CZ286460B6 - Medicament for prophylaxis and treating cancer of colon - Google Patents
Medicament for prophylaxis and treating cancer of colon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286460B6 CZ286460B6 CZ19961967A CZ196796A CZ286460B6 CZ 286460 B6 CZ286460 B6 CZ 286460B6 CZ 19961967 A CZ19961967 A CZ 19961967A CZ 196796 A CZ196796 A CZ 196796A CZ 286460 B6 CZ286460 B6 CZ 286460B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- colon cancer
- medicament
- active metabolite
- phenylazobenzoic
- Prior art date
Links
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 title 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 44
- JHDYSXXPQIFFJZ-UHFFFAOYSA-N chembl1834961 Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC=CC=2)=C1 JHDYSXXPQIFFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 60
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 48
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical group C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- -1 5-hydroxyaminosalicylic acid Chemical compound 0.000 claims description 10
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 31
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 26
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 19
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 18
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 18
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N Azoxymethane Chemical compound C\N=[N+](/C)[O-] DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- VHAXWROFYVPXMZ-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzoyl-(beta)-alanine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 VHAXWROFYVPXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 7
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000007416 Aberrant Crypt Foci Diseases 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 2-[(3e)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]inden-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1\C=C/1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=C\1C LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical group NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 241001424309 Arita Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023804 Large intestine perforation Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010041103 Small intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001100 crypt cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000021197 fiber intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036445 liquid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000014965 pancolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003173 prostaglandin H2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Léčivo pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku
Oblast techniky
Tento vynález se týká léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, konkrétně použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové a chemoprevence a chemoterapie rakoviny trakčníku.
Dosavadní stav techniky
Rakovina trakčníku je v současnosti příčinou 11 % všech úmrtí způsobených malignancí ročně ve Spojených státech. S novým výskytem 62 na 100 000 a prevalencí 300 na 100 000 je tato choroba v současnosti třetí příčinou úmrtí u mužů a čtvrtou, působící smrt u žen. Rakovina trakčníku má zvláště špatný poměr přežití pěti let, který je menší než 50 % díky pozdnímu provedení diagnózy. Současné nejčastější léčení, chirurgie kombinovaná s chemoterapií, selhávají při zvýšení tohoto poměru přežití. Co je nezbytné je bezpečná a účinná preventivní terapie, kterou by bylo možno zahájit časně u populace pacientů, o které je známo, že u ní je zvýšené nebezpečí vývinu rakoviny trakčníku.
Eikosanoidy a diferencionované funkce gastrointestinálních buněk. Eikosanoidy jsou významné regulátory růstu, diferenciace a funkce gastrointestinálních epitheliálních buněk. Eikosanoidové produkty ze série prostaglandinů jsou známé jako indukující sekreci sliznice (Beckel a Kauffman (1981) Gastroenterology 80:770-776) a sekreci elektrolytů a kapalin (Miller (1983) Am. J. Physiol. 245:G601-G623). Také indukují aktivní transport (Bukhave a Rask-Madsen (1980) Gastroenterology 78:32-37) a zvyšují replikační schopnost epithelu (Konturek a spol. (1981) Gastroenterology 80:1196-1201). Tyto odezvy vedou k zachování diferencionovaného, ochranného bariérového systému těsně spojených epitheliálních buněk, jejichž apikální povrchy jsou potaženy hustým glyko-konjugátovým chemickým pufrem. V žaludku a horním duodenu taková bariéra chrání proti kyselému a proteo lyrickému prostředí vytvořenému pro štěpení, zatímco v trakčníku chrání před invazí bakterií a toxinů. Není proto překvapující, že exogenní, syntetické prostaglandiny jsou aktivně cytoprotektivní (Whittle a Vane (2987) v: Johnson (vyd.) Physiology of the Gastrointestinal Tract. sv. 1, 2. vyd., New York: Raven Press, str. 143-180) a byly shledány terapeuticky využitelnými jako sekundární protivředová léčba. Gastrointestinální („GI“) systém se proto vyvíjí pro aktivní produkci a spoléhá na specificky diferencionovaný komplement eikosanoidových produktů přítomných v lokálním prostředí. Protože všechny eikosanoidy jsou odvozeny od obvyklého prekurzoru kyseliny arachidonové, která je sama uvolňována z membrán fosfolipidů, GI mukosální buňky mají relativně vysokou základní hladinu arachidonátového obratu iniciovaného enzymem fosfolipasou A2 (PLA2).
GI systém je také primární obranný mechanismus proti bakteriím, antigenům a toxinům a musí proto také vykazovat schopnost provést agresivní a rychlou zánětlivou odezvu. Tato odezva také uvolňuje eikosanové produkty jak prostaglandinových (PG) sérií, tak chemotaktických leukotrienových sérií (LTs) a vede k influxu neutrofilů nové krve, makrofágů a imunních buněk v odpovědi na aktivační činidlo. Každá z těchto invazních buněk také nese se schopností metabolizovat své vlastní fosfolipidy jakož i mukosální a luminální fosfolipidy, uvolňováním zánětlivého (secemovaného) PLA2 posílení uvolnění kyseliny arachidonové, která je pak metabolizována jak na PG, tak LT.
Ačkoliv zánětlivá buněčná infiltrace zmírňuje a ruší zhoršený stimul, rozsah poškození způsobeného zánětlivými buňkami uvolněnými produkty je významný. Neutrofily a makrofágy uvolňují superoxid (O2 _) (Kitahora a spol. (1988) Dig. Dis. Sci. 33:951-955) jakož i peroxid vodíku (H2O2) (Tauber a Babíor (1985) Free Radíc. Biol. Med. 1:265-307) a proteása (Ohlsson a spol. (1977) Hoppe Seyler Z. Physiol. Chem. 358:361-366). Kde je výsledná infiltrace
-1 CZ 286460 B6 extenzivní, objevuje se významné obnažení epitheliální vrstvy s následným ustoupením bariérové funkce. Odstranění zánětlivé odezvy je pak potřebné k obnově konečného optimálního epitheliálního bariérového překrytí.
Indukce chronického GI zánětu a GI rakoviny
Je nyní dobře zdokumentováno, že chronické gastrointestinální choroby jako je ulcerativní kolitida (Lennard-Jones a spol. (1977) Gastroenterology 73: 1280-1285), Crohnova choroba (Farmer a spol. (1971) Cancer 28:289-295) a chronická atrofická gastritida (Sipponen a spol. (1983) Cancer 52:1062-1067) jsou spojeny se zvýšeným rizikem následné gastrointestinální rakoviny. I když mechanismy nejsou ještě poznány, jsou zde tři důležité intersekční dráhy, které by mohly vést k následujícímu výskytu transformace, zvýšené proliferace a malignantní invazi během vícenásobných akutních zánětlivých epizod. Jsou to, jak dále popsáno: (1) zvýšené zatížení trakčníku volnými radikály a karcinogeny, (2) změněná regulace trofických eikosanoidů a (3) indukce genových produktů, které zprostředkují celulámí invazi.
Změněné karcinogenní zatížení způsobené zánětlivými epizodami trakčníku může být unikátně vystaven škodlivému vysokému bazálnímu zatížení genotoxickými karcinogeny a nádorovými promotory, vzniklými z metabolismu požívaných sloučenin a endogenními sekrecemi jakož i žlučovými kyselinami u trakčníkových bakterií. Vztah mezi fekálními karcinogeny a indukcí rakoviny trakčníku je podporován nálezy zvýšených mutagenů ve stolici vysoce rizikových jednotlivců vzhledem k nízkorizikové populaci (Reddy a spol. (1980) Mut. Res. 75:511-515). Tento vztah je také v souladu s opakovanými nálezy, ukazujícími negativní spojení mezi příjmem vláknité potravy a výskytem rakovina trakčníku (Armstrong a Doll (1975) Int. J. Cancer 15:617-623). Ochranný účinek vlákna je předpokladem pro zvýšení objemu stolice, který vede ke zředění karcinogenů ve stolici a snižuje dobu přenosu, což vede k rychlejšímu odstranění karcinogenu. Tyto výsledky zvyšují možnost, že jestliže dochází ke snížení koncentrace karcinogenového zatížení ve stolici, vedoucímu ke sníženému riziku výskytu rakoviny, pak zvýšení karcinogenní zatížení vede ke zvýšení rizika. Jedním z takových zvýšení trakčníkových karcinogenů by mohlo být získáno z opakujících se zánětlivých příhod.
Zvláště relevantním příkladem je zánětlivý neutrofilní produkce karcinogenních nitrosaminů přes L-arginin-závislou formaci oxidů dusíku jako je oxid dusitý (Grisham (1993) Gastroenterology 104:A243). Jiné oxidační produkty uvolněné zánětlivými buňkami zahrnují superoxid jakož i peroxid vodíku, které za přítomnosti určitých přechodových kovů jako je železo (Fe) mohou generovat vysoce reaktivní a cytotoxický hydroxylový radikál (OH:) (Grisham (1990) Biochem Pharmacol 39:2060-2063). Navíc ke zvýšenému zatížení karcinogeny a volnými radikály vytvořenému influxem zánětlivých buněk je kaskáda kyseliny arachidonové také známá jako schopná produkce mutagenních metabolitů. Metabolit prostaglandinu H2 (PGH2), malondialdehyd (MDA), je přímo působícím mutagenem in vitro (Mukai a Goldstein (1976) Science 191:868-869) a karcinogenu u živočichů (Basu a Mamett (1983) Carcinogenesis 4:331-333) a může být enzymaticky produkován tromboxan-syntetasou ve vysokých výtěžcích v buňkách s aktivní cyklooxygenasovou dráhou. MDA byl zjištěn jako produkující rámcové posunové mutace podobné těm, které jsou spojeny s lidským trakčníkovým p53 genem (Mamett a spol. (1985) Mutat. Res. 129:36-46). PGH syntasa sama je potentní peroxidasa a bylo také zjištěno, že katalyzuje aktivaci širokého rozsahu polycyklických uhlovodíků kmutagenům (Mamett (1981) LifeSci. 29:531-546).
Tato zjištění naznačují, že chronické a aberantní (řízení zánětlivých buněk) aktivace kaskády kyseliny arachidonové v gastrointestinálním traktu je jednou dráhou, která může vést ke zvýšenému karcinogennímu zatížení s potenciální indukcí DNA mutací během časů maxima DNA syntézy. Zvýšená buněčná proliferace, která následuje po epitheliálním obnažení, indukovaném invazí zánětlivých buněk, by mohla vést ke zvýšenému počtu buněk náchylných
-2CZ 286460 B6 k působení takových karcinogenů. Alternativně, zvýšená proliferace by mohla sloužit k posílení mutací (přes klonální expanzi) indukovaných dříve karcinogeny.
Změněná eikosanoidový regulace může řídit proliferaci způsobenou zánětlivými epizodami. Další mechanismus, spojující GI zánět a progresi GI rakoviny by mohlo být přerušení normální eikosanoidové regulace. Jak je uvedeno výše, normální diferenciační funkce GI mukosálního epitelu jsou těsně spojeny s různými rozsahy biologických aktivit působených endogenními eikosanoidy. Protože tato činidla působí lokálně a obecně mají krátkou životnost díky aktivní metabolické inaktivaci, budou období akutních zánětlivých příhod dramaticky měnit normální regulaci eikosanoidové homeostasis.
Při neutrofilní a makrofágové invazi do zánětlivých míst jsou tyto normální dynamiky dramaticky změněny. Zaprvé zánětlivé buňky sebou nesou široký rozsah dalších agonistů jako jsou cytokiny, proteázy a růstové faktory (Adams a Hamilton (1984) Ann. Rev. Immunol. 2:283318, Ohlsson a spol. (1977) Physiol. Chem. 358:361-366, Nathan a Cohn (1980) v: Kelly a spol. (vyd.), Textbook of Rheumatology, New York: W. B. Saunders, str. 186-215), které samy chronicky aktivují celulámí PLA2 (cPLA2) za uvolnění arachidonové kyseliny. Za druhé jsou zánětlivé buňky bohatým zdrojem dalších forem PLA2 známého jako sekreční nebo sPLA2 (Seilhamer a spol. (1989) J. Biol. Chem. 264:5335-5338), jejichž aktivity v GI zánětlivých chorobách byly v současnosti dokumentovány (Minami a spol. (1992) Gut 33:914-921).
Na rozdíl od cPLA2 je sPLA2 uvolňován ze zánětlivých buněk (Wright a spol. (1990) J. Biol. Chem. 265:6675-6681), destiček (Hayakawa a spol. (1988) J. Biochem. 104:767-772), chondrocytů (Lyons-Goirdani a spol. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 164:488-495) a buněk hladkých svalů (Nakano a spol. (1990) FEBS Lett. 261:171-174) u cytokinů (Pfeilscifter a spol. (1989) Biophys. Res. Commun. 159:385-394) a zejména endotoxinem (Oka a Arita (1991) J. Biol. Chem. 266:9956-9960). Navíc, protože extracelulámí prostředí obsahuje maximální koncentrace vápníku, je sPLA2 neregulován jakmile je uvolněn. Po uvolnění proto aktivně hydrolyzuje kyselinu arachidonovou a jiné mastné kyseliny s sn-2 polohy fosfolipidů, vyskytujících se v buněčných a bakteriálních membránách jakož i z potravních a lipoproteinových zdrojů. Lysofosfolipid vzniklý z odstranění sn-2 mastné kyseliny z mnoha takových fosfolipidů je potentně lysogenní pro okolní buňky (Okada a Cyong (1975) Jpn. J. Exp. Med. 45:533-534). Proto tato reakce může také vést k lýzi epiteliálních buněk a obnažení v nefiltrovaném prostředí, okamžitě vyžadujících zvýšenou proliferaci pro udržení bariérové funkce.
Zánětlivá odezva a aktivace genů řídících buněčnou invazi. Zánětlivá odezva nejen přerušuje normální eikosanoidovou regulaci, ale také vede k aktivaci genových produktů vyžadovaných pro buněčnou invazi. Jeden z takových produktů, urokinasa plasminogen aktivátorový receptor (urokinase plasminogen activator receptor - uPAR), je normálně exprimován intestinálními epitheliálními buňkami. Jejich zakotvení k buněčnému povrchu může být důležitým determinantem normální kryptové buněčné migrace a odlupování proteolýzou buněčného povrchu (Kristensen a spol. (1991) J. Cell. Biol. 115:1763-1771). V zánětlivých buňkách je uPAR genová exprese indukována aktivátory protein kinasy C, nádorovými promotory jako je fosbolester TPA (Lund a spol. (1991) J. Biol. Chem. 266:5177-5181) a různými cytokiny (Lund a spol. (1991) EMBO J. 10:339—3401) které indukují invazivní fenotyp vyžadovaný pro tkáňovou infiltraci (Stoppelli a spol. (1985) Nati. Ascad. Sci. USA 82:4939-4943). Není proto překvapující, že vysoké hladiny uPAR exprese byly také detegovány v některých buněčných liniích s metastatickým potenciálem, zahrnujících buňky získané z rakoviny trakčníku (Pyke a spol. (1991) Am. J. Pathol. 138:1059-1067). Zvláště zajímavé jsou ko-kulturové experimenty, ukazující že invazivní potenciál byl mnohem výše korelován s expresí uPAR než jeho ligand plasminogenový aktivátor (Ossowski a spol. (1991) J. Cell. Biol. 115:1107-1112). Takto by se také mohlo více cyklů zánětlivých odezev také podílet na uPAR nadměrné expresi v trakčníkových mukosálních buňkách, vedoucích k získání invazivního fenotypu ve dříve benigním tumoru.
-3 CZ 286460 B6
GI mukosální buňky musí proto být jedinečně citlivé ke chronickým zánětlivým epizodám z důvodů tří mezisekčních drah: (1) epitheliální buňky jsou umístěny v prostředí s vysokým karcinogenním zatížením, které se může dále zvyšovat během zánětlivých epizod; (2) produkty 5 jak endogenních tak infiltrovaných eikosanoidových kaskád jsou trofícká činidla a (3) jejich vlastní diferencionovaná odezva k zánětlivým činidlům zahrnuje expresi genových produktů pro získání invazivního fenotypu. Spolu s těmito drahami by mohly vést k transformační příhodě a výsledné indukci tumoru, jeho progresi a invazi. Proto činidla která blokují určitá ramena v eikosanoidové kaskádě jsou vhodná v chemoprevenci rakoviny trakčníku.
Polypy a aberantní kryptová ohniska jako prekurzory rakoviny trakčníku. Nyní je ten názor, že adenomatozní polypy jsou prekurzoru kolorektální rakoviny a jejich výskyt, velikost a množství jsou předpokladem relativního rizika vývinu rakoviny trakčníku (viz Lotfi a spol. (1986) Mayo Clinic Proč. 61:337-343). Zatímco jsou adenomatozní polypy prekurzory lézí rakoviny 15 trakčníku, je nyní také akceptováno, že určité časné patologické léze, nazývané aberantní kryptová ohniska jsou prekurzory lézí adenomatozních polypů. Aberantní kryptová ohniska (aberrant crypt foci-ACF) jsou identifikovatelná v normálně se jevící mukoze lidského trakčníku a byla zjištěna jako přítomná ve větším množství a velikosti ve vzorcích od pacientů se sporadickou rakovinou trakčníku nebo genericky dědičné rodinné adenomatozní polypose 20 (Ronucucci a spol. (1991) Human Pathol. 22(3):287-294; Pretlow a spol. (1991) Cancer Res.
51:1564-1567).
NSAID a chemoprevence rakoviny trakčníku. Je zřejmé, že některá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou účinná při snížení počtu nádorem postižených zvířat a výskytu tumoru na 25 zvíře v krysích modelech trakčníkové karcinogenesy. (Narisawa a spol (1981) Cancer Res.
41:1954—1957), (Pollard a spol. (1983) Cancer Lett. 21:57-61) (Moorghen a spol. (1988) J. Pathol. 156:341-347) (Reddy a spol. (1983) Gastroenterology 104:A443) kde byla zaznamenána až 70% redukce ve výskytu tumoru při dávkách 80 % maximálně tolerované dávky. Ve studii dimethylhydrazinem indukované karcinogeneze trakčníku, byl sulindac zjištěn jako 30 redukující výskyt nádoru pouze je-li přítomen během podání karcinogenu, ale ne je-li podán 17 týdnů po karcinogenu (Moorghen a spol. (1988) J. Pathol. 156:341-347).
V několika retrospektivních studiích bylo podání aspirinu hodnoceno jako chemopreventivní terapie výskytu rakoviny trakčníku. Výsledky těchto studií se pohybovaly od polovičního (Kuně 35 a spol. (1988) Cancer Res. 48:4399—4404) rizika vývoje rakoviny trakčníku do 50% zvýšení rizika (Paganini-Hill a spol. (1991) J. Nati. Cancer Inst. 83:1182-1183). Bylo by vhodné uvést, že jakékoliv humánní studie používající aspirin a jiné NSAID, zejména retrospektivní studie by mohly být pokaženy vyvolanou frekvencí GI krvácení, které může umožnit časnější detekci polypu nebo tumoru v NSAID skupině screeningem skrytého krvácení a sigmoidoskopií.
I když retrospektivní aspirinové studie poskytly dvojsmyslné výsledky, počáteční výsledky pro určité NSAID nalezené ve studiích na zvířatech, shrnuté výše, byly replikovány ve slibných zkouškách na lidech. NSAID, sulindac, byl zjištěn v náhodné, placebo-kontrolované, dvojitě slepé křížové studii pro vyvolání regrese polypů u desíti rodinně polyposních pacientů po méně 45 než 4 měsíce (Labayle a spol. (1991) Gastroenterology 101:635-639). Navíc růst polypu pokračuje po vysazení sulindacu. Toto zjištění je podstatné, protože podobná studie za použití indomethacinu nezjistila žádný vliv na regresi polypu (Klein a spol. (1987) Cancer 60:28632868). I když oba tyto NSAID odvozují svoji protizánětlivou aktivitu od inhibice cyklooxygenazy, je sulindac proléčivem, které je konvertováno na svůj aktivní metabolit, sulindac sulfid, 50 trakčníkovou bakterií (Shen a Winter (1975) Adv. Drug. Res. 12:89-245). Naopak indomethacin je požíván ve své aktivní formě a je tak absorbován primárně z horního GI traktu pro systémové doručení (Hucker a spol. (1966) J. Pharmacol. Exp. Ther. 153:237-249). Proto je pravděpodobné, že koncentrace aktivního metabolitu doručované sulindacem do trakčníku jsou významně vyšší než z indomethacinu. Tento výsledek naznačuje, že podstatný podíl pozorovaného NSAID
-4CZ 286460 B6 chemopreventivního účinku je získán z lokálního působení léčiva na rozhraní mukosalního lumenu.
I když tato zřejmá NSAID-indukovaná inhibice výskytu trakčníkového tumoru v modelech na zvířatech naznačuje mechanismus inhibice přes nádorová buňka-cyklooxygenasu, chybí potvrzení takového mechanismu. Tumorová tkáň vyříznutá z NSAID-ošetřených zvířat byla zjištěna jako secemující dramaticky zvýšené hladiny PGE2, což je v souladu s touto hypotézou (Reddy a spol. (1992) Carcinogenesis 13:1019-1023). Nicméně je většina trakčníkových tumorů heterogenní vzhledem kjejich rezidentním buněčným typům a některé zprávy dokumentují, že epitheliální buněčné linie generované z kolorektálních adenokarcinomů nejsou vysokými producenty PGE2 nebo jiných prostanoidů (Hubbard a spol. (1988) Cancer Res. 48:4770-4775). Zpráva o eikosanoidové produkci buněk frakcionovaných ze tkáně lidského trakčníku nicméně ukazuje, že tumorové epitheliální buňky produkují PGE2 hladiny podobné jako netknutá tkáň, zatímco z tumoru získané mononukleámí buňky vykazuj í podstatně větší eikosanoidovou syntézu než jejich normální protějšky (Maxwell a spol. (1990) Digestion 47:160-166). Proto cílové buňky citlivé k NSAID inhibici nesmí být tumorové epitheliální buňky, ale měly by to být někteří jiní rezidentní produkující vysoké PG hladiny, na které jsou epitheliální buňky responzivní.
Profil preferované chemopreventivní terapie.
Všechny NSAID nesou s sebou podstatné profily vedlejších účinků. NSAID nejsou tkáňové specifické ve své inhibici cyklooxygenasových produktů a jak renální, tak gastrointestinální systém jsou zvláště citlivé. NSAID redukuje renální perfuzi vedoucí k nefrotoxicitě (Clive a Stoff (1984) N. Engl. J. Med. 310:563-572) a protože jsou prostaglandiny nezbytné pro normální diferencující funkce GI epithelu, NSAID indukovaná gastrická ulcerace podstatně přispívá k morbiditě a mortalitě spojené s touto třídou léčiv (Langman (1989) Gastroenterology 96:640-646, Bjamason a spol. (1992) Gastroenterology 104:1832-1847). V tenkém střevu byl chronická NSAID terapie uvedena jako vedoucí ke kolitidě v rozsahu od proctitis do pancolitis (Tanner a Raghuat (1988) Digestion 41:116-120). V jedné retrospektivní studii bylo vyhodnoceno, že požívání NSAID bylo zjištěno u 25 % pacientů s perforací tlustého a tenkého střeva a krvácením (Langman a spol. (1985) Br. Med. J. 290:347-349). Konečně u pacientů s existující chronickou zánětlivou střevní chorobou, kteří jsou vždy vysoce rizikoví pro vývoj kolorektální rakoviny jsou non-5-ASA-obsahující NSAID jakož i aspirinová terapie kontraindikovány pro exacerbaci existujícího stavu choroby (Rampton a Sladěn (1981) Prostaglandins 21:417-425). Ideální léčivo pro chemoprevenci rakoviny trakčníkuje takto, které má následující profil:
1) trakčníkově specifické - Mělo by to být proléčivo bez aktivitou působící v horním GI traktu, ale konvertující na aktivní formu po dosažení trakčníku (podobné sulindacu);
2) Omezená absorpce - Absorpce původních látek a metabolitů by měla být minimální, zejména jakmile je převedeno na svoji aktivní formu;
3) Ztráta systémové aktivity - Jakmile je absorbováno, měla jej metabolická inaktivace převést na neaktivní formu, což omezuje systémové účinky na renální a GI systémy;
4) Antioxidantní vlastnosti - trakčníkově specifická antioxidantová aktivita by měla dále sloužit ke snížení karcinogenního zatížení a
5) NSAID-podobná protizánětlivý mechanismus - Aktivní metabolity by měly inhibovat zánětem indukované eikosanoidové dráhy, nicméně eikosanoidová inhibice bez ustoupení na základního udržování drah by mělo být preferováno.
-5CZ 286460 B6
Souhrnně byly určité NSAID shledány jako inhibující výskyt tumoru trakčníku u karcinogenem indukovaných modelů zvířat a inhibují růst polypu u lidí. I když mechanismu inhibice tumorů pomocí NSAID není znám, mohou tato léčiva modulovat gastrointestinální eikosanoidovou produkci a metabolismus. Bohužel NSAID mají také rušivý a nebezpečný profil gastrointestinálních vedlejších účinků, který může zabránit jejich chronickému použití. Proto by bylo vysoce žádoucí identifikovat NSAID, která jsou účinná jako chemopreventivní činidla, ale která postrádají tyto vedlejší účinky. Chán, US patent č. 4412992 popisuje přípravu derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové a jejich použití při léčbě ulcerativní kolitidy.
Podstata vynálezu
V souladu s jedním provedením předloženého vynálezu je poskytnut způsob léčení jednotlivce postiženého rakovinou trakčníku nebo rizikem vývoje rakoviny trakčníku, zahrnující podání člověku účinného množství farmaceutického přípravku, obsahujícího derivát kyseliny 2hydroxy-5-fenylazobenzoové obecného vzorce I
kde X je -SO2- nebo -CO-skupina a R je buď fenylový, nebo karboxymethylfenylový radikál nebo radikál vzorce -(CH2)n-Y, kde Y je hydroxylová skupina, aminoskupina, monoalkyl- nebo dialkyl-aminoskupina, jejichž alkylové skupiny, obsahují až 6 atomů uhlíku, nebo karboxynebo sulfo-skupina a n je celé číslo od 1 do 6, a kde jeden nebo více atomů vodíku v alkylenovém radikálu může být nahrazeno aminoskupinami, monoalkyl- nebo dialkylaminoskupinami, jejichž alkylové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, nebo alkyly až s 6 atomy uhlíku a ve kterých -(CH2)n-Y radikál je buď připojen přímo k atomu dusíku, nebo přes benzenový kruh stou podmínkou, že R-NH-X-je jiný než -CO-NH-CH2-COOH radikál; nebo ester nebo aktivní metabolit nebo oxidační produkt jeho aktivního metabolitu, nebo netoxická, farmakologicky přijatelná sůl derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo její ester, nebo aktivní metabolit nebo oxidační produkt jeho aktivního metabolitu.
V souladu s dalším provedením předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice pro tuto metodu v podstatě derivát kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo ester nebo aktivní metabolit nebo oxidační produkt jeho aktivního metabolitu nebo sůl derivátu kyseliny 2hydroxy-5-fenylazobenzoové ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem.
V ještě dalším provedení předloženého vynálezu je derivátem kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové balsalazid.
V dalším provedením předloženého vynálezu je aktivním metabolitem 5-ASA.
V dalším provedení předloženého vynálezu je oxidačním produktem 5—ASA kyselina gentisinová nebo 5-nitrosalicylát.
V ještě dalším provedení předloženého vynálezu je farmaceutický přípravek podáván orálně jednotlivci postiženému rizikem vývoje rakoviny trakčníku v denní dávce v rozmezí od 1 do 14 g na 70 kg tělesné hmotnosti na den derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jeho
-6CZ 286460 B6 esteru nebo aktivního metabolitu nebo soli derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jeho esteru nebo aktivního metabolitu nebo oxidačního produktu jeho aktivního metabolitu.
V dalším provedením předloženého vynálezu je podávána farmaceutická kompozice rektálně jednotlivci postiženému rizikem vývoje rakoviny trakčníku v denních dávkách v rozmezí od 1 do 14 g na 70 kg tělesné hmotnosti na den derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jeho esteru nebo aktivního metabolitu nebo oxidačního produktu jeho aktivního metabolitu nebo soli derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jeho esteru nebo aktivního metabolitu nebo oxidačního produktu jeho aktivního metabolitu.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 představuje chemický vzorec derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové, jehož generický název je balsalazid. Aminosalicylátová skupina, kyselina 5-hydroxyaminosalicylová (5-ASA) je napojena k molekule nosiče, 4-aminobenzoyl-p-alaninu (4-ABA) přes azo-vazbu.
Obr. 2 představuje vlivy 5-ASA na proliferaci adenokarcinomové buněčné linie HT-29 při dávkách 0, 0,1, 1,0 a 10 mM. Počty buněk jsou průměr ze ztrojených pokusů.
Obr. 3 představuje účinky 5-ASA na proliferaci adenokarcinomové buněčné linie LS174T při dávkách 0, 0,1, 1,0 a 10 mM. Uvedené počty buněk jsou průměrem ze ztrojených pokusů.
Obr. 4 představuje analýzu počtu aberantních trakčníkových krypt indukovaných u skupin krys ošetřených karcinogenem, azoxymethanem za přítomnosti a nepřítomnosti balsalazidu podávaného v pitné vodě.
Obr. 5 představuje relativní inhibiční odezvy produkované balsalazidem a 5-ASA při nízkých koncentracích.
Obr. 6A a 6B představují distribuci aberantních kryptových ohnisek v trakčníku kontrolních zvířat a AOM (20 mg/kg) injektovaných zvířat, 6 týdnů po druhé injekci. Počet ohnisek, obsahujících 1, 2, 3,4 nebo 5 nebo více je uveden (pod horní křivkou v každém panelu).
Obr. 7 představuje inhibici LS174T buněčné proliferace při různých koncentracích 5-ASA rozpuštěné v médiu 4 dny po vystavení buňkám (černé) nebo 5-ASA při 10 mM rozpuštěných v médiu ihned po vystavení buňkám (bílé). Buňky rostly další 4 dny před kvantifikací.
Obr. 8A a 8B představují inhibici proliferace rakoviny trakčníku při různých koncentracích dvou oxidačních produktů 5-ASA, gentisátu a 5-nitrosalicylátu.
Způsoby provedení vynálezu
Deriváty kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové, zvláště balsalazid a jeho aktivní metabolity, byly zjištěny jako účinné v chemoprevenci rakoviny trakčníku. Tyto deriváty kyseliny 2hydroxy-5-fenylazobenzoové mají následující obecný vzorec
COOH
I kde X je -SO2- nebo -CO-skupina R je buď fenylový, nebo karboxymethylfenylový radikál nebo radikál vzorce -(CH2)n-Y, kde Y je hydroxylová skupina, aminoskupina, monoalkyl- nebo dialkyl-aminoskupina, alkylové skupiny, které obsahují až 6 atomů uhlíku, nebo skupina karboxylové nebo sulfonové kyseliny a n je celé číslo od 1 do 6, a kde jeden nebo více atomů vodíku v alkylenovém radikálu může být nahrazeno aminoskupinami, monoalkyl- nebo dialkylaminoskupinami, jejichž alkylové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, nebo alkylovými radikály a ve kterých -(CH2)n-Y radikál je buď připojen přímo k atomu dusíku, nebo přes benzenový kruh s tou podmínkou, že R-NH-X-je jiný než -CO-NH-CH2-COOH radikál.
Výraz „derivát kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové“ také zahrnuje estery nebo aktivní metabolity sloučeniny nebo netoxické, farmakologicky přijatelné soli sloučeniny nebo jejích esterů nebo aktivních metabolitů.
Výraz „aktivní metabolit“ se týká produktů metabolismu derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové v lidském těle, např. působením trakčníkových bakterií, které inhibují proliferaci buněk rakoviny trakčníku. Například jak je diskutováno dále, je 5-ASA aktivním metabolismem balsalazidu.
Výraz „oxidační produkt“ se týká produktů produkovaných vystavením aktivních metabolitů derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové, například 5-ASA, oxidačním podmínkám jako je chlornan nebo peroxid vodíku.
Balsalazid sodný je trakčníkově specifický, nesteroidní, protizánětlivý aminosalicylát, který je použitelný při léčbě aktivní ulcerativní kolitidy. Balsalazid jakož i jeden zjeho primárních metabolitů inhibuje růst kultivovaných buněk rakoviny lidského trakčníku a balsalazid inhibuje aberantní kryptovou tvorbu u zvířat ošetřených karcinogenem, azoxymethanem. Podobně jako jiné NSAID, je balsalazid účinný v chemoprevenci lidské kolorektální rakoviny. Nicméně balsalazid má tři důležité bezpečnostní výhody: (1) doručení léčívaje trakčníkově specifické; (2) nebyla pozorována žádná gastrická nebo duodenální ulcerace; a (3) nebyla uváděna žádná evidence nefrotoxicity u více než 500 pacientů ošetřovaných po tři roky. Balsalazid proto vykazuje ideální kombinaci účinnosti a bezpečnosti pro chemoprevenci rakoviny trakčníku.
Trakčníkově specifické doručení. Balsalazid je proléčivo jehož inaktivní forma, podobně jako sulindac, se převede na aktivní protizánětlivé léčivo působením trakčníkových bakterií. Jak je uvedeno na obr. 1, připojuje balsalazid aminosalicylát 5-aminosalicylové kyseliny (5-ASA) k inertní nosičové molekule, 4-aminobenzoyl-(3-alaninu (4-ABA) přes azo-vazbu. Bakteriální azoreduktáza hydrolyzuje tuto vazbu za uvolnění 5-ASA pro lokální působení.
Limitovaná systémová absorpce. Balsalazid, je-li podáván orálně, prochází nerozštěpen a vlastně neabsorbován horním GI traktem. Tak málo jako 0,3 % neštěpené dávky proléčiva se nacházejí v plasmě nebo moči a 99 % léčiva dosáhne trakčníku nedotčeno. V trakčníku léčivo prochází hydrolýzou za vzniku 5-ASA a 4-ABA, které integrují s trakčníkovou mukozou a jsou převedeny na svoji N-acetylovou formu. Většina 5-ASA vzniklé z jediné dávky balsalazidu je převedena během 96 hodinové periody na N-acetyl-5-ASA (Nac5ASA) a vylučována v moči, zatímco 4-ABA a její N-acetylmetabolity jsou špatně absorbovány. Protože N-acetyl metabolit 5-ASA je neaktivní, je také systémová aktivita doručené 5-ASA snížena (Chán a spol. (1983) Dig. Dis. Sci. 28:609-615).
Antioxidační vlastnosti. Jak bylo diskutováno dříve chemopreventivní činidlo, které vykazuje účinné antioxidační vlastnosti může také přispívat k redukci zatížení trakčníkovým karcinogenem jakož i k redukci poškození vyvolaného volnými radikály uvolněnými z napadených zánětlivých buněk. 5-ASA inhibuje tvorbu nitrosaminu z argini-závislých oxidu
-8CZ 286460 B6 dusnatého (Grisham (1993) Gastroenterology 104:A243). Navíc jak balsalazid tak 5-ASA jsou účinné pohlcovače volných radikálů O2- a OH:. Balsalazid a 5-ASA, jsou-li inkubovány s rektálními biopsiemi z pacientů s ulcerativní kolitidou, redukují produkci rektálního reaktivního kyslíkového metabolitu z více než 90 %. Obě činidla jsou také účinnější než antioxidanty taurin, askorbát nebo N-acetylcystein, jsou-li použity v podobných koncentracích (Simmonds a spol. (1992) Gastroenterology 102: A696).
Trakčníková protizánětlivá aktivita bez účinků v horním GI traktu. Balsalazid vykazuje protizánětlivou aktivitu v několika zvířecích modelech trakčníkového zánětu jakož i u pacientů s aktivní (Green a spol. (1993) Gastroenterology 104:A709) a pochybnou (Gaiffer a spol. (1992) Ailment. Pharmacol. Ther. 6:479—485) ulcerativní kolitidou. Je důležité, že léčivo vykazuje vynikající gastrointestinální toleranci.
Balsalazid a 5-ASA inhibují proliferaci in vitro buněk rakoviny trakčníku. 5-ASA jakož i balsalazid, vykazují podstatný růst inhibiční aktivity proti buňkám rakoviny lidského trakčníku.
Oxidační produkty 5-ASA inhibují proliferaci buněk rakoviny lidského trakčníku in vitro. Oxidační produkty 5-ASA vykazují překvapivě neočekávaný růst inhibiční aktivity proti buňkám rakoviny lidského trakčníku, jsou-li srovnávány s ASA.
Způsoby chemoprevence a/nebo chemoterapie rakoviny trakčníku.
Deriváty kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle předloženého vynálezu, zejména balsalazid a jeho metabolity jsou proto vhodné pro chemoterapii rakoviny trakčníku. Výhodně budou podávány jednotlivým lidem postiženým rakovinou kolobu nebo ohroženým vývojem rakoviny trakčníku, ve formě farmaceutických kompozic, obsahujících derivát(y) kyseliny 2hydroxy-5-fenylazobenzoové. Farmaceutická kompozice může také obsahovat jeden nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů, přísad a/nebo ředidel. Orální podání je preferováno. Používají se standardní techniky farmaceutické formulace, jako jsou ty, které jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton PA, poslední vydání.
Kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, lozengů, kapalných nebo gelových přípravků. Tablety a kapsle pro orální podání mohou být ve formě vhodné pro podání jednotkové dávky a mohou obsahovat běžné přísady. Jejich příklady jsou: pojivová činidla jako je sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragant a polyvinylpyrrolidin; plniva jako je laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací lubrikanty jako je stearát hořečnatý, oxid křemičitý, talek, polyethylenglykol nebo křemen; dezintegrační činidla jako je bramborový škrob; nebo přijatelná smáčecí činidla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v normální farmaceutické praxi. Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olej ovitých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva jako jsou suspendační činidla, např. sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, např. lecitin, sorbitan monooleát, nebo akácie; nevodná vehikula (zahrnující jedlé oleje), např. mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako je glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; chránící látky jako je methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li to žádoucí, běžná ochucovací nebo barvicí činidla.
Procenta účinného materiálu ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu se mohou měnit, je nutné, aby tvořila takový podíl, že se získá vhodná dávka pro požadovaný terapeutický účinek. Obecně by přípravky podle vynálezu měly být podávány orálně nebo rektálně lidem tak, aby poskytly 1 až 14 g účinné složky na den na 70 kg tělesné hmotnosti.
-9CZ 286460 B6
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a v žádném případě nepředstavují jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Balsalazid a 5-ASA inhibují proliferaci buněk rakoviny trakčníku in vitro
Účinnost balsalazidu a jeho metabolitu 5-ASA na růst buněk rakoviny lidského trakčníku byla demonstrována in vitro za použití lidských adenomových buněk HT-29 a LS174T. Buňky rostly vDulbeccoa Modified Eagle médium doplněném 10% telecího séra v atmosféře 5 % CO2 při 37 °C. Pro růstové experimenty byly buňky vysety do 24-jamkových tkáňových kultivačních misek (2 cm2/jamka) v hustotě 20000 buňka/jamka a ponechány připojit po 12 hodin. Růstové medium se pak vymění a nahradí čerstvým médiem, obsahujícím testované léčiva.
Testovaná léčiva byla rozpuštěna v médiu pro tkáňovou kulturu v požadované koncentraci a přidána do jednotlivých buněk. Pro stanovení počtu buněk na jamku bylo médium odstraněno a buňky byly promyty fosfátem pufrovaným salinickým roztokem. Buňky byly pak inkubovány 15 minut s roztokem trypsin-EDTA do odpojení. Odpojené buňky pak byly odstraněny z jamek a spočteny za použití zařízení Coulter Counter (Model ZBI). Jak je uvedeno na obrázcích 2 a 3 byly obě linie HT-29 a LS174T buněk rakoviny tlustého střeva inhibovány v růstu progresivně se zvyšujícími koncentracemi 5-ASA. V dávce 10 mM 5-ASA inhibice dosáhne 82 % a 85 %.
Srovnávací studie byly také provedeny pro zkoušku účinnosti balsalazidu sjeho dvěma metabolity, 5-ASA a 4—ABA jakož i s kyselinou acetylsalicylovou (aspirin) na proliferaci rakovinových buněk. Jak je uvedeno v tabulce I, kyselina acetylsalicylová, která kovalentně inhibuje cykiooxygenasu, byla potentním inhibitorem v této eseji, protože je rodičovským léčivem balsalazidu. Nicméně 4-ABA, nosičová molekula balsalazidu byla neaktivní. Počty buněk uvedené v tabulce I jsou průměrem ze trojitých kultivačních jamek.
Tabulka I
| Podmínky dávka | počet buněk 10.den | HT-29 % kontroly buněk | počet % buněk 10. den | LS174T kontrol buněk |
| kontrola - | 1315800 | - | 709750 | — |
| kyselina | ||||
| ac.salicylová | ||||
| (10 mM) | 14525 | 1,11 | 8300 | 2,24 |
| balsalazid | ||||
| (10 mM) | 47500 | 3,60 | 24925 | 3,51 |
| 5-ASA (10 mM) | 512825 | 38,97 | 8675 | 1,22 |
| 4-ABA (10 mM) | 1316625 | 100,06 | 768700 | 108,30 |
Další studie byly vytvořeny pro zkoušení vztahu mezi dávkovou odezvou a účinkem inhibice růstu zjištěné u balsalazidu a 5-ASA ukazují, že obě sloučeniny produkují podobné výsledky, jsou-li zkoušeny za použití buď HT-29 buněk, nebo LS173T buněk. Pro dávkovou odezvu byly studie a vazebné eseje citlivých barviv upraveny a umožnili simultánní esej více činidel a dávek
-10CZ 286460 B6 v 96-jamkových plotnách. Buňky byly umístěny na plotnu a ponechány odherovat 24 hodin před přídavkem studovaného léčiva. Hustoty buněk byly pak stanoveny 4 dny fixací jamek a vybarvením s barvivém Sukforhodamin B. Optická hustota vybarvených kultur pak byla stanovena použitím čtečky 96—jamkové plotny při 495 nm (Skehan a spol. (1990) J. Nati. Cancer Inst. 82:1107-1112).
Jak je uvedeno na obr. 5, balsalazid konzistentně produkuje větší inhibiční odezvu při nižších koncentracích než poskytuje 5-ASA. Za použití HT-29 buněk IC50 hodnoty byly 5,7 mM all,8mM zatímco při použití LS174T buněk byly odpovídající IC50 hodnoty 5,2 mM a 11,5 mM. Při nejnižších koncentracích testované 5-ASA (0,1 - 1,0 mM pro LST174T a 0,1 4 mM pro HT-29), reprodukovatelné a statisticky významné zvýšení počtu buněk přibližně 20 % bylo pozorováno s oběma typy buněk. Toto je v souladu sjiž publikovanými výsledky jiných autorů, kteří pozorovali zvýšení proteinové syntézy indukované jinými NSAID při nízkých koncentracích následovanou inhibicí při vysokých koncentracích (Hial a spol. (1977) J. Pharm. Exp. Therap. 202:446-452).
Příklad 2
Vliv balsalazidu a metabolitů na tvorbu aberantních krypt u krysy
Aberantní krypty byly původně popsány v karcinogenem indukované mukoze jako krypty „zvětšená velikost, hustší epitheliální výstelka a zvětšené perikryptální zóny“ (Bird a spol. (1989) Cancer Surv. 8:189-200). NSAID patří mezi nejúčinnější inhibitory tvorby aberantních krypt indukované karcinogenem, azoxymethanem (AOM) u kiysy (Wargovich a spol. (1992) J. Cell. Biochem. 16G:51-54). Antitumorová aktivita některých z těchto činidel byla potvrzena ve dlouhodobých AOM studiích na zvířatech. Model aberantní krypty je proto ideální in vivo eseji pro účinnost balsalazidu a metabolitů.
Inhibice indukce aberantní krypty. Účinnost balsalazidu (BSZ) a jeho metabolitů, kyseliny 5aminosalicylové (5-ASA) a 4-aminobenzoyl-P-alaninu (4-ABA) na inhibici tvorby aberantní krypty byla stanovena na modelu rakoviny tlustého střeva vyvolané azoxymethanem (AOM) u krysy.
Byly použity čtyři skupiny 5 samců F344 krys. Zvířata byla ve stáří 6-8 týdnů na počátku dávkování s rozmezím počáteční hmotnosti +/-20 % průměru všech. Očekávaná odezva na AOM ošetření z publikovaných studií je tvorba 100 až 140 aberantních krypt na zvíře (Wargovich a spol. (1992) J. Cell. Biochem. 16G:51-54). Za použití těchto dávkových odezev a chi čtvercové analýzy s 95% mezemi spolehlivosti, umožnily vzorky velikosti 5 zvířat na skupinu detekci statisticky významné inhibice (při p< 0,05 hladině) testovanými léčivy, kdy bylo pozorováno až 50-75 aberantních krypt na zvíře.
Zvířata byla aklimatizována 10 dnů před tím, než byla náhodně rozdělena do testovaných skupin roztříděním podle tělesné hmotnosti. Testované léčivo bylo rozpuštěno v pitné vodě v koncentraci, která poskytuje požadovanou dávku na zvíře na den na základě průměrné spotřeby vody 50 ml na den na zvíře. Dvě skupiny dostávaly léčivo jeden týden před injekcemi AOM. Karcinogenese byla vyvolána dvěma subkutánními injekcemi AOM v dávce 29 mg/kg podanými na začátku 2. a 3. týdne. Dávkování testovaného přípravku pak pokračovalo do konce 5. týdne.
Volba dávky balsalazidu je provedena podle přehledu preklinických studií účinnosti v modelech kolitidy. Dávka 200 mg/kg/den u 500 g krys odpovídá dávce 14 g na den u 70 kg člověka, přibližně dvojnásobku terapeutické dávky pro léčbu aktivní ulcerativní kolitidy a více než
-11CZ 286460 B6
4násobku dávky pro udržení remise. Tato dávková hladina vede ke koncentraci v tlustém střevu 5-ASA 5 až 20 mM. Maximální tolerovaná dávka balsalazidu u krysy je nad 12 000 mg/kg/den.
Tělesné hmotnosti byly zaznamenávány dvakrát týdně a voda zkonzumovaná zvířaty v každé kleci byla měřena dvakrát týdně. Spotřeba je vypočtena jako průměr ml/zvíře/klec.
Pro analýzu aberantních krys byla zvířata usmrcena CO2 eutanázií na konci buď třetího, nebo pátého týdne podávání dávek. Tlusté střevo bylo vyříznuto u caecum a anu, odstraněno a otevřeno podélně. Tkáň byla zbavena obsahu, promyta v salinickém roztoku a fixována při 4 °C dvě hodiny ve 2% paraformaldehydu a vybarvována 0,2% methylenovou modří 3-5 minut. Po salinickém promytí byl spočten počet ohnisek aberantních krypt spočítáním pod mikroskopem se zvětšením 40-100x. Délka trakčníkové tkáně byla také změřena. Reprezentativní vzorek očividně identifikovaných lézí byl zapouzdřen do glykolmethakrylátu při 4 °C; 3-5 pm sekce každého ohniska byly vybarveny hematoxylinem, eosinem a azurem (HEA) pro histologické hodnocení.
Pro analýzu gastroduodenální eroze byly fundus, antrum a duodenum odebrány a odděleně zpracovány jak je uvedeno výše. Gastrické eroze byly spočteny za použití gastrického erozního indexu délky a obtížnosti jak je popsáno (Peskar a spol. (1986) Prostaglandins 31:283-287).
Výsledky jsou uvedeny na obr. 4, kde je uveden průměrný počet aberantních krypt na cm délky trakčníkové tkáně pro zvířata hodnocená buď jeden, nebo tři týdny po subkutánních injekcích azoxymethanu. V obou časových bodech měla zvířata ošetřená balsalazidem většinou redukovaný počet aberantních krypt než kontrolní zvířata. 1. týden zde byla 61,8% inhibice a pátý týden 58,1% inhibice v průměru počtu aberantních krypt.
Inhibice progrese aberantních krypt. Údaje uvedené na obr. 4 byly shromážděny z distálních 78 cm trakčníkové tkáně. V těchto časných časových bodech obsahuje tato plocha nad 80 % celkového počtu ohnisek aberantních krypt. Byly provedeny další studie pro vyzkoušení delších časových bodů, hodnocení distribuce v celých 25 cm trakčníku a stanovení, zda by ošetření léčivem mohlo započít po druhé AOM injekci. Tato poslední možnost je zvláště zajímavá, protože je důležité demonstrovat, že chemoterapeutické činidlo inhibuje progresi růstu aberantní krypty po počáteční transformační příhodě s karcinogenem.
Ve druhé studii dostaly skupiny 8 zvířat dvě injekce azoxymethanu odděleně během jednoho týdne. Balsalazidové ošetření pak započalo u jedné skupiny 24 hodin po druhé injekci. O šest týdnů později byla zvířata zpracována pro analýzu aberantních krys. Krypty byly vybarveny in šitu při rektálním umístění 0,2% roztokem methylenové modři po 15 minut pod anestézí. Zvířata byla odkrvena, tkáň trakčníku od anu do ceca byla vyříznuta, štěpena a fixována po 2 hodiny ve 2% paraformaldehydu. Krypty byly spočteny prohlédnutím při zvětšení 40x. Navíc ke shromážděným údajům o počtu ohnisek byla také shromážděna data o vícenásobnosti aberantních krypt na ohnisko. Tato data jsou uvedena na obr. 6. Jak je zřejmé, i když bylo s podávání balsalazidu započnuto 24 hodin po druhé AOM injekci, bylo pozorováno dramatická inhibice ohnisek aberantních krypt, která byla srovnatelná s předchozím pokusem (přibližně 60% celková inhibice) ilustrovaným na obr. 4.
Předchozí studie Pretlowa a spol. (Pretlow a spol. (1992) Carcinogenesis 13:1509-1512) uváděly vztah mezi počtem aberantních krypt a okamžitým vývojem tumoru za použití stejného modelu karcinogenesy. V těchto studiích je počet ohnisek aberantních krypt, obsahujících 4 nebo více aberantních krypt v souladu s tvorbou tumoru, což naznačuje, že tato velká ohniska jsou ta, která pravděpodobněji pokračují do tumoru. Data zvýše uvedeného pokusu byla analyzována pro stanovení účinku balsalazidu na počet aberantních krypt. Tato data jsou uvedena v tabulce II a je zřejmé, že balsalazid vykazuje větší inhibici počtu ohnisek, obsahujících 4 nebo více aberantních
-12CZ 286460 B6 krypt než těch, které jich mají méně než čtyři. Na ohnisko s 1-3 kryptami se průměrná inhibice pohybuje od 57 do 61 % (p< 0,003, Fischerův exaktní test), zatímco počet ohnisek se 4 nebo více kryptami byl redukován v průměru o 72 až 76% (p < 0,001). Jsou-li výsledky počtu ohnisek, obsahujících 4 nebo více krypt srovnány s výsledky počtu 3 nebo menšího zůstává rozdíl statisticky významný při p < 0,022 hladině za použití Fischerova exaktního testu.
Tabulka II
Balsalazidová inhibice vícečetnosti aberantních krypt
Uvedená čísla jsou průměrné počty ohnisek různých velikostí v každé skupině 8 zvířat měřeno 6 týdnů po druhé AOM injekci
| Násobnost | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 až 8 | celkem |
| BSZ | 10,3 | 19,1 | 15,3 | 8,5 | 9,6 | 63,75 |
| kontrola | 24 | 48,8 | 37,3 | 30,5 | 40,6 | 181,75 |
| % inhibice | 57±23% | 61±16% | 59±17% | 72±19% | 76±12% | 65±10% |
| Fischer | 0,001 | 0,001 | 0,003 | 0,0001 | 0,0001 | 0,001 |
Tyto výsledky ukazují, že ohniska, obsahující největší počet aberantních krypt, jsou redukována téměř dvakrát oproti ohniskům, obsahujícím 2 až 3 aberantní krypty. Při interpretaci podle Pretlowa a spol. je pravděpodobné, že se tato inhibice tvorby tumoru bude translatovat do inhibice tvorby tumoru, jsou-li zvířata hodnocena v pozdějších časových bodech.
Příklad 3
Vliv oxidačních produktů 5-ASA na in vitro proliferaci buněk rakoviny trakčníku
I když inhibice zjištěná s balsalazidem ve výše uvedených příkladech byla identická mezi oběma buněčnými typy, LS174T buňky se důsledně jeví být citlivější k působení 5-ASA než HT-9 buňky. Navíc se inhibiční odezva obou buněčných typů k 5-ASA mění mezi jednotlivými pokusy z maxima 70% na minimum 10%. V navržených experimentech pro stanovení zdroje variability bylo stanoveno, že 5-ASA zásobní roztoky, které byly vyrobeny minimálně 3 dny před přídavkem k buňkám důsledně produkují větší inhibiční účinek. Tento rozdíl je demonstrován na obrázku 7.
V tomto experimentu vykazuje růst LS174T buněk vystavených čerstvě rozpuštěné 10 mM 5ASA růstovou odezvu po 4 dny, která byla 82,7 % odezvy, která se projevila u kontrolních buněk. Naopak růst paralelních kultur vystavených 10 mM 5-ASA, která byla rozpuštěna v kultivačním médiu 4 dny před začátkem experimentu vykazuje růstovou odezvu po 4 dny, která byla pouze 22,9 % odezvy projevované kontrolními kulturami. Výrazný rozdíl naznačuje, že 5ASA byla konvertována na mnohem aktivnější metabolit za přítomnosti určitých složek média.
Jednou z důležitých aktivit spojených s 5-ASA jsou její antioxidační vlastnosti. Určité její přínosy k ošetřování intestinálních zánětů jsou považovány za odvozené od její schopnosti zachycovat volné radikály, zahrnující O? uvolněné ze zánětlivých buněk a tím redukovat oxidační poškození. Toto naznačuje, že změny pozorované v inhibiční aktivitě spojené s 5-ASA, je-li preinkubována v médiu tkáňové kultury by mohly být konzistentní s oxidační příhodou. Pro zkoušku této možnosti byla 5—ASA podrobena oxidaci za použití chlornanu sodného v různých dávkách a pak byla následně hodnocena inhibiční aktivita buněčného růstu. Jak je zřejmé z tabulky III dále vedou zvýšená množství chlornanu k větší 5-ASA inhibiční aktivitě.
-13CZ 286460 B6
Tabulka III
Zvýšení inhibiční aktivity 5-ASA po vystavení chlornanu
5-ASA Na-chloman 'zvýšení inhibice růstu (mM)(mM)(%)
| 10 | 0 | 0 |
| 10 | 0,1 | 2 |
| 10 | 0,05 | 4 |
| 10 | 0,1 | 8 |
| 10 | 0,2 | 26 |
| 10 | 0,3 | 42 |
| 10 | 0,4 | 48 |
‘Základní inhibiční aktivita u neoxidované 5-ASA byla 45 %.
Základní inhibiční aktivita u 0,45 mM NaOCl byla menší než 2 %.
Předchozí studie jiných autorů ukázaly, že oxidační podmínky jako je vystavení chlornanu nebo peroxidu vodíku mohou zvýšit některé různé metabolity 5-ASA. Dva takové oxidační produkty, gentisinová kyselina (Duli a spol. (1987) Biochem. Pharmacol. 36:2467-2472) a 5-nitrosalicylát (Laffafian a spol. (1991) Biochem. Pharmacol. 42:1869-1874) byly objasněny. Z hlediska výsledků uvedených výše byly tyto oba oxidační produkty 5-ASA testovány na inhibiční aktivitu růstu buněk rakoviny trakčníku. Jak je uvedeno dále v tabulce IV se při použití čtyř různých buněčných linií rakoviny lidského trakčníku se oba metabolity jeví jako inhibující buněčný růst. 5-nitroderivát se jeví jako potentnější. Relativní účinky balsalazidu, jeho primárního metabolitu, 5-ASA a dvou možných 5-ASA oxidačních produktů na inhibici každé z buněčných linií jsou uvedeny v souhrnné formě v tabulce IV dále.
Tabulka IV
IC50 balsalazidu a metabolitů na inhibici proliferace buněk rakoviny lidského trakčníku. Koncentrace jsou v mM
| Buněčná linie | balsalazid | 5-ASA 5-ASAox | gentisát | 5-NSA |
| LS174T | 5,29 | 11,56 6,55 | 5,85 | 2,69 |
| HT-29 | 5,71 | 11,895,91 | 5,05 | 1,63 |
| L0V0 | 5,00 | 10,21 5,44 | 4,42 | 1,38 |
| HRT-18 | 3,88 | 10,49 6,98 | 2,98 | 1,46 |
Všechny publikace a patentové přihlášky citované v tomto popise jsou zde zahrnuty jako odkaz ve stejném rozsahu jak byla každá jednotlivá publikace nebo patentová přihláška specificky a individuálně indikována pro zahrnutí jako odkaz.
Vynález byl popsán v plném rozsahu a každému odborníkovi v oboru bude jasné, že je možno provést mnoho změn a modifikací, aniž by byla narušena myšlenka nebo rozsah připojených nároků.
Claims (9)
1. Použití derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové obecného vzorce I kde X je -SO2- nebo -CO-skupina a R je bud’ fenylový, nebo karboxymethylfenylový radikál nebo radikál vzorce -(CH2)n-Y, kde Y je hydroxylová skupina, aminoskupina, monoalkyl- nebo dialkylaminoskupina, jejichž alkylové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, nebo karboxy- nebo sulfo- skupina a n je celé číslo od 1 do 6, a kde jeden nebo více atomů vodíku v -(CH2)n- může být nahrazeno aminoskupinami, monoalkyl- nebo dialkylaminoskupinami, jejichž alkylové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, nebo alkyly až s 6 atomy uhlíku a ve kterých -(CH2)n-Y radikál je buď připojen přímo k atomu dusíku, nebo přes benzenový kruh s tou podmínkou, že R-NH-X- je jiný než -CO-NH-CH2-COOH radikál; nebo jejich esteru nebo aktivního metabolitu jako je kyselina 5-hydroxyaminosalicylová 5-ASA nebo oxidačního produktu jeho aktivního metabolitu jako je gentisinová kyselina nebo 5-nitrosalycilát; nebo netoxické, farmakologicky přijatelné soli derivátu kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jejího esteru, nebo aktivního metabolitu nebo oxidačního produktu jeho aktivního metabolitu pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku.
2. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, kde uvedené léčivo obsahuje derivát kyseliny 2hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jeho ester nebo aktivní metabolit nebo oxidační produkt jeho aktivního metabolitu, nebo netoxickou, farmakologicky přijatelnou sůl derivátu kyseliny 2hydroxy-5-fenylazobenzoové nebo jejího esteru, nebo aktivního metabolitu nebo oxidačního produktu jeho aktivního metabolitu ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem.
3. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, kde derivátem kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové je balsalazid.
4. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, kde aktivním metabolitem je 5-aminosalicylová kyselina.
5. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, kde oxidačním produktem aktivního metabolitu je oxidační produkt 5-aminosalicylové kyseliny.
6. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 5, pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, kde oxidačním produktem 5-aminosalicylové kyseliny je gentisinová kyselina.
-15CZ 286460 B6
7. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 5, pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku, kde oxidačním produktem 5-aminosalicylové kyseliny je 5-nitrosalicylát.
5
8. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 1, pro výrobu orálního léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku u jednotlivce postiženého rakovinou trakčníku nebo rizikem jejího vývoje.
9. Použití derivátů kyseliny 2-hydroxy-5-fenylazobenzoové podle nároku 1, pro výrobu 10 rektálního léčiva pro prevenci a léčení rakoviny trakčníku u jednotlivce postiženého rakovinou trakčníku nebo rizikem jejího vývoje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/178,578 US5498608A (en) | 1994-01-07 | 1994-01-07 | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196796A3 CZ196796A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ286460B6 true CZ286460B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=22653104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961967A CZ286460B6 (en) | 1994-01-07 | 1995-01-06 | Medicament for prophylaxis and treating cancer of colon |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498608A (cs) |
| EP (1) | EP0738152B1 (cs) |
| JP (4) | JPH09510958A (cs) |
| CN (1) | CN1140994A (cs) |
| AT (1) | ATE308327T1 (cs) |
| AU (1) | AU691869B2 (cs) |
| CA (1) | CA2180571C (cs) |
| CZ (1) | CZ286460B6 (cs) |
| DE (1) | DE69534564T2 (cs) |
| DK (1) | DK0738152T3 (cs) |
| ES (1) | ES2248796T3 (cs) |
| FI (1) | FI962735A (cs) |
| HU (1) | HUT74512A (cs) |
| NO (1) | NO962841L (cs) |
| NZ (1) | NZ279062A (cs) |
| RO (1) | RO116525B1 (cs) |
| RU (1) | RU2161487C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995018622A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| SE9700934D0 (sv) * | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | New formulation |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| JP2002522381A (ja) | 1998-08-06 | 2002-07-23 | ストレンメル，ボルフガング | 粘膜保護用医薬としてのホスファチジルコリン |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| WO2002000621A1 (fr) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes inhibiteurs de la spla2 de type x |
| PT1642885E (pt) | 2000-08-29 | 2009-12-17 | Biocon Ltd | Utilização de uma composição farmacêutica contendo um derviado de ácido para-aminofenilacético para o tratamento de estados inflamatórios do tracto gastrointestinal |
| TWI314457B (cs) * | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
| US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| KR20050075005A (ko) | 2002-11-13 | 2005-07-19 | 카이론 코포레이션 | 암을 치료하는 방법 및 관련 방법 |
| PL2361620T3 (pl) | 2004-02-06 | 2016-12-30 | Zastosowanie aminosalicylanów w zespole jelita drażliwego z dominującą postacią biegunkową | |
| WO2005082340A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Chiron Corporation | Modulation of inflammatory and metastatic processes |
| FR2867981B1 (fr) | 2004-03-24 | 2008-10-31 | Genevrier Sa Lab | Utilisation des chondroitine mono-et disulfates en therapeutique |
| ATE472999T1 (de) * | 2004-05-28 | 2010-07-15 | Salix Pharmaceuticals Inc | Prävention, behandlung und linderung strahlungsinduzierter enteritis |
| DE602005022175D1 (de) * | 2004-05-28 | 2010-08-19 | Salix Pharmaceuticals Inc | Prävention, behandlung und linderung strahlungsinduzierter enteritis |
| EP1773767B1 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
| ES2440799T3 (es) | 2005-05-13 | 2014-01-30 | Novartis Ag | Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos |
| US7452872B2 (en) * | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| US8921344B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| EP2529729A1 (en) | 2005-08-24 | 2012-12-05 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Balsalazide formulations and manufacture thereof |
| RU2354384C1 (ru) * | 2007-12-28 | 2009-05-10 | Михаил Владимирович Кутушов | Применение органических красителей в качестве средства для лечения онкологических заболеваний |
| WO2010030781A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Numed International, Inc. | Aromatic carboxylic acid derivatives for treatment and prophylaxis of gastrointestinal diseases including colon cancer |
| EP2298321A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
| MX358142B (es) | 2010-04-26 | 2018-08-06 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Formulaciones y usos del derivado del ácido 2 - hidroxi -5 - fenilazobenzóico para el tratamiento de varones. |
| CN116173220A (zh) * | 2022-03-02 | 2023-05-30 | 上海赛金生物医药有限公司 | Ctla-4抑制剂和非类固醇抗炎药的抗癌联合治疗方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2080796B (en) * | 1980-07-21 | 1983-10-12 | Biorex Laboratories Ltd | 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| US4412992A (en) * | 1980-07-21 | 1983-11-01 | Biorex Laboratories Limited | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith |
| NZ212419A (en) * | 1984-06-25 | 1988-08-30 | Mucan Diagnostics Pty Ltd | In vitro diagnostic test for detecting cancer cells producing mucin antigens |
| US5162202A (en) * | 1989-12-12 | 1992-11-10 | Shamsuddin Abulkalam M | Rectal mucus test and kit for detecting cancerous and precancerous conditions |
| US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
-
1994
- 1994-01-07 US US08/178,578 patent/US5498608A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-06 CZ CZ19961967A patent/CZ286460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 DE DE69534564T patent/DE69534564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 AU AU15575/95A patent/AU691869B2/en not_active Expired
- 1995-01-06 RO RO96-01403A patent/RO116525B1/ro unknown
- 1995-01-06 HU HU9601846A patent/HUT74512A/hu unknown
- 1995-01-06 EP EP95907293A patent/EP0738152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 JP JP7518558A patent/JPH09510958A/ja not_active Withdrawn
- 1995-01-06 NZ NZ279062A patent/NZ279062A/xx unknown
- 1995-01-06 CN CN95191519A patent/CN1140994A/zh active Pending
- 1995-01-06 DK DK95907293T patent/DK0738152T3/da active
- 1995-01-06 RU RU96117041/14A patent/RU2161487C2/ru active
- 1995-01-06 CA CA002180571A patent/CA2180571C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-06 ES ES95907293T patent/ES2248796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 AT AT95907293T patent/ATE308327T1/de active
- 1995-01-06 WO PCT/US1995/000055 patent/WO1995018622A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-07-03 FI FI962735A patent/FI962735A/fi unknown
- 1996-07-05 NO NO962841A patent/NO962841L/no unknown
-
2005
- 2005-03-14 JP JP2005072111A patent/JP4601466B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-14 JP JP2005115075A patent/JP2005320326A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-07-12 JP JP2010157537A patent/JP2010235629A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ196796A3 (en) | 1996-12-11 |
| ES2248796T3 (es) | 2006-03-16 |
| ATE308327T1 (de) | 2005-11-15 |
| RU2161487C2 (ru) | 2001-01-10 |
| AU1557595A (en) | 1995-08-01 |
| DE69534564D1 (de) | 2005-12-08 |
| EP0738152B1 (en) | 2005-11-02 |
| FI962735A0 (fi) | 1996-07-03 |
| CN1140994A (zh) | 1997-01-22 |
| EP0738152A4 (en) | 2000-12-13 |
| NO962841D0 (no) | 1996-07-05 |
| HU9601846D0 (en) | 1996-09-30 |
| FI962735A (fi) | 1996-08-26 |
| JP2006096738A (ja) | 2006-04-13 |
| DK0738152T3 (da) | 2006-01-30 |
| DE69534564T2 (de) | 2006-07-27 |
| EP0738152A1 (en) | 1996-10-23 |
| AU691869B2 (en) | 1998-05-28 |
| US5498608A (en) | 1996-03-12 |
| JP2005320326A (ja) | 2005-11-17 |
| HUT74512A (en) | 1997-01-28 |
| WO1995018622A1 (en) | 1995-07-13 |
| RO116525B1 (ro) | 2001-03-30 |
| NZ279062A (en) | 1999-11-29 |
| CA2180571A1 (en) | 1995-07-13 |
| CA2180571C (en) | 2001-03-20 |
| NO962841L (no) | 1996-08-29 |
| JP2010235629A (ja) | 2010-10-21 |
| JP4601466B2 (ja) | 2010-12-22 |
| JPH09510958A (ja) | 1997-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286460B6 (en) | Medicament for prophylaxis and treating cancer of colon | |
| US6231888B1 (en) | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps | |
| Lanas et al. | Clinical implications of COX-1 and/or COX-2 inhibition for the distal gastrointestinal tract | |
| EP2561868A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field | |
| Watanabe et al. | Mitochondrial disorders in NSAIDs-induced small bowel injury | |
| US6403831B1 (en) | Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides | |
| US5905073A (en) | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents | |
| WO2000035867A1 (fr) | Nouveaux ligands d'un recepteur nucleaire | |
| CA2344438A1 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease | |
| KR20230005185A (ko) | 할로겐화 잔텐의 경구 투여에 의한 고형 암성 종양의 치료 | |
| CA2462564C (en) | Methods of inhibiting metastases | |
| US5998477A (en) | Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions | |
| KR20110014401A (ko) | 복분자 추출물을 함유하는 비스테로이드성 항염증제에 의해 유발된 위염 및 위궤양 예방 및 치료용 조성물 | |
| WO2000040087A1 (en) | Converting cox inhibition compounds that are not cox-2 selective inhibitors to derivatives that are cox-2 selective inhibitors | |
| MXPA96002640A (en) | Use of derivatives of the 2-hydroxy-5-fenilazobenzoico acid as chemiopreventive and chemotherapeutic agents against cancer of co | |
| JPS6388137A (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤 | |
| JP2005247807A (ja) | Ｎｓａｉｄを利用した癌治療用組成物 | |
| US6077842A (en) | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives | |
| US11464762B2 (en) | Carcinogenesis inhibitor | |
| JP2005225851A (ja) | 新規転写因子の製造法及び用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020106 |