JP2010209101A - 転移阻害のための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】肝臓組織とタウロリジンを直接接触させる。転移性肝臓腫瘍の場合、肝臓をタウロリジンとの接触前に体循環から隔離しておくことが好ましい。タウロリジンは留置カテーテルによるか、あるいは静脈内に投与される。
【選択図】図1B
Description
本発明は、米国政府により米国立衛生研究所助成金番号CA-35711およびAA002666の助成を受けたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は癌治療に関する。
アミノ酸タウリンの誘導体であるタウロリジン(ビス(1,1-ジオキソパーヒドロ-1,2,4-チアジアジニル-4)メタン)は、局所感染および全身感染の治療における抗生物質として用いられてきた。タウロリジン組成物および製剤は、例えば、米国特許第5,210,083号に記載のように当技術分野において周知である。
肝臓は転移性癌の一般的な部位である。例えば、結腸直腸癌患者の約半分は肝臓転移を発症する。門脈は腹部内蔵から血液が流れ込み、結腸および直腸、胃、膵臓、胆管、小腸、および乳房などの他の臓器で生じた原発腫瘍からの転移を導く管である。肝臓に転移することが多い他の原発性癌として、悪性黒色腫、肺癌、およびリンパ腫が挙げられる。
タウロリジンは、転移表現型によって高度に選択されたヒト結腸癌細胞クローンを用いる確立した転移性肝臓疾患の技術的に認められた動物モデルにおいて全身性抗腫瘍剤として用いられた。肝臓に播種するために腫瘍細胞を脾臓に注射した後、腫瘍細胞注射の5日後と早くに、確立した腫瘍転移が組織学的に認められた。腫瘍注射の15日後、目視可能な転移病巣が肝臓実質内および被膜上に小さな斑点状の結節として観察された。観察の24日後、肝臓はほぼ完全に結腸癌と置き換わった。5日連続×3週間、10mg/日を腹腔内に注射するタウロリジン治療計画を用いて、全身腫瘍組織量の著しい減少が未治療対照動物と比較して観察された。腫瘍を脾臓に注射して2日後および5日後に治療を開始したマウスにおいて抗腫瘍効果が観察されたが、対照動物と比較してCEA濃度が78%減少した後者の群においてより顕著であった。タウロリジンは忍容性が高く、3週間の治療の間、動物は死ななかった。小さな残存する結節にもかかわらず、タウロリジンは肝臓転移の発症および進行を著しく阻害した。
転移を阻害または予防するために、肝臓組織とタウロリジンを直接接触させる。例えば、タウロリジン溶液を肝動脈に導入するために、肝臓灌流用のカテーテル装置が用いられる。カテーテルは一時的に挿入されるか、留置されてもよい。1回またはそれ以上の薬物投与が肝臓組織になされる。単回用量は、注入1回につき50μg、1mg、1.5mg、2mg、4mg、および5mgまでを含む。注入量は0.1〜5mlである。例えば、タウロリジンは、0.1〜100mlの容量で、食塩水または別の薬学的に許容される賦形剤に溶かして送達される。例えば、タウロリジン溶液は、単回投与では1ml、5ml、10ml、25ml、50ml、75ml、または100mlの容量で投与される。肝臓への腫瘍転移を阻害または予防するために必要に応じて、反復量が投与される。肝臓組織は、当技術分野において周知の方法(例えば、CTスキャン、超音波、または肝臓生検)によってモニターされる。
他の標準的な投与法も用いられる。薬物は、錠剤またはカプセルなどの経口投与に適した形状で調製される。一般的に、化合物の薬学的に許容される塩が担体と混ぜ合わされ、錠剤に成形される。適切な担体として、デンプン、糖、リン酸二カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。このような組成物は、選択的に、湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物などの1種類またはそれ以上の補助物質を含む。組成物は、1日または1週間に1回またはそれ以上投与される。このような薬学的組成物の有効量は、肥満に対して臨床的に有意な効果をもたらす量である。このような量は、ある程度、治療する特定の状態、患者の年齢、体重、および全身の健康状態、ならびに当業者に明らかな他の要因によって決まる。組成物はある期間にわたって複数回の投与量で投与されるか、肝臓などの組織または他の組織への移植に適した徐放製剤として投与される。移植片は、所望の期間(数年まででもよい)にわたって活性化合物を放出するように処方される。カプセル化薬物を徐放するための、このような生分解性組成物は、例えば、米国特許第6,277,413号に記載のように当技術分野において周知である。
肝臓組織への腫瘍細胞転移の阻害を評価するために、以下の試薬および手順が用いられた。
ヒトLS-180細胞株を使用し、5%CO2の加湿雰囲気内、37℃で、10%熱不活化胎仔ウシ血清(シグマ(Sigma),St.Louis,MO)および非必須アミノ酸(ギブコビーアールエル(GIBCO BRL),Grand Island,NY)を添加したイーグルの最小必須培地(EMEM,シグマ,St.Louis,MO)中で維持した。動物。69匹の8週齢ヌードマウス(ハルラン・スプラーグ・ドーリー(Harlan Sprague Dawley),Indianapolis,IN)を、試験前の少なくとも7日間、環境および光サイクル制御環境に馴化させた。標準的な実験用飼料および水を任意にとれるようにして動物を飼育した。
全身麻酔を、抱水クロラール(2%)400μlを用いて導入した。無菌状態を用いて、脾臓を曝露するのに垂直傍正中切開が用いられた。無血清培地0.4mlに溶解した1×105個の腫瘍細胞を脾臓内に注射し、その後、血管制御のためにヘモクリップ(hemoclip)を用いて脾臓切除を行った。次いで、外科用ステープルを用いて切開を閉じた。注射後2日目または5日目から、0.45%正常食塩溶液(n=10/群)またはタウロリジン(n=20/群)をマウスに腹腔内注射した。タウロリジン(ベーリンガーインゲルハイム(Boehringer Ingelheim),Germany)は、合計3週間、1週間に5日連続して、1日2%溶液(25mg/kg)0.5mlの腹腔内注射として与えた。タウロリジンまたは0.45%NSの最後の治療の翌日、マウスを屠殺し、肉眼的腫瘍を調べた。血液を右心室から採取し、直ぐに遠心分離し、CEAアッセイ用に血清を集めた。肝臓を秤量し、ヒストフィックス(HistoFix)で固定し、H&E顕微鏡検査用に代表的な切片を採取した。さらに、この腫瘍モデルを研究するために9匹のマウス(n=3/群)を使用した。様々な時点での全身腫瘍組織量を評価するために、脾臓に腫瘍細胞を注射したマウスをこれ以上介入することなく5日目、10日目、および15日目に屠殺した。肝臓を肉眼的腫瘍について評価し、全て組織学的検査にまわした。
細胞増殖は、570nmで標準的なMTT(臭化3,(4,5-ジメチルチアゾール-2イル)2,5-ジフェニルテトラゾリウム;シグマ,St.Louis,MO)色素を用いて評価した。細胞を、培地200μlを用いて96ウェルマイクロタイタープレート(2×105細胞/ウェル)に播種した。12時間のインキュベーション後、タウロリジンを6時間、9時間、12時間、24時間、または48時間加えた。それぞれの時点で、MTT(5mg/ml)20μlを添加し、細胞を37℃でさらに30分間インキュベートした。培地を除去し、色素を酸性イソプロピルアルコール(0.04N HCl)を用いて溶出した。細胞生存率はクリスタルバイオレット色素を用いて測定した。細胞を播種し、MTTアッセイ法に記載のようにタウロリジンで処理した。次いで、培地を除去し、細胞を、0.75%クリスタルバイオレット、50%EtOH、0.25%NaCl、および1.75%ホルムアルデヒドを含有するクリスタルバイオレット染色液を用いて室温で10分間染色および固定した。染色および固定の後、細胞を水で洗浄し、風乾させた。クリスタルバイオレット色素を、PBS溶液に溶解した1%SDSを用いて溶出し、吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで540nmで測定した。
細胞傷害性は、標準的な乳酸デヒドロゲナーゼ細胞傷害性アッセイ法(細胞傷害性検出キット(Cytotoxicity Detection Kit),ロシュ(Roche))を用いて定量した。LS-180細胞(2.5×105細胞/ウェル)を、37℃、5%CO2の加湿インキュベーター内でファルコン(Falcon)96ウェルマイクロタイタープレートにおいて培養した。細胞が接着性になる12時間後に、細胞を完全培地中で(低対照)、または50μm、100μm、もしくは400μm濃度のタウロリジンを含有する培地中で12時間または24時間培養した。細胞を溶解し、LDH酵素の最大放出を測定するために、トライトン(Triton)X-100(1%最終濃度)を使用した(高対照)。製造業者のプロトコールに従って細胞傷害性を測定し、吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで490nmで測定した。
LS-180細胞を、接着性になるように100mmファルコンプレート(5×106細胞/プレート)において12時間培養した。細胞を、完全培地(対照)または50μm濃度、100μm濃度、および400μm濃度のタウロリジンと共に12時間、14時間、および48時間インキュベートした。次いで、細胞を10μmブロモデオキシウリジン(BrdU)で30分間処理し、70%エタノール固定用に浮遊細胞および接着細胞を両方とも採取した。DNAを2N HClを用いて変性させ、FITC結合抗BrdU抗体(抗ブロモデオキシウリジン-フルオレセインモノクローナル抗体;ロシュ,Indianapolis,IN)で標識した。フローサイトメトリーによる分析の前に、細胞を、リボヌクレアーゼ(DNアーゼフリーのリボヌクレアーゼ,ロシュ,Indianapolis,IN)およびヨウ化プロピジウム(シグマ,St.Louis,MO)で処理した。FACs分析をFACscanフローサイトメーター(ベクトンディキンソン(Becton Dickinson),NJ))で行った。
カスパーゼ活性を測定するために、細胞を6ウェルファルコンプレート(1×106細胞/ウェル)においてインキュベートし、トリプシン処理により採取した。次いで、細胞を、製造業者(エムビーエル(MBL),名古屋,日本)の推奨に従ってペレット化および溶解し、サイトゾルのタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイ試薬(ピアス(Pierce),Rockford,IL)を用いて定量した。タンパク質100μgおよび4mM DEVD-pNA基質(CPP32/カスパーゼ-3比色プロテアーゼアッセイキット;エムビーエル,名古屋,日本)5μlを用いて、カスパーゼ-3アッセイ法を96ウェルマイクロタイタープレートで行った。次いで、タンパク質および試薬を37℃で2時間インキュベートした。細胞溶解産物およびDEVD-pNA基質を含まない緩衝液からのバックグラウンド測定値を試料から差し引いた。アッセイ法を3回繰り返して行った。試料をマイクロタイタープレートリーダーにおいて405nmで測定した。
カスパーゼ阻害剤I(Z-VAD-fmk;z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F,カルバイオケム(Calbiochem);La Jolla,CA)を、DMSOに溶解した21mM保存液(使用するまで-20℃で保存)から使用し、次いで、加える直前に組織培地に入れて希釈した。細胞をカスパーゼ阻害剤と2時間インキュベーションした後、タウロリジンで処理した。使用するカスパーゼ阻害剤濃度を、数種類の濃度の阻害剤の影響を調べることで最適化し、カスパーゼ-3活性が変化しないことを証明することで確認した。未処理細胞には同じ希釈のDMSOを添加した。
ヒトLS-180結腸癌細胞株を25μm濃度、50μm濃度、75μm濃度、および100μm濃度のタウロリジンとインキュベートし、MTTアッセイ法を、タウロリジン投与の6時間、9時間、12時間、24時間、および48時間後に行った。付随するクリスタルバイオレットアッセイ法を同じ条件下で行った。両アッセイ法により明らかなように、タウロリジンは細胞数を用量依存的に減少させた。図1A〜Bおよび図2A〜Bにより示されるように、100μ濃度を用いて24時間後、細胞数は40〜50%減少した。400μmの高濃度でさえ、処理細胞は、光学顕微鏡下またはDNA染色蛍光色素ヘキスト(Hoechst) 33258を使用して観察した時に、細胞の収縮、細胞質の凝縮、核の断片化、または小胞形成を示さなかった。さらに、DNA蛍光色素ヨウ化プロピジウムを用いたフローサイトメトリーはsub-G1ピーク(存在するとアポトーシスがあることを示唆する知見)を示さなかった。フローサイトメトリーはまた、S期細胞の割合の定量および細胞増殖の評価の助けとなるようにブロモデキオキシウリジン(BrdU)を用いて行った。図3A〜Cおよび図4A〜Dに示されるように、処理細胞と未処理細胞の間には増殖にも細胞周期にも有意な変化はなかった。
本発明者らの肝臓転移モデルにおいて腫瘍発症を研究するために、3つの時点で腫瘍を注射した後、マウスにこれ以上に介入しなかった。脾臓に注射した5日後および10日後に腫瘍は目視で観察されなかったが、図8に示されるように、小さな腫瘍病巣がH&E調製物において光学顕微鏡を用いて観察された。15日目までに、肉眼的腫瘍が肝臓表面上および肝臓実質内の小さな堅い斑点状の病巣として切断面に観察された(図8)。
タウロリジンは腫瘍細胞の接着を阻害する。正常上皮細胞は、細胞生存のために細胞マトリックス相互作用に極めて依存しており、この相互作用がなければアノイキスと呼ばれる一種のアポトーシスを受ける。ある悪性上皮細胞はこの点で異なり、アノイキスに対する感受性が低下しているのでマトリックス接着がなくても生き残ることができ、このため離れた転移の形成が容易である。この現象は、なぜ一部の細胞株ではタウロリジンがアポトーシスを生じるのか、なぜLS-180細胞では細胞接着の消失しか生じないのかについての説明となる。いろいろな細胞株が足場の消失およびアノイキスに対する感受性が変えた。タウロリジンの作用は細胞接着の低下に直接左右される可能性がある。
Claims (16)
- 肝臓組織への原発腫瘍の転移を阻害する方法であって、以下の段階を含む方法:
該肝臓組織とタウロリジンを直接接触させる段階。 - 原発腫瘍が肝臓腫瘍でない、請求項1記載の方法。
- 原発腫瘍が腹膜腔の臓器に存在する、請求項1記載の方法。
- 転移性肝臓腫瘍を発症する危険性のある個体を特定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 個体が哺乳動物である、請求項4記載の方法。
- 個体がヒトである、請求項5記載の方法。
- 個体が結腸直腸腫瘍に罹患していると特定される、請求項1記載の方法。
- 個体が、肺腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、食道腫瘍、精巣腫瘍、膵臓腫瘍、黒色腫、および絨毛癌からなる群より選択される腫瘍に罹患していると特定される、請求項1記載の方法。
- 肝臓がタウロリジンとの接触前に体循環から隔離される、請求項1記載の方法。
- インサイチュで肝臓にタウロリジンを灌流させる、請求項1記載の方法。
- 肝臓血液循環が血液体循環から本質的に隔離される、請求項1記載の方法。
- 灌流が原発腫瘍摘出の前に行われる、請求項1記載の方法。
- 灌流が腹部手術と共に行われる、請求項1記載の方法。
- タウロリジンが留置カテーテルにより投与される、請求項1記載の方法。
- タウロリジンが細胞のカスパーゼ活性を増加させる用量で投与される、請求項1記載の方法。
- タウロリジンが静脈内に投与される、請求項1記載の方法。
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