RU2016142324A - Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих - Google Patents

Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих Download PDF

Info

Publication number
RU2016142324A
RU2016142324A RU2016142324A RU2016142324A RU2016142324A RU 2016142324 A RU2016142324 A RU 2016142324A RU 2016142324 A RU2016142324 A RU 2016142324A RU 2016142324 A RU2016142324 A RU 2016142324A RU 2016142324 A RU2016142324 A RU 2016142324A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
host cell
hinge region
culture medium
paragraphs
combined
Prior art date
Application number
RU2016142324A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2727012C2 (ru
RU2016142324A3 (ru
Inventor
Джастин Шир
Уитни Шатц
Домингос НГ
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of RU2016142324A publication Critical patent/RU2016142324A/ru
Publication of RU2016142324A3 publication Critical patent/RU2016142324A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2727012C2 publication Critical patent/RU2727012C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C07K1/026—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution by fragment condensation in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
    • C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells

Claims (83)

1. Способ получения гетеромультимерного белка, включающего i) первый полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий первый домен гетеродимеризации, где первый полипептид, содержащий шарнирный участок, связан с первой легкой цепью, и ii) второй полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий второй домен гетеродимеризации, где второй полипептид, содержащий шарнирный участок, связан со второй легкой цепью, где второй домен гетеродимеризации взаимодействует с первым доменом гетеродимеризации на поверхности взаимодействия, и где первый и второй полипептиды, содержащие шарнирный участок, соединены, по меньшей мере, одной межцепьевой дисульфидной связью, где способ включает следующие стадии:
(a) культивирование первой клетки-хозяина, способной экспрессировать первый полипептид, содержащий шарнирный участок, и первую легкую цепь;
(b) культивирование второй клетки-хозяина, способной экспрессировать второй полипептид, содержащий шарнирный участок, и вторую легкую цепь; и,
(c) получение комбинированной культуральной среды для первой клетки-хозяина и второй клетки хозяина без разрушения клеточной мембраны первой и второй клеток-хозяев, где комбинированная культуральная среда включает гетеромультимерный белок, и где первая клетка-хозяин и вторая клетка-хозяин представляют собой клетку млекопитающего.
2. Способ получения гетеромультимерного белка, включающего i) первый полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий первый домен гетеродимеризации, где первый полипептид, содержащий шарнирный участок, связан с первой легкой цепью, и ii) второй полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий второй домен гетеродимеризации, где второй полипептид, содержащий шарнирный участок, связан со второй легкой цепью, где второй домен гетеродимеризации взаимодействует с первым доменом гетеродимеризации на поверхности взаимодействия, и где первый и второй полипептиды, содержащие шарнирный участок, соединены, по меньшей мере, одной межцепьевой дисульфидной связью, где способ включает следующие стадии:
(a) культивирование первой клетки-хозяина, способной экспрессировать первый полипептид, содержащий шарнирный участок, и первую легкую цепь, где первый гомодимер, включающий два первых полипептида, содержащих шарнирный участок, и две первые легкие цепи, является секретируемым;
(b) культивирование второй клетки-хозяина, способной экспрессировать второй полипептид, содержащий шарнирный участок, и вторую легкую цепь, где второй гомодимер, включающий два вторых полипептида, содержащих шарнирный участок, и две вторые легкие цепи, является секретируемым;
(c) получение комбинированной культуральной среды для первой клетки-хозяина и второй клетки хозяина без разрушения клеточной мембраны первой и второй клеток-хозяев, где комбинированная культуральная среда включает первый гомодимер и второй гомодимер;
(d) инкубирование комбинированной культуральной среды в восстанавливающих условиях, достаточных для образования гетеромультимерного белка, и;
(e) получение гетеромультимерного белка, где первая клетка-хозяин и вторая клетка-хозяин представляют собой клетку млекопитающего.
3. Способ по п. 1 или 2, где получение комбинированной культуральной среды включает:
(1) сбор первой культуральной среды от первой клетки-хозяина;
(2) сбор второй культуральной среды от второй клетки-хозяина; и
(3) объединение первой культуральной среды и второй культуральной среды для получения комбинированной культуральной среды.
4. Способ по п. 1 или 2, где получение комбинированной культуральной среды включает сбор культуральной среды от комбинированной культуры клеток, включающей первую клетку-хозяин и вторую клетку-хозяин.
5. Способ по п. 4, где первую клетку-хозяин и вторую клетку-хозяин культивируют по отдельности перед объединением в комбинированную культуру клеток.
6. Способ по любому из пп. 4-5, дополнительно включающий стадию культивирования комбинированной культуры клеток при температуре от примерно 25°C до примерно 40°C.
7. Способ по любому из пп. 1-6, дополнительно включающий перемешивание комбинированной культуральной среды.
8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий выделение гетеромультимерного белка из комбинированной культуральной среды.
9. Способ по п. 8, где гетеромультимерный белок выделяют с использованием колонки с белком А.
10. Способ по п. 3, включающий добавление восстанавливающего агента к первой культуральной среде и/или ко второй культуральной среде до или после сбора первой и второй культуральной среды.
11. Способ по любому из пп. 4-10, включающий добавление восстанавливающего агента к культуральной среде от комбинированной культуры клеток до сбора культуральной среды от комбинированной культуры клеток.
12. Способ по п. 10 или 11, где восстанавливающий агент добавляют примерно за 4-24 часа до стадии сбора.
13. Способ по п. 12, где восстанавливающий агент добавляют примерно за 15 часов до стадии сбора.
14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий добавление восстанавливающего агента к комбинированной среде для культивирования клеток.
15. Способ по п. 14, где комбинированную культуральную среду, содержащую восстанавливающий агент, дополнительно инкубируют на протяжении от примерно 4 часов до примерно 7 дней.
16. Способ по п. 15, где комбинированную культуральную среду, содержащую восстанавливающий агент, дополнительно инкубируют на протяжении примерно 15 часов.
17. Способ по п. 16, где восстанавливающий агент добавляют к комбинированной культуральной среде до выделения гетеромультимерного белка из комбинированной культуральной среды.
18. Способ по п. 17, где комбинированную культуральную среду, содержащую восстанавливающий агент, инкубируют на протяжении, по меньшей мере, примерно 24 часов перед выделением гетеромультимерного белка.
19. Способ по п. 18, где гетеромультимерный белок выделяют с использованием колонки с белком А.
20. Способ получения гетеромультимерного белка, включающего i) первый полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий первый домен гетеродимеризации, где первый полипептид, содержащий шарнирный участок, связан с первой легкой цепью, и ii) второй полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий второй домен гетеродимеризации, где второй полипептид, содержащий шарнирный участок, связан со второй легкой цепью, где второй домен гетеродимеризации взаимодействует с первым доменом гетеродимеризации на поверхности взаимодействия, и где первый и второй полипептиды, содержащие шарнирный участок, соединены, по меньшей мере, одной межцепьевой дисульфидной связью, где способ включает следующие стадии:
(a) культивирование первой клетки-хозяина, способной экспрессировать первый гомодимер, где первый гомодимер включает два первых полипептида, содержащих шарнирные участки, и связанные с ними легкие цепи;
(b) культивирование второй клетки-хозяина, способной экспрессировать второй гомодимер, где второй гомодимер включает два вторых полипептида, содержащих шарнирные участки, и связанные с ними легкие цепи;
(с) получение комбинированной культуральной среды от первой клетки-хозяина и второй клетки-хозяина;
(c) инкубирование комбинированной культуральной среды в восстанавливающих условиях, достаточных для образования гетеромультимерного белка, и;
(d) получение гетеромультимерного белка.
21. Способ по любому из пп. 14-20, где восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из глутатиона, 2-меркаптоэтанола, 2-меркаптоэтиламина, трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), цистеина, цистеина, дитиотрейтола, цистеина дитиотрейтола, дитиобутиламина или их комбинации.
22. Способ по п. 21 где восстанавливающий агент представляет собой глутатион, и где глутатион добавляют в концентрации от примерно 5 мМ до не более чем примерно 20 мМ.
23. Способ по п. 22, где восстанавливающий агент представляет собой глутатион, и где глутатион добавляют в концентрации от примерно 2 мМ до примерно 10 мМ.
24. Способ по п. 22, где восстанавливающий агент представляет собой глутатион, и где глутатион добавляют в концентрации от примерно 5 мМ до не более чем примерно 20 мМ.
25. Способ по п. 24, где восстанавливающий агент представляет собой глутатион, и где глутатион добавляют в концентрации примерно 15 мМ.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где первая клетка-хозяин представляет собой стабильную клеточную линию.
27. Способ по любому из пп. 1-26, где вторая клетка-хозяин представляет собой стабильную клеточную линию.
28. Способ по любому из пп. 1-27, где первая клетка-хозяин представляет собой клетку СНО.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где вторая клетка-хозяин представляет собой клетку СНО.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где соотношение первой клетки-хозяина и второй клетки-хозяина оптимизируют таким образом, что молярное соотношение первого полипептида, содержащего шарнирный участок, и второго полипептида, содержащего шарнирный участок, составляет от примерно 1:10 до примерно 10:1 после объединения культуры первых клеток-хозяев и культуры вторых клеток-хозяев и получения комбинированной культуры клеток.
31. Способ по п. 30, где молярное соотношение первого полипептида, содержащего шарнирный участок, экспрессируемого первой клеткой-хозяином, и второго полипептида, содержащего шарнирный участок, экспрессируемого второй клеткой-хозяином, составляет примерно 1:1 после объединения культуры первых клеток-хозяев и культуры вторых клеток-хозяев и получения комбинированной культуры клеток.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где полипептиды, содержащие шарнирный участок, включают участок Fc или его вариант.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где первый и/или второй полипептид, содержащий шарнирный участок, включает тяжелую цепь антитела.
34. Способ по любому из пп. 1-33, где первый домен гетеродимеризации включает модификацию выступ на поверхности взаимодействия и второй домен гетеродимеризации включает модификацию впадину на поверхности взаимодействия.
35. Способ по п. 34, где модификация выступ включает замену исходного аминокислотного остатка из первого домена гетеродимеризации на аминокислотный остаток с боковой цепью большего размера, чем у исходного аминокислотного остатка.
36. Способ по п. 35, где замещающий аминокислотный остаток выбран из группы, состоящей из триптофана, фенилаланина, тирозина и аргинина.
37. Способ по п. 36, где модификация впадина включает замену исходного аминокислотного остатка из второго домена гетеродимеризации на аминокислотный остаток с боковой цепью меньшего размера, чем у исходного аминокислотного остатка.
38. Способ по п. 37, где замещающий аминокислотный остаток выбран из группы, состоящей из серина, треонина, валина и аланина.
39. Способ по любому из пп. 34-38, где модификация выступ включает замену T366W (нумерация EU).
40. Способ по любому из пп. 34-39, где модификация впадина включает две или больше аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из T366S, L368A и Y407V (нумерация EU).
41. Способ по любому из пп. 1-40, где указанная межцепьевая дисульфидная связь находится между шарнирными участками.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где гетеромультимерный белок представляет собой антитело.
43. Способ по любому из пп. 1-42 где гетеромультимерный белок представляет собой биспецифическое антитело.
44. Способ по п. 43, где антитело представляет собой гуманизированное или человеческое антитело.
45. Способ по п. 44, где антитело представляет собой полноразмерное антитело.
46. Способ по п. 45, где антитело представляет собой фрагмент антитела, включающий, по меньшей мере, часть человеческого домена
Figure 00000001
и/или домена
Figure 00000002
47. Способ по любому из пп. 42-46, где антитело выбрано из группы, состоящей из IgG, IgA и IgD.
48. Способ по п. 47, где антитело представляет собой IgG.
49. Способ по 48, где антитело представляет собой IgG1, IgG2 или IgG4.
50. Способ по любому из пп. 1-49, где первая легкая цепь и вторая легкая цепь включают разные последовательности вариабельных доменов.
51. Способ получения гетеромультимерного белка, включающего i) первый полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий первый домен гетеродимеризации, где первый полипептид, содержащий шарнирный участок, связан с первой легкой цепью, и ii) второй полипептид, содержащий шарнирный участок, имеющий второй домен гетеродимеризации, где второй полипептид, содержащий шарнирный участок, связан со второй легкой цепью, где второй домен гетеродимеризации взаимодействует с первым доменом гетеродимеризации на поверхности взаимодействия, и где первый и второй полипептиды, содержащие шарнирный участок, соединены, по меньшей мере, одной межцепьевой дисульфидной связью, где способ включает следующие стадии:
(a) культивирование комбинированной культуры клеток из первой клетки-хозяина и второй клетки-хозяина, где первая клетка-хозяин способна экспрессировать первый полипептид, содержащий шарнирный участок, и первую легкую цепь, где вторая клетка-хозяин способна экспрессировать второй полипептид, содержащий шарнирный участок, и вторую легкую цепь, и где первая клетка-хозяин и вторая клетка-хозяин представляют собой клетку млекопитающего;
(b) добавление восстанавливающего агента к комбинированной культуральной среде; и
(c) сбор комбинированной культуральной среды от комбинированной культуры клеток без разрушения клеточной мембраны, где комбинированная культуральная среда включает гетеромультимерный белок.
52. Способ по п. 51, где первая клетка-хозяин секретирует первый гомодимер, включающий два первых полипептида, содержащих шарнирные участки, и две первых легких цепи, где вторая клетка-хозяин секретирует второй гомодимер, включающий два вторых полипептида, содержащих шарнирные участки и две вторые легкие цепи.
53. Способ по п. 51 или 52, где комбинированную культуральную среду собирают через 4-24 часа после добавления восстанавливающего агента.
54. Способ по любому из пп. 51-53, где стадия сбора комбинированной культуральной среды включает удаление первой клетки-хозяина и второй клетки-хозяина из комбинированной культуральной среды.
55. Способ по любому из пп. 51-54, где комбинированную культуральную среду инкубируют на протяжении от 4 часов до 7 дней.
56. Гетеромультимерный белок, полученный способом по любому из пп. 1-55.
57. Гетеромультимерный белок по п. 56, где гетеромультимерный белок представляет собой биспецифическое антитело.
58. Композиция, включающая гетеромультимерный белок по п. 56 или 57 и фармацевтически приемлемый носитель.
59. Клетка-хозяин, включающая полинуклеотид или рекомбинантный вектор, кодирующий первый полипептид гетеромультимерного белка по п. 56 или 57, содержащий шарнирный участок, где первая клетка-хозяин не экспрессирует второй полипептид гетеромультимерного белка, содержащий шарнирный участок.
60. Клетка-хозяин по п. 59, где полипептид, содержащий шарнирный участок, представляет собой тяжелую цепь антитела.
61. Клетка-хозяин по п. 59 или 60, где полипептид, содержащий шарнирный участок, образует пару с легкой цепью антитела.
62. Клетка-хозяин по любому из пп. 59-61, где клетка-хозяин представляет собой стабильную клеточную линию.
63. Клетка-хозяин по любому из пп. 59-62, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего.
64. Клетка-хозяин по пп. 59-63, где клетка-хозяин представляет собой клетку СНО.
RU2016142324A 2014-05-06 2015-05-06 Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих RU2727012C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461989509P 2014-05-06 2014-05-06
US61/989,509 2014-05-06
PCT/US2015/029546 WO2015171822A1 (en) 2014-05-06 2015-05-06 Production of heteromultimeric proteins using mammalian cells

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016142324A true RU2016142324A (ru) 2018-06-07
RU2016142324A3 RU2016142324A3 (ru) 2019-02-19
RU2727012C2 RU2727012C2 (ru) 2020-07-17

Family

ID=54392973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016142324A RU2727012C2 (ru) 2014-05-06 2015-05-06 Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10941190B2 (ru)
EP (2) EP3140392B1 (ru)
JP (3) JP6715186B2 (ru)
KR (2) KR102603417B1 (ru)
CN (1) CN106471117A (ru)
BR (2) BR112016024462B1 (ru)
CA (1) CA2943707A1 (ru)
ES (1) ES2955736T3 (ru)
HR (1) HRP20231139T1 (ru)
HU (1) HUE063273T2 (ru)
MX (2) MX2016014409A (ru)
PL (1) PL3140392T3 (ru)
RU (1) RU2727012C2 (ru)
WO (1) WO2015171822A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016024462B1 (pt) * 2014-05-06 2022-12-27 Genentech, Inc Métodos para a preparação de um anticorpo
US10696722B2 (en) 2016-08-10 2020-06-30 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Heterodimeric Fc-fused cytokine and pharmaceutical composition comprising the same
CA3048467A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Development Center For Biotechnology Klk6-mediated cns-specific antibody prodrug activation
TW202016151A (zh) 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
AU2019318087A1 (en) * 2018-08-08 2021-03-04 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding NKG2D, CD 16 and a tumor-associated antigen
BR112021007175A2 (pt) 2018-10-23 2021-08-10 Dragonfly Therapeutics, Inc. proteínas fundidas a fc heterodimérico
MX2023006650A (es) 2020-12-07 2023-06-21 UCB Biopharma SRL Anticuerpos multiespecificos y combinaciones de anticuerpos.

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
IL47062A (en) 1975-04-10 1979-07-25 Yeda Res & Dev Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
US4665077A (en) 1979-03-19 1987-05-12 The Upjohn Company Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
SE8505922D0 (sv) 1985-12-13 1985-12-13 Kabigen Ab Construction of an igg binding protein to facilitate downstream processing using protein engineering
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
IL85746A (en) 1988-03-15 1994-05-30 Yeda Res & Dev Preparations comprising t-lymphocyte cells treated with 8-methoxypsoralen or cell membranes separated therefrom for preventing or treating autoimmune diseases
FI891226A (fi) 1988-04-28 1989-10-29 Univ Leland Stanford Junior Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom.
DE68925971T2 (de) 1988-09-23 1996-09-05 Cetus Oncology Corp Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte
WO1990008187A1 (en) 1989-01-19 1990-07-26 Dana Farber Cancer Institute Soluble two domain cd2 protein
DE69006018T3 (de) 1989-03-21 2004-01-15 Immune Response Corp Inc Impfung und methoden gegen krankheiten, die von pathologischen reaktionen der spezifischen t-zellen abstammen.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
DK0552142T3 (da) 1989-07-19 1998-09-07 Connetics Corp T-cellereceptorpeptider og terapeutika til autoimmune og maligne sygdomme
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
WO1992010209A1 (en) 1990-12-04 1992-06-25 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
JPH07501451A (ja) 1991-11-25 1995-02-16 エンゾン・インコーポレイテッド 多価抗原結合タンパク質
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
DE69830901T2 (de) 1997-05-02 2006-05-24 Genentech Inc., San Francisco ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen
CN1810832B (zh) 1998-10-23 2012-12-12 麒麟-安姆根有限公司 与MPl受体结合并具有血小板生成活性的模拟二聚体血小板生成素肽
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
IL127127A0 (en) 1998-11-18 1999-09-22 Peptor Ltd Small functional units of antibody heavy chain variable regions
ES2528794T3 (es) 2000-04-11 2015-02-12 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
CA2447832C (en) 2000-12-22 2012-09-25 Jamshid Tanha Phage display libraries of human vh fragments
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
ES2527471T3 (es) 2001-05-11 2015-01-26 Amgen Inc. Péptidos y moléculas relacionadas que se unen a TALL-1
CN100497389C (zh) 2001-06-13 2009-06-10 根马布股份公司 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体
US7205275B2 (en) 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
US7138370B2 (en) 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
US7332474B2 (en) 2001-10-11 2008-02-19 Amgen Inc. Peptides and related compounds having thrombopoietic activity
JP2005289809A (ja) 2001-10-24 2005-10-20 Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) 突然変異重鎖抗体
ES2368733T3 (es) 2002-07-18 2011-11-21 Merus B.V. Producción recombinante de mezclas de anticuerpos.
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6919426B2 (en) 2002-09-19 2005-07-19 Amgen Inc. Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity
SI1558648T1 (sl) 2002-10-17 2012-05-31 Genmab As Človeška monoklonalna protitelesa proti CD
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
MXPA05012723A (es) 2003-05-30 2006-02-08 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-vgf.
PT1639011E (pt) 2003-06-30 2009-01-20 Domantis Ltd Anticorpos (dab) de domínio único peguilados
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
CA2577082A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
JP2009541275A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 二重特異性抗体の生産
US9200156B2 (en) 2006-07-25 2015-12-01 Merck Patent Gmbh Polymer blends and their use in organic light emitting devices
US8586006B2 (en) 2006-08-09 2013-11-19 Institute For Systems Biology Organ-specific proteins and methods of their use
US8399188B2 (en) * 2006-09-28 2013-03-19 Illumina, Inc. Compositions and methods for nucleotide sequencing
EP2626372B1 (en) 2007-03-29 2018-03-21 Genmab A/S Bispecific antibodies and methods for production thereof
CN101815786A (zh) 2007-10-12 2010-08-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 来自多个核酸的蛋白质表达
US20090162359A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
PT2235064E (pt) 2008-01-07 2016-03-01 Amgen Inc Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática
RU2015153109A (ru) 2009-09-16 2019-01-15 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применения
US9150663B2 (en) * 2010-04-20 2015-10-06 Genmab A/S Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof
ES2617777T5 (es) * 2010-04-23 2022-10-13 Hoffmann La Roche Producción de proteínas heteromultiméricas
CA2825064C (en) * 2011-02-04 2022-08-30 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
EP3418306B1 (en) 2011-10-11 2023-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Improved assembly of bispecific antibodies
BR112016024462B1 (pt) * 2014-05-06 2022-12-27 Genentech, Inc Métodos para a preparação de um anticorpo

Also Published As

Publication number Publication date
CA2943707A1 (en) 2015-11-12
HRP20231139T1 (hr) 2024-01-05
RU2727012C2 (ru) 2020-07-17
BR112016024462B1 (pt) 2022-12-27
MX2016014409A (es) 2017-01-20
US10941190B2 (en) 2021-03-09
EP3140392C0 (en) 2023-07-26
US20220002386A1 (en) 2022-01-06
CN106471117A (zh) 2017-03-01
EP3140392A4 (en) 2018-03-14
WO2015171822A1 (en) 2015-11-12
EP4306544A3 (en) 2024-03-20
EP3140392B1 (en) 2023-07-26
BR112016024462A2 (pt) 2017-08-15
ES2955736T3 (es) 2023-12-05
KR102603417B1 (ko) 2023-11-20
JP2023093462A (ja) 2023-07-04
KR20230164192A (ko) 2023-12-01
EP3140392A1 (en) 2017-03-15
JP2017514491A (ja) 2017-06-08
JP7253518B2 (ja) 2023-04-06
JP2020178691A (ja) 2020-11-05
PL3140392T3 (pl) 2023-11-27
JP6715186B2 (ja) 2020-07-01
MX2021001418A (es) 2021-04-12
EP4306544A2 (en) 2024-01-17
BR122021009041B1 (pt) 2022-11-29
KR20170002405A (ko) 2017-01-06
US20170260252A1 (en) 2017-09-14
HUE063273T2 (hu) 2024-01-28
RU2016142324A3 (ru) 2019-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016142324A (ru) Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих
HRP20191446T1 (hr) Postupci i sredstva za proizvodnju heterodimernih ig-sličnih molekula
ES2667420T3 (es) Anticuerpos biespecíficos contra cd3epsilon y bcma
HRP20201004T1 (hr) Modificirani polipeptidi za skelete bispecifičnog protutijela
JP2019031529A5 (ru)
RU2006126097A (ru) Моновалентные фрагменты антител, используемые в качестве лекарственных средств
CA2797981A1 (en) Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
IL275270A (en) Recombinant scavenger cell surface proteins
KR102503356B1 (ko) 마이크로칩 모세관 전기영동 분석 및 시약
RU2013152982A (ru) Способ снижения гетерогенности антител и способ получения соответствующих антител
DK1583830T3 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af rekombinante polyklonale proteiner
AR095115A1 (es) Anticuerpos que comprenden dominios constantes quiméricos
ATE481483T1 (de) Verfahren zur herstellung eines rekombinanten polyklonalen proteins
RU2014118869A (ru) Мыши с ограниченной тяжелой цепью иммуноглобулина
RU2016140244A (ru) Способы и композиции для секреции гетерологичных полипептидов
RU2012129732A (ru) Агрегация, зависящая от последовательностей
JP2012514997A5 (ru)
JP2021500348A (ja) 単一特異性抗体から多重特異性抗体を生成させるための方法
RU2018137419A (ru) Связывающиеся с cd38 и pd-l1 молекулы
JP2013511966A5 (ru)
WO2015000624A1 (en) Method for producing antibodies using ovine b-cells and uses thereof
JP7026634B2 (ja) Ｂ細胞培養法
RU2012122240A (ru) Конструкции sorf и экспрессия нескольких генов
RU2020120639A (ru) Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих
US11486882B2 (en) Method for detecting multispecific antibody light chain mispairing