RO116525B1 - Metoda de tratament si prevenire a cancerului de colon - Google Patents
Metoda de tratament si prevenire a cancerului de colon Download PDFInfo
- Publication number
- RO116525B1 RO116525B1 RO96-01403A RO9601403A RO116525B1 RO 116525 B1 RO116525 B1 RO 116525B1 RO 9601403 A RO9601403 A RO 9601403A RO 116525 B1 RO116525 B1 RO 116525B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- acid
- cells
- colon cancer
- asa
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- JHDYSXXPQIFFJZ-UHFFFAOYSA-N chembl1834961 Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC=CC=2)=C1 JHDYSXXPQIFFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical group NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 53
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 36
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 36
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 35
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 33
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 24
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N Azoxymethane Chemical compound C\N=[N+](/C)[O-] DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 23
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 19
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 18
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 11
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 11
- -1 iron (Fe) Chemical class 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VHAXWROFYVPXMZ-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzoyl-(beta)-alanine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 VHAXWROFYVPXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 6
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 6
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 5
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 5
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 201000011024 colonic benign neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000718530 Cryptoses Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004953 colonic tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 2-[(3e)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]inden-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1\C=C/1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=C\1C LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical group NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 241001424309 Arita Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920002877 acrylic styrene acrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009034 developmental inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 208000014965 pancolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930194120 perseal Natural products 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o metoda de tratament a cancerului de colon sau de reducere a riscului de dezvoltare a cancerului de colon prin administrarea orala a unei compozitii farmaceutice ce contine un derivat al acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic si suplimentar putandu-se administra medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.
Description
Invenția se referă la o metodă de tratament și prevenire a cancerului de colon prin administrarea unei compoziții farmaceutice ce conține un derivat al acidului 2hidroxi-5-fenilazobenzoic ca agent chimioterapeutic/chimioprofilactic.
Sunt cunosouți, din US 4412992 derivați ai acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic 5 și metode de tratare a colitei ulceroase folosind acești derivați. Se știe că, în mod obișnuit, cancerul de colon se consideră a fi cauza a 11% din toate decesele de cauze maligne anuale în Statele Unite. Cu o incidență, de 62 la 100000 și o prevalență, de 300 la 100000, boala este, de obicei, a treia cauză principală a decesului la bărbați și a patra cauză principală a decesului la femei. Cancerul de colon are o rată de supraîo viețuire la cinci ani în mod particular slabă, mai mică de de 50%, datorită stadiului întârziat la care, în general, se pune diagnosticul. Tratamentul preferat, de obicei chirurgia combinată cu chimioterapia, nu a reușit creșterea gradului de supraviețuire. Ceea ce este necesar este o terapie preventivă sigură și eficientă, care ar putea fi inițiată din timp la populația cu pacienți cunoscuți a avea un risc crescut de dezvoltare 15 a cancerului de colon.
Eicosanoizii sunt reglatori importanți ai dezvoltării, diferențierii și funcției celulelor epiteliale gastrointestinale. Produsele eicosanoide ale seriilor de prostaglandine sunt cunoscute pentru inducerea secreției de mucus (Beckel și Kauffman, 1981, Gastroenterology 80. 770-776) și secreției electroliților și fluidelor (Miller, 1983, 20 Am.J.Physiol. 245: G601-G623). Aceștia induc, de asemenea, transportul activ (Bukhave și Rask-Madsen, 1980, Gastroenterology 78: 32-37) și cresc capacitatea replicativă a epiteliului [Konturek și colab., 1981, Gastroenterology 80. 1196-1201). Aceste răspunsuri au ca rezultat menținerea unui sistem barieră protector, diferențiat, al celulelor epiteliale strâns legate, a căror suprafață apicală este acoperită 25 cu un tampon chimic glico-conjugat dens. în stomac și în duodenul superior, o astfel de barieră protejează față de mediul acid și proteolitic elaborat pentru digestie, în timp ce, în colon, acesta protejează față de invazia bacteriilor și toxinelor. De aceea, nu este surprinzător că prostaglandinele sintetice, exogene sunt în mod activ citoprotectoare (Whittle și Vane, 1987, în: Johnson (ed.) Physiology of the gastrointestinal 30 tract, vol.1, 2-nd ed,, New York: Raven Press, pp. 143-180) și li s-a găsit utilizarea terapeutică, ca tratamente antiulceroase secundare. Sistemul gastrointestinal (“Gl”) s-a dezvoltat astfel pentru a produce activ și a se baza pe complementul specific diferențiat al produselor eicosanoide prezente în mediul local. Deoarece, toate produsele eicosanoide sunt derivate din precursorul comun acidul arahidonic, care el însuși este 35 eliberat din fosfolipidele membranei, celulele mucozale Gl au un nivel de bază relativ ridicat al transformării arahidonatului, inițiată de enzima fosfolipază A2 (PLA2).
Sistemul Gl este, așadar, un prim mecanism de apărare față de bacteriile, antigenele și toxinele din mediu și, prin urmare, trebuie, de asemenea, să posede abilitatea de a determina un răspuns inflamator rapid și agresiv. Acest răspuns se ba40 zează, de asemenea, pe produsele eicosanoide, atât din seriile de prostaglandine (PG), cât și din seriile de leukotriene chemotactice (LTs) și are ca rezultat influxul neutrofilelor, macrofagelor și celulelor imunitare de origine sanguină ca răspuns față de agentul de activare. Fiecare din aceste celule invazive poartă cu ele capacitatea de metabolizare a propriilor fosfolipide, ca și a fosfolipidelor mucozale și luminale, prin 45 eliberarea PLA2 inflamatoare (secretatate), pentru amplificarea eliberării acidului arahidonic, care este apoi metabolizat, atât în prostaglandine, cât și în leucotriene.
RO 116525 Bl
Deși, infiltrarea celulelor inflamatoare limitează și distruge stimulul agresiv, extinderea lezării datorată produselor eliberate de celulele inflamatoare este semnificativă, Neutrofilele și macrofagele eliberează superoxid (O2-) (Kitahora și colab., 1988, Dig.Dis.Sci. 33: 951-955), precum și peroxid de hidrogen (H202) (Tauber și so Babior, 1985, Free Rădic.Biol.Med. 1: 265-307) și proteaze (Ohlsson și colab., 1977, Hoppe Seylers Z.Physiol.Chem. 358: 361-366). Acolo unde infiltrația rezultantă este extinsă, se produce o denudație semnificativă a stratului epitelial, cu o compromitere ulterioară a funcției de barieră. Apoi, este necesară liniștirea răspunsului inflamator, pentru a recâștiga bariera de acoperire epitelială, optimă, finală. 55 în prezent se știe că bolile inflamatorii gastrointestinale cronice, cum ar fi, de I exemplu, colita ulceroasă (Lennard Jones și colab., 1977, Gastroenterology 73:
1280-1285), boala lui Crohn (Farmer și colab., 1971, Cancer 88: 289-295) și gastrita cronică atrofică (Sipponen și colab., 1983, Cancer 52: 1062-1067) sunt asociate cu un risc crescut al cancerului gastrointestinal secundar. Deși, mecanismele 60 nu sunt încă dovedite, trei traiectorii de intersecție importante care ar putea conduce , j la o transformare ulterioară, proliferare crescută și invazie malignă se produc în timpul multiplelor episoade inflamatorii acute. Așa cum s-a discutat mai sus, acestea sunt: (1) încărcarea colonică de carcinogen și radical liber crescută, (2) reglarea alterată a eicosanoizilor trofici și (3) inducerea produselor genetice, care mediază 65 invazia celulară.
Colonul poate fi expus în mod unic la o sarcină bazată extrem de ridicată de carcinogeni genotoxici și promotori de tumori, care rezultă din metabolizarea compușilor din dietă și secrețiilor endogene, cum ar fi, acizii biliari, de către bacteriile colonice. O relație între carcinogenii fecali și inducerea cancerului de colon este argumen- 70 tată prin găsirea mutagenilor crescuți în scaun la indivizii cu risc crescut față de populația cu risc scăzut (Reddy și colab., 1980, Mut.Res. 78: 511-515). Această corelare este, de asemenea, întărită prin găsirea repetată a asociației negative între fibrele din dietă consumate și incidența cancerului de colon (Armstrong și Doll, 1975, Int.J. Cancer 15: 617-623). Efectul protector al fibrelor este postulat a se produce 75 prin creșterea în volum a scaunului, care are ca rezultat diluarea carcinogenilor din scaun și scăderea timpului de tranzit intestinal, conducând la eliminarea mult mai rapidă a carcinogenului. Aceste rezultate cresc posibilitatea ca, dacă o reducere a concentrației sarcinii de carcinogeni în scaun poate determina o scădere a riscului de cancer, atunci o creștere a sarcinii carcinogene poate determina o creștere a acestui so risc. O astfel de creștere a carcinogenilor coloniei ar putea fi derivată de la procese inflamatorii succesive.
Un exemplu, în special, relevant este producerea de către neutrofilele inflamatorii a nitrozaminelor carcinogene, prin formarea dependent de L-arginină a oxizilor de azot, cum este oxidul nitric (Grisham, 1993, Gastroenterology 104: A 243). Alte 85 produse oxidative eliberate de celulele inflamatorii includ superoxidul ca și peroxidul de hidrogen, care în prezența anumitor metale tranziționale, cum ar fi fierul (Fe), pot genera radicali hidroxil (OH:) foarte reactivi și citotoxici (Grisham, 1990, Biochem Pharmacol. 39: 20602063). în plus, față de sarcina crescută de carcinogen și radical liber elaborată de influxul de celule inflamatorii, cascada de acid arahidonic este, 90 de asemenea, cunoscută a fi capabilă de a produce metaboliți mutagenici. Un metabolit al prostaglandinei Ha (PGH2), malondialdehida (MDA) este un mutagen direct de
RO 116525 Bl acțiune in vitro (Mukai și Goldstein, 1976, Science 191: 868-869) și un carcinogen la animale (Basu și Marnett, 1983, Carcinogenesis 4: 331-333) și poate fi produs 95 enzimatic de către tromboxan sintetaza cu randamente ridicate în celulele cu o cale activă a ciclooxigenazei. Malondialdehida s-a arătat a produce mutații de citire a cadrului similare cu cele asociate cu gena colonului uman p. 53 (Marnett și colab., 1985, Mutat. Res. 129: 36-46). PGH sintetaza însăși este o peroxidază potentă și s-a arătat a cataliza activarea unui grup larg de hidrocarburi policiclice la mutageni îoo (Marnett, 1981, Life Sci. 29: 531-546).
Aceste dezvăluiri sugerează că activarea cronică și aberantă (condusă de celula inflamatorie) a cascadei acidului arahidonic în tractul gastrointestinal este un proces care poate conduce la o sarcină crescută de carcinogen cu un potențial de inducere a mutațiilor de ADN, în timpul momentelor de sinteză maximă de ADN. 0 proliferare 105 celulară crescută, care urmează denudației epiteliale indusă de celulele inflamatorii invazive, ar putea conduce la o creștere a numărului de celule susceptibile la acțiunea acestor carcinogeni. Alternativ, proliferarea crescută ar putea servi la amplificarea mutațiilor (prin expansiune clonală) induse mai înainte de carcinogeni.
Reglarea eicosanoida modificată poate determina proliferarea datorită episoano delor inflamatorii. Un mecanism adițional care leagă inflamația Gl de progresia cancerelor Gl ar putea fi o disfuncție a reglării eicosanoide normale. Așa cum s-a discutat mai sus, funcțiile diferențiate normale ale epiteliului mucozal Gl, sunt intim legate de nivelul divers al activităților biologice afectate de eicosanoizii endogeni. Deoarece, acești agenți acționează local și în general au o perioadă de înjumătățire scurtă datoii5 rită inactivării metabolice active, perioadele de activități inflamatorii acute vor modifica dramatic reglarea normală a homeostaziei eicosanoide,
Prin invazia neutrofilă și macrofagă în porțiunea de inflamație, aceste dinamici normale sunt modificate dramatic. Mai întâi, celulele inflamatorii aduc cu ele o paletă largă de agoniști adiționali, cum sunt citokinele, proteazele și factorii de creștere 120 (Adams și Hamilton, 1984, Ann.Rev.lmmunol.2: 283-318; Chlosson și colab., 1977, Physiol.Chem. 358: 361-366; Nathan și Cohn, 1980, în: Kelly et al. (eds.), “Textbook of Rheumatology, New York; W.B.Saunders, pp. 186-215), care ei însăși activează cronic PLA2 celulară (cPLA2), pentru eliberarea acidului arahidonic. în al doilea rând, celulele inflamatorii reprezintă o sursă bogată de forme adiționale ale PLA2 cunoscute 125 ca secretorie sau sPI_A2 (Seilhamer și colab., 1989, J.Biol.Chem. 264: 5335-5338), ale căror activități în boala inflamatorie Gl au fost recent documentate (Minami și colab., 1992, Gut33: 914-921).
Spre deosebire de cPI_A2, sPLAg este eliberata din celulele inflamatorii (Wright și colab., 1990, J.Biol.Chem. 265: 6675-6681), plachetele sanguine ((Hayakawa și 130 colab,, 1988, J.Biochem. 104: 767-772), condrocite (Lyons-Goirdano și colab., 1989, Biochem.Biophys.Res.Commun. 164: 488-495) și celulele musculaturii netede (Nakano și colab., 1990, FEBS Lett. 261: 171-174) fiind eliberate de către citokine (Pfeilscifter și colab., 1989, Biophys.Res.Commun. 159: 385-394) și, în special, de către endotoxine (Oka și Arita, 1991, J.Biol.Chem. 266: 9956-9960). în plus, 135 deoarece mediul extracelular conține concentrațiile maxime de calciu, sPLA2 este nereglată odată ce este eliberată. Prin urmare, prin eliberarea acesteia, ea hidrolizează acidul arahidonic și alți acizi grași din poziția sn-2 a fosfolipidelor, care se găsesc în membranele celulare și bacteriene, ca și pe cei din sursele dietetice și de
RO 116525 Bl lipoproteine. Lizofosfolipidele care rezultă din îndepărtarea acidului gras sn-2 din multe astfel de fosfolipide sunt potențial lizogenice pentru celulele înconjurătoare (Okada și
Cyong, 1975, Jpn.J.Exp.Med. 45: 533-534). Astfel, această reacție poate conduce, de asemenea, la liza celulelor epiteliale și la denudația acestora în zona infiltrată, în final, fiind necesară o proliferare sporită pentru a se menține funcția de barieră.
Răspunsul inflamator, nu numai că distruge reglarea eicosanoidă normală, dar determină, de asemenea, activarea produselor genetice necesare pentru invazia celulară. Un astfel de produs, receptorul activator al plasminogenului urokinazei (uPAR), este exprimat normal de către celulele epiteliale intestinale. Fixarea acestuia $ la suprafața celulară poate constitui un determinant important al migrației celulelor
I criptice normale și al descoamării prin proteoliza suprafaței celulare (Kristensen și colab., 1991, J.Cell.Biol. 115. 1763-1771). în celulele inflamatorii, expresia genei uPAR este indusă de activatorii proteinkinazei C, prin promotorii de tumori, cum ar fi, esterul forbol TPA (Lund și colab., 1991, J.Biol.Chem. 266: 5177-5181) și prin diferite citokine (Lund și colab., 1991, EMBO J. IO. 3399-3401) care induc fenotipul i; invaziv necesar pentru infiltrarea tisulară (Stopelli și colab., 1985, Natl.Acad.Sci. USA ' 82: 4939-4943). De aceea, nu este surprinzător faptul că nivele ridicate de exprimare a uPAR au fost, de asemenea, detectate în diferite linii celulare tumorale cu potențial metastazic, incluzând celulele derivate din cancerul de colon (Pyke și colab., 1991, Am.J.Pathol. 138: 1059-1067). De un interes special sunt experimentele de co-cultură de care dovedesc că, potențialul invaziv a fost mult mai mult corelat cu exprimarea uPAR, decât cu activatorul plasminogen ligand (Ossowski și colab., 1991,
J.Cell.Biol. 115: 1107-1112). Astfel, ciclurile multiple ale răspunsurilor inflamatorii ar putea contribui, de asemenea, la supraexprimarea uPAR în celulele mucozale colonice, din care rezultă dobândirea unui fenotip invaziv într-o tumoră anterior benignă.
Astfel, celulele mucozale Gl pot fi sensibile la episoade inflamatorii cronice datorită a trei mecanisme care se intersectează: (1 ] celulele epiteliale sunt poziționate întrun mediu cu o sarcină carcinogenă mare, care poate să crească suplimentar în timpul episoadelor inflamatorii: (2) produsele ambelor cascade eicosanoide endogene și eicosanoide infiltrate, sunt agenți trofici și (3) răspunsul lor diferențiat la agenții inflamatorii, include expresia produselor genetice necesară pentru dobândirea fenotipului invaziv. Aceste trei căi la un loc ar putea determina o acțiune de transformare, rezultând inducția, progresia și invazia tumorală. De aceea, agenții care blochează anumite porțiuni din cascada eicosanoidă, sunt folositori în chimioprofilaxia cancerului de colon.
în prezent, se cunoaște pe scară largă că, polipii adenomatoși sunt precursori ai cancerului colorectal și că apariția, dimensiunea și multiplicitatea acestora sunt predictive în ce privește riscul relativ de dezvoltare a cancerului de colon (vezi Lotfi și colab., 1986, Mayo Clinic Proc. 61: 337-343). Deoarece, polipii adenomatoși sunt precursorii leziunilor în cancerul de colon, se acceptă în prezent că anumite leziuni patologice timpurii, denumite foci criptici anormali, sunt leziuni precursoare ale polipilor adenomatoși. Foci criptici aberanți (ACF) sunt identificabili în mucoasa colonului uman cu aspect normal și s-a dovedit că pot fi prezenți în număr și dimensiuni mai mari, la specimenele de la pacienți cu cancer de colon sporadic sau cu polipoze adenomatoase familial moștenite genetic (Ronucucci și colab., 1991, Human Pathol. 22(3}: 287-294; Pretlow și colab., 1991, Cancer Res. 51: 1564-1567).
140
145
150
155
160
165
170
175
180
RO 116525 Bl
Este dovedit că diferite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs)
185 sunt eficiente în reducerea numărului de animale purtătoare de tumori și a incidenței tumorilor per animal în carcinogeneza de colon pe modele de șobolan [Narisawa și colab., 1981, Cancer Res. 41: 1954-1957), (Pollard și Golab., 1983, Cancer Lett. 21: 57-61) (Moorghen și colab., 1988, J.Pathol.156: 341-347) (Reddy și colab., 1993, Gastroenterology 104: A 443), la care până la 70% reducere în incidența
190 tumorală a fost notată la doze de 80% din doza maximă tolerată. într-un studiu privind carcinogeneza de colon indusă de dimetilhidrazină, s-a observat că sulindacul reduce incidența tumorală numai când este prezentîn timpul administrării carcinogenului și,nu atunci când este administrat 17 săptămâni după administrarea carcinogenului (Moorghen și colab., 1988, J.Pathol: 156: 341-347).
195 în diferite studii retrospective, consumul de aspirină a fost evaluat ca o terapie chimioprofilactică în incidența următoare a cancerului de colon. Rezultatele acestor studii au fost pe o scală de la înjumătățirea riscului de dezvoltare a cancerului de colon (Kune și colab., 1988, Cancer Res. 48: 4399-4404), până la creșterea cu 50% a riscului (Paganini-Hill și colab., 1991, J.Natl.Cancer Inst. 83: 1182-1183). Cu toate
2oo acestea, este de menționat că orice studiu uman care utilizează aspirina și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs), în special, studiile retrospective, ar putea fi greșite prin frecvența indusă a sângerării Gl.care poate permite o detectare mai timpurie a polipului sau tumorii în grupa medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs), prin sigmoidoscopie și screening al sângerării oculte.
205 Deși, studiile retrospective cu aspirină au dovedit rezultate echivoce, rezultatele inițiale pentru anumite medicamente antiinflamatoare (NSAIDs) găsite în studiile pe animale, prezentate mai sus, au fost replicate în studii clinice umane prospective. Pentru medicamentul antiinflamator nesteroidian sulindac, prin studii randomizate, încrucișate dublu orb, controlate față de placebo s-a dovedit că acesta produce 2io regresia polipilor la nouă pacienți cu polipoză familială, într-un timp mai scurt de 4 luni (Labayle și colab., 1991, Gastroenterology 101: 635-639). în plus, dezvoltarea polipului reîncepe după retragerea sulindacului. Această dezvăluire este semnificativă, deoarece printr-un studiu similar utilizând indometacin nu s-a găsit nici o influență în ceea ce privește regresia polipului (Klein și colab., 1987, Cancer 60. 2863-2868).
215 Deși, pentru ambele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, activitatea lor antiinflamatoare derivă din inhibiția ciclooxîgenazei, sulindacul este un promedicament care este transformat în metabolitul activ al acestuia, sulfura de sulindac, prin bacteriile colonice (Shen și Winter, 1975, Adv.Drug.Res. 12: 89-245).
în contrast cu aceasta, indometacinul este ingerat în forma sa activă, fiind
220 absorbit în primul rând de tractul Gl superior, pentru distribuire sistemică (Hucker și colab., 1966, J.Pharmacol.Exp.Ther 153: 237-249). Astfel, în mod asemănător, este faptul că, concentrațiile de metabolit activ distribuite de sulindac în colon, sunt semnificativ mai ridicate, decât cele distribuite de indomentacin. Acest rezultat sugerează că, o parte semnificativă din efectul chimioprofilactic al medicamentului antiinfla225 mator nesteroidian observat este determinată de acțiunea locală a medicamentului la interfața lumen-mucozală.
Așadar, această dovadă a inhibiției indusă de medicamentul antiinflamator nesteroidian (NSAID), în ceea ce privește incidența tumorii colonice la modelele de animale, sugerează un mecanism de inhibiție prin ciclooxigenaza celulei tumorale, dar
RO 116525 Bl
230 confirmarea acestui mecanism lipsește. Țesutul tumoral extirpat de la animalele tratate cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs), a dovedit ca secretă nivele mult reduse de PGE2, ceea ce este compatibil cu aceasta ipoteză (Reddy și colab., 1992, Carcinogenesis 13: 1019-1023). Cu toate acestea, majoritatea tumorilor colonice sunt heterogene cu referire la tipurile celulare rezidente ale acestora și prin diferite referate s-a documentat că liniile celulare epiteliale generate din adenocarcinoamele colorectale nu sunt mari producătoare de PGES sau alte prostanoide (Hubbard și colab., 1988, Cancer Res. 48: 4770-4775). Un referat, privind producerea eicosanoidă a celulelor fracționate din țesutul colonului uman, arată că, celulele epiteliale tumorale produc PGE2 la nivele similare cu țesutul neimplicat, în timp ce celulele mononucleare derivate de la tumori prezintă o sinteză eicosanoidă semnificativ mai mare, decât corespunzătoarele lor normale (Maxwell și colab., 1990, Digestion 47: 160-166). De aceea, celulele țintă sensibile la inhibiția prin medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs) nu pot fi celule epiteliale tumorale, dar pot fi alți rezidenți producători de PG la nivele înalte la care celulele epiteliale sunt sensibile.
Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs) poartă profite semnificative de efecte secundare. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene nu sunt specifice pe țesuturi în inhibiția de către ele a produselor ciclooxigenazei și, atât sistemul gastrointestinal, cât și cel renal sunt, în special, sensibile. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene reduc perfuzia renală rezultând nefrotoxicitate (Clive și Stoff, 1984, N.Engl.J.Med. 310. 563-572) și deoarece, prostaglandinele sunt necesare pentru funcțiile normale diferențiate ale epiteliului Gl, ulcerația gastrică indusă de (NSAIDs) este un contributor semnificativ la morbiditate și mortalitate asociată cu această clasă de medicamente (Langman, 1989, Gastroenterology 96: 640-646; Bjarnason și colab., 1992, Gastroenterology 104: 1832-1847). în intestinul inferior, terapia cronică cu (NSAIDs) s-a dovedit că produce colite, de la proctite până la pancolite (Tanner și Raghunat, 1988, Digestion 41: 116-120). într-un studiu retrospectiv, s-a estimat că ingestia de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene a fost găsită, la 25% din pacienții prezentând sângerări și perforații ale intestinului gros și subțire (Langman și colab., 1985, Br.Med.J.29O. 347-349). în final, la pacienții cu boli inflamatorii cronice intestinale existente, care sunt deja la riscuri înalte de dezvoltare a cancerului colo-rectal, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care nu conțin 5-ASA, ca și terapia cu aspirină sunt contraindicate, datorită exacerbării condiției de boală existente (Rampton și Sladen, 1981, Prostaglandins 21: 417425). Medicamentul ideal pentru chimioprofilaxia cancerului de colon este, așadar, unul cu profilul următor:
1) . Specific colonului. Acesta va fi un promedicament fără o activitate elaborată în tractul superior Gl, dar care se transformă în forma activă, după ce ajunge la colon (asemănător sulindacului).
2) . Absorbție limitată. Absorbția produsului original și a metaboliților să fie minimă, în special, odată ce s-a transformat în forma sa activă.
3) . Lipsa activității sistemice. Odată absorbit, inactivarea metabolică va transforma medicamentul în forma sa inactivă și astfel, efectele sistemice sunt limitate asupra sistemului renal și sistemului Gl.
4) . Proprietăți antioxidante. Activitatea antioxidantă specifică pe colon va servi în plus, pentru a scade sarcina carcinogenă.
235
240
245
250
255
265
270
275
RO 116525 Bl
5). Mecanismul antiinflamator asemănător medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Metabolitul activ va inhiba căile metabolice eicosanoide induse de inflamație, totuși inhibiția eicosanoidă preferată este fără compromiterea căilor metabolice bazale de menținere.
280 în concluzie, s-a arătat că anumite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene inhibă incidența tumorii colonice la modelele de animale cu inducție carcinogenică și inhibă dezvoltarea polipilor la om. Deși, mecanismul de inhibare a tumorilor prin medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene este nedemonstrat, aceste medicamente pot modula producerea și metabolismul eicosanoid gastrointestinal. Din nefericire,
285 aceste medicamente au, de asemenea, un profil de efecte secundare gastrointestinale serioase și deranjamente, care pot face imposibilă utilizarea lor cronică. De aceea, este foarte de dorit să se identifice astfel de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care sunt eficiente ca agenți chimioprofilactici, dar cărora le lipsesc aceste efecte secundare. Chan, US Patent nr. 4412992 descrie prepararea derivaților
290 acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic și utilizarea acestora în tratamentul colitei ulceroase.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este o metodă de tratament și prevenire a cancerului de colon folosind o compoziție farmaceutică cu derivați ai acidului 2hidroxi-5-fenilazobenzoic ca, agenți chimioterapeutici și chimioprofilactici.
295 Metoda, conform invenției, constă în administrarea la om a unei cantități eficiente din compoziția farmaceutică cuprinzând un derivat al acidului 2-hidroxi-5fenilazobenzoic, cu formula generală:
în care: X este o grupare -S02- sau -CD- și R este, fie un radical fenil sau carboximetilfenil, fie un radical, cu formula: -(CH2)n-Y, în care: Y este o grupare 305 hidroxil, o grupare amino, o grupare monoalchilamino sau dialchilamino, ale căror fragmente alchil conțin până la 6 atomi de carbon, sau o grupare de acid carboxilic sau sulfonic și n este un număr întreg, de la 1 la 6 și în care unul sau mai mulți atomi de hidrogen în radicalul alchilenic pot fi înlocuiți de grupări amino, grupări monoalchilamino sau grupări dialchilamino, ale căror fragmente alchil conțin până la 6 atomi 3io de carbon sau radicali alchil și, în care, radicalul -(CH2]n-Y este, fie atașat direct la atomul de azot, fie printr-un ciclu benzenic, cu condiția, ca R-NH-X- să fie diferit, de radicalul -C0-NH-CH2-CD0H; sau un ester sau un metabolit activ sau un produs de oxidare a unui metabolit activ al acestuia sau o sare netoxică, acceptabilă farmaceutic a derivatului acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic, în amestec cu un diluant sau un 315 vehicul farmaceutic lichid sau solid, compoziția farmaceutică se administrează oral sau rectal într-o doză zilnică cuprinsă, între 1.14 g/70 kg corp/zi, suplimentar putânduse adminstra medicamente antiinflamatoare nesteroidice.
Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:
- nu apare ulcerația gastrică sau duodenală în urma administrării de lungă 320 durată;
- specificitate pentru inhibarea celulelor canceroase de colon uman.
RO 116525 Bl
Invenția prezintă o compoziție farmaceutică care constă din derivatul acidului 2-hidroxi-5-feniazobenzoic sau un ester sau un metabolit activ sau un produs de oxidare al unui metabolit activ al acestuia sau o sare a derivatului acidului 2-hidroxi-5fenilazobenzoic sau esterul sau metabolitul activ al acestuia, în amestec cu un diluant sau vehicul farmaceutic lichid sau solid.
Conform altei realizări a prezentei invenții, derivatul acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic este balsalazida.
Conform altei realizări a prezentei invenții, metabolitul activ este 5-ASA.
Potrivit altei realizări a prezentei invenții, produsul de oxidare al unui metabolit activ este produsul de oxidare al 5-ASA.
Potrivit altei realizări a prezentei invenții, produsul de oxidare al 5-ASA este acidul gentisic sau 5-nitrosalicilatul.
Potrivit unei alte realizări a prezentei invenții, compoziția farmaceutică este administrată oral la un individ care suferă de cancer de colon sau este la riscul de dezvoltare a cancerului de colon, într-o doză zilnică cuprinsă, între 1 până la 14 g per 70 kg greutate corporală, pe zi, din derivatul acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic sau un ester sau metabolit activ sau un produs de oxidare al metabolitului activ al acestuia sau o sare a derivatului acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic sau un ester sau metabolit activ sau produs de oxidare al unui metabolit activ al acestuia.
Conform unei alte realizări a prezentei invenții, compoziția farmaceutică este administrată rectal la individul care suferă de cancer de colon sau este la riscul dezvoltării cancerului de colon, într-o doză zilnică cuprinsă, de la 1 la 14 g per 70 kg greutate corporală pe zi, din derivatul acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic sau un ester sau metabolit activ sau un produs de oxidare al unui metabolit activ al acestuia sau dintro sare a derivatului acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic sau un ester sau metabolit activ sau un produs de oxidare al unui metabolit activ al acestuia.
Derivații acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic, în special, balsalazida și metaboliții activi ai acesteia, au fost găsiți a fi eficienți în chimioprofilaxia cancerului de colon. Acești derivați ai acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic, au următoarea formulă generală:
325
330
335
340
345
350
355 în care: X este o grupare -S02- sau -C0-; și R este un radical fenil sau carboximetilfenil sau un radical, cu formula -(CHg]n-Y, în care: Y este o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare monoalchilamino sau dialchilamino, ale căror fragmente de alchil conțin până la 6 atomi de carbon sau o grupare de acid carboxilic sau sulfonic și n este un număr întreg, de la 1 la 6 și, în care, unul sau mai mulți atomi de hidrogen din radicalul alchilenic se pot înlocui prin grupări amino, grupări monoalchilamino sau grupări dialchilamino, ale căror fragmente de alchil conțin până la 6 atomi de carbon sau radicali alchil și, în care, radicalul -(CHe]n-Y este atașat, fie direct la atomul de azot, fie prin intermediul unui ciclu benzenic, cu condiția ca, R-NH-X- să fie diferit de radicalul -C0-NH-CH2-C00H.
360
365
RO 116525 Bl
415 în plus, atât balsalazida intactă, cât și 5-ASA sunt agenți chelatici eficienți de radicali liberi contra 02- și OH:. Balsalazida și 5-ASA, atunci când sunt incubate cu biopsia rectală de la pacienții cu colită ulceroasă, reduc producerea metabolitului de oxigen reactiv din mucoasa rectală, cu peste 90%. Ambii agenți sunt, așadar, mult mai eficienți decât antioxidanții, ca taurina, ascorbatul sau N-acetil cisteina, când sunt utilizați în concentrații similare (Simmonds și colab., 1992, Gastroenterology 102: A 696).
Balsalazida posedă activitate antiinflamatoare în diferite modele de inflamație colonică la animale, ca și la pacienții cu colită ulceroasă activă(Green și colab., 1993, Gastroenterology 104: A709) sau la cei cu colită ulceroasă pasivă (Gaiffer și colab., 1992, Ailment.Pharmacol.Ther. 6: 479-485). Important este faptul că, medicamentul manifestă o toleranță gastrointestinală excelentă.
Balsalazida și 5-ASA inhibă proliferarea celulară în cancerul de colon, in vitro. 5-ASA, ca și balsalazida, prezintă o activitate de inhibare semnificativă a dezvoltării celulare în cancerul de colon uman.
Produsele de oxidare a 5-ASA inhibă proliferarea celulelor cancerului de colon, in vitro. Produsele de oxidare a 5-ASA prezintă, în mod neașteptat, o activitate de inhibare a dezvoltării celulare în cancerul de colon uman, când se compară cu 5-ASA.
Derivații acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic, conform prezentei invenții, în special, balsalazida și metaboliții acesteia, sunt folositori pentru chimioterapia cancerului de colon. De preferință, aceștia se administrează la indivizii umani suferinzi de cancer de colon sau având riscul dezvoltării cancerului de colon, sub formă de compoziții farmaceutice cuprinzând derivatul sau derivații acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic. Compoziția farmaceutică poate cuprinde, de asemenea, unul sau mai multe excipiente, vehicule și/sau diluanți netoxici, acceptabili farmaceutic. Se preferă administrarea orală. Se utilizează tehnici de formulare standard, farmaceutice, cum sunt cele descrise în Pemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, PA, ultima ediție.
Compozițiile pot fi sub formă de tablete, capsule, pudre granule, tablete rombice, preparate lichide sau sub formă de geluri. Tabletele și capsulele pentru administrare orală pot fi sub formă de doze unitare convenabile și pot conține excipiente convenționale. Ca exemple pentru acestea se menționează: agenții lianți ca sirop, acacia, gelatină, sorbitol, tragacant și polivinilpirolidonă; materiale de umplutură ca lactoza, zahărul, amidonul de porumb, fosfatul de calciu, sorbitolul sau glicina; lubrifiant! de tabletare ca stearat de magneziu, dioxid de siliciu, talc, polietilenglicol sau silice; dezintegranți ca amidonul de cartof sau agenți de umectare acceptabili, cum ar fi: laurii sulfatul de sodiu. Tabletele pot fi acoperite potrivit metodelor bine cunoscute în practica farmaceutică normală. Preparatele lichide orale pot fi sub formă, de suspensii apoase sau uleioase, soluții, emulsii, siropuri sau elixiruri sau pot fi prezentate ca produse uscate pentru reconstituire cu ajutorul apei sau a altor vehicule convenabile, înainte de utilizare. Astfel de preparate lichide pot conține aditivi convenabili, cum ar fi, agenți de suspendare ca sorbitolul, siropul, metil celuloza, siropul de glucoza, gelatina, grăsimile comestibile hidrogenate, agenții de emulsionare ca, lecitina, sorbitan monooleatul sau acacia; vehicule neapoase (incluzând uleiuri comestibile), de exemplu, uleiul de migdale, uleiul de nucă de cocos fracționat, esteri uleioși ca, glicerina, propilenglicolul sau alcoolul etilic; conservanți ca, parahidroxibenzoat de metil sau propil sau acidul sorbic și, dacă este dorit, agenți de colorare sau aromatizare convenționali.
420
425
430
435
440
445
450
455
RO 116525 Bl
Procentajul de material activ din compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții poate fi variat, acesta fiind necesar să reprezinte o proporție, astfel, încât să se obțină o doză convenabilă pentru efectul terapeutic dorit. în general, preparatele prezentei invenții vor fi administrate pe cale orală sau rectală la om, în cantități, de la 1 la 14 g de substanță activă pe zi, per 70 kg greutate corporală.
în continuare, se prezintă 3 exemple de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1-8, care reprezintă:
- fig.1, prezintă structura chimică a derivatului acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic în care numele generic este balsalazida. Fragmentul de aminosalicilat, acidul 5-aminosalicilic (5-ASA), este legat la molecula suport, 4-aminobenzoil-beta-alanina (4ABA), printr-o legătură azo.
- fig.2, prezintă efectele 5-ASA asupra proliferării liniei HT-29 de celule de adenocarcinom, la doze, de O; 0,1; 1,0; și 10 mM. Numărul de celule prezentat reprezintă media experimentelor triplicate.
- fig.3, prezintă efectele 5-ASA asupra proliferării liniei celulare LS174T de adenocarcinom, la doze, de O; 0,1; 1,0; și 10 mM. Numărul de celule prezentat este media experimentelor triplicate.
- fig.4, prezintă o analiză a numărului de cripte colonice anormale induse prin tratarea grupelor de șobolani cu carcinogen, azoximetan, în prezența sau absența balsalazidei administrată în apa de băut.
-fig.5, prezintă răspunsurile inhibitorii relative, produse de balsalazidă și 5-ASA la concentrații scăzute.
- fig.6A și fig.6B, prezintă distribuția focilor criptici anormali în tot colonul la animalele de control și la animalele injectate cu A0M (20 mg/kg), respectiv, a doua injectare după 6 săptămâni. Numărul de foci conținând 1,2, 3, 4 sau 5 sau mai mulți foci, se arată în (curbele inferioare până la, respectiv, curbele superioare la fiecare tablou).
- fig.7, arată inhibiția proliferării celulelor LS174T la diferite concentrații de 5ASA dizolvat în mediu la 4 zile înainte de expunere la celulele (negre) sau 5-ASA la 10 mM dizolvate în mediu, imediat înainte de expunerea la celulele (albe). Celulele sunt dezvoltate un timp adițional de 4 zile îhainte de determinarea cantitativă.
- fig.8A și 8B, prezintă inhibiția proliferării celulare în cancerul de colon, prin diferite concentrații a două produse de oxidare a 5-ASA, gentisat și, respectiv, 5nitrosalicilat.
Exemplul 1. Balsalazida și 5-ASA inhibă proliferarea celulară în cancerul de colon, in vitro
Activitatea balsalazidei și a metabolitului acesteia 5-ASA asupra dezvoltării celulare în cancerul de colon, s-a demonstrat, in vitro, utilizând celule de adenom uman HT-29 și LS174T. Celulele se dezvoltă în mediu Eagle modificat de Dulbeccos, suplimentat, cu 10% ser de vițel, în atmosferă, de 5% C02, la temperatura, de 37°C. Pentru experimentele de dezvoltare, celulele sunt însămânțate pe discuri de culturi de țesuturi, având 24 de godeuri (2 cma /godeu),la o densitate de 20000 celule pe godeu și se lasă să se depună, timp de 12 h. Mediul de dezvoltare este apoi schimbat și înlocuit cu mediu proaspăt care conține medicamentele de testat. Medicamentele de testat sunt apoi dizolvate în mediul de cultură tisular, la o concentrație dorită și se adaugă apoi în godeurile individuale. Pentru determinarea numărului de celule în
RO 116525 Bl fiecare godeu, mediul de cultură este îndepărtat și celulele sunt spălate cu o soluție de ser fiziologic tamponat cu fosfat. Celulele sunt apoi incubate, timp de 15 min, cu o soluție de tripsină și EDTA, până se separă. Celulele separate sunt apoi îndepărtate din cavități și numărate cu ajutorului Numărătorului Coulter (Model ZBI). Așa cum se arată, în fig. 2 și 3, dezvoltarea liniilor celulare HT-29 și LS174T, în cancerul de colon uman, este inhibată prin concentrații mărite progresiv de 5-ASA. La o doză de 10 mM de 5-ASA inhibiția crește la 82% și, respectiv, la 95%.
Au fost efectuate, de asemenea, studii comparative pentru testarea eficienței balsalazidei cu cei doi metaboliți ai acesteia, 5-ASA și 4-ABA, ca și cu acidul acetilsalicilic (aspirina), asupra proliferării celulelor canceroase. Așa cum se arată în tabelul I, acidul acetilsalicilic care inhibă covalent ciclooxigenaza, este un inhibitor potențial, în acest test, ca și medicamentul original, balsalazida. Totuși, 4-ABA, molecula suport a balsalazidei este inactivă. Numărul de celule prezentat în tabelul I este media godeurilor de cultură, triplicate.
Tabelul I
510
515
520
| HT-29 LS174T | |||||
| Condiție | Doză | Nr. de celule în ziua 10 | % din celule martor | Nr. de celule în ziua 10 | % din celule martor |
| Martor | - | 1315800 | - | 709750 | - |
| Acid acetilsalicilic | (10mM) | 14625 | 1,11 | 8300 | 2,24 |
| Balsalazidă | (10mM) | 47500 | 3,60 | 24925 | 3,51 |
| 5-ASA | (10mM) | 512825 | 38,97 | 8675 | 1,22 |
| 4-ABA | (10mM) | 1316625 | 100,06 | 768700 | 108,30 |
525
530
Alte studii desemnate să examineze relația doză-răspuns în efectul inhibitor al dezvoltării cu balsalazidă și 5-ASA arată că ambii compuși produc rezultate similare, când pentru examinare se utilizează, fie celule HT-29, fie celule LS174T. Pentru studiile de examinare a relației doză-răspuns, se adaptează o analiză sensibilă cu legarea unui colorant, care permite analiza simultană a unor doze și agenți multipli în plăcile având 96 de godeuri. Celulele sunt aduse pe aceste plăci și lăsate să adere, timp de 24 h, înainte de adăugarea medicamentului de studiat. Se determină apoi, densitatea celulară, după 4 zile, prin fixarea godeurilor și colorarea cu colorantul Sulforhodamină B. Densitatea optică a culturilor colorate s-a determinat apoi, utilizând un dispozitiv de citire, la 495 nm a plăcilor cu 96 de godeuri (Skehan și colab., 1990, J.Natl.Cancer lnstB2: 1107-1112).
Așa cum se arată în fig. 5, balsalazida produce consistent un răspuns inhibitor mai mare la concentrații mai mici decât 5-ASA. Utilizând HT-29 ca tip de celule, valorile IC50 sunt 5,7 mM și, respectiv, 11,8 mM, în timp ce, utilizând celule de tipul LS174T, valorile respective de IC50 sunt de 5,2 mM și, respectiv, de 11,5 mM. La cele mai mici concentrații de 5-ASA testat (0,1-1,0 mM pentru LS174T și 0,1 -4 mM pentru HT-29), o creștere semnificativă statistic și reproductibilă a numărului de celule
535
540
545
RO 116525 Bl
550
555
560
565
570
575
580
585
590 de aproximativ 20% s-a observat cu arabele tipuri de celule. Acest fapt este compatibil cu rezultatele publicate mai înainte de alți specialiști, care au observat o creștere a sintezei de proteine indusă de alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene [NSAIDs) la concentrații mici, urmată de o inhibare la concentrații mai mari [Hial și colab., 1977, J.Pharm.Exp.Therap. 202:446-452).
Exemplul 2. Influența balsalazidei și metabolicilor asupra formării criptice anormale, la șobolani
Criptele anormale sunt descrise în mod original în mucoasa colonică indusă de carcinogen, ca și cripte de dimensiuni mai mari, cu învelișul epitelial mai gros și zone pericriptale mai mari (Bird și colab., 1989, Cancer Surv. 8: 189-200). Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs) se află printre cei mai potenți inhibitori ai formării criptelor anormale induse de carcinogen, azoximetan (A0M) la șobolan (Wargovich și colab., 1992, J. Cell. Biochem. 16G. 51-54). Activitatea antitumorală a diferiților agenți a fost confirmată pe studii pe termen lung efectuate pe animale, utilizând azoximetan (A0M). Modelul de criptă anormală este astfel o analiză ideală in vivo, pentru eficiența balsalazidei și metaboliților.
Eficiența balsalazidei (BSZ) și a metaboliților acesteia, acidul 5-aminosalicilic (5ASA) și 4-aminobenzoil-beta-alanină (4-ABA) asupra inhibării formării criptelor anormale, a fost determinată pe un model de cancer de colon indus cu azoximetan (A0M) la șobolan. Au fost utilizate patru grupe de șobolani masculi a 5 indivizi de tipul F 344. Animalele au fost în vârstă de 6-8 săptămâni, la începutul dozării cu o greutate inițială în intervalul de +/-20%, față de media generală. Răspunsul așteptat la tratamentul cu azoximetan (A0M) din studiile publicate este cel de formare a 100-140 cripte anormale per animal (Wargovich și colab., 1992, J.Cell.Biochem.16G: 51-54). Utilizând această categorie de răspuns și o analiză x2 cu interval de încredere de 95%, mărimea probei de 5 animale per grup, permite detectarea inhibării semnificative statistic (la un nivel p<0,05) prin medicamentele testate când se observă un număr de peste 50-75 cripte anormale per animal. Animalele sunt aclimatizate cu 10 zile înainte de a fi randomizate în grupele de testare, prin clase de greutatea corporală. Medicamentul de testat este dizolvat în apa de băut, la o concentrație care duce la obținerea dozei dorite per animal, pe zi, pe baza unei medii a consumului de apă de 50 ml pe zi, per animal. Două grupe sunt lăsate cu tratament de medicament, timp de o săptămână, înainte de injectarea azoximetanului (A0M).
Carcinogeneza este indusă prin injectarea subcutanată a azoximetanului (A0M), la 20 mg per kg, cantitate dată la începutul săptămânii 2 și săptămânii 3. Dozarea articolului de testare continuă apoi, până la sfârșitul săptămânii 5.
Alegerea nivelului de dozare pentru balsalazidă este realizată prin reexaminarea altor studii preclinice, pentru eficiență în modele de colită. O doză de 200 mg/kg/zi la un șobolan de 500 g echivalează cu o doză de 14 g pe zi la un pacient de 70 kg, cu aproximativ de două ori doza terapeutică pentru tratamentul colitei ulceroase active și de peste 4 ori cu doza de menținere a remisiunii. Acest nivel de dozare rezultă la concentrații ale 5-ASA de 5-20 mM. Doza de balsalazidă maxim tolerată la șobolan este în exces de 12000 mg/kg/zi. Greutățile corporale sunt înregistrate de două ori pe săptămână și tot de două ori pe săptămână se măsoară apa consumată la fiecare cușcă de animale. Consumul este calculat ca media de ml/animal/cușcă. Pentru analiza criptelor anormale, animalele sunt sacrificate sub eutanasie, de C02, la sfârșitul a trei săptămâni sau la sfârșitul a cinci săptămâni de dozare.
595
RO 116525 Bl
Intestinul gros este apoi excizat la cec și anus, după care se îndepărtează și se deschide longitudinal. Țesutul este evacuat de conținut, spălat cu o soluție de ser fiziologic și fixat, la o temperatură, de 4°C, timp de două ore, în paraformaldehidă 2% și colorat cu albastru de metilen 0,2%, timp de 3-5 min. După spălarea cu soluția de ser fiziologic, numărul de foci ai criptelor anormale este înregistrat prin calcul sub microscop la amplificare, de 40-100 X. Se măsoară, de asemenea, lungimea țesutului colonie. O probă reprezentativă a leziunilor identificate global, este introdusă în glicol metacrilat, la temperatura, de 4°C; secțiunile de 3-4 pm la fiecare dintre foci, se colorează cu hematoxilină, eozină și azur (HEA), pentru evaluare histologică.
Pentru analiza eroziunii gastroduodenale, se îndepărtează fundus-ul, atrum-ul și duodenul, care se prelucrează separat, ca mai sus. Eroziunile gastrice sunt înregistrate, utilizând indicele gastric de eroziune, dependent de lungime și severitate, așa cum se descrie în literatură (Paskar și colab., 1986, Prostaglandins 31: 283-287].
Rezultatele sunt arătate în fig. 4, în care, numărul mediu de cripte anormale per cm longitudinal de țesut colonie, este înregistrat la fiecare animal examinat, la una sau trei săptămâni, după două injectări subcutanate cu azoximetan (AOM). La ambele puncte de timp de examinare, animalele tratate cu balsalazidă au mult mai redus numărului mediu de cripte anormale, decât la animalele de control. în săptămâna 1, apare o inhibiție, de 61,8% și în săptămâna 5 apare o inhibiție, de 58,1% în numărul mediu de cripte anormale.
Datele prezentate în fig. 4 au fost colectate din țesutul colonie distal pe o lungime de 7-8 cm. La aceste puncte de timp, la început, această suprafață conținea, peste 80% din totalul de foci criptici anormali. Un studiu adițional a fost astfel desemnat pentru a examina un punct de timp mai lung, pentru evaluarea distribuției în tot colonul de 25 cm și pentru determinarea posibilității inițierii tratamentului cu medicament, după a doua injectare cu azoximetan (AOM). Acest ultim obiectiv este de un interes special, deoarece este important să se demonstreze că, agentul chimioprofilactic inhibă progresia dezvoltării criptelor anormale, ca urmare a transformării inițiale prin carcinogen. în cel de al doilea studiu, grupele de 8 animale care au primit două injectări cu azoximetan în fiecare săptămână, se tratează cu balsalazidă, acest tratament fiind apoi inițiat cu o grupă, timp, de 24 h, după a doua injectare. Șase săptămâni mai târziu, animalele sunt supuse analizei pentru criptele anormale. Criptele sunt colorate in situ, prin instilare rectală, cu o soluție 0,2% de albastru de metilen, timp, de 15 min, sub anestezie. Animalele sunt apoi exsanguinizate, țesutul colonie de la anus până la cec este extirpat, spălat și fixat, timp, de 2 h, în paraformaldehidă 2%. Criptele se numără prin vizualizare la microscop cu amplificare de 40X. în plus, la datele colectate privind numărul de foci, au fost colectate, de asemenea, date privind multiplicitatea criptelor anormale per foci. Datele menționate sunt prezentate în -fig. 6. Este evident că, atunci când balsalazida este administrată, începând, de la 24 h, după cea de a doua injectare cu azoximetan (AOM), se observă o inhibare dramatică a focilor criptici anormali, care este comparabilă cu experimentul anterior (aproximativ 60% inhibiție în general), așa cum se ilustrează în fig. 4.
Studiile anterioare efectuate de Pretlow et al. (Pretlow și colab., 1992, Carcinogenesis 13: 1509-1512) au dovedit relația între multiplicitatea criptelor anormale și dezvoltarea ultimelor tumori, utilizând același model de carcinogeneză. în aceste studii, numărul de foci criptici anormali conținând 4 sau mai multe cripte
600
605
610
615
620
625
630
635
640
RO 116525 Bl
645
650
655
660 anormale, este strâns legat de formarea de tumori, sugerând că acești foci mai mari sunt asemănători celor care determină progresul tumorilor. Datele din experimentul anterior sunt analizate pentru determinarea efectului balsalazidei asupra multiplicității criptelor anormale. Aceste date sunt prezentate mai jos, în tabelul II și dovedesc că balsalazida exercită o inhibare mai mare a numărului de foci, conținând 4 sau mai multe cripte anormale, decât cei având mai puțin de 4 cripte anormale. Pentru focii cu 1-3 cripte, inhibarea medie este de ordinul, a 57 până la 61% (p<0,003, testul exact Fischer), în timp ce numărul de foci cu 4 sau mai multe cripte este redus cu o medie, de 72-76% (p<O,OO1). Când rezultatele privind numărul de foci conținând 4 sau mai multe cripte se compară cu cei care conțin 3 sau mai puține cripte, diferența rămâne statistic semnificativă la nivelul p<0,022, utilizând exact testul Fischer.
Inhibarea cu balsalazidă a multiplicității criptelor anormale
Numerele prezentate sunt numărul mediu de foci de diferite mărimi în fiecare grupă de 8 animale, măsurat la 6 săptămâni după a doua injectare cu azoximetan (AOM).
Tabelul II
| Multiplicitate | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 la 8 | Total |
| Balsalazidă | 10,3 | 19,1 | 15,3 | 8,5 | 9.6 | 63,75 |
| Control | 24 | 48,8 | 37,3 | 30,5 | 40,6 | 181,75 |
| %lnhibiție | 57±23% | 61+16% | 59±17% | 72±19% | 76±12% | 65±10% |
| Fischer | 0,001 | 0,001 | 0,003 | 0,0001 | 0,0001 | 0,001 |
665
670
675
Aceste rezultate arată că focii conținând cel mai mare număr de cripte anormale sunt reduși aproape de două ori față de focii care conțin 2-3 cripte anormale. Când se interpretează în contextul rezultatelor, lui Pretlow și colab., este probabil că această inhibare se va transpune într-o inhibare a formării tumorii, când animalele sunt examinate la puncte de timp ulterioare.
Exemplul 3. Influența produselor de oxidare a 5-ASA asupra proliferării celulare în cancerul de colon in vitro
Deși, inhibarea observată la balsalazidă în exemplele de mai sus, a fost identică între ambele tipuri de celule, celulele LS174T apărând consistent a fi mult mai sensibile la acțiunile 5-ASA, față de celulele HT-29. în plus, răspunsul de inhibare al ambelor tipuri de celule la 5-ASA variază între experimentele individuale, de la un maxim de 70% până la un minim de 10%. în experimentele desemnate pentru determinarea sursei variabilității s-a determinat că soluțiile-mamă de 5-ASA,care au fost preparate cu minimum 3 zile înainte de adăugare la celule, au produs în mod consecvent un efect inhibitor mai mare. Diferența este demonstrată îh fig. 7.
în acest experiment, dezvoltarea celulelor LS174T expuse la 10mM de 5-ASA proaspăt dizolvat, prezintă un răspuns de creștere după 4 zile care este, de 82,7% față de cel prezentat de celulele de control. în contrast, tumora din culturile paralele expuse la 10 mM de 5-ASA, care s-a dizolvat în mediul de cultură cu 4 zile înainte de începerea experimentului arată un răspuns de creștere după 4 zile, care reprezintă numai 22,9% față de cel prezentat de culturile de control.
680
RO 116525 Bl
685
Această diferență remarcabilă sugerează ca 5-ASA s-a transferat într-un metabolit mult mai activ, dar în prezența anumitor componente din mediu. Una din activitățile importante asociate cu 5-ASA o reprezintă proprietățile antioxidante ale acestui compus. Într-adevăr, anumite beneficii terapeutice în tratamentul inflamației intestinale s-a dovedit a fi derivate din abilitatea de eliminare a radicalilor liberi incluzând O2- eliberat de celulele inflamatoare și astfel, se reduce lezarea oxidativă. Aceasta sugerează că schimbările observate în activitatea de inhibare asociată cu 5-ASA când are loc preincubarea în mediul de cultură de țesuturi, ar putea fi compatibile cu acțiunea de oxidare. Pentru a testa această posibilitate, 5-ASA se supune la oxidare, utilizând hipocloritul de sodiu în diferite proporții și, ulterior, se evaluează activitatea de inhibare a dezvoltării celulare. Așa cum se arată, în tabelul III, de mai jos, cantitățile crescânde de hipoclorit au ca rezultat mărirea activității de inhibare a 5-ASA.
Creșterea activității de inhibare a dezvoltării de 5-ASA ca urmare a expunerii la hipoclorit
Tabelul III
| 5-ASA [mM) | Na hipoclorit (mM) | *Creștereaîn inhibarea dezvoltării (%) |
| 10 | 0 | 0 |
| 1D | 0,01 | 2 |
| 10 | 0,05 | 4 |
| 10 | 0,1 | 8 |
| 10 | 0.2 | 26 |
| 10 | 0,3 | 42 |
| 10 | 0,4 | 48 |
* Activitatea de inhibare de bază cu 5-ASA neoxidat este de 45%. Activitatea de inhibare de fond cu □,4niM de hipoclorit de sodiu (NaOCI) este mai mică de 2%.
Studiile precedente efectuate de alți specialiști au arătat că, condițiile de oxidare, cum ar fi, cea de expunere la hipoclorit sau peroxid de hidrogen pot duce la creșterea diferiților metaboliți 5-ASA. Două astfel de produse de oxidare, acidul gentisic (Dullși colab., 1987, Biochem.Pharmacol.3&. 2467-2472) și 5-nitrosalicilatul (Laffafian și colab., 1991, Biochem.Pharmacol.42: 1869-1874) au fost elucidați. Conform rezultatelor de mai sus, ambele produse de oxidare ai 5-ASA au fost testate pentru activitatea de inhibare a dezvoltării celulelor în cancerul de colon. Așa cum se arată în tabelul IV, utilizând patru linii celulare diferite de cancer de colon uman, ambii metaboliți inhibă dezvoltarea celulară cu derivatul 5-nitro, care apare mai puternic. în tabelul IV următor se prezintă sumar potențialul relativ al balsalazidei, metabolitul său primar, 5-ASA și două din posibilele produse de oxidare ale 5-ASA asupra inhibării dezvoltării la fiecare linie celulară.
690
695
700
705
710
715
720
725
RO 116525 Bl /C5O a balsalazidei și metaboliților de inhibare a proliferării celulelor cancerului de colon uman. Concentrațiile sunt în mM.
Tabelul IV
| Linia celulară | Balsalazidă | 5-ASA | 5-ASAox. | Gentisat | 5-NSA |
| LS174T | 5.29 | 11,56 | 6,55 | 5,85 | 2,69 |
| HT-29 | 5,71 | 11,89 | 5,91 | 5,05 | 1,63 |
| LoVo | 5,00 | 10,21 | 5,44 | 4,42 | 1,38 |
| HRT-18 | 3,88 | 10,49 | 6,98 | 2,98 | 1,46 |
735
Toate publicațiile și aplicațiile de brevet citate în această specificație sunt încorporate aici prin referință la aceeași extindere; fiecare publicație individuală sau aplicație de patent fiind specifică și indicată individual a fi încorporată prin referința.
Prezenta invenție, fiind acum complet descrisă, este evident potrivit proce740 deelor obișnuite în domeniu că multe schimbări și modificări pot fi realizate fără a se depărta de la spiritul sau sfera revedicărilor anexate.
Revendicări
Claims (7)
- 745 1, Metodă de tratament și prevenire a cancerului de colon, prin administrarea unei compoziții farmaceutice ce conține un derivat al acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale:750R-NH-X în care: X este o grupare -S02- sau -CO-,iar R este un radical fenil sau carboxi755 metilfenil, fie un radical cu formula -(CH2)n-Y, în care Y este o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare monoalchilamino sau dialchilamino, fragmente de alchil, care conțin până la 6 atomi de carbon sau o grupare de acid carboxilic sau acid sulfonic și n este un număr întreg, de la 1 la 6 și, în care, unul sau mai mulți atomi de hidrogen din radicalul alchilen pot fi înlocuiți de grupări amino, grupări monoalchilamino 760 sau dialchilamino, fragmente de alchil care conțin, până la 6 atomi de carbon, sau radicali alchil și în care radicalul -(CH2)n-Y este atașat direct la atomul de azot sau prin ciclul benzenic, cu condiția ca R-NH-X- să fie diferit de -CO-NH-CHa-COOH sau esterul, metabolitul activ, produsul da oxidare al metabolitului activ al acestuia sau sarea derivatului acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic, în amestec cu un diluant sau un vehicul 765 farmaceutic lichid sau solid, caracterizată prin aceea că, compoziția farmaceutică se administrează oral într-o doză zilnică cuprinsă, între 1...14 g/7O kg corp/zi, suplimentar, putându-se administra medicamente antiinflamatoare nesteroidice.
- 2. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că doza zilnică poate fi mărită progresiv în acest interval,RO 116525 Bl770 . !:·'·Ι
- 3. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că derivatul acidului 2-hidroxi-5-fenilazobenzoic este balsalazida.
- 4. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că metabolitul activ este acidul 5-aminosalicilic.
- 5. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că produsul de oxidare al metabolitului activ este un produs de oxidare al acidului 5-aminosalicilic,
- 6. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că produsul de oxidare al acidului 5-aminosalicilic este acidul gentisic.
- 7. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că produsul de oxidare al acidului 5-aminosalicilic este 5-nitro-salicilatul.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/178,578 US5498608A (en) | 1994-01-07 | 1994-01-07 | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
| PCT/US1995/000055 WO1995018622A1 (en) | 1994-01-07 | 1995-01-06 | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO116525B1 true RO116525B1 (ro) | 2001-03-30 |
Family
ID=22653104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-01403A RO116525B1 (ro) | 1994-01-07 | 1995-01-06 | Metoda de tratament si prevenire a cancerului de colon |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498608A (ro) |
| EP (1) | EP0738152B1 (ro) |
| JP (4) | JPH09510958A (ro) |
| CN (1) | CN1140994A (ro) |
| AT (1) | ATE308327T1 (ro) |
| AU (1) | AU691869B2 (ro) |
| CA (1) | CA2180571C (ro) |
| CZ (1) | CZ286460B6 (ro) |
| DE (1) | DE69534564T2 (ro) |
| DK (1) | DK0738152T3 (ro) |
| ES (1) | ES2248796T3 (ro) |
| FI (1) | FI962735A (ro) |
| HU (1) | HUT74512A (ro) |
| NO (1) | NO962841L (ro) |
| NZ (1) | NZ279062A (ro) |
| RO (1) | RO116525B1 (ro) |
| RU (1) | RU2161487C2 (ro) |
| WO (1) | WO1995018622A1 (ro) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| SE9700934D0 (sv) * | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | New formulation |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| DK1105141T3 (da) | 1998-08-06 | 2004-03-08 | Wolfgang Stremmel | Phosphatidylcholin som et medikament med slimhindebeskyttende virkning |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| AU2001267823A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Shionogi And Co., Ltd. | Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect |
| TWI249519B (en) | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
| TWI314457B (ro) * | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
| US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| KR20050075005A (ko) | 2002-11-13 | 2005-07-19 | 카이론 코포레이션 | 암을 치료하는 방법 및 관련 방법 |
| AU2005209948B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-09-10 | Pharmatel (R&D) Pty Limited | Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominent Irritable Bowel Syndrome |
| BRPI0507891A (pt) | 2004-02-20 | 2007-07-24 | Chiron Corp | modulação dos processos inflamatório e metastático |
| FR2867981B1 (fr) | 2004-03-24 | 2008-10-31 | Genevrier Sa Lab | Utilisation des chondroitine mono-et disulfates en therapeutique |
| BRPI0511618A (pt) * | 2004-05-28 | 2008-01-02 | Salix Pharmaceuticals Inc | métodos de tratar enterite induzida por radiação e de proteger contra enterite induzida por radiação, contra dano induzido por radiação a mucosa do cólon, e contra inflamação colo-retal induzida por radiação |
| US20080306029A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-12-11 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Prevention, Treatment, and Amelioration of Radiation Induced Enteritis |
| EP1773767B1 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
| ES2440799T3 (es) | 2005-05-13 | 2014-01-30 | Novartis Ag | Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos |
| CN103948609A (zh) | 2005-08-24 | 2014-07-30 | 萨利克斯药品公司 | 巴柳氮制剂及其生产和应用 |
| US8921344B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| US7452872B2 (en) * | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| RU2354384C1 (ru) * | 2007-12-28 | 2009-05-10 | Михаил Владимирович Кутушов | Применение органических красителей в качестве средства для лечения онкологических заболеваний |
| WO2010030781A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Numed International, Inc. | Aromatic carboxylic acid derivatives for treatment and prophylaxis of gastrointestinal diseases including colon cancer |
| EP2298321A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
| JP2013525440A (ja) | 2010-04-26 | 2013-06-20 | サリックス ファーマシューティカルズ リミテッド | 男性の治療のための２−ヒドロキシ−５−フェニルアゾ安息香酸誘導体の製剤および使用 |
| CN116173220A (zh) * | 2022-03-02 | 2023-05-30 | 上海赛金生物医药有限公司 | Ctla-4抑制剂和非类固醇抗炎药的抗癌联合治疗方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4412992A (en) * | 1980-07-21 | 1983-11-01 | Biorex Laboratories Limited | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith |
| GB2080796B (en) * | 1980-07-21 | 1983-10-12 | Biorex Laboratories Ltd | 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| NZ212419A (en) * | 1984-06-25 | 1988-08-30 | Mucan Diagnostics Pty Ltd | In vitro diagnostic test for detecting cancer cells producing mucin antigens |
| US5162202A (en) * | 1989-12-12 | 1992-11-10 | Shamsuddin Abulkalam M | Rectal mucus test and kit for detecting cancerous and precancerous conditions |
| US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
-
1994
- 1994-01-07 US US08/178,578 patent/US5498608A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-06 JP JP7518558A patent/JPH09510958A/ja not_active Withdrawn
- 1995-01-06 AU AU15575/95A patent/AU691869B2/en not_active Expired
- 1995-01-06 DE DE69534564T patent/DE69534564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 NZ NZ279062A patent/NZ279062A/xx unknown
- 1995-01-06 RU RU96117041/14A patent/RU2161487C2/ru active
- 1995-01-06 CZ CZ19961967A patent/CZ286460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 WO PCT/US1995/000055 patent/WO1995018622A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-06 AT AT95907293T patent/ATE308327T1/de active
- 1995-01-06 RO RO96-01403A patent/RO116525B1/ro unknown
- 1995-01-06 DK DK95907293T patent/DK0738152T3/da active
- 1995-01-06 EP EP95907293A patent/EP0738152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 ES ES95907293T patent/ES2248796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-06 CN CN95191519A patent/CN1140994A/zh active Pending
- 1995-01-06 HU HU9601846A patent/HUT74512A/hu unknown
- 1995-01-06 CA CA002180571A patent/CA2180571C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-03 FI FI962735A patent/FI962735A/fi unknown
- 1996-07-05 NO NO962841A patent/NO962841L/no unknown
-
2005
- 2005-03-14 JP JP2005072111A patent/JP4601466B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-14 JP JP2005115075A patent/JP2005320326A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-07-12 JP JP2010157537A patent/JP2010235629A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT74512A (en) | 1997-01-28 |
| CA2180571C (en) | 2001-03-20 |
| CA2180571A1 (en) | 1995-07-13 |
| DK0738152T3 (da) | 2006-01-30 |
| US5498608A (en) | 1996-03-12 |
| HU9601846D0 (en) | 1996-09-30 |
| JPH09510958A (ja) | 1997-11-04 |
| EP0738152A4 (en) | 2000-12-13 |
| JP4601466B2 (ja) | 2010-12-22 |
| FI962735A0 (fi) | 1996-07-03 |
| NZ279062A (en) | 1999-11-29 |
| JP2005320326A (ja) | 2005-11-17 |
| JP2010235629A (ja) | 2010-10-21 |
| RU2161487C2 (ru) | 2001-01-10 |
| JP2006096738A (ja) | 2006-04-13 |
| ATE308327T1 (de) | 2005-11-15 |
| FI962735A (fi) | 1996-08-26 |
| AU1557595A (en) | 1995-08-01 |
| EP0738152B1 (en) | 2005-11-02 |
| CZ196796A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ286460B6 (en) | 2000-04-12 |
| EP0738152A1 (en) | 1996-10-23 |
| NO962841L (no) | 1996-08-29 |
| ES2248796T3 (es) | 2006-03-16 |
| CN1140994A (zh) | 1997-01-22 |
| WO1995018622A1 (en) | 1995-07-13 |
| DE69534564T2 (de) | 2006-07-27 |
| NO962841D0 (no) | 1996-07-05 |
| AU691869B2 (en) | 1998-05-28 |
| DE69534564D1 (de) | 2005-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO116525B1 (ro) | Metoda de tratament si prevenire a cancerului de colon | |
| Koki et al. | Cyclooxygenase-2 in human pathological disease | |
| Whittle | Mechanisms underlying intestinal injury induced by anti-inflammatory COX inhibitors | |
| US6071949A (en) | Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents | |
| Cryer | Mucosal defense and repair: role of prostaglandins in the stomach and duodenum | |
| Lanas et al. | Clinical implications of COX-1 and/or COX-2 inhibition for the distal gastrointestinal tract | |
| Satoh et al. | Mucosal protective agents prevent exacerbation of NSAID-induced small intestinal lesions caused by antisecretory drugs in rats | |
| Watanabe et al. | Mitochondrial disorders in NSAIDs-induced small bowel injury | |
| US5905073A (en) | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents | |
| US20200147060A1 (en) | Compositions and methods of treating cancer | |
| WO1995024894A2 (en) | Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents | |
| WO1995024894A9 (en) | Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents | |
| JP5280603B2 (ja) | 転移阻害のための方法 | |
| US20040029244A1 (en) | Phospholipase d effectors for therapy and screening | |
| MXPA96002640A (en) | Use of derivatives of the 2-hydroxy-5-fenilazobenzoico acid as chemiopreventive and chemotherapeutic agents against cancer of co | |
| AU2002362459A1 (en) | Methods of inhibiting metastases | |
| Ackerman et al. | Enhanced gastric and duodenal platelet-activating factor and leukotriene generation in duodenal ulcer patients | |
| JPWO2015046388A1 (ja) | 骨・軟部に発生する巨細胞性腫瘍、軟骨肉腫または骨肉腫の予防、治療または転移の予防のための薬剤、動脈塞栓術用局所注入剤、および、人工骨 | |
| Jaramillo et al. | The effect of arachidonic acid and its metabolites on acid production in isolated human parietal cells | |
| JP2005247807A (ja) | Ｎｓａｉｄを利用した癌治療用組成物 | |
| Scratcherd | Gastric mucosal defence mechanisms | |
| Steinbauerab et al. | I ll Extended Shock Damaged Liver Transplantation in the Rat | |
| AU2002245927B2 (en) | Method for treatment of cancer and compositions for use therein | |
| Yoshikawa et al. | GASTRIC MUCOSAL INJURY | |
| Whittle et al. | Prostanoids and related mediators in gastric damage and disease |