m/v DSS自由饮用+80mg/kg/day SASP
DSS+PZ组 4％m/v DSS自由饮用+2mg/kg/day PZ
配制4％的DSS蒸馏水溶液，DSS模型对照组小鼠自由饮用DSS水溶液造模、DSS+PZ组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予2mg/kg/day的哌唑嗪；DSS+SASP组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予80mg/kg/day的柳氮磺吡啶；空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水，空白对照组+PZ组小鼠自由饮用蒸馏水的同时给予2mg/kg/day的哌唑嗪，所有小鼠保持常规饲料喂养，连续造模7天。第七天末次给药2h后，分离血清及结肠组织备用。
3.溃疡性结肠炎临床指标检测
3.1体重降低情况
按每只鼠降低体重的百分比(％)计算，无体重减轻为1分，体重减轻1％-5％记为1分，体重减轻6％-10％为2分，体重减轻11％-15％记为3分，体重减轻大于15％为4分。
3.2大便粘稠度
正常大便评分记为0分，松散便记为2分、腹泻记为4分。
3.3便血及隐血情况
正常大便评分记为0分，隐血出血记为1分(按隐血检测结果进行判断)，肉眼可见血便为3分。
体重降低情况、大便粘稠度以及便血及隐血情况三项的均值即为DAI。
3.4结肠长度的测量
处死小鼠后分离小鼠结肠，从回肠和结肠结合处剪断回肠，再在结肠近肛门处剪断，分离结肠外的筋膜，使结肠完全伸展开，用直尺测量小鼠结肠自回结肠处至肛门的长度，并拍照记录。
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.结果分析
5.1 PZ化合物对C57BL/6N结肠炎小鼠体重和疾病活动指数的影响
上述小鼠在实验过程中，对其体重、粪便粘稠度、便血及隐血情况进行监测，数据统计用SPSS23.0软件进行单因素方差分析。
各组小鼠体重差异和DAI评分的显著性差异表示为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。UC小鼠的各组小鼠的体重差异和DAI评分检测结果见图3。由上述数据可见，与空白对照组相比，空白对照+PZ给药组在体重指标和DAI评分指标中均显示无统计学差异，表明喹唑啉衍生物哌唑嗪对正常小鼠无毒副作用；与空白对照组相比，DSS模型组体重大幅度降低，DAI评分呈显著的上升趋势(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与DSS模型对照组相比，各给药组均能显著的改善体重减低和DAI评分(*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001)，且在给药剂量相差40倍的情况下，喹唑啉衍生物哌唑嗪的疗效仍然强于临床用药柳氮磺吡啶的效果。
5.2喹唑啉衍生物哌唑嗪对不同品系的结肠炎小鼠结肠形态及结肠长度的影响
上述各组小鼠处死后，迅速摘除其结肠组织，观察其形态改变，同时测量其长度，对各组数据进行统计分析。各组小鼠结肠长度的显著性差异表示为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。
UC小鼠的各组小鼠的结肠形态及结肠长度监测结果见图4。与空白对照组相比，空白对照+PZ给药组小鼠结肠长度无明显的变化，表明喹唑啉衍生物哌唑嗪对正常小鼠无毒副作用；与空白对照组相比，DSS模型组结肠长度显著的缩短(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与DSS模型对照组相比，各给药组均能显著的改善结肠水肿及缩短情况，并具有显著性差异(*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001)，且喹唑啉衍生物哌唑嗪的疗效强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
所述体重差异、DAI评分、结肠形态及结肠长度测定表明，喹唑啉衍生物哌唑嗪对DSS诱导的不同品系的结肠炎小鼠均有效，且疗效显著强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
实施例三、喹唑啉衍生物特拉唑嗪和哌唑嗪对KM胃溃疡小鼠的治疗效果
1.实验动物、材料及来源
实验动物：8周龄SPF级昆明(Kunming，KM)雄性小鼠，体重为18～22g，实验前未使用任何药物，购自中国农业科学院兰州兽医研究所。实验动物于温度为24～26℃，12h/12h的白昼规律交替的环境中适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮用蒸馏水，然后分组进行实验。
药物及试剂：特拉唑嗪(Terazosin，TZ，HPLC≥98％)，购自阿拉丁生物科技有限公司；哌唑嗪(Prazosin，PZ，HPLC≥98％)，购自阿拉丁生物科技有限公司；无水乙醇，天津大茂化学试剂公司；西咪替丁胶囊(Cimetidine Capsules，CIM)购自特一药业集团股份有限公司。
2.KM小鼠酒精性胃溃疡模型的制备
50只KM雄性小鼠(20-25g)，饲养于甘肃中医药大学实验动物房，小鼠适应性饲养一周后，随机分为5组，每组10只小鼠，分组情况及给药量如表5所示；
表5 KM雄性小鼠实验分组及各组的给药剂量
Figure BDA0002776559730000141
Figure BDA0002776559730000151
上述各组小鼠刺激2h后结束实验，分离血清和胃组织测定各项指标。
3.溃疡面积、溃疡指数与抑制率
将胃取出，沿胃大弯剪开，冲洗干净内容物，观察胃粘膜溃疡情况，用直尺测量溃疡的横径与纵径，两者乘积为溃疡面积(mm2)，如公式1所示；然后计算整个胃组织的溃疡面积，从而计算溃疡抑制率(％)，见公式2。同时以各组鼠溃疡点数之和的均值作为溃疡指数(愈合记0分、表浅性黏膜糜烂记1分、深陷性溃疡或透壁性坏死记2分、穿孔或穿透性溃疡记3分)
溃疡面积(mm2)＝溃疡最大长径*垂直于最大长径的最大宽径 (1)
Figure BDA0002776559730000152
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.喹唑啉衍生物特拉唑嗪和哌唑嗪对胃溃疡小鼠胃组织形态、溃疡指数、溃疡面积及溃疡抑制率的影响
上述各组小鼠处死后，迅速取其胃组织，观察其形态改变及溃疡损伤情况，并对其溃疡面积和溃疡指数进行统计分析，实验结果如图5和图6所示。由图5可知，正常组小鼠胃组织宏观形态正常，未出现明显出血性病变，而乙醇模型组小鼠胃组织出血性病变明显，溃疡最为严重，表明乙醇胃溃疡模型制备成功；与乙醇模型组相比，喹唑啉衍生物特拉唑嗪、喹唑啉衍生物哌唑嗪和西咪替丁各给药组均能显著的改善胃粘膜的损伤程度，减少溃疡面积，且喹唑啉衍生物特拉唑嗪和喹唑啉衍生物哌唑嗪的溃疡抑制率(81.57％和77.35％)高于临床用药西咪替丁(CIM)的溃疡抑制率(69.91％)。
以上所述溃疡面积、溃疡指数与抑制率，及胃组织形态学测定表明，喹唑啉衍生物特拉唑嗪和喹唑啉衍生物哌唑嗪防治胃溃疡有效，且疗效显著强于临床用药西咪替丁的疗效。
实施例二和实施例三的实验结果显示，哌唑嗪治疗胃肠道疾病也具有显著的疗效，证实了喹唑啉衍生物具有治疗胃肠道疾病的效果，验证了发明人的推断，且哌唑嗪和特拉唑嗪的取代基不同，但实施例三显示的药效并没有显著的变化，因此，喹唑啉衍生物类具有治疗胃肠道疾病的效果。
综上所述，本发明所述的喹唑啉衍生物特拉唑嗪和哌唑嗪，在不同饲喂条件下，对不同品系的小鼠进行DAI评分和结肠形态测定，结果显示喹唑啉衍生物特拉唑嗪具有治疗不同遗传背景下溃疡性结肠炎的作用，同时喹唑啉衍生物哌唑嗪对溃疡性结肠炎也有一定的治疗效果。同时，在不同饲喂条件下，对小鼠进行溃疡指数和抑制率及组织形态学检查，实验结果显示喹唑啉衍生物特拉唑嗪和喹唑啉衍生物哌唑嗪具有防治胃溃疡的效果，即本发明所述的喹唑啉衍生物哌唑嗪和喹唑啉衍生物特拉唑嗪有防治溃疡性结肠炎和胃溃疡的效果，且防治效果显著强于西咪替丁，本发明所述的喹唑啉衍生物具有防治溃疡性结肠炎和胃溃疡的效果，具有良好的临床应用前景。

Claims (9)

1.喹唑啉衍生物在制备预防或治疗胃肠道疾病药物中的应用，其特征在于，所述喹唑啉衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002776559720000011
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐；其中：
R1和R2各自独立的选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基酰基-、芳基酰基-、C6-10芳基-或C5-6环烷基-，所述烷基任选地被1-3个选自下列的取代基取代；羟基或卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R3和R4各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基氧基或杂环基氧基或者C1-6烷基酰基；或者R3和R4与它们连接的环原子一起形成5-或6-碳环或杂环；
R5和R6各自独立的选自H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷酰基氨基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基氧基或杂环基氧基或者C1-6烷基酰基；
R7选自H、OH、NH2、C1-6烷基-、卤素取代C1-6烷基-、烷氧基取代的C1-6烷基-、C3-6环烷基-、螺环烷基-、桥环烷基-、苯基-、杂环基，其中所述苯基或杂环基均可以是未被取代或是本选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、卤素取代C1-6烷基-、硝基-、氨基-、腈基-、卤素-、C1-6硫醚或者其氧化产物砜、亚砜。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，结构通式(Ⅰ)所述喹唑啉衍生物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐；所述的R7选自C1-6烷基-、卤素取代C1-6烷基-、烷氧基取代的C1-6烷基-、C3-6环烷基-、螺环烷基-、桥环烷基-、苯基-、杂环基，其中所述苯基或杂环基均可以是未被取代或是本选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、卤素取代C1-6烷基-、硝基-、氨基-、腈基-、卤素-、C1-6硫醚或者其氧化产物砜、亚砜。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的喹唑啉衍生物为哌唑嗪及其可药用的盐或特拉唑嗪及其可药用的盐。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述的胃肠道疾病为消化性溃疡。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的消化性溃疡为胃溃疡、十二指肠溃疡、球后溃疡、幽门管溃疡、复合溃疡和对吻溃疡中的一种或者几种。
6.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述的胃肠道疾病为炎症性肠病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的炎症性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病中的一种或几种。
8.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，喹唑啉衍生物和一种或多种药学上可接受的载体组成药物组合物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
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