RU2013142179A - Способы получения конъюгатов - Google Patents

Способы получения конъюгатов Download PDF

Info

Publication number
RU2013142179A
RU2013142179A RU2013142179/04A RU2013142179A RU2013142179A RU 2013142179 A RU2013142179 A RU 2013142179A RU 2013142179/04 A RU2013142179/04 A RU 2013142179/04A RU 2013142179 A RU2013142179 A RU 2013142179A RU 2013142179 A RU2013142179 A RU 2013142179A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
group
linear
branched
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2013142179/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2621035C2 (ru
Inventor
Нейтан ФИШКИН
Майкл Миллер
Вей Ли
Раджива Сингх
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45755579&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2013142179(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2013142179A publication Critical patent/RU2013142179A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2621035C2 publication Critical patent/RU2621035C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Abstract

1. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при рН приблизительно от 4 до 9, причем:а) модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом; иб) модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и группу, представленную формулой:где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO, HSOили солью HSO , SO или HSO , образованной катионом), метабисульфитом (HSOили солью SO , образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (POSH, POSH, POSH, PSHили солью POS, POS2, POS или PS , образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RO)PS(OR), RS-, RSO, RSCO, RSO, тиосульфатом (HSOили солью SO , образованной катионом), дитионитом (HSOили солью SO , образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(OR)(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (RC(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCHSO или солью HOCHSO , образованной катионом, например, HOCHSO Na) или их смесью, где Rявляется линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(R), -СОН, -SOH и -РОН; R, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rявляется линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rявляется линейным, разветвленным ил

Claims (171)

1. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при рН приблизительно от 4 до 9, причем:
а) модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом; и
б) модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и группу, представленную формулой:
Figure 00000001
где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S23-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSCO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение получают взаимодействием имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий очистку цитотоксического соединения до взаимодействия с модифицированным СВА.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что:
(1) имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000002
(2) модифицированное цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000003
(3) модифицированное цитотоксическое соединение и фрагмент связывающей группы конъюгата представлены одной из следующих формул:
Figure 00000004
где X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1 ' R2 ', R3 ' и R4 ', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида,
представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+сульфата -SO3 -M+ сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R";
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2 или галогеном;
Z и Z', независимо, выбраны из -(СН2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n'-O-(CH2)na'- и -(СН2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
L отсутствует или, если присутствует, включает тиоловую группу, и является мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил, алкенил, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо является, необязательно, замещенным;
где по меньшей мере одна из X', Y', R6, Rc, R1, R2, R3 R4, R1' R2', R3', R4', L (например, посредством необязательно замещенной группы) присоединена к связывающей группе в формулах (Ib') или (IIb').
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что модифицированный СВА получают взаимодействием СВА с бифункциональным сшивающим агентом, причем указанный бифункциональный сшивающий агент содержит группу, способную взаимодействовать с тиолами, и группу, способную взаимодействовать с СВА, присоединенные к связывающей группе.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанная группа, способная взаимодействовать с СВА, взаимодействует с аминогруппой СВА (например, аминогруппой боковой цепи Lys) или с тиоловой группой СВА (например,
тиоловой группой боковой цепи Cys).
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, выбрана из группы, состоящей из малеимидо, винилпиридина, винилсульфона, винилсульфонамида, группы на основе галоацетила и дисульфидной группы.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, является малеимидо, галоацетамидо или -SSRd, где Rd является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, фенилом, нитрофенилом, динитрофенилом, карбоксинитрофенилом, пиридилом, 2-нитропиридилом, 4-нитропиридилом или 3-карбокси-4-нитропиридилом.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что модифицированный СВА является:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
10. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие СВА с имин-содержащим цитотоксическим соединением, реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и бифункциональным сшивающим агентом, включающим связывающую группу, с образованием конъюгата.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что СВА приводят в контакт с имин-содержащим цитотоксическим соединением и реагентом, способным взаимодействовать с иминами, с образованием первой смеси; а затем первую смесь приводят в контакт с бифункциональным сшивающим агентом с образованием конъюгата.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент приводят в контакт с первой смесью непосредственно после образования первой смеси.
13. Способ по п. 11, дополнительно включающий очистку конъюгата.
14. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, способ, включающий:
а) взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с бифункциональным сшивающим агентом, включающим связывающую группу, группу, реагирующую с СВА, и группу, способную взаимодействовать с модифицированным цитотоксическим соединением с
образованием второго модифицированного цитотоксического соединения, ковалентно связанного с остатком бифункционального сшивающего агента, причем указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную реагировать с СВА;
причем модифицированное цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000008
где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 - Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от
1 до 6 атомов углерода; Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;
X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
каждая из R1, R2, R3 R4, R1' R2', R3', и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -SO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R";
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила,
алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2 или галогеном;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А1 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно
замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D1 являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
L отсутствует или, если присутствует, включает тиоловую группу или является мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил, алкенил, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо является, необязательно, замещенным; и
б) взаимодействие второго модифицированного цитотоксического соединения с СВА посредством группы, способной взаимодействовать с СВА, при рН от приблизительно 4 до приблизительно 9, с образованием конъюгата.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с СВА, является тиоловой группой, малеимидной группой, галоацетамидной группой или аминогруппой.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу, а группа, способная взаимодействовать с модифицированным цитотоксическим соединением, является группой, способной взаимодействовать с тиолами.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение получают за счет взаимодействия имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу следующей формулы, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами, в реакционной смеси
Figure 00000009
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку модифицированного цитотоксического соединения до этапа а).
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку второго модифицированного цитотоксического соединения до этапа б).
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что реакционную смесь хранят в замороженном виде до оттаивания замороженной смеси и проведения этапа а).
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что дополнительно включает хранение реакционной смеси, полученной на этапе а), в замороженном виде до оттаивания и проведения этапа б).
22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент является бис-малеимидогексаном или ВМРЕО.
23. Способ по любому из пп. 2, 10 или 17, отличающийся тем, что имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000010
Figure 00000011
где X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
каждая из R1, R2, R3 R4, R1' R2', R3', и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы;
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, OS, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2 или галогеном;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -
O-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
L отсутствует или, если присутствует, включает тиоловую группу и является мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил, алкенил, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо является, необязательно, замещенным.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
Figure 00000012
где L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или
циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R";
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом; а
G выбрана из -СН- или -N-.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение, если присутствует, представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000013
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что одна из L', L" или L'" несет тиоловую группу, а другие являются -Н.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что L1 несет тиоловую группу, a L" и L'" являются -Н.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что как А, так и А' являются -О-; R6 является -ОМе; a G является -СН-.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
Figure 00000014
где W отсутствует или, если присутствует, выбрана из -CReRe'-, -О-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -СН2О-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, -O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(O-CH2-CH2)n-, -SS- или -С(=О)-, или аминокислоты, или пептида, имеющего от 2 до 8 аминокислот;
Rx отсутствует или, если присутствует, является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, имеющим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NRl01R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно каждая R101 и R102, независимо, является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение, если присутствует, представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000015
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что:
Y выбрана из -SO3M, -SO2M или -OSO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+ или К+;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и амино-блокирующей группы;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
А и А' выбраны из -О- и -S-;
W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-СН2-
O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5-или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
G выбрана из -СН- или -N-.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me, n равен 4, a q равен 2.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg, независимо, выбрана из -Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me; a p равен 1.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M, -SO2M или сульфатом -OSO3M; предпочтительно -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
как X', так и Y' являются -Н;
как А, так и А' являются -О-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
39. Способ по любому из пп. 13 или 22, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент является:
группой на основе малеимида, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC), N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбокси-(б-амидокапроата) (LC-SMCC), N-сукцинимидилового эфира κ-малеимидоундекановой кислоты (KMUA), N- сукцинимидилового эфира γ-малеимидомасляной кислоты (GMBS), N- гидроксисукцинимидного эфира ε-малеимидокапроновой кислоты (EMCS), м-малеимидобензоил-N-гидроксисукцинимидного эфира (MBS), N-(α-малеимидоацетокси)-сукцинимидного эфира (AMAS), сукцинимидил-6-β-малеимидопропионамидо)гексаноата (SMPH), N-сукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (SMPB), N-(п-малеимидофенил)изоцианата (PMPI), N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата; либо группой на основе галоацетила, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(иодоацетил)-аминобензоата (SIAB), N-сукцинимидилиодоацетата (SIA), N-сукцинимидилбромоацетата (SBA) и N-сукцинимидил-3-(бромоацетамидо)пропионата (SBAP), бис-малеимидополиэтиленгликоля (ВМРЕО), ВМ(РЕО)2, ВМ(РЕО)3, N-(β-малеимидопропилокси)сукцинимидного эфира (BMPS), NHS 5-малеимидовалериановой кислоты, HBVS, гидразида·HCl 4-(4-N-малеимидофенил)-масляной кислоты (МРВН), сукцинимидил-(4-винилсульфонил)бензоата (SVSB), дитиобис-малеимидоэтана (DTME), 1,4-бис-малеимидобутана (ВМВ), 1,4-бисмалеимидил-2,3-дигидроксибутана (BMDB), бис-малеимидогексана (ВМН), бис-малеимидоэтана (ВМОЕ), сульфосукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (сульфо-SMCC), сульфосукцинимидил(4-иодо-ацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), м-малеимидобензоил-N-гидроксисульфосукцинимидного эфира (сульфо-MBS), N-(γ-малеимидобутирилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-GMBS), N-(ε-
малеимидокапроилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-EMCS), N-(κ-малеимидоундеканоилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-KMUS), сульфосукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (сульфо-SMPB), СХ1-1, сульфо-Mal и ПЭГn-Mal.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент выбран из группы, состоящей из SMCC, сульфо-SMCC, BMPS, GMBS, SIA, SIAB, N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата, бис-малеимидогексана или ВМРЕО.
41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что модифицированный СВА, если присутствует, является:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
42. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, способ, включающий взаимодействие второго модифицированного цитотоксического соединения с СВА при рН приблизительно от 4 до 9, причем второе модифицированное цитотоксическое соединение включает:
а) остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с цитотоксическим соединением и включающий связывающую группу и реакционноспособную группу, выбранную из реакционноспособного сложного эфира и группы, способной взаимодействовать с тиолами, и
б) группу, представленную:
Figure 00000019
где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н;
Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что второе модифицированное цитотоксическое соединение получают путем взаимодействия реагента, способного взаимодействовать с иминами, с имин-содержащим цитотоксическим соединением, несущим связывающую группу и реакционноспособную группу.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку второго цитотоксического соединения до взаимодействия с СВА.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир может быть выбран из группы, состоящей из N-гидроксисукцинимидного эфира, N-гидроксисульфосукцинимидного эфира, нитрофенилового эфира, динитрофенилового эфира, тетрафторофенилового эфира, сульфотетрафторофенилового эфира и пентафторофенилового эфира.
46. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир является N-гидроксисукцинимидным эфиром.
47. Способ по п. 44, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, выбрана из группы, состоящей из малеимидо, винилпиридина, винилсульфона, винилсульфонамида, группы на основе галоацетила и дисульфидной группы.
48. Способ по п. 44, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, является малеимидо, галоацетамидо или -SSRd, где Rd является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, фенилом, нитрофенилом, динитрофенилом, карбоксинитрофенилом, пиридилом, 2-нитропиридилом, 4-нитропиридилом или 3-карбокси-4-нитропиридилом.
49. Способ по любому из пп. 42-48, отличающийся тем, что второе модифицированное
цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
Figure 00000020
или ее фармацевтически приемлемой солью, где
Y является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;
X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного
линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n,-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1 ', R2', R3' и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, галогеном или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -О-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 и -CRR'N(R5)-;
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно
замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, мономером полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил, необязательно, замещены связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, фенил или гетероциклическое, или гетероарильное кольцо могут быть, необязательно, замещены, причем заместитель может являться связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что L отсутствует или выбрана из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридильной группы, где фенильная и пиридильная группа несет связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой, либо L является аминогруппой, несущей связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой (т.е. -N(связывающая группа)-), либо L является линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и несущим связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, представлено любой из следующих формул:
Figure 00000021
где L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, при условии, что только одна из L', L" и L'" является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом; а
G выбрана из -СН- или -N-.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что одна из L', L" или L'" является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, в то время как другие являются -Н.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что L' является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, a L" и L'" являются -Н.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что как А, так и А' являются -О-, R6 является -OMe, a G является -СН-.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где W' и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или выбрана из -CReRe' -, -О-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -CH2O-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, -O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(О-СН2-СН2)n-, -SS- или -С(=О)-, или аминокислоты, или пептида, имеющего от 2 до 8 аминокислот;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, имеющим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно каждая R101 и R102, независимо, является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24;
J включает реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из
малеимида, галоацетамидо, -SH, -SSRd, -CH2SH, -CH(Me)SH, -C(Me)2SH и -СОЕ, где -СОЕ является реакционноспособным сложным эфиром, выбранным из N-гидроксисукцинимидным эфиром, N-гидроксисульфосукцинимидным эфиром, нитрофениловым (например, 2- или 4-нитрофениловым) эфиром, динитрофениловым (например, 2,4-динитрофениловым) эфиром, сульфотетрафторофениловым (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторофениловым) эфиром и пентафторофениловым эфиром, но не ограничивающимся ими, a Rcl является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, а
Rd выбрана из фенила, нитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), динитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), карбоксинитрофенила (например, 3-карбокси-4-нитрофенила), пиридила или нитропиридила (например, 4-нитропиридила).
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что J является -SH, -SSRd, малеимидом или N-гидроксисукцинимидным эфиром.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что:
Re' является -Н или -Me;
Re является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
n является целым числом от 2 до 8; а
Rk является -Н, -Me или -CH2CH2-NMe2.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что V является аминокислотой или пептидом, имеющим от 2 до 8 аминокислот.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что V является валин-цитруллином, gly-gly-gly или ala-leu-ala-leu.
60. Способ по п. 55, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
V отсутствует или является -(O-CH2-CH2)n-, -C(=O)-NH-, -S-, -NH-C(=O)-;
Ry отсутствует или является линейным или разветвленным алкилом,
имеющим от 1 до 4 атомов углерода; а
J является -SH, -SSRd или -СОЕ.
61. Способ по п. 55, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(СН2-СН2-О)n-Ме;
n является целым числом от 2 до 6;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -СОЕ.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что -СОЕ является N-гидроксисукцинимидным эфиром.
63. Способ по п. 55, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -W'-[CR1''R2'']a-V-[Cy]0-1-[CR3"R4"]b-COE,
где каждая из R1'', R2'' и R3", независимо, является -Н или -Me;
R4" является -Н, -Me, -SO3H или -SO3 -М+, где М+ является фармацевтически приемлемым катионом;
а является целым числом от 0 до 2, b является целым числом от 0 до 3; а
Су является, необязательно, замещенным 5-членным гетероциклическим кольцом, несущим гетероатом N, предпочтительно Су является
Figure 00000022
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что W является -N(Re)-.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)2-6-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что V является -S- или -SS-.
67. Способ по пп. 55, 63-65 или 66, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1''R2'']a-S-[CR3''R4"]b-COE.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, является:
Figure 00000023
где Y является -SO3M, а М является Н или фармацевтически приемлемым катионом.
69. Способ по п. 55, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1''R2"]a-S-Cy-[CR3''R4"]b-COE.
70. Способ по п. 55, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, является:
Figure 00000024
где Y является -SO3M, a M является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
71. Способ по п. 55, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, представлено любой из следующих формул:
Figure 00000025
где Y выбрана из -SO3M, -SO2M или -OSO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+ или К+;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и амино-блокирующей группы;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
А и А' выбраны из -О- и -S-;
W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-СН2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
G выбрана из -СН- или -N-;
Zs является -Н или выбрана из любой из следующих формул:
Figure 00000026
Figure 00000027
где q является целым числом от 1 до 5; предпочтительно q равен 2;
n является целым числом от 2 до 6; предпочтительно n равен 4;
D является -Н или -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+ или К+.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что Zs представлена любой из следующих формул:
Figure 00000028
Figure 00000029
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что W является -N(Re)-.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me, n равен 4, a q равен 2.
76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
77. Способ по п. 75, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg, независимо, выбрана из -Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me; a p равен 1.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
как X', так и Y' являются -Н;
как А, так и А' являются -O-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
80. Способ по п. 77, отличающийся тем, что Y выбрана из -SO3M, -SO2M и сульфата -OSO3M.
81. Способ по п. 80, отличающийся тем, что Y является -SO3M.
82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что М является -Н, Na+ или К+.
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что W, если присутствует, является С=О.
84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что Z и Z', если присутствуют, являются -СН2-.
85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой и амино-блокирующей группы.
86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что X' является -Н.
88. Способ по п. 87, отличающийся тем, что Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода.
89. Способ по п. 88, отличающийся тем, что Y' является -Н или оксо.
90. Способ по п. 89, отличающийся тем, что Y' является -Н.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О-, -S-, -NR5- и оксогруппы -(С=О)-.
92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-.
93. Способ по п. 92, отличающийся тем, что А и А' являются -О-.
94. Способ по п. 93, отличающийся тем, что D и D', если присутствуют, являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 24, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, или линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещены одним или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'COR", -SR и -COR'.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
96. Способ по п. 71, отличающийся тем, что:
W является С=О;
R1, R2, R1', R2', R4 и R4' являются -Н;
одна из R3 или R3', необязательно, является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, а другая является -Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН2-;
X' является -Н;
Y' является -Н; а
А и А' являются -О-.
97. Способ по п. 96, отличающийся тем, что связывающая группа с присоединенной к ней реакционноспособной группой является любой группой из Списка 1.
98. Способ по любому из пп. 1-22 или 42-48, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение и связывающая группа конъюгата представлены любой из следующих формул:
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемой солью, где
Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;
X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода или связывающей группой;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -М+, сульфата -OSO3 -М+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+;
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, галогеном или связывающей группой;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -О-, оксо(-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-OCH2CH2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой, мономером полиэтиленгликоля (-OCH2CH2)n-, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил, необязательно, замещены связывающей группой, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо могут быть, необязательно, замещены, причем заместитель может включать связывающую группу.
99. Способ по п. 98, отличающийся тем, что Y является -SO2M, -SO3M или -OSO3M.
100. Способ по п. 99, отличающийся тем, что L отсутствует или выбрана из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридильной группы, где фенильная и пиридильная группа несет связывающую группу, либо L является аминогруппой, несущей связывающую группу (т.е. -N(связывающая группа)-), либо L является линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и несущим связывающую группу.
101. Способ по п. 99, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой, представлено любой из следующих формул:
Figure 00000031
Figure 00000032
где L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы, при условии, что только одна из L', L" и L'" является связывающей группой; а G выбрана из -СН- или -N-.
102. Способ по п. 101, отличающийся тем, что одна из L', L" или L'" является связывающей группой, а другие являются -Н.
103. Способ по п. 102, отличающийся тем, что L' является связывающей группой, a L" и L'" являются -Н.
104. Способ по п. 103, отличающийся тем, что как А, так и А' являются -О-, R6 является -ОМе, a G является -СН-.
105. Способ по п. 104, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где W' и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или выбрана из -CReRe -, -О-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -СН2О-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, --O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(O-CH2-CH2)n-, -SS- или -С(=О)-, или аминокислоты, или пептида, имеющего от 2 до 8 аминокислот;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, имеющим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно каждая R101 и R102, независимо, является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24; а
J ковалентно связана с СВА и выбрана из сукцинимида, ацетамидо, -S-, -SS-, -CH2S-, -CH(Me)S-, -C(Me)2S-, -NRc1-, -CH2NRc1-, -NRc1N- и -С(=О)-, где Rc1 является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
106. Способ по п. 105, отличающийся тем, что J является -S-, -SS-, сукцинимидом или -С(=О)-.
107. Способ по п. 106, отличающийся тем, что:
Re' является -Н или -Me;
Re является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
n является целым числом от 2 до 8; а
Rk является -Н, -Me или -CH2CH2-NMe2.
108. Способ по п. 107, отличающийся тем, что V является аминокислотой или пептидом, имеющим от 2 до 8 аминокислот.
109. Способ по п. 108, отличающийся тем, что V является валин-цитруллином, gly-gly-gly или ala-leu-ala-leu.
110. Способ по п. 105, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
V отсутствует или является -(O-CH2-CH2)n-, -C(=O)-NH-, -S-, -NH-C(=O)-;
Ry отсутствует или является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода; а
J является -S-, -SS- или -С(=О)-.
111. Способ по п. 105, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(СН2-СН2-О)n-Ме;
n является целым числом от 2 до 6;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -С(=О)-.
112. Способ по п. 105, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -W'-[CR1''R2'']a-V-[Cy]0-1-[CR3''R4'']b-C(=O)-,
где каждая из R1", R2'' и R3", независимо, является -Н или -Me;
R4" является -Н, -Me, -SO3H или -SO3 -M+, где М+ является фармацевтически приемлемым катионом;
а является целым числом от 0 до 2, b является целым числом от 0 до 3; а
Су является, необязательно, замещенным 5-членным гетероциклическим кольцом, несущим гетероатом N, предпочтительно Су является
Figure 00000033
113. Способ по п. 112, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
114. Способ по п. 113, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)2-6-Rk, где Rk является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
115. Способ по п. 114, отличающийся тем, что V является -S- или -SS-.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -NRe-[CR1"R2"]a-S-[CR3"R4"]b-C(=O)-.
117. Способ по п. 105, отличающийся тем, что конъюгат является:
Figure 00000034
Figure 00000035
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
118. Способ по п. 117, отличающийся тем, что антитело является huMy9-6.
119. Способ по п. 115, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -NRe-[CR1"R2"]a-S-Cy-[CR3"R4"]b-C(=O)-.
120. Способ по п. 105, отличающийся тем, что конъюгат является:
Figure 00000036
Figure 00000037
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
121. Способ по п. 120, отличающийся тем, что антитело является huMy9-6.
122. Способ по п. 101, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой, представлено следующей формулой:
Figure 00000038
Figure 00000039
где W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S-, -CH2-S- или -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-СН2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
n является целым числом от 2 до 6;
Zs присоединена к СВА и выбрана из:
связи;
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
где q является целым числом от 1 до 5; а
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+
или K+.
123. Способ по п. 122, отличающийся тем, что Zs является:
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
124. Способ по п. 123, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
125. Способ по п. 124, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
126. Способ по п. 125, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me, n равен 4, a q равен 2.
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
128. Способ по п. 126, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg, независимо, выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
129. Способ по п. 128, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из Н и Me; a p равен 1.
130. Способ по п. 129, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
как X', так и Y' являются -Н;
как А, так и А' являются -О-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
131. Способ по п. 129, отличающийся тем, что Y выбрана из -SO3M, -SO2M и сульфата -OSO3M.
132. Способ по п. 131, отличающийся тем, что Y является -SO3M.
133. Способ по п. 132, отличающийся тем, что М является -Н, Na+ или K+.
134. Способ по п. 133, отличающийся тем, что W, если присутствует, является С=О.
135. Способ по п. 134, отличающийся тем, что Z и Z', если присутствуют, являются -СН2-.
136. Способ по п. 135, отличающийся тем, что X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила, связывающей группы и амино-блокирующей группы.
137. Способ по п. 136, отличающийся тем, что X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой.
138. Способ по п. 137, отличающийся тем, что X' является -Н.
139. Способ по п. 138, отличающийся тем, что Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода.
140. Способ по п. 139, отличающийся тем, что Y' является -Н или оксо.
141. Способ по п. 140, отличающийся тем, что Y' является -Н.
142. Способ по п. 141, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О-, -S-, -N(R5)- и оксогруппы (С=О).
143. Способ по п. 142, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-.
144. Способ по п. 143, отличающийся тем, что А и А' являются -О-.
145. Способ по п. 144, отличающийся тем, что D и D', если присутствуют, являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 24, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, или линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'COR", -SR и -COR'.
146. Способ по п. 145, отличающийся тем, что D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
147. Способ по п. 122, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
W является С=О;
R1, R2, R1', R2', R4 и R4' являются -Н;
одна из R3 или R3', необязательно, является связывающей группой, а другая
является -Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН2-;
X' является -Н;
Y' является -Н; а
А и А' являются -О-.
148. Способ по п. 147, отличающийся тем, что конъюгат включает 1-10 цитотоксических соединений, каждое цитотоксическое соединение присоединено к СВА посредством связывающей группы, и каждое цитотоксические соединения в составе конъюгата одинаковы.
149. Способ по любому из пп. 1-9 и 14-22, отличающийся тем, что конъюгат включает 1-10 модифицированных цитотоксических соединений, каждое модифицированное цитотоксическое соединение присоединено к СВА посредством связывающей группы, и каждое модифицированное цитотоксическое соединение в составе конъюгата одинаковы.
150. Способ по п. 98, отличающийся тем, что агент, связывающийся с клетками, связывается с клетками-мишенями, выбранными из опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусом, клеток, инфицированных микроорганизмами, клеток, инфицированных паразитами, аутоиммунных клеток, активированных клеток, миелоидных клеток, активированных Т-клеток, В-клеток или меланоцитов; клеток, экспрессирующих CD4, CD6, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, ЕрСАМ, CanAg, CALLA или антигены HER-2, антигены Her-3; или клеток, экспрессирующих рецептор инсулиноподобного фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста и рецептор фолата.
151. Способ по п. 150, отличающийся тем, что агент, связывающийся с клетками, является антителом, одноцепочечным антителом, фрагментом антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, химерным
антителом, фрагментом химерного антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, доменным антителом, фрагментом доменного антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, лимфокином, гормоном, витамином, фактором роста, колониестимулирующим фактором или молекулой транспорта питательных веществ.
152. Способ по п. 151, отличающийся тем, что антитело является антителом с модифицированной поверхностью, одноцепочечным антителом с модифицированной поверхностью или фрагментом антитела с модифицированной поверхностью.
153. Способ по п. 151, отличающийся тем, что антитело является моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела.
154. Способ по п. 151, отличающийся тем, что антитело является гуманизированным антителом, гуманизированным одноцепочечным антителом или фрагментом гуманизированного антитела.
155. Способ по любому из пп. 2-13, 17-22 или 43-48, отличающийся тем, что реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из группы, состоящей из сульфитов (H2SO3, H2SO2 или соли HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфита (H2S2O5 или соли S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатов (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 или соли PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложных эфиров тиофосфата ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RiSOH, RiSO2H, RiSO3H), различных аминов (гидроксиламина (например, NH2OH), гидразина (например, NH2NH2), NH2O-Ri, Ri'NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2, тиосульфата (H2S2O3 или соли S2O3 2-, образованной катионом), дитионита (H2S2O4 или соли S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоата (P(=S)(ORk)(SH)(OH) или его соли, образованной катионом), гидроксамовой кислоты (RkC(=O)NHOH или соли, образованной катионом), гидразида (RkCONHNH2), формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2H или соли HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+),
гликозилированного нуклеотида (например, GDP-маннозы), флударабина или их смеси, где Ri и Ri', независимо, являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri и Ri', необязательно, могут быть дополнительно замещены заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; a Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
156. Способ по любому из пп. 2-13, 17-22 или 43-48, отличающийся тем, что реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из сульфитов, гидроксиламина, гидразина и мочевины.
157. Способ по любому из пп. 2-13, 17-22 или 43-48, отличающийся тем, что реагент, способный взаимодействовать с иминами, является NaHSO3 или KHSO3.
158. Способ по п. 155, отличающийся тем, что используют от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 молярных эквивалентов реагента, способного взаимодействовать с иминами, по отношению к имин-содержащему цитотоксическому соединению.
159. Способ по п. 158, отличающийся тем, что используют от приблизительно 1 до приблизительно 10 молярных эквивалентов реагента, способного взаимодействовать с иминами, по отношению к имин-содержащему цитотоксическому соединению.
160. Способ по п. 159, отличающийся тем, что используют от приблизительно 3 до приблизительно 5 молярных эквивалентов реагента, способного взаимодействовать с иминами, по отношению к имин-содержащему цитотоксическому соединению.
161. Способ по любому из пп. 1-22 или 42-48, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент является: группой на основе малеимида, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC), N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбокси-(6-амидокапроата) (LC-SMCC), N-сукцинимидилового эфира κ-малеимидоундекановой кислоты (KMUA), N-сукцинимидилового эфира γ-малеимидомасляной кислоты (GMBS), N-гидроксисукцинимидного эфира ε-малеимидокапроновой кислоты (EMCS), м-малеимидобензоил-N-гидроксисукцинимидного эфира (MBS), N-(α-малеимидоацетокси)-сукцинимидного эфира (AMAS), сукцинимидил-6-β-малеимидопропионамид)гексаноата (SMPH), N-сукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (SMPB), N-(п-малеимидофенил)изоцианата (PMPI), N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата; либо группой на основе галоацетила, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(иодоацетил)-аминобензоата (SIAB), N-сукцинимидилиодоацетата (SIA), N-сукцинимидилбромоацетата (SBA) и N-сукцинимидил-3-(бромоацетамидо)пропионата (SBAP), бис-малеимидополиэтиленгликоля (ВМРЕО), ВМ(РЕО)2, ВМ(РЕО)3, N-(β-малеимидопропилокси)сукцинимидного эфира (BMPS), NHS 5-малеимидовалериановой кислоты, HBVS, гидразида·HCl 4-(4-N-малеимидофенил)-масляной кислоты (МРВН), сукцинимидил-(4-винилсульфонил)бензоата (SVSB), дитиобис-малеимидоэтана (DTME), 1,4-бис-малеимидобутана (BMB), 1,4-бисмалеимидил-2,3-дигидроксибутана (BMDB), бис-малеимидогексана (ВМН), бис-малеимидоэтана (ВМОЕ), сульфосукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (сульфо-SMCC), сульфосукцинимидил(4-иодоацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), м-малеимидобензоил-N-гидроксисульфосукцинимидного эфира (сульфо-MBS), N-(γ-малеимидобутирилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-GMBS), N-(ε-малеимидокапроилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-EMCS), N-(κ-малеимидоундеканоилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-KMUS), сульфосукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (сульфо-SMPB), СХ1-1, сульфо-Mal и ПЭГп-Mal.
162. Способ по п. 161, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент выбран из группы, состоящей из SMCC, сульфо-SMCC, BMPS, GMBS, SIA, SIAB,
N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата, бис-малеимидогексана или ВМРЕО.
163. Способ по любому из пп. 1-22 или 42-48, отличающийся тем, что конъюгат очищают с помощью тангенциальной проточной фильтрации, адсорбционной хроматографии, адсорбционной фильтрации, избирательного осаждения, неабсорбционной фильтрации или их комбинации.
164. Способ по п. 162, отличающийся тем, что конъюгат очищают с помощью тангенциальной проточной фильтрации и/или адсорбционной хроматографии.
165. Способ получения конъюгата следующей формулы:
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
способ, включающий взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения следующей формулы
Figure 00000059
с модифицированным СВА следующей формулы, соответственно, при рН от приблизительно 4 до приблизительно 9,
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
где r является целым числом от 1 до 10;
Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2- образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3- образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно Y является -SO3M; a
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
166. Способ по п. 165, отличающийся тем, что Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
167. Способ по п. 165 или 166, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение получают взаимодействием реагента, способного взаимодействовать с иминами, с имин-содержащим цитотоксическим соединением следующей формулы:
Figure 00000064
168. Способ по п. 167, отличающийся тем, что СВА является huMy9-6.
169. Способ получения конъюгата следующей формулы:
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
способ, включающий взаимодействие СВА с имин-содержащим цитотоксическим соединением, реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и
бифункциональным сшивающим агентом, содержащим связывающую группу, с образованием конъюгата,
где имин-содержащее цитотоксическое соединение является:
Figure 00000069
бифункциональный сшивающий агент является:
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
соответственно, и
реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из: сульфитов (H2SO3, H2SO2 или соли HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфита (H2S2O5 или соли S2O5 2- образованной катионом), моно-, ди-, три-и тетратиофосфатов (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 или соли PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложных эфиров тиофосфата ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RiSOH, RiSO2H, RiSO3H), различных аминов (гидроксиламина (например, NH2OH), гидразина (например, NH2NH2), NH2O-Ri, Ri'NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2', тиосульфата (H2S2O3 или соли S2O3 2- образованной катионом), дитионита (H2S2O4 или соли S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоата (P(=S)(ORk)(SH)(OH) или его соли, образованной катионом), гидроксамовой кислоты (RkC(=O)NHOH или соли, образованной катионом), гидразида (RkCONHNH2), формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2H или соли HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+), гликозилированного нуклеотида (например, GDP-маннозы), флударабина или их смеси, где Ri и Ri', независимо, являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -РО3Н; Ri и Ri', необязательно, могут быть дополнительно замещены заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
170. Способ по п. 169, отличающийся тем, что Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
171. Способ по п. 169 или 170, отличающийся тем, что СВА является huMy9-6.
RU2013142179A 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов RU2621035C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161443092P 2011-02-15 2011-02-15
US201161443062P 2011-02-15 2011-02-15
US61/443,062 2011-02-15
US61/443,092 2011-02-15
US201161483499P 2011-05-06 2011-05-06
US61/483,499 2011-05-06
PCT/US2012/025257 WO2012112687A1 (en) 2011-02-15 2012-02-15 Methods of preparation of conjugates

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017117634A Division RU2017117634A (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013142179A true RU2013142179A (ru) 2015-03-27
RU2621035C2 RU2621035C2 (ru) 2017-05-31

Family

ID=45755579

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017117634A RU2017117634A (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов
RU2017131902A RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина
RU2013142179A RU2621035C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов
RU2013141829A RU2631498C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017117634A RU2017117634A (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов
RU2017131902A RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013141829A RU2631498C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина

Country Status (30)

Country Link
US (12) US9534000B2 (ru)
EP (6) EP3666289A1 (ru)
JP (8) JP5826863B2 (ru)
KR (6) KR20190051081A (ru)
CN (5) CN103687623B (ru)
AU (5) AU2012231640B2 (ru)
BR (2) BR112013020540B1 (ru)
CA (4) CA2825919C (ru)
CY (2) CY1117340T1 (ru)
DK (2) DK2675479T3 (ru)
ES (2) ES2717657T3 (ru)
HK (1) HK1186686A1 (ru)
HR (2) HRP20160164T1 (ru)
HU (2) HUE028736T2 (ru)
IL (6) IL293365A (ru)
LT (1) LT2675480T (ru)
ME (1) ME02381B (ru)
MX (2) MX343337B (ru)
MY (2) MY169448A (ru)
PL (2) PL2675480T3 (ru)
PT (1) PT2675480T (ru)
RS (2) RS54667B1 (ru)
RU (4) RU2017117634A (ru)
SG (4) SG191955A1 (ru)
SI (2) SI2675480T1 (ru)
SM (1) SMT201600099B (ru)
TW (1) TWI617555B (ru)
UA (1) UA120696C2 (ru)
WO (3) WO2012128868A1 (ru)
ZA (2) ZA201305386B (ru)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US7811572B2 (en) 2005-08-24 2010-10-12 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
EP3569251A1 (en) 2007-06-25 2019-11-20 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
RU2765240C2 (ru) 2009-06-03 2022-01-27 Иммьюноджен, Инк. Способы конъюгации
MX339185B (es) 2010-04-15 2016-05-16 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
EP3666289A1 (en) * 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
TR201902180T4 (tr) * 2011-03-29 2019-03-21 Immunogen Inc Tek adimli bi̇r i̇şlem i̇le maytansi̇noi̇d anti̇kor konjugatlarinin hazirlanmasi
MX341524B (es) 2011-09-20 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos.
CA2850375C (en) 2011-10-14 2019-07-02 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
ES2687246T3 (es) 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
CN103998450B (zh) 2011-10-14 2017-03-08 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
KR20150003251A (ko) * 2012-04-04 2015-01-08 가부시키가이샤 페르세우스 프로테오믹스 항 cdh3(p-카드헤린) 항체의 약물 콘쥬게이트
KR102144069B1 (ko) 2012-05-15 2020-08-13 시애틀 지네틱스, 인크. 자가-안정화 링커 접합체
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
WO2014031566A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
RU2661083C2 (ru) 2012-10-04 2018-07-11 Иммуноджен, Инк. Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент - цитотоксический агент
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
NZ707490A (en) * 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
WO2014057118A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
WO2014057117A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014057120A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK2906296T3 (en) * 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SI2766048T1 (sl) 2012-10-12 2015-03-31 Spirogen Sarl Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
PT2906253T (pt) 2012-10-12 2018-11-05 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpo anti-psma de pirrolobenzodiazepina
EP3564259A3 (en) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
CA2890190A1 (en) * 2012-11-12 2014-05-15 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
CA2894961C (en) 2012-12-21 2020-09-15 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN105246894A (zh) * 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
KR20150119848A (ko) 2012-12-21 2015-10-26 바이오얼라이언스 씨.브이. 친수성 자기-희생 링커 및 그것의 포합체
EP2968594B1 (en) 2013-03-13 2019-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2014143622A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Seattle Genetics, Inc. ACTIVATED CARBON FILTRATION FOR PURIFICATION OF BENZODIAZEPINE ADCs
EA027910B1 (ru) * 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
KR102401525B1 (ko) 2013-03-13 2022-05-24 씨젠 인크. 사이클로덱스트린 및 항체-약물 포합체 제형
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2014283185B2 (en) * 2013-06-21 2019-05-02 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
WO2015031541A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stem Centrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
CA2922547C (en) 2013-08-28 2020-03-10 Stemcentrx, Inc. Site-specific antibody conjugation methods and compositions
AU2014312210A1 (en) * 2013-08-28 2016-04-07 Abbvie Stemcentrx Llc Engineered anti-DLL3 conjugates and methods of use
EP3041846B1 (en) * 2013-09-02 2018-11-07 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
SG10201806917PA (en) 2013-10-15 2018-09-27 Seattle Genetics Inc Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
KR102532137B1 (ko) 2014-02-11 2023-05-12 씨젠 인크. 단백질의 선택적 환원
EP3107576A4 (en) 2014-02-21 2017-09-06 Abbvie Stemcentrx LLC Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
WO2015153401A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
EP3145542A4 (en) * 2014-05-20 2018-01-17 ImmunoGen, Inc. Methods for characterizing and treating acute myeloid leukemia
AU2015276821A1 (en) * 2014-06-20 2017-01-12 Abgenomics International Inc. Anti-folate receptor aplha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
KR20240011258A (ko) * 2014-09-02 2024-01-25 이뮤노젠 아이엔씨 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법
CN107580604A (zh) * 2014-09-03 2018-01-12 伊缪诺金公司 包含细胞结合剂和细胞毒性剂的缀合物
CN116514903A (zh) * 2014-09-03 2023-08-01 伊缪诺金公司 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物
JP2017527562A (ja) 2014-09-03 2017-09-21 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体
DK3191135T3 (da) 2014-09-12 2020-10-12 Genentech Inc Anti-HER2-antistoffer og immunokonjugater
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN107124870A (zh) * 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
GB201419108D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Glythera Ltd Materials and methods relating to linkers for use in antibody drug conjugates
CN107592813A (zh) * 2014-11-19 2018-01-16 伊缪诺金公司 用于制备细胞结合剂‑细胞毒性剂缀合物的方法
CA2968447A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms
JP2018506509A (ja) * 2014-12-09 2018-03-08 アッヴィ・インコーポレイテッド 細胞透過性Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤との抗体薬物コンジュゲート
WO2016094837A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
AU2016206808A1 (en) * 2015-01-14 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
WO2016115191A1 (en) * 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
JP6676650B2 (ja) * 2015-03-13 2020-04-08 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 疾患を処置するためのコンジュゲート
EP3270903B1 (en) 2015-03-17 2020-05-06 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-containing alkyne linking agents
US9504694B2 (en) 2015-03-19 2016-11-29 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepines
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
EA039619B1 (ru) * 2015-05-20 2022-02-17 Иммуноджен, Инк. Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
AU2016284340A1 (en) 2015-06-23 2018-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
DK3313845T3 (da) * 2015-06-29 2020-11-16 Immunogen Inc Konjugater af cysteinmanipulerede antistoffer
DK3313884T3 (da) 2015-06-29 2021-02-22 Immunogen Inc Anti-cd123-antistoffer og konjugater og derivater deraf
CN108290895B (zh) * 2015-07-21 2021-03-19 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂*衍生物的方法
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
WO2017091745A1 (en) * 2015-11-25 2017-06-01 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
US10472422B2 (en) 2016-01-08 2019-11-12 Abgenomics International Inc. Tetravalent anti-PSGL-1 antibodies and uses thereof
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
TN2018000264A1 (en) * 2016-02-05 2020-01-16 Immunogen Inc Gcc-targeted antibody-drug conjugates
CA3013125A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Immunogen, Inc. Efficient process for preparing cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
SG11201807827VA (en) 2016-03-25 2018-10-30 Seattle Genetics Inc Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof
WO2017172930A1 (en) * 2016-03-29 2017-10-05 Endocyte, Inc. Pbd conjugates for treating diseases
SG11201807652SA (en) * 2016-04-20 2018-10-30 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Derivatives of amanita toxins and their conjugation to a cell binding molecule
AU2017254674A1 (en) 2016-04-21 2018-11-01 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-BMPR1B antibodies and methods of use
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
WO2017201132A2 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3475284B1 (en) 2016-06-24 2022-11-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112019001945A2 (pt) 2016-08-09 2019-05-07 Seattle Genetics, Inc. composição de conjugado de fármaco aglutinante, formulação farmaceuticamente aceitável, métodos para tratar uma doença ou afecção hiperproliferativa, para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerígena e para preparar uma composição de conjugado de fármaco aglutinado, e, composto
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
SG11201903842YA (en) 2016-11-02 2019-05-30 Immunogen Inc Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
BR112019008223A2 (pt) * 2016-11-03 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos anti-ctla-4 ativáveis e usos dos mesmos
KR102576550B1 (ko) 2016-11-23 2023-09-07 이뮤노젠 아이엔씨 벤조다이아제핀 유도체의 선택적인 설폰화
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
MD3558391T2 (ro) 2016-12-23 2022-05-31 Immunogen Inc Imunoconjugate care țintesc ADAM9 și procedee de utilizare a acestora
WO2018129029A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
WO2018138032A2 (en) 2017-01-24 2018-08-02 Innate Pharma NKp46 BINDING AGENTS
CN116102615A (zh) 2017-01-25 2023-05-12 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
US11160872B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2018237683A1 (en) 2017-03-24 2019-10-31 Seagen Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
WO2018183494A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Immunogen, Inc. Cd19-targeting antibody-drug conjugates
CN106841192B (zh) * 2017-04-18 2019-05-03 乐凯（沈阳）科技产业有限责任公司 一种二氮杂卓结构指示剂检测甲醛方法及其应用
CN110582505B (zh) 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
CN115448926A (zh) 2017-04-20 2022-12-09 伊缪诺金公司 制备吲哚啉并苯并二氮杂䓬衍生物的方法
WO2018195243A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof
EP3612234B1 (en) 2017-04-20 2024-03-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US11318211B2 (en) 2017-06-14 2022-05-03 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
WO2019018892A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 The University Of Queensland COMPOUNDS CONTAINING DISULFIDE BOND AND USES THEREOF
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
KR20200061376A (ko) 2017-09-29 2020-06-02 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 콘쥬게이트
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
TW201922294A (zh) 2017-10-31 2019-06-16 美商伊繆諾金公司 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US11793885B2 (en) 2017-12-28 2023-10-24 Immunogen, Inc. Substituted benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indoles for the treatment of proliferative disorders
KR20200108843A (ko) 2018-01-12 2020-09-21 이뮤노젠 아이엔씨 항체 약물 접합, 정제, 및 제제화 방법
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
TW202003048A (zh) 2018-05-15 2020-01-16 美商伊繆諾金公司 用抗體-藥物偶聯物及flt3抑制劑之組合治療
TW202029980A (zh) 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
CA3119544A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11202104360YA (en) 2018-11-12 2021-05-28 Immunogen Inc Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN111393502B (zh) * 2019-01-03 2022-04-29 北京京东方技术开发有限公司 一种类肽及其制备方法和用途
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
WO2020205564A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic bis-benzodiazepine derivatives and conjugates thereof with cell-binding agents for inhibiting abnormal cell growth or for treating proliferative diseases
TW202106691A (zh) 2019-04-26 2021-02-16 美商伊繆諾金公司 喜樹鹼衍生物
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
IL297167A (en) 2020-04-10 2022-12-01 Seagen Inc Charging variant connectors
WO2022112356A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Innate Pharma Treatment of cancer
EP4308171A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
AU2022325888A1 (en) 2021-08-13 2024-02-22 Immunogen, Inc. Improved methods for preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2023227660A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Innate Pharma Nectin-4 binding agents
WO2024015830A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Epcam immunoconjugates and uses thereof
WO2024026340A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Shattuck Labs, Inc. Combination therapy for treatment of ovarian cancer

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US3453266A (en) 1966-03-14 1969-07-01 American Home Prod 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides
US3506646A (en) 1966-06-27 1970-04-14 American Home Prod Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
US3763183A (en) 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3860600A (en) 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3875162A (en) * 1973-07-26 1975-04-01 Squibb & Sons Inc Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds
US4003905A (en) 1974-12-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diels-alder adducts of benzdiazepines
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
US4444688A (en) 1981-05-11 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazobenzothiadiazepines
US4678784A (en) 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
JP2920385B2 (ja) 1988-08-18 1999-07-19 武田薬品工業株式会社 １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
DE69231123T2 (de) 1992-03-25 2001-02-15 Immunogen Inc Konjugaten von Zell-bindender Mittel und Derivaten von CC-1065
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MX9708026A (es) 1995-04-20 1997-11-29 Pfizer Derivados del acido arislfulfonil hidroxamico, composiciones que los contienen y uso de los mismos.
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EA199900139A1 (ru) 1996-08-23 1999-08-26 Пфайзер, Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE272640T1 (de) 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
JP3765584B2 (ja) 1997-02-03 2006-04-12 ファイザー・プロダクツ・インク アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
BR9807824A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Pfizer Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
DE69837529T2 (de) 1997-02-12 2007-07-26 Electrophoretics Ltd., Cobham Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
CA2297070A1 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
ATE263147T1 (de) 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6156746A (en) 1998-08-25 2000-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents
AU757510C (en) 1998-08-27 2003-09-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
DE69915004T2 (de) 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
HU230000B1 (en) 1999-02-10 2015-04-28 Astrazeneca Ab Intermediates for the preparation of angiogenesis inhibitory quinazoline derivatives
FR2800507B1 (fr) 1999-10-27 2002-01-04 Valeo Systemes Dessuyage Commutateur electrique rotatif, notamment pour un moteur d'essuie-glace de vehicule automobile
JP3287409B2 (ja) 1999-10-28 2002-06-04 日本精工株式会社 ロック機構付シートベルト用リトラクターを備えたシートベルト装置
UA72946C2 (ru) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Translated By PlajПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ВАСКУЛЯРНОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (VEGF)
NZ517772A (en) 1999-11-24 2004-03-26 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
SI1255752T1 (sl) 2000-02-15 2007-12-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CA2410453A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective peptides
AU2002218166A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Universitat Zurich Collections of repeat proteins comprising repeat modules
EP1353693B1 (en) 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US20040242545A1 (en) 2001-07-26 2004-12-02 Santen Phamaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having p13 kinase inhibitory effect
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003034997A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
EP1444010A2 (en) 2001-10-30 2004-08-11 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7538195B2 (en) * 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
WO2004006916A1 (en) 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding Nv Use of compounds for increasing spermatozoa motility
CN1681811B (zh) 2002-07-10 2010-05-26 默克雪兰诺有限公司 唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物
CA2494074A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
AU2003259163B2 (en) 2002-08-16 2008-07-03 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
DK1578446T3 (en) 2002-11-07 2015-06-29 Immunogen Inc ANTI-CD33 ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA BY USING IT
FR2850654A1 (fr) 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2338747C2 (ru) 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
AU2003215821B2 (en) 2003-03-31 2009-04-23 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
CA2520897C (en) 2003-03-31 2010-08-24 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrolo (2,1-c)(1,4) benzodiazepine dimers as antitumour agents and process thereof
RU2314309C2 (ru) * 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
ATE516288T1 (de) 2003-10-22 2011-07-15 Us Gov Health & Human Serv Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US7528126B2 (en) 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
MXPA06014065A (es) 2004-06-01 2007-01-31 Genentech Inc Conjugados de droga-anticuerpo y metodos.
JP4948413B2 (ja) 2004-09-23 2012-06-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン操作抗体および結合体
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP1817341A2 (en) 2004-11-29 2007-08-15 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
US7301019B2 (en) 2005-01-21 2007-11-27 Immunogen, Inc. Method for the preparation of maytansinoid esters
EP1853322B1 (en) 2005-02-11 2014-06-25 ImmunoGen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
US7811572B2 (en) 2005-08-24 2010-10-12 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
US8846577B2 (en) 2005-07-08 2014-09-30 University Of Zurich Phage display using cotranslational translocation of fusion polypeptides
US7772485B2 (en) 2005-07-14 2010-08-10 Konarka Technologies, Inc. Polymers with low band gaps and high charge mobility
ITRM20050416A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Uni Degli Studi Di Roma Tor Vergata Derivati delle benzodiazepine e loro usi in campo medico.
EP1913002B9 (en) 2005-08-09 2012-04-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of acylating maytansinol with chiral amino acids
WO2007039752A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Spirogen Limited Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
RS52060B (en) 2006-01-25 2012-04-30 Sanofi CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING NEW TOMAIMYCIN DERIVATIVES
DE112007000079B4 (de) 2006-02-13 2015-08-13 Council Of Scientific & Industrial Research Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung
US8524865B2 (en) 2006-05-30 2013-09-03 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
EP1864682A1 (en) 2006-06-09 2007-12-12 Sanofi-Aventis Leptomycin derivatives
CL2008001334A1 (es) 2007-05-08 2008-09-22 Genentech Inc Anticuerpo anti-muc16 disenado con cisteina; conjugado que lo comprende; metodo de produccion; formulacion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar el cancer.
PT2019104E (pt) * 2007-07-19 2013-12-03 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina e sua utilização terapêutica
EP2188297B1 (en) * 2007-08-01 2012-02-01 Council of Scientific & Industrial Research Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent
US20100003641A1 (en) 2007-08-15 2010-01-07 Hansen John P Dental crown system
JP2010539915A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 ユニバーシティ・オブ・チューリッヒ 設計されたアルマジロリピートタンパク質
SG189817A1 (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Potent conjugates and hydrophilic linkers
DK2281006T3 (da) 2008-04-30 2017-11-06 Immunogen Inc Tværbindingsmidler og anvendelser deraf
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
CA2752211C (en) 2009-02-12 2020-03-24 Janssen Biotech, Inc. Fibronectin type iii domain based scaffold compositions, methods and uses
CA2748414A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102725739A (zh) 2009-05-18 2012-10-10 西山修平 虚拟单一存储装置上的元信息共享型分布式数据库系统
JP2013506709A (ja) * 2009-10-06 2013-02-28 イミュノジェン・インコーポレーテッド 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー
KR20190114019A (ko) 2010-02-24 2019-10-08 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
US20130028917A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Spirogen Developments Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
MX339185B (es) 2010-04-15 2016-05-16 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
US20120121615A1 (en) 2010-11-17 2012-05-17 Flygare John A Alaninyl maytansinol antibody conjugates
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2014031566A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP2015202619A (ja) * 2014-04-14 2015-11-16 独立行政法人 国立印刷局 凹版版面

Also Published As

Publication number Publication date
CN103702686B (zh) 2016-11-23
JP6703632B2 (ja) 2020-06-03
CA2824864C (en) 2019-04-09
RU2631498C2 (ru) 2017-09-25
JP2022009073A (ja) 2022-01-14
SG191955A1 (en) 2013-08-30
CA3110544A1 (en) 2012-09-27
AU2016200752A1 (en) 2016-02-25
US20120238731A1 (en) 2012-09-20
IL227963A (en) 2017-08-31
US20180037659A1 (en) 2018-02-08
TW201309674A (zh) 2013-03-01
US10179818B2 (en) 2019-01-15
CN113896731A (zh) 2022-01-07
UA120696C2 (uk) 2020-01-27
IL227964A (en) 2017-09-28
US20150099874A1 (en) 2015-04-09
IL227963A0 (en) 2013-09-30
RS54667B1 (en) 2016-08-31
RU2013141829A (ru) 2015-03-27
EP2675479A1 (en) 2013-12-25
CY1117340T1 (el) 2017-04-26
USRE49918E1 (en) 2024-04-16
AU2012217719A1 (en) 2013-04-18
HUE028736T2 (en) 2017-01-30
EP3053600A1 (en) 2016-08-10
EP2675480B1 (en) 2018-12-26
BR112013019913B1 (pt) 2021-01-05
HUE043976T2 (hu) 2019-09-30
US9169272B2 (en) 2015-10-27
IL227964A0 (en) 2013-09-30
CY1121532T1 (el) 2020-05-29
AU2016200752B2 (en) 2017-08-31
DK2675479T3 (en) 2016-04-11
JP2018027966A (ja) 2018-02-22
JP2019142928A (ja) 2019-08-29
ES2717657T3 (es) 2019-06-24
US20180002440A1 (en) 2018-01-04
HRP20190576T1 (hr) 2019-05-17
AU2012231640B2 (en) 2015-07-09
CN103687623A (zh) 2014-03-26
RU2017117634A (ru) 2018-11-01
US20170044266A1 (en) 2017-02-16
MX2013009417A (es) 2014-08-21
CN107335061B (zh) 2021-09-07
SG191965A1 (en) 2013-08-30
LT2675480T (lt) 2019-04-10
DK2675480T3 (en) 2019-04-15
WO2012112708A1 (en) 2012-08-23
IL279304A (en) 2021-01-31
AU2019264595A1 (en) 2019-12-05
AU2012217719B2 (en) 2015-11-05
JP6049642B2 (ja) 2016-12-21
SI2675480T1 (sl) 2019-05-31
US9840564B2 (en) 2017-12-12
US20120244171A1 (en) 2012-09-27
JP6526138B2 (ja) 2019-06-05
AU2017268554B2 (en) 2019-08-15
EP2675480A1 (en) 2013-12-25
US10364294B2 (en) 2019-07-30
ZA201305386B (en) 2015-11-25
US8765740B2 (en) 2014-07-01
ZA201704808B (en) 2020-11-25
MY169448A (en) 2019-04-11
JP5826863B2 (ja) 2015-12-02
US9353127B2 (en) 2016-05-31
RU2621035C2 (ru) 2017-05-31
KR20200141534A (ko) 2020-12-18
PL2675479T3 (pl) 2016-09-30
MX343337B (es) 2016-11-01
EP2675481A1 (en) 2013-12-25
IL254055A0 (en) 2017-10-31
CA2825919A1 (en) 2012-08-23
US9868791B2 (en) 2018-01-16
BR112013019913A2 (pt) 2017-10-17
SG10201601046QA (en) 2016-03-30
EP2675479B1 (en) 2016-01-13
CN107335061A (zh) 2017-11-10
US20140088089A1 (en) 2014-03-27
US9534000B2 (en) 2017-01-03
US20160108129A1 (en) 2016-04-21
SMT201600099B (it) 2016-04-29
IL293365A (en) 2022-07-01
SG10202007640VA (en) 2020-09-29
BR112013020540A2 (pt) 2017-03-21
PL2675480T3 (pl) 2019-07-31
CN107050468A (zh) 2017-08-18
US9434748B2 (en) 2016-09-06
KR20140010076A (ko) 2014-01-23
JP6216356B2 (ja) 2017-10-18
JP2014521591A (ja) 2014-08-28
WO2012112687A1 (en) 2012-08-23
CA3034596A1 (en) 2012-09-27
RU2748733C2 (ru) 2021-05-31
WO2012128868A1 (en) 2012-09-27
CN103687623B (zh) 2017-06-09
CA2825919C (en) 2018-05-01
US20130302359A1 (en) 2013-11-14
CN103702686A (zh) 2014-04-02
HRP20160164T1 (hr) 2016-03-11
MX2013009420A (es) 2013-12-16
SI2675479T1 (sl) 2016-04-29
BR112013020540B1 (pt) 2020-12-29
NZ613162A (en) 2015-10-30
PT2675480T (pt) 2019-04-15
JP2020143102A (ja) 2020-09-10
HK1186686A1 (zh) 2014-03-21
US20190263924A1 (en) 2019-08-29
IL254128A0 (en) 2017-10-31
EP3053600B1 (en) 2020-01-29
MY183977A (en) 2021-03-17
ME02381B (me) 2016-06-20
EP3666289A1 (en) 2020-06-17
TWI617555B (zh) 2018-03-11
EP3498303A1 (en) 2019-06-19
RU2017131902A3 (ru) 2020-11-05
JP2016040298A (ja) 2016-03-24
NZ613121A (en) 2015-05-29
RU2017117634A3 (ru) 2020-08-26
JP2024026207A (ja) 2024-02-28
CA2824864A1 (en) 2012-09-27
US10570212B2 (en) 2020-02-25
RS58620B1 (sr) 2019-05-31
MX346635B (es) 2017-03-27
RU2017131902A (ru) 2019-02-06
KR20190051081A (ko) 2019-05-14
KR20190089048A (ko) 2019-07-29
CA3034596C (en) 2021-05-25
US8889669B2 (en) 2014-11-18
JP2014506892A (ja) 2014-03-20
IL279304B (en) 2022-07-01
KR20200140939A (ko) 2020-12-16
AU2017268554A1 (en) 2017-12-21
ES2567418T3 (es) 2016-04-22
KR20140010067A (ko) 2014-01-23
US20160324980A1 (en) 2016-11-10
AU2012231640A1 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013142179A (ru) Способы получения конъюгатов
JP2014506892A5 (ru)
ES2638520T3 (es) Derivados anticancerosos, preparación de los mismos y uso terapéutico de los mismos
ES2832527T3 (es) Conjugados de anticuerpos modificados con cisteína
RU2746322C2 (ru) Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина
TWI579000B (zh) 連接子及其針對ａｄｃ的應用
RU2014146951A (ru) Конъюгаты типа лиганд dr5-лекарственное средство
RU2015103852A (ru) Новые производные бензодиазепина
CN110392685B (zh) 苯并二氮卓衍生物的选择性磺化
RU2013125317A (ru) Конъюгированные с фолатом антитела и их применение
KR20190133014A (ko) 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물
DK3153504T3 (en) PROCEDURES FOR MANUFACTURING CHARGED CROSS BINDERS
RU2773881C2 (ru) Селективное сульфирование производных бензодиазепина
KR102659706B1 (ko) 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
KR20240055894A (ko) 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
NZ613162B2 (en) Methods of preparation of conjugates