RU2017122609A - Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью - Google Patents

Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью Download PDF

Info

Publication number
RU2017122609A
RU2017122609A RU2017122609A RU2017122609A RU2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
protein
polyethylene glycol
conjugate
anion
hydrophobic
Prior art date
Application number
RU2017122609A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2712644C2 (ru
RU2017122609A3 (ru
Inventor
Мэри С. РОЗЕНДАЛЬ
Санкарам Б. Мантрипрагада
Элиана Б. ГОМЕС
Original Assignee
Энтриабио, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энтриабио, Инк. filed Critical Энтриабио, Инк.
Publication of RU2017122609A publication Critical patent/RU2017122609A/ru
Publication of RU2017122609A3 publication Critical patent/RU2017122609A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2712644C2 publication Critical patent/RU2712644C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (65)

1. Микросферы, содержащие биоразлагаемый полимер и белковую смесь, выбираемую из группы, состоящей из: конъюгат белок-полиэтиленгликоль и гидрофобный анион органической кислоты; белок и гидрофобный анион органической кислоты; их комбинации.
2. Микросферы по п. 1, в котором белок в конъюгате белок-полиэтиленгликоль или белок сам по себе представляет собой человеческий гормон роста.
3. Микросферы по п. 1, в котором белок в конъюгате белок-полиэтиленгликоль или белок сам по себе является глюкагоноподобным пептидом 1.
4. Микросферы по п. 3, содержащие также конъюгат инсулин-полиэтиленгликоль.
5. Микросферы по п. 1, в котором белок в конъюгате белок-полиэтиленгликоль или белок сам по себе выбирают из группы, состоящей из инсулина, гормона околощитовидной железы, фрагмента гормона околощитовидной железы, энфувиртида и октреотида.
6. Микросферы по п. 1, в котором органическая кислота является памоевой кислотой, диоктилсульфоянтарной кислотой (докузатом), пирослизевой кислотой или их смесями.
7. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит гидрофобный анион органической кислоты и этот гидрофобный анион органической кислоты представляет собой анион жирной кислоты, фосфолипидный анион, полистиролсульфонат-ион или их смеси.
8. Микросферы по п. 7, в котором анион гидрофобной кислоты представляет собой фосфолипидный анион, причем фосфолипид является фосфатидилхолином, фосфатидилсерином, фрсфатидилинозитом, фосфатидилэтаноламином, фосфохолином или их смесями.
9. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит конъюгат белок-полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль в конъюгате белок-полиэтиленгликоль представляет собой метоксиполиэтиленгликольальдегид.
10. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит гидрофобный анион органической кислоты и органическая кислота является памоевой кислотой, а гидрофобный анион является памоат-ионом.
11. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит конъюгат белок-полиэтиленгликоль и гидрофобный анион органической кислоты, причем молярное отношение гидрофобный анион органической кислоты:конъюгат белок-полиэтиленгликоль составляет от 1:1 до 11:1.
12. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит конъюгат белок-полиэтиленгликоль и конъюгат белок-полиэтиленгликоль является моноПЭГилированным.
13. Микросферы по п. 1, в котором биоразлагаемый полимер выбирают из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, поли(d,1-лактид-ко-гликолида), поликапролактона, полиортоэфира, сополимера сложного и простого полиэфиров; сополимера полилактида и полиэтиленгликоля.
14. Микросферы по п. 1, в котором биоразлагаемый полимер является поли(d,1-лактид-ко-гликолидом).
15. Микросферы по п. 1, в котором биоразлагаемый полимер имеет молекулярную массу от 7000 Да до 17 000 Да.
16. Способ получения соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль с повышенной гидрофобностью, включающий:
- получение водного белкового раствора, содержащего белок и буферный раствор, обеспечивающий определенный рН;
- взаимодействие полиэтиленгликоля с белком, в результате которого образуется конъюгат белок-полиэтиленгликоль; и
- протонирование аминогруппы в конъюгате белок-полиэтиленгликоль за счет гидрофобной органической аминокислоты, причем в результате этого протонирования образуется соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащая гидрофобный анион, из-за чего увеличивается гидрофобность соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль.
17. Способ по п. 16, в котором взаимодействие полиэтиленгликоля с белком представляет собой образование связи с участием аминогруппы, амидной связи, эфирной связи или дисульфидной связи между молекулой белка и молекулой полиэтиленгликоля или присоединение полиэтиленгликоля, способного к взаимодействию с тиоловой группой, к остатку цистеина в белке.
18. Способ получения конъюгата белок-полиэтиленгликоль с повышенной гидрофобностью, включающий:
- получение водного белкового раствора, содержащего белок и буферный раствор, обеспечивающий определенный рН;
- взаимодействие полиэтиленгликоля с белком, в результате которого образуется конъюгат белок-полиэтиленгликоль, причем этот конъюгат белок-полиэтиленгликоль обладает большей гидрофобностью, чем белок сам по себе.
19. Способ по п. 18, который не включает протонирование аминогруппы в белке за счет гидрофобной органической кислоты.
20. Способ получения микросфер, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного агента, которые содержат соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, причем этот способ включает:
- получение водного белкового раствора, содержащего белок и буферный раствор, обеспечивающий определенный рН;
- взаимодействие полиэтиленгликоля с белком, в результате которого образуется конъюгат белок-полиэтиленгликоль;
- протонирование аминогруппы в конъюгате белок-полиэтиленгликоль за счет гидрофобной органической аминокислоты, причем в результате этого протонирования образуется соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащая гидрофобный анион;
- смешивание соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль в органическом растворителе с биоразлагаемым полимером, в результате чего образуется смесь, в которой благодаря наличию гидрофобного аниона органической кислоты в составе соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль увеличивается растворимость этой соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль в органическом растворителе;
- эмульгирование смеси соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль и биоразлагаемого полимера в водном растворе, в результате чего образуется эмульгированная смесь; и
- отверждение эмульгированной смеси соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль и биоразлагаемого полимера, в результате чего образуются микросферы, обеспечивающие контролируемое высвобождение активного агента.
21. Композиция, содержащая биоразлагаемый полимер, органический растворитель и белковую смесь, выбираемую из группы, состоящей из: конъюгат белок-полиэтиленгликоль и гидрофобный анион органической кислоты; белок и гидрофобный анион органической кислоты; их комбинации, причем указанная композиция представлена раствором или суспензией.
22. Композиция по п. 21, в которой она представлена раствором.
23. Композиция по п. 21, в которой она представлена суспензией.
24. Композиция по п. 21, в которой белок, входящий в состав конъюгата белок-полиэтиленгликоль, или белок сам по себе выбирают из группы, состоящей из человеческого гормона роста, глюкагоноподобного пептида 1, инсулина, гормона околощитовидной железы, фрагмента гормона околощитовидной железы, энфувиртида и октреотида.
25. Композиция по п. 21, в которой органическая кислота является памоевой кислотой, диоктилсульфоянтарной кислотой (докузатом), пирослизевой кислотой или их смесью.
26. Композиция по п. 21, в которой белковая смесь содержит белок и гидрофобный анион органической кислоты, который представляет собой анион жирной кислоты, фосфолипидный анион, полистиролсульфонат-ион или их смесь.
27. Композиция по п. 21, в которой органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, этилбензоат, бензилбензоат, триацетин, полиэтиленгликоль-400 или их смесь.
28. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер выбирают из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, поли(d,1-лактид-ко-гликолида); поликапролактона, полиортоэфира, сополимера сложного и простого полиэфиров; сополимера полилактида и полиэтиленгликоля.
29. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер представляет собой поли(d,1-лактид-ко-гликолид).
30. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер имеет молекулярную массу от 24 000 Да до 38 000 Да.
31. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер содержит около 50% или меньше лактида и около 50% или больше гликолида.
32. Способ получения раствора или суспензии биоразлагаемого полимера и соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль, включающий:
- получение конъюгата белок-полиэтиленгликоль, не содержащего соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль;
- смешивание биоразлагаемого полимера, конъюгата белок-полиэтиленгликоль, гидрофобной органической кислоты и органического растворителя;
- образование соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащей конъюгат белок-полиэтиленгликоль и анион гидрофобной органической кислоты;
- перемешивание полученной смеси, в результате чего образуется раствор или суспензия.
33. Способ по п. 32, в котором органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, этилбензоат, бензилбензоат, триацетин, полиэтиленгликоль-400 или их смесь.
34. Способ по п. 32, в котором:
- конъюгат белок-полиэтиленгликоль – это первый конъюгат белок-полиэтиленгликоль;
- конъюгат белок-полиэтиленгликоль является конъюгатом глюкагоноподобного пептида 1 и полиэтиленгликоля;
- смешивание также включает смешивание второго конъюгата белок-полиэтиленгликоль с биоразлагаемым полимером, конъюгатом белок-полиэтиленгликоль, гидрофобной органической кислотой и органическим растворителем; и
- второй конъюгат белок-полиэтиленгликоль является конъюгатом инсулин-полиэтиленгликоль.
35. Способ получения раствора или суспензии биоразлагаемого полимера и соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль, включающий:
- растворение биоразлагаемого полимера в органическом растворителе с образованием смеси;
- прибавление конъюгата белок-полиэтиленгликоль и гидрофобной органической кислоты к полученной смеси;
- протонирование аминогрупп в конъюгате белок-полиэтиленгликоль за счет гидрофобной органической кислоты, в результате чего образуется соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащая гидрофобный анион;
-перемешивание полученной смеси с образованием раствора или суспензии.
36. Способ по п. 35, в котором этот способ не включает растворение соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль в органическом растворителе.
37. Способ по п. 35, в котором конъюгат белок-полиэтиленгликоль содержит белок, выбираемый из группы, состоящей из человеческого гормона роста, глюкагоноподобного пептида 1, инсулина, гормона околощитовидной железы, фрагмента гормона околощитовидной железы, энфувиртида и октреотида.
38. Способ по п. 35, в котором гидрофобная органическая кислота представляет собой памоевую кислоту, диоктилсульфоянтарную кислоту (докузат), пирослизевую кислоту или их смеси.
39. Способ по п. 35, в котором органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, этилбензоат, бензилбензоат, триацетин, полиэтиленгликоль-400 или их смесь.
40. Способ по п. 35, в котором конъюгат белок-полиэтиленгликоль содержит:
- амидную связь, эфирную связь или дисульфидную связь между полиэтиленгликолем и белком или
- полиэтиленгликоль, способный к взаимодействию с тиоловой группой, присоединен к остатку цистеина в белке.
RU2017122609A 2014-12-02 2015-12-01 Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью RU2712644C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462086294P 2014-12-02 2014-12-02
US62/086,294 2014-12-02
US14/954,701 2015-11-30
US14/954,591 US10046058B2 (en) 2014-12-02 2015-11-30 Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
US14/954,701 US20160151511A1 (en) 2014-12-02 2015-11-30 Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
US14/954,591 2015-11-30
PCT/US2015/063102 WO2016089818A1 (en) 2014-12-02 2015-12-01 Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017122609A true RU2017122609A (ru) 2019-01-09
RU2017122609A3 RU2017122609A3 (ru) 2019-07-17
RU2712644C2 RU2712644C2 (ru) 2020-01-30

Family

ID=56078492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017122609A RU2712644C2 (ru) 2014-12-02 2015-12-01 Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью

Country Status (11)

Country Link
US (3) US10046058B2 (ru)
EP (2) EP3226844A4 (ru)
JP (1) JP2017536387A (ru)
KR (1) KR20170086049A (ru)
CN (1) CN106999443A (ru)
AU (1) AU2015355180A1 (ru)
BR (1) BR112017011531A2 (ru)
CA (1) CA2966207A1 (ru)
MX (1) MX2017006594A (ru)
RU (1) RU2712644C2 (ru)
WO (1) WO2016089818A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3220961B1 (en) 2014-10-22 2023-07-05 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin d conjugates
US9616109B2 (en) 2014-10-22 2017-04-11 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin D conjugates
US10046058B2 (en) 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
US20180271792A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Rezolute, Inc. Oral delivery of physiologically active substances
WO2019143193A1 (ko) 2018-01-19 2019-07-25 주식회사 펩진 재조합 폴리펩타이드 생산용 n-말단 융합 파트너 및 이를 이용하여 재조합 폴리 펩타이드를 생산하는방법
CN108465104A (zh) * 2018-03-07 2018-08-31 佛山实瑞先导材料研究院（普通合伙） 一种生长激素控释包衣及其制备方法
CN109493923B (zh) * 2018-12-18 2021-07-30 赣南师范大学 计算化合物在水和任意溶剂中分配常数的方法
US12115467B2 (en) * 2019-06-14 2024-10-15 Daicel Corporation Amine separation method using liquid chromatography

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US114835A (en) * 1871-05-16 Improvement in scroll-sawing machines
US362777A (en) * 1887-05-10 Two-wheeled vehicle
US895013A (en) * 1907-07-13 1908-08-04 Charles F Hanington Transom-operating mechanism.
US2189363A (en) * 1938-04-11 1940-02-06 Kalous Mieczyslaw Joseph Process and apparatus for working up nitrous gases to nitric acid
DE2433883C2 (de) * 1973-07-20 1986-03-27 Research Corp., New York, N.Y. Verwendung von physiologisch aktiven Polypeptiden
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5824784A (en) * 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US6620413B1 (en) 1995-12-27 2003-09-16 Genentech, Inc. OB protein-polymer chimeras
US6753165B1 (en) 1999-01-14 2004-06-22 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
EP1049486A4 (en) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
JP4078032B2 (ja) 1998-03-12 2008-04-23 ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション 近位の反応性基を持つポリ（エチレングリコール）誘導体
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6323311B1 (en) 1999-09-22 2001-11-27 University Of Utah Research Foundation Synthesis of insulin derivatives
ATE537845T1 (de) * 2000-10-31 2012-01-15 Pr Pharmaceuticals Inc Verfahren zur herstellung von formulierungen zur verbesserten abgabe von bioaktiven molekülen
EP1404516A2 (en) 2000-12-13 2004-04-07 Purdue Research Foundation Microencapsulation of drugs by solvent exchange
TW593427B (en) 2000-12-18 2004-06-21 Nektar Therapeutics Al Corp Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives
US7053150B2 (en) 2000-12-18 2006-05-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Segmented polymers and their conjugates
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
WO2003084985A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide chimiquement modifie a l'aide de polyethyleneglycol
CN100357317C (zh) 2002-07-24 2007-12-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 聚乙二醇化的t20多肽
AU2003273300A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use
DE60313786T2 (de) 2002-09-27 2008-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Poly(ethylen glykol)-konjugate von insulinähnlichem wachstumfaktor bindenden protein-4
KR101177340B1 (ko) 2003-01-06 2012-08-30 넥타르 테라퓨틱스 티올-선택성 수용성 중합체 유도체
CA2518336A1 (en) 2003-03-19 2004-11-04 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol link glp-1 compounds
CA2521381C (en) * 2003-04-11 2020-05-26 Kenneth Hinds Method for preparation of site-specific protein conjugates
TWI377958B (en) 2003-06-26 2012-12-01 Control Delivery Sys Inc In-situ gelling drug delivery system
CN1852687B (zh) * 2003-07-15 2014-01-22 赢创有限公司 控释组合物的制备方法
BRPI0412211A (pt) * 2003-07-23 2006-08-22 Pr Pharmaceuticals Inc composições de liberação controlada
KR101135244B1 (ko) 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
WO2005061701A1 (ja) 2003-12-24 2005-07-07 Shionogi & Co., Ltd. タンパク質のポリマー複合体の製造方法
JP2008500275A (ja) 2003-12-31 2008-01-10 セントカー・インコーポレーテツド Ｎ末端の遊離チオールを有する新規な組み換えタンパク質
WO2005067890A2 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
KR20060029770A (ko) 2004-10-04 2006-04-07 주식회사 펙스피어 Ｇｌｐ－１의 선택적 ｐｅｇ 접합체 및 그 제조방법
DE602006017202D1 (de) 2005-05-13 2010-11-11 Lilly Co Eli Pegylierte glp-1-verbindungen
JP5335422B2 (ja) 2005-06-17 2013-11-06 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 少なくとも１つの非天然のシステインを含んでいる操作されたタンパク質の選択的な還元および誘導体化
GB0513852D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Celltech R&D Ltd Biological products
ES2572952T3 (es) 2005-11-07 2016-06-03 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas
EP1973877A2 (en) 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
EP1984009B1 (en) 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
AU2007267798A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Ipsen Pharma S.A.S. Methods for site-specific pegylation
WO2008008363A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
EP2049149B1 (en) 2006-07-31 2015-04-15 Novo Nordisk A/S Pegylated extended insulins
EP2102355B1 (en) 2006-12-14 2016-03-02 Bolder Biotechnology, Inc. Long acting proteins and peptides and methods of making and using the same
JP2008169195A (ja) * 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
EP2461800A2 (en) * 2009-08-05 2012-06-13 Pieris AG Controlled release formulations of lipocalin muteins
CA2775287A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Vybion, Inc. Polypeptide modification
GB0917072D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Univ Ulster Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy
ES2617713T3 (es) * 2009-10-29 2017-06-19 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Conjugados de derivado de polietilenglicol, catecol y proteína o péptido, y procedimiento de preparación de los mismos
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers
WO2012054882A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Kci Licensing, Inc. Debridement hand tool
WO2012054861A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Nektar Therapeutics Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage
KR101746686B1 (ko) 2010-10-26 2017-06-15 한미사이언스 주식회사 면역글로불린 단편을 이용한 글루카곤 유사 펩타이드―２（ｇｌｐ―２）약물 결합체
CN102786590A (zh) 2011-05-19 2012-11-21 江苏豪森药业股份有限公司 分枝型peg修饰的glp-1类似物及其可药用盐
EP3412314A1 (en) 2011-05-27 2018-12-12 Baxalta GmbH Therapeutic proteins conjugated to polysialic acid and methods of preparing same
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
MX2013015168A (es) 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
US8936784B2 (en) * 2011-10-17 2015-01-20 Poly-Med, Inc. Absorbable in situ gel-forming system, method of making and use thereof
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
KR102302634B1 (ko) 2013-09-13 2021-09-14 더 스크립스 리서치 인스티튜트 변형된 치료제 및 이의 조성물
AU2014364589B2 (en) 2013-12-18 2020-02-27 The California Institute For Biomedical Research Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof
US10046058B2 (en) * 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
US10046058B2 (en) 2018-08-14
US10702611B2 (en) 2020-07-07
RU2712644C2 (ru) 2020-01-30
EP3695831A1 (en) 2020-08-19
CA2966207A1 (en) 2016-06-09
AU2015355180A1 (en) 2017-05-25
WO2016089818A1 (en) 2016-06-09
KR20170086049A (ko) 2017-07-25
US20160151511A1 (en) 2016-06-02
BR112017011531A2 (pt) 2018-02-27
US20180318429A1 (en) 2018-11-08
MX2017006594A (es) 2017-09-01
CN106999443A (zh) 2017-08-01
EP3226844A1 (en) 2017-10-11
US20160151510A1 (en) 2016-06-02
RU2017122609A3 (ru) 2019-07-17
JP2017536387A (ja) 2017-12-07
EP3226844A4 (en) 2018-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017122609A (ru) Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью
ES2846809T3 (es) Métodos y composiciones relacionadas con el uso de tensioactivos de bajo HLB en la producción de nanovehículos sintéticos que comprenden un rapalogo
ES2297688T3 (es) Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos.
US10272050B2 (en) Nanoparticles and methods of use
JP2014514275A5 (ru)
JP4259599B2 (ja) 生体適合性ブロック共重合体、その用途および製造法
ES2741576T3 (es) Composiciones de liberación controlada
RU99118890A (ru) Водорастворимая фармацевтическая композиция в виде ионного комплекса и ее применение
ES2541908T3 (es) Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación
EP2874605A1 (en) Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
ES2213572T3 (es) Procedimiento de microencapsulacion de sustancias solubles en agua.
KeeáKim et al. A comparative study of dissolving hyaluronic acid microneedles with trehalose and poly (vinyl pyrrolidone) for efficient peptide drug delivery
US20190133952A1 (en) Preparation method of sustained-release microparticles
KR20190095558A (ko) 세포외 기질 재료로부터의 생리활성 겔의 제조 방법
US20190133951A1 (en) Preparation method of sustained-release microparticles
JP6693999B2 (ja) 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤
JP2018510883A (ja) タンパク質またはペプチド伝達用の溶解性マイクロニドル
HRP20200329T1 (hr) Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u obliku infuzije ili injekcije i koncentrata infuzije
RU2017111079A (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной стабильностью
EP3156071A1 (en) Stable aqueous adalimumab preparation
CN105878190B (zh) 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用
ES2733061T3 (es) Dispersión acuosa de liposomas encapsulantes de oxaliplatino estable y método para estabilización de la misma
Ristroph et al. Highly-loaded protein nanocarriers prepared by Flash NanoPrecipitation with hydrophobic ion pairing
KR102522654B1 (ko) 선택된 방출 기간을 갖는 약제학적 조성물
KR102364521B1 (ko) 알부민 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 하이드로겔 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201202