CN101528195B - 羟甲基转移剂在制备治疗骨癌的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

一种治疗方法，用于治疗、至少部分预防、抑制或降低受试者中骨肿瘤的生长，该方法包括从受试者中至少部分地去除骨肿瘤，以及将与肿瘤至少部分去除的区域相邻的骨区域与包含抑制肿瘤生长的羟甲基转移剂的凝胶相接触。

Description

羟甲基转移剂在制备治疗骨癌的药物中的用途
发明背景
技术领域
本发明涉及骨癌治疗领域。 
背景技术
癌性骨肿瘤是在骨中发生的恶性异常生长，包括骨的原发瘤，例如骨肉瘤(或骨瘤)。骨肿瘤还可以包括在骨中发生的继发瘤或转移瘤。 
恶性的原发性骨肿瘤包括骨肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、Ewing氏肉瘤(Ewing′sarcoma)和其它肉瘤。多发性骨髓瘤是血液癌，其也通常表现为一种或多种骨肿瘤。 
继发性骨肿瘤包括从其它器官如乳腺、肺和前列腺扩散而来的转移瘤。相比于四肢骨骼，转移性肿瘤更多发于脊椎骨。起源于软组织的肿瘤通过直接入侵也可以继发性地在骨中发生。 
骨肉瘤是一种最常见的恶性骨癌，占原发性恶性骨肿瘤的35％。其有向管状长骨干骺端区域的趋势。50％的病例发生在膝盖周围。骨肉瘤是恶性结缔(软)组织肿瘤，其赘生性细胞(neoplastic cell)呈现出成骨细胞的分化并形成肿瘤骨。 
骨肉瘤是在15岁以下儿童中排第6位的主要癌症。在美国，骨肉瘤每年影响400名20岁以下的儿童和500名成人(大多数在15至30岁间)。900位患者中每年约有1/3死亡，或每年约300人死亡。它以第二高的发生率发生在老年人中，通常与潜在的骨病理如Paget氏病、延髓梗塞或在先放射(prior irradiation)有关。虽然约90％的患者能够接受保肢手术，但是并发症如感染、假体松动和不愈合或局部肿瘤复发可能会造成需要进一步手术或截肢。肿瘤可以位于长骨的末端。其最通常影响胫骨或肱骨的上端，或股骨的下端。由于钙化骨的肿瘤骨针(tumor spicule)以直角辐射，肿瘤呈现固体、坚硬、不规则状(在X-射线检查下呈现出“枞树形”或“旭日形”)。这 些直角形成Codman氏三角。可以渗透进周围组织。 
骨肉瘤是狗中最常见的骨肿瘤，且通常侵害中年大型和巨型品种狗，如爱尔兰猎狼犬、灵缇、德国牧羊犬、罗威纳犬和大丹犬。其在狗中的发病率比在人中高十倍。圣伯纳犬中已经显示出遗传基础。节育/阉割的狗中发生骨肉瘤的风险是未经处理狗的两倍。 
本领域需要治疗骨癌的方法。 
发明内容
一种治疗方法，用于治疗、至少部分预防、抑制或降低受试者骨肿瘤的生长，该方法包括至少部分地去除受试者的骨肿瘤，以及将与肿瘤至少部分去除区域相邻的骨区域与包含抑制肿瘤生长的羟甲基转移剂(methyloltransfer agent)的凝胶相接触。 
具体实施方式
本发明提供了通过对受试者施用包含羟甲基转移剂如滔罗定(taurolidine)、滔罗胺(taurultam)、其混合物或其平衡物(equilibrium)的凝胶以治疗骨癌(如骨肉瘤)的方法。在优选的实施方案中，所述凝胶是可再吸收的。特别优选所述凝胶是包含交联的纤维状蛋白的含水凝胶(aqueous gel)或由交联的纤维状蛋白形成的含水凝胶。 
根据一个实施方案，所述癌性肿瘤是肉瘤，如骨肉瘤、软骨肉瘤或Ewing氏肉瘤。 
根据另一个实施方案，所述肿瘤是来自骨以外组织的转移性肿瘤或癌。 
滔罗定通过在作用位点上转移三个羟甲基基团来发挥作用，滔罗胺是中间代谢物，其本身转移单个羟甲基基团并释放出高耐受化合物taurinamide。因此，这两种化合物的作用方式基本相同。在溶液中，滔罗定和滔罗胺处于平衡状态。 
“羟甲基转移剂”是指含羟甲基的分子或在生理条件下能够产生羟甲基分子的化合物。含羟甲基的化合物的特征是具有R-CH2-OH基团，其中R是烷基、芳基或杂基团(hetero group)。本发明还包括能够产生或被转化成 含R-CH2-OH结构的化合物的用途。 
羟甲基转移剂包括含羟甲基的化合物，如滔罗定和滔罗胺及其衍生物。化合物滔罗定和滔罗胺公开于美国专利第5,210,083号中。其它适合的含羟甲基的化合物包括taurinamide衍生物和尿素衍生物。本发明所用滔罗定衍生物、滔罗胺衍生物、taurinamide衍生物和尿素衍生物的实例可以参见WO01/39763A2。本发明所用的特别优选的羟甲基转移剂是滔罗定、滔罗胺、其混合物和/或平衡物、其生物学活性衍生物和其混合物。 
所述化合物也可以是taurinamide衍生物或尿素衍生物。本发明所用的滔罗定衍生物、滔罗胺衍生物、taurinamide衍生物和尿素衍生物的实例可以参见WO 01/39763A2。 
其它适于诱导癌细胞凋亡的含羟甲基的化合物包括但不限于1，3-二羟甲基-5，5-二甲基海因(1，3-dimethylol-5，5-dimethylhydantoin)、六亚甲基四胺或诺昔硫脲(noxythiolin)。滔罗定衍生物或滔罗胺衍生物是指分别具有滔罗定或滔罗胺的至少10％抗肿瘤活性的磺酰胺化合物。磺酰胺化合物的分子式为R2N-SO2R′。本文所述化合物的衍生物可以在结构上区别于参比化合物(如滔罗定或滔罗胺)，但是优选保持参比化合物的至少50％生物学活性，如细胞凋亡的诱导活性。优选地，衍生物具有参比化合物的至少75％、85％、95％、99％或100％生物学活性。在一些情况中，衍生物的生物学活性可以超过参比化合物的活性水平。衍生物也可以具有参比化合物所不具有的特征或活性。例如，衍生物可以具有减低的毒性、或延长的临床半衰期等。 
本发明的一个实施方案提供了通过将可再吸收的含水凝胶(其水相包含水溶性羟甲基转移剂)置于骨内空腔中并在其中保留直到被再吸收，来治疗、至少部分预防、抑制或降低骨或骨内空腔中癌细胞或肿瘤细胞生长的方法。 
然而，在本发明特别优选的实施方案中，凝胶可以比较快速地被吸收，如在几周的时间内，优选在10至14天被吸收，羟甲基转移剂的释放主要是通过再吸收过程而不是通过羟甲基转移剂从凝胶向外的扩散。 
用于插入到待治疗空腔内的凝胶可以是成形的固体形式如棒状，因此其直径可以是2mm至20mm，长度可以是20mm至150mm。在本发明的特别优选的实施方案中，所述凝胶是颗粒或粒状形式。使用这种形式有可 能完全填满任何形状或大小的空腔，而无需使移植物具有特定结构。 
可快速再吸收的凝胶优选含水凝胶，其包含交联的水溶性纤维状蛋白，如硬蛋白(如原胶原或部分水解的胶原、原胶原)或弹性蛋白(包括，特别是明胶)。弹性蛋白是腱和动脉的弹性纤维状蛋白。胶原是皮肤、腱和骨的非弹性纤维状蛋白，且包括三螺旋结构的原胶原分子链。可以通过柠檬酸缓冲液提取法从如幼小哺乳动物的皮肤中得到原胶原。部分水解的胶原、原胶原或弹性蛋白的分子量范围优选100,000至350,000。水煮时，胶原产生蛋白质明胶。 
优选地，即使在有其它纤维状蛋白存在时，所述可再吸收凝胶也可以包括或包含明胶。这确保了凝胶的弹性且避免了不适当的刚性，在一些情况中所述刚性会在将凝胶插入到待治疗的空腔中时引发一些问题。高弹性度是有利的，例如当凝胶是三维形状(如棒状)形式时，凝胶优选包含80重量％至100重量％的明胶，优选基本为100％的明胶。然而，当所提供的凝胶是粒状，其弹性度必须通过坚固度进行平衡以便进行适当的粒化。在此情况中，可以使用某些含量的纤维状蛋白而非明胶，且明胶含量的范围可以是如总蛋白质重量的60％至80％(如约70％)，其余的可以是原胶原或部分水解的胶原、原胶原或弹性蛋白，或是未水解胶原或弹性蛋白的纤维。当然，如果需要所述颗粒可以包含更高含量的明胶，且如果充分地交联可以使用100％的明胶。 
明胶的制备模式可以影响明胶的性质。通过皮肤胶原的酸性水解可以制备所谓的可食用明胶，且发现其在水中分散时具有约4.2的pH值。另一方面，通常通过骨胶原的碱性水解制备骨明胶，且其在水中分散时具有的酸性小，pH值如约6.0。已经发现在与等量交联剂的反应中，相比于较高酸性的可食用明胶，较低酸性的骨明胶可以得到坚固的、更有弹性的凝胶。然而，在交联前可以优选将明胶溶液中和至如约7.0，以便使凝胶具有更完全的生理相容性。 
根据所期望的性质，纤维状蛋白优选构成(comprise)5重量％至30重量％的凝胶，优选约10-20重量％。在体温下凝胶优选保持固体，但这不是必须的。因此，例如当凝胶相对较硬时，再吸收性较低。这可以通过使用更多的甲醛来实现。类似地，如果期望更快的再吸收，则使用较软的凝胶可 能是适合的。当要求颗粒时可以优选较硬的凝胶，因为其更容易被机械粒化。 
凝胶也可以包含有利地改变其物理和/或生化性质的其它添加剂。一种有用的所述添加剂是磷酸钙，其具有提高凝胶坚固性的作用。此外，可以认为当把凝胶置于空腔内时，磷酸钙通过缓释可以起到向骨提供钙的作用。多糖和聚乙烯吡咯烷酮，特别是较高分子量(如约40,000)的多糖和聚乙烯吡咯烷酮，也可以提供较慢的再吸收。 
除羟甲基转移剂以外，还可以使用其它可溶于凝胶的溶胀水(swelling water)中的药剂如止痛剂。此外，溶胀水还可以包含其它溶解的添加剂，所述添加剂促进伤口愈合和/或有利地改变凝胶的物理和生化性质。例如，其可以是氨基酸、糖、多羟基醇、食盐等。最后，凝胶也可以包含X-射线造影剂。 
优选的活性物质是羟甲基转移剂，如滔罗定、滔罗胺、其混合物或其平衡物。当使用滔罗定和/或滔罗胺时，其被吸收至凝胶中的水溶液浓度优选是0.5重量％～5重量％，如约1重量％～4重量％。当凝胶是粒状形式时，滔罗定和/或滔罗胺优选是2～4重量％，更优选是4重量％。在室温下，滔罗定在水中的溶解度仅为约2％～3％，因此在更高浓度时，一些物质将以混悬液形式存在，如细小的滔罗定晶体的混悬液。 
也可以包含元素碘和聚乙烯吡咯烷酮的络合物(complex)。 
纤维状蛋白的交联对促进凝胶的粘结性是必要的，且其通过与自由氨基基团的反应也可以用于降低对“外源”蛋白的免疫反应。优选的交联剂是羟甲基转移剂，如甲醛或衍生自甲醛的羟甲基转移剂(如滔罗定和/或滔罗胺)。通常，使用甲醛作为交联剂时，凝胶中结合甲醛的百分数相对于蛋白优选为2.0～5.0，优选2.3～4.0。因此，例如使用10％的含水明胶时，可方便地在初始时加入约3.6％的甲醛，清洗后结合甲醛的水平降至约2.7％。然而，如果在初始时仅加入约2.7％的甲醛，则通常可不进行随后的清洗。在优选的实施方案中，最终的产物中基本没有游离甲醛存在。此外，本发明允许利用无毒交联剂(如那些用于交联其它聚合材料的交联剂)提供交联凝胶。这意味着当将其置于骨腔中时，不会有在凝胶中存在残余量的毒性物质的风险。根据本发明，当凝胶是可再吸收的凝胶时，其优点是在治疗中仅需要一次手术。一旦空腔充满凝胶，可以将伤口闭合并无需再次打开。 
当使用甲醛进行凝胶交联时，通过将含适量凝胶形成蛋白的羟甲基转移剂水溶液和任何其它期望成分加温，从而溶解蛋白，并随后加入甲醛(优选甲醛水溶液或是甲醛聚合物如三聚乙醛形式)，可以很便利地制备交联的凝胶。其中特别常用的是福尔马林(36-40％的甲醛水溶液)。当使用明胶时，其可以是如可食用明胶或骨明胶。如上所述，与可食用明胶相比，骨明胶通常产生更坚硬或更坚固的凝胶。通常，可使用的水溶液是每100g水溶液包含如0.3-4.75g滔罗定和/或滔罗胺、7.0-12.0g(如10.0g)明胶、任选的1-35g(如25g)磷酸二钙。除滔罗定和/或滔罗胺以外，水溶液可以包含添加剂(如硫酸庆大霉素、硫酸软骨素和聚乙烯吡咯烷酮)；如果需要也可以加入细磨的骨粉。在此混合物中通常使用约0.75-1.0g的约36％甲醛水溶液。随后将溶液倒入一个或多个预热的模(如长管)中，并使其冷却。在冷却和凝固后，如果需要可以将凝胶切割成大小适当的片段，并且如果需要可以通过常规的粒化机或切碎机将其粒化。颗粒平均直径的范围通常是约0.1-10mm、优选约1-5mm、更优选约1.5-5mm且有利地约1.5-5mm，以使其容易被填入空腔内并且不会通过渗出被洗去。在一些情况中，所述颗粒有可能是细粒，以便在手术后其可以通过引流管由注射器灌输到空腔内来使用。对于此目的，粒径优选小于0.5mm(如约0.4mm)。 
制备后，凝胶可以包含少量的游离甲醛，且其可以通过清洗直到清洗水中不再有甲醛出现来去除；为了避免同时去除羟甲基转移剂，优选使用羟甲基转移剂的水溶液来完成清洗。使用气相色谱(GC-WLD或FID)的测试可以检测出低至0.003％的游离甲醛。如上所述，初始加入的甲醛量要大于清洗后最终结合在凝胶中的甲醛量。通常可以在初始时加入4％的甲醛(相对于蛋白)以产生2.7％的结合甲醛。当加入聚乙烯吡咯烷酮时，优选甲醛百分数较低，如约3％。 
凝胶需要24小时或更长时间来固化，但是在清洗和粒化(如果需要)前将凝胶放置更长的时间是有利的。因此，可以将凝胶放置至少1～8天，优选4～7天，在此期间其坚固性会得到很大提高，这或许是由于凝胶内持续的交联反应。当要产生的凝胶是粒状形式时，因为坚固性的增加会改进凝胶的粒化性，所以此步骤特别有利。 
如上所述，交联剂会受到羟甲基转移剂(如滔罗定和/或滔罗胺)的 影响。因此，可以以约4.75％的水平将滔罗定加入到可食用明胶的溶液中并放置数天。活性滔罗定的水平可能会轻微地下降，例如下降至约3.7％，但是发生交联可以产生坚固性使人满意的凝胶。不需要清洗来去除过量的甲醛。 
在某些情况下，已经发现可以通过局部干燥来降低凝胶材料中的水含量。例如，可以将材料干燥以减少60-80重量％(如约70重量％)的水含量。 
可以将凝胶条或凝胶片放入烘箱或热风柜，以略高于环境的温度如30℃-50℃(如约40℃)来进行干燥。也可以使用真空干燥来代替。因为不希望将材料完全地脱水，所以应小心地监测脱水的程度。现已发现以此方式对材料进行干燥的优点是可以提高凝胶的坚固性和粒化性。 
如果凝胶是棒状或其它形状，可以很方便地将其无菌装填于适合的不透水且不透气的包装材料中，如通过使用70％的异丙醇水溶液清洗灭菌的可密封的聚氯乙烯或聚乙烯箔中。所述箔可以背衬有纸和/或铝箔以提高不透水性。如果之前所有的步骤都在无菌条件下进行，则不再需要灭菌。否则可以使用环氧乙烷或甲醛进行灭菌。因此，例如，可以将凝胶与约100ppm环氧乙烷一起放置如约20天从而进行灭菌。在此期间由于水解，环氧乙烷的水平可以降至约1-2ppm，随后去除环氧乙烷。如果使用内层和外层包装的包装箔，可以更容易保持无菌状态，仅把内层包装带入手术室。 
根据本发明，一种特别有用的治疗方法是将无菌颗粒形式的凝胶与自体松质组织混合，所述自体松质组织来自同一患者的健康骨和/或人工骨矿物质或天然骨矿物质，如Bio-Oss 
Figure G2007800332378D00071
(Geistlich AG)。髂嵴(iliac crest)可以提供少量的松质组织，而更大量的松质组织可以从大转子(trochanter major)和髂后棘(spina iliaca posterior)获得。凝胶与骨或骨矿物质的混合物可以是任何适合的比例，如1∶9、1∶4、3∶7、2∶3、1∶1、3∶2、7∶3或4∶1。在此应用方式中，所述凝胶应该是等渗的，以便避免在接触松质组织时的渗透作用。因此凝胶的水相可以是生理盐水或乳酸林格氏液(Ringer lactate solution，0.22％乳酸、0.6％NaCl、0.4％KCl、0.4％CaCl2 6H2O；用NaOH中和至酚红指示剂呈橙色(pH 7.0)，在12℃灭菌15分钟)。通常本发明的凝胶具有与皮肤相容的胶体渗透压。通过加入低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如分子量范围是8000-12,000道尔顿(如约11,000道尔顿)，可以提高胶体渗透压。因 为所述溶液中的盐会影响凝胶冷却时的凝固，优选在凝胶凝固后通过将其包含在用于去除甲醛的清洗液中来进行盐的加入。为了促进所述盐向凝胶中的加入，所述清洗水中盐的浓度可以是高渗的，且可以对其吸收进入凝胶进行监测直到实现等渗。然而，从等渗溶液中吸收则是十分迅速的。 
本发明可以应用于治疗哺乳动物(包括人和犬受试者)。当治疗狗时，优选包含滔罗定和/或滔罗胺的凝胶中不含PVP，因为一些狗对PVP极度敏感。在不含PVP的组合物中，可以用柠檬酸(如0.01-0.05重量％)替代PVP。 
根据特定情况，可以安装从骨腔导向受试者体外的引流管以用于此区域的引流，此后空腔通过手术闭合。当很快发生愈合时，会有健康的液体渗出。 
在特别优选的实施方案中，所述凝胶包含4％的滔罗定和/或滔罗胺，其中2％的滔罗定和/或滔罗胺在溶液中，2％的滔罗定和/或滔罗胺作为细小晶体悬浮在凝胶中。 
在用于治疗骨癌(如骨肉瘤)的优选实施方案中，可以将肿瘤物从骨中去除，在骨中形成空腔，然后将本发明的凝胶颗粒填入骨腔内以便杀死剩余的肿瘤细胞，和/或预防或至少部分抑制肿瘤细胞的进一步生长。如上所述，骨材料和/或骨矿物质可以与所述凝胶混合。此外，在治疗期间，可以通过如静脉灌注对患者全身施用含水的羟甲基转移剂如滔罗定和/或滔罗胺溶液，所述治疗期间可以包括手术前，手术中和/或手术后。 
根据本发明，用于全身施用的羟甲基转移剂的有效剂量可以包含的药物剂量单位在约0.1-1,000mg/kg受试者体重的范围内，优选为每天150-450mg/kg、且最优选为每天300-450mg/kg。施用剂量也可以以克/天为基础，约为2-60克/天。优选的剂量范围可以是滔罗定为约2.5-30克/天，滔罗胺或与滔罗定的混合物为4-60克/天。最优选的剂量范围是滔罗定约10-20克/天、滔罗胺20-40克/天或其混合物。 
用于注射或灌注的合适制剂可以包括含一种或多种增溶剂如多元醇(如葡萄糖)的等渗溶液，以便提供滔罗定和/或滔罗胺浓度得到提高的溶液。所述溶液描述于EP 253662B1中。所述溶液中滔罗定和/或滔罗胺浓度的范围可以是1-60克/升。 
羟甲基转移剂通常难溶于水。因此，通常需要施用较大体积的含滔罗定和/或滔罗胺的水溶液，如含10克至30克的滔罗定和/或滔罗胺的水溶液。根据本发明，用于施用的优选溶液包含约0.5-3重量％、约1-3重量％、约2-3重量％或约2重量％的滔罗定和/或滔罗胺。考虑到涉及的体积相对较大，可以在一天中间隔多个时期方便地通过灌注施用这些化合物。 
羟甲基转移剂日总剂量的施用(优选通过灌注)可以在24小时内以恒定的速率进行，或通过分剂量更快灌注进行(在每个分剂量之间有停顿)，例如在2小时内灌注250ml 2％的滔罗定和/或滔罗胺(5克剂量)溶液，随后暂停4小时，并在24小时灌注期间重复进行以上灌注以达到20克的日总剂量。也可以在1小时内灌注250ml 2％的滔罗定和/或滔罗胺溶液，在分剂量之间停顿1小时，并重复以上灌注直到达到日剂量，这样可以在小于24小时的期间内(即约半天)提供日总剂量，在当天的剩余时间不进行灌注。 
根据一个实施方案，将4瓶(每瓶250ml)2％的滔罗定和/或滔罗胺溶液以每分钟40滴的速率(每6小时一瓶)由静脉施用于癌症患者。通常治疗周期为进行一周的日灌注，随后有两周的停顿期。总的治疗通常具有至少两个所述周期。已经发现滔罗定和/或滔罗胺的2％溶液以每个周期滴入25-28瓶250ml的滔罗定和/或滔罗胺的2％溶液进行静脉施用时功效特别得好。 
根据本发明的另一实施方案，施用期包括以下日方案：2小时内施用250ml滔罗定和/或滔罗胺的2％溶液，随后停顿4小时，并在24小时内重复进行以上施用以达到总的全身日剂量。 
根据本发明的另一个实施方案，施用期包括以下日方案：1小时内灌注250ml的2％滔罗定和/或滔罗胺溶液，随后停顿1小时，并重复以上施用直到达到日剂量。如果总的剂量是20克(例如)，这种方案可以在7小时的时间跨度内通过4次灌注250ml 2％的滔罗定来提供日剂量。在当天的剩余时间不进行灌注。 
在一些实施方案中，患者经历的给药周期具有至少连续3天，最多为约连续8天的施用期，在每个施用期后是约1天至约4周(如1-14天或甚至3、4周或更多周)的非施用期，在此期间不对患者施用羟甲基转移剂。在每个施用期内，每天施用羟甲基转移剂。例如，可以使用3、4、5、6、7和/ 或8天的施用期，并可以使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和/或14天的非施用期。使用至少2个给药周期，优选地使用5-10个或更多给药周期。例如，可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多连续的给药周期。在一个实施方案中，使用6个给药周期，其中每个给药周期具有5天的施用期且每个施用期被2天的非施用期分开。在施用的每一天中，可以每天4次向患者静脉施用250ml滔罗定和/或滔罗胺的2％溶液。 
在另一实施方案中，非施用期在长度上可以是1、2、3、4或更多周，如约2-4周。例如，连续的给药周期可以具有连续3-8天(如7天)的施用期，如每天4次灌注250ml滔罗定的2％溶液，随后是1、2、3、4或更多周(如3周)的非施用期。根据以上实施方案，使用至少2个给药周期，优选5-10个或更多给药周期。 
液体和电解质置换(fluid and electrolyte replacement)可以与静脉滔罗定和/或滔罗胺治疗结合施用。 
优选以与250ml滔罗定的2％溶液灌注平行的相同时间和相同灌注速度施用量为250ml的全电解质溶液。每天两次监测电解质和血球计数，且每天检查一次中央静脉压。 
如果观察到高钠血症，首先应该测定是否是由脱水引起的。在脱水原因被排除之后，只有在液体被同时置换时才可使用利尿剂。 
如果需要，可以清除自体骨材料和/或骨髓细胞的癌细胞，以免污染样品。自体骨材料和/或骨髓细胞可以来自受试者，或使用标准方法从哺乳动物供体得来。通过使自体骨材料和/或细胞在体外接触羟甲基转移剂(如滔罗定和/或滔罗胺)对其进行处理，以清除可造成污染的肿瘤细胞。在清洗所处理的自体骨材料和/或细胞后，对哺乳动物受体施用自体骨材料和/或骨髓细胞制品。因此，经过此种处理的干细胞可以重新组成受体的免疫系统。其可以通过与使用包含羟甲基转移剂(如滔罗定和/或滔罗胺)的凝胶的治疗，和/或全身的羟甲基转移剂(如滔罗定和/或滔罗胺)的施用相联合来完成，如本文所述。 
羟甲基转移剂可以单独施用或与一种或多种其它抗肿瘤药组合施用。在一个实施方案中，补助剂通过凋亡以外的机制来杀死肿瘤细胞。例如，在组合治疗方案中施用抗代谢药(嘌呤或嘧啶类似物)、烷化剂、交联剂(如 铂化合物)、和插入剂、和/或抗生素。在给予包含羟甲基的药剂前、后或同时给予补助药物。例如，羟甲基转移剂可以与氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶(5-FU)共同施用。氟代嘧啶的日有效剂量的范围可以是每个药物剂量单位为约0.1-1,000mg。5-FU的有效剂量的范围可以是约100-5,000mg/m2体表面积，优选约200-1,000mg/m2体表面积，更优选约500-600mg/m2体表面积。通常提供250mg或500mg瓶装5-FU用于注射，或提供250mg胶囊5-FU用于口服。 
通过以下实施例进一步说明本发明，实施例并无意于限制本发明。 
实施例1
将可食用明胶(125g)在1％滔罗定水溶液(1250ml)中分散约10分钟，并随后搅拌加热至60℃。搅拌的同时将甲醛水溶液(36％，12ml)加入液体凝胶中。然后将混合物在60℃搅拌10-15分钟，并随后将其倒入干净的预热聚氯乙烯管(直径14mm)中。将所述管过夜冷却，切割成15mm长度并切开。随后在1％滔罗定溶液中清洗所获得的透明棒约4小时以便去除过量甲醛。通过气相色谱(GC-WLD)定量检测甲醛，并继续清洗直到没有游离甲醛扩散到清洗水中。此方法对于游离甲醛的检测限是0.003％。 
在具有4.5mm筛孔的Zyliss电动切碎机中粒化大量的所述棒。 
随后将所述棒和颗粒封装在可密封的、背衬有之前用70％的异丙醇清洗的铝箔的聚乙烯箔包装中。随后可以将其密封在类似的第二无菌包装中。 
为了形成颗粒，也可以将凝胶在更大器皿如结晶盘中成形，且可以在冷却后如上所述用1％的滔罗定清洗凝胶块，并随后在电动切碎机中粒化。 
实施例2
根据实施例1的步骤制备明胶棒，区别之处在于在凝胶形成和清洗步骤中使用2％的滔罗定水溶液，并形成直径是10mm和15mm的棒。 
实施例3
重复实施例1的步骤，使用125g比例为2∶1的明胶和原胶原的混合物来替代明胶。原胶原衍生自动物皮肤(小牛皮肤)，具有约130,000的分 子量。 
实施例4
重复实施例1的步骤，使用重量比为1∶3的胶原纤维和明胶的混合物来替代明胶。由此得到的产物没有仅使用明胶获得的产物透明。向10％的水悬液中加入胶原纤维。使用比例为1∶2的胶原纤维和明胶的混合物来制备类似的产物，其中明胶的整体浓度增加至20％，36％甲醛水溶液的量增加至24ml。 
实施例5
重复实施例1的步骤，但使用包含等渗乳酸林格氏液(0.22％乳酸、0.6％NaCl、0.4％KCl、0.4％CaCl2 6H2O；用NaOH中和至酚红指示剂呈橙色(pH 7.0)，在120℃灭菌15分钟)的2％滔罗定水溶液进行清洗步骤。 
在将凝胶制备成颗粒后，在无菌条件下将其与等重量的新鲜获得的松质混合。 
实施例6
将10g可食用明胶在包含5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的100ml的2％滔罗定水溶液中搅拌30分钟。随后用25％的NaOH水溶液将pH调节至7.0。加入1g 36/37％的甲醛水溶液，并将混合物继续搅拌5分钟，随后加入25g的磷酸二钙并继续搅拌同时使溶液冷却。 
将凝胶放置至少4天(优选4-7天)，随后按约2×3×3cm将其切割成块，并随后使用(a)“Drainasept”/NaCl溶液或(b)乳酸林格氏液加2％的滔罗定溶液清洗，每次清洗进行4小时，随后更换溶液并将凝胶在新鲜溶液中继续清洗4小时。 
最后用2％的滔罗定溶液清洗凝胶直到达到等渗压。凝胶的渗透压如下：清洗前200-400mmol/kg，清洗后280-320mmol/kg，由Wescor Inc.提供的5100蒸汽压渗压计测定。 
在切碎机中将凝胶粒化成1-2mm粒径的颗粒。如果需要可以将凝胶置于匀浆器(如“Homocenta”)中，并非常细碎地研磨以允许通过适合的 引流管将其注入到腔中。最后，将粒化的凝胶置于之前用异丙醇清洗过的塑料容器中。 
实施例7
将1000ml的水溶液加热至60℃，并将260-280 Bloom gram的100g可食用明胶(S.O.260)溶解在其中，所述水溶液包含2.55％的滔罗定和5％的“Kollidon”K 17 PF(聚乙烯吡咯烷酮)，并加蒸馏水至1000ml。用25％的NaOH调节pH至7.0。加入7.5g 35％的甲醛水溶液(“Merck”)，并将混合物搅拌15分钟。将凝胶静置7天，随后将其在包含10％滔罗定的等重量乳酸林格氏液中清洗9小时，随后在新鲜溶液中清洗60小时。如前述将凝胶粒化。 
实施例8
在60℃下将2.0g的滔罗定溶解于94g蒸馏水中，随后冷却至室温，加入1.5g的乳酸(约91％)，并用25％氢氧化钠水溶液调节pH至7.0。加入0.024g的氯化钾、0.024g的六水合氯化钙和0.33g的氯化钠。将溶液加热至60℃并将2g的明胶分散在其中。用25％的NaOH调节pH至7.0。随后加入0.035g的100％甲醛，并搅拌溶液直至完全澄清。将溶液倒入灌注烧瓶(250ml)中并在120℃下用高压灭菌20分钟。 
实施例9
将4.0g的滔罗定溶解在100g的蒸馏水中并通过搅拌分散10g的明胶。用25％的NaOH调节pH至7.0。将溶液加热至60℃并持续10-15分钟，并将其倒入预热的聚氯乙烯管(直径14mm)中。使管静置数天并随后切开。发现所获得透明棒具有的坚固性与使用甲醛交联所获得凝胶的坚固性相似。检测到少量的taurinamide，这是滔罗定进行羟甲基转移的标志。 
实施例10
使用4.75g滔罗定和5g PVP重复实施例8。 
实施例11
以50、100和200μM的滔罗定浓度检测滔罗定对10种骨肉瘤细胞系的作用。所述细胞系是SAOS-2(HTB-85)、U2OS(HTB-96)、HOS、143B、LM5、Hu09WT、Hu09H3、Hu09L13、MG-63和MG-63M8。滔罗定抑制了所有受测的骨肉瘤细胞系。利用滔罗定的抑制导致凋亡细胞呈剂量依赖性增加，且凋亡是caspase依赖性的。滔罗定对骨肉瘤细胞系具有强的抗肿瘤活性。 
实施例12
治疗方案
使用Taurolin (Geistlich AG)Gel(4％的滔罗定细小颗粒)治疗整形外科患者。通过清创术治疗大量患有骨肉瘤的患者以除去骨肿瘤，并用混有自体松质或Bio-Oss 
Figure G2007800332378D00142
(Geistlich AG)的Taurolin 
Figure G2007800332378D00143
-Gel和多个引流管填充空腔。未观察到骨肉瘤复发。 
浓度
凝胶制剂中滔罗定的浓度是4％，一半溶解在水的液相中，另一半作为细小晶体分散在凝胶中。 
颗粒的大小
Taurolin 
Figure G2007800332378D00144
Gel颗粒的粒径是约1.5-2mm(直径)。 

Claims (21)

1.一种抑制肿瘤生长的羟甲基转移剂在制备凝胶药物中的应用，其中通过将所述凝胶药物引入到骨中，从而将其用于治疗、至少部分预防、抑制或降低受试者骨中肿瘤细胞的生长，其中所述羟甲基转移剂选自滔罗定、滔罗胺、或其混合物。
2.权利要求1的用途，其中所述羟甲基转移剂选自滔罗定和滔罗胺的平衡物。
3.权利要求1或2的用途，其中所述凝胶是可再吸收的。
4.权利要求1或2的用途，其中所述凝胶是包含交联纤维状蛋白的含水凝胶。
5.权利要求1或2的用途，其中所述凝胶包括明胶。
6.权利要求5的用途，其中所述凝胶是至少部分交联的。
7.权利要求1或2的用途，其中所述羟甲基转移剂在所述凝胶中的浓度是0.5-5重量％。
8.权利要求7的用途，其中所述浓度是1-4％。
9.权利要求7的用途，其中所述浓度是2-4％。
10.权利要求7的用途，其中，在所述凝胶药物中，溶解的羟甲基转移剂的浓度是2-3％，晶状羟甲基转移剂的浓度是1-2％。
11.权利要求1或2的用途，其中所述凝胶药物包括颗粒。
12.权利要求11的用途，其中所述颗粒的粒径范围在1-10mm内。
13.权利要求12的用途，其中所述粒径是1.5-5mm。
14.权利要求1或2的用途，其中所述凝胶药物是成形的固体形式。
15.权利要求14的用途，其中所述成形的固体是棒状。
16.权利要求1或2的用途，其中在将所述凝胶药物引入到所述骨中之前，将所述凝胶药物与自体骨材料、人工骨矿物质、天然骨矿物质或其组合混合。
17.权利要求1或2的用途，其还包括在将所述凝胶药物引入到所述骨中之前，将骨髓细胞与所述凝胶混合。
18.权利要求1或2的用途，其中在至少部分地去除所述肿瘤细胞后将所述凝胶填入所述骨的空腔中，在受试者体内安装从空腔导向受试者体外的引流管，并通过手术将空腔闭合。
19.权利要求18的用途，其中通过所述引流管向所述空腔内灌输额外的所述凝胶药物。
20.权利要求1或2的用途，其中所述肿瘤是肉瘤。
21.权利要求1或2的用途，其中所述肿瘤是骨肉瘤。
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