RU2631498C2 - Цитотоксические производные бензодиазепина - Google Patents
Цитотоксические производные бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2631498C2 RU2631498C2 RU2013141829A RU2013141829A RU2631498C2 RU 2631498 C2 RU2631498 C2 RU 2631498C2 RU 2013141829 A RU2013141829 A RU 2013141829A RU 2013141829 A RU2013141829 A RU 2013141829A RU 2631498 C2 RU2631498 C2 RU 2631498C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- linear
- compound
- antibody
- group
- Prior art date
Links
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 108
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 262
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 236
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 83
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 190
- -1 CanAg Proteins 0.000 claims description 147
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 140
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 46
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 46
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 46
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 19
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 3
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 3
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000189662 Calla Species 0.000 claims description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 171
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 96
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 66
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 63
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 59
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 56
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 52
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 45
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 45
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 34
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 32
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 29
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 24
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 18
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 11
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 11
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 7
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 7
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 7
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 7
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 6
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 6
- GSBMEQZETXZGTM-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine 2,3-dihydro-1H-indole Chemical class N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.N2CCC1=CC=CC=C21 GSBMEQZETXZGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical class ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical group OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 4
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical class FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLBWEJJOETYCSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-(methyldithio)propanal Chemical compound CSSC(C)(C)C=O VLBWEJJOETYCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- LLMKISZWPUQYMA-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-4-(methyldisulfanyl)pentyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CSSC(C)(C)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LLMKISZWPUQYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 4
- ONPPJAGHQNRSJS-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-[4-methyl-4-(methyldisulfanyl)pentoxy]pyridine-2,6-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCCC(C)(C)SSC)=CC(C(=O)OCC)=N1 ONPPJAGHQNRSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229940017705 formaldehyde sulfoxylate Drugs 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053180 human FOLR1 Human genes 0.000 description 4
- SBGKURINHGJRFN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethanesulfinic acid Chemical compound OCS(O)=O SBGKURINHGJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 3
- RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-methylidene-11-oxo-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-8-methylidene-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound N1=C[C@@H]2CC(=C)CN2C(=O)C(C=C2OC)=C1C=C2OCCCOC1=CC(N=C[C@H]2N(CC(=C)C2)C2=O)=C2C=C1OC RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 3
- PWKAYICUBVNJAZ-UHFFFAOYSA-N N-[(1-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C=NC(=C1)CNC1=NC=CC(=N1)N1CCC(CC1)C PWKAYICUBVNJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTYVZRZRHVRDLD-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.O2CNCC2 Chemical compound N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.O2CNCC2 RTYVZRZRHVRDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- HKDGNDCLPVOHLL-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)-4-[4-methyl-4-(methyldisulfanyl)pentoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CSSC(C)(C)CCCOC1=CC(CO)=NC(CO)=C1 HKDGNDCLPVOHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 3
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 3
- 229940126136 compound 5i Drugs 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005414 dithiopyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- GNPHAOQLHRZODS-ZQWQDMLBSA-N (1s,2s,3s,4s)-3,4-bis[butyl-[(4-phenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H]1C(O)=O)C(O)=O)C(=O)N(CCCC)CC=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N(CCCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GNPHAOQLHRZODS-ZQWQDMLBSA-N 0.000 description 2
- VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYRHFNOWKMCHQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-formylbenzoate Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VHYRHFNOWKMCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYRLCJMMJQUBY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 VHYRLCJMMJQUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLSAPDZWVFWUTL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC(=O)NC1=O BLSAPDZWVFWUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)amino]-4-(2-iodoacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(=O)CI)C=C1NN1C(=O)CCC1=O OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAZISRHJNNUIW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-(methyldisulfanyl)pentan-1-ol Chemical compound CSSC(C)(C)CCCO QZAZISRHJNNUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000017605 Hodgkin disease nodular sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- JNEIAVFYEBYNTL-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl-[2-methyl-2-(methyldisulfanyl)propyl]amino]phenyl]methanol Chemical compound COCCOCCOCCN(CC(C)(C)SSC)C1=CC(CO)=CC(CO)=C1 JNEIAVFYEBYNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- ZQNBKZRLUKPGCF-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxo-1h-pyridine-2,6-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=CC(C(=O)OCC)=N1 ZQNBKZRLUKPGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 208000000814 primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- XQYKEBAENKXXCJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XQYKEBAENKXXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- LTDQGCFMTVHZKP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(4,6-dimethoxy-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methanone Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 LTDQGCFMTVHZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMXDHFPNOATUNS-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)N=CC=NC2=CC=CC=C12 BMXDHFPNOATUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-benzothiadiazepine Chemical class S1N=CC=NC2=CC=CC=C12 CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diiodopentane Chemical compound ICCCCCI IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJFWAWYAJTLJD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dinitrophenoxy)-2,3-dinitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O SEJFWAWYAJTLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- VNJBTKQBKFMEHH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-2,3-dihydroxybutyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC(O)C(O)CN1C(=O)C=CC1=O VNJBTKQBKFMEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]methyl]phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- MVMSCBBUIHUTGJ-UHFFFAOYSA-N 10108-97-1 Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C(C(C1O)O)OC1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O MVMSCBBUIHUTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical group C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical group C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHHRADLOLKTLD-UHFFFAOYSA-N 4-(benzyloxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VTHHRADLOLKTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- GWEVSJHKQHAKNW-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2h-pyridin-2-yl]disulfanyl]-2-sulfobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)CCSSC1C=CC=CN1N1C(=O)CCC1=O GWEVSJHKQHAKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethylthiophen-3-one Chemical compound CC1SC(O)=C(C)C1=O FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPNNCQFJFWAIU-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrimido[1,2-c][1,3,5]benzothiadiazepine Chemical class C1SC2=CC=CC=C2N=C2N=CC=CN12 SWPNNCQFJFWAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 102100036526 Anoctamin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100468589 Arabidopsis thaliana RH30 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- 208000023611 Burkitt leukaemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVMSCBBUIHUTGJ-GDJBGNAASA-N GDP-alpha-D-mannose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=C(NC(=O)C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O MVMSCBBUIHUTGJ-GDJBGNAASA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000928370 Homo sapiens Anoctamin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846913 Homo sapiens Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 108700038051 Melanotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000051089 Melanotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AMSXTIIRANJKOG-UHFFFAOYSA-N N1C=CN=CC2=C1C=CC=C2.N2C=CC=C2 Chemical class N1C=CN=CC2=C1C=CC=C2.N2C=CC=C2 AMSXTIIRANJKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000095 Neurotrophin-6 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOKWAWPAPMNIM-UHFFFAOYSA-N PD-153035 hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 ZJOKWAWPAPMNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101710202017 Protein 1.4 Proteins 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102400000834 Relaxin A chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000074 Relaxin A chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000610 Relaxin B chain Human genes 0.000 description 1
- 101710109558 Relaxin B chain Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108010040181 SF 1126 Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000009614 adult lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 239000012539 chromatography resin Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical class NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDPOJZBSAMLHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepine Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2SC2=NC=CN21 GHDPOJZBSAMLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007282 lymphomatoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000248 mediastinal malignant lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1NC=2C=CC=C(C=2C=1)OC)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)[C@@H]1CCNC1=O JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical group C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940066765 systemic antihistamines substituted ethylene diamines Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- GFKSKVCFBACPGK-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GFKSKVCFBACPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003580 thiophosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к цитотоксическому соединению формулы (IA) или его фармацевтически приемлемым солям.
В формуле (IA) двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, X отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, X является -Н и Y представляет собой -SO3M; М представляет собой -Н, Na+ или K+, А и А' оба являются -О-, R6 является -OR, где R является линейным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; X' представляет собой -Н, Y' представляет собой -Н, L' представляет -W'-Rx-V-Ry-J, в которой W' и V являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -О-, -S-, -CH2-S-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)- и -SS-; Rx и Ry являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенным -SO3H; Re выбран из -Н, линейного, разветвленного алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; n является целым числом от 1 до 3; а J включает реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из -SH, -СООН и -СОЕ, где -СОЕ является N-гидроксисукцинимидным сложным эфиром; L'' и L''' представляют собой -Н, и G представляет собой -СН-. Изобретение также относится к конъюгату, содержащему цитотоксическое соединение и антитело, к способам лечения рака у млекопитающего. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве антипролиферативных агентов. 4 н. и 33 з.п. ф-лы, 60 ил., 10 табл., 32 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
[01] Настоящая заявка, согласно 35 USC §119 (е), испрашивает приоритет по дате подачи предварительной заявки США №61/443062, поданной 15 февраля 2011 г., предварительной заявки США №61/483499, поданной 6 мая 2011 г., и предварительной заявки США №61/443092, поданной 15 февраля 2011 г., полное содержание которых, включая все чертежи, формулы, описания и формулы изобретения, включены сюда посредством ссылки.
Область техники
[02] Настоящее изобретение относится к новым цитотоксическим соединениям и цитотоксическим конъюгатам, включающим указанные цитотоксические соединения и агенты, связывающиеся с клетками. Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым бензодиазепиновым соединениям и их производным, интермедиатам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям, которые можно использовать в качестве медикаментов, в частности, в качестве антипролиферативных агентов.
Уровень техники
[03] Производные бензодиазепина являются полезными соединениями для лечения различных расстройств и включают такие лекарственные средства, как противоэпилептические препараты (имидазо[2,1-b][1,3,5]бензотиадиазепины, патент США №4444688; патент США №4062852), антибактериальные средства (пиримидо[1,2-с][1,3,5]бензотиадиазепины, GB 1476684), диуретики и гипотензивные средства (пиррол(1,2-b)[1,2,5]бензотиадиазепин-5,5-диоксид, патент США №3506646), гиполипидемические средства (WO 03091232), антидепрессанты (патент США №3453266); средства для лечения остеопороза (JP 2138272).
[04] В последнее время на моделях опухолей у животных показано, что производные бензодиазепина, например, пирролбензодиазепины (PBD), действуют как противоопухолевые агенты (N-2-имидазолилалкил-замещенный 1,2,5-бензотиадиазепин-1,1-диоксид, патент США №6156746), бензо-пиридо- или -дипиридотиадиазепин (WO 2004/069843), пиррол[1,2-b][1,2,5]бензотиадиазепины и производные пиррол[1,2-b][1,2,5]бензодиазепина (WO 2007/015280), производные томаймицина (например, пиррол[1,4]бензодиазепины), например, описанные в WO 00/12508, WO 2005/085260, WO 2007/085930 и ЕР 2019104. Кроме того, известно, что бензодиазепины влияют на рост и дифференцировку клеток (Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15; 16(16):7804-10 (и ссылки, упомянутые в ней); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323-39 (и ссылки, упомянутые в ней); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002), Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706, Pepper С.J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465; и Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708. Общая структура PBD описана в публикации США №20070072846. PBD отличаются по количеству, типу и положению заместителей в их ароматическом кольце А и пиррольном кольце С, а также по степени насыщения кольца С. Их способность к образованию аддукта в малой бороздке и перекрестному связыванию ДНК позволяет им вносить помехи в процессинг ДНК, обуславливая их потенциал для использования в качестве антипролиферативных агентов. [05] Первый пирролбенздиазепин, вошедший в клиническую практику, SJG-136 (NSC 694501) является мощным цитотоксическим агентом, вызывающим перекрестное связывание внутренней цепи ДНК (S.G Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737-748; M.C. Alley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6700-6706; J.A. Hartley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6693-6699; С.Martin et al., 2005, Biochemistry., 44: 4135-4147; S. Amould et al., 2006, Mol. Cancer Ther., 5: 1602-1509). Результаты первой фазы клинических исследований SJG-136 показали, что этот препарат был токсичен при очень низких дозах (максимальная переносимая доза 45 мкг/м2, и были отмечены несколько побочных эффектов, в том числе синдром пропотевания жидкости через сосуды, периферические отеки, токсическое поражение печени и утомляемость. Во всех дозах было отмечено повреждение ДНК в циркулирующих лимфоцитах (D. Hochhauser et al., 2009, din. Cancer Res; 15: 2140-2147). Таким образом, существует потребность в улучшенных производных бензодиазепина, которые являются менее токсичными и, тем не менее, терапевтически активными при лечении различных пролиферативных болезненных состояний, например, рака.
Сущность изобретения
[06] Цитотоксические димеры бензодиазепинов, описанные в данной области техники, обладают двумя функциональными иминогруппами в свободной форме или обратимо блокированной форме, например, в виде гидрата, алкоксилата или сульфоната. Наличие указанных двух функциональных иминогрупп приводит к перекрестному связыванию ДНК (S.G. Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737-748). Настоящее изобретение частично основано на неожиданном открытии, заключавшемся в том, что конъюгаты агента, связывающегося с клетками, и новых цитотоксических производных бензодиазепина, например, димеров индолинбензодиазепина, лишенных двух функциональных иминогрупп (например, содержащие одну функциональную иминогруппу и одну функциональную аминогруппу), и поэтому неспособные к перекрестному связыванию ДНК, демонстрируют намного более высокий терапевтический индекс (соотношение максимальной переносимой дозы и минимальной эффективной дозы) in vivo по сравнению с производными бензодиазепина, способными перекрестно связывать ДНК, описанными ранее в данной области техники.
[07] Таким образом, одной целью настоящего изобретения является обеспечение цитотоксического соединения, включающего связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой, способную ковалентно присоединять указанное цитотоксическое соединение к агенту, связывающемуся с клетками (СВА, см. ниже), причем цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а когда она является одинарной связью, Х является -Н, связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой или аминоблокирующей группой;
Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой; или
Y является сульфитом (HSO3, HS02 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S1O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, PSO3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфордитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и РО3Н; R1 необязательно может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Ri является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно, Y является аддуктом бисульфита, гидросульфита или метабисульфита или их солей (например, соли натрия);
М является -Н или катионом;
R в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и Rʺ независимо выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Rc является -Н или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из C=O, C=S, CH2, ВН, SO и SO2;
X' выбрана из -Н, аминоблокирующей группы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(С=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NCO, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'Rʺ и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'Rʺ, -NO2, галогеном или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
Z и Z' независимо выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n'-O-(СН2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
R9 независимо выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5- и -CRR'N(R5)-;
R5 в каждом случае независимо является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, мономером полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил необязательно замещены связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены, причем заместитель может являться связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.[08] В некоторых вариантах воплощения Х не является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой. В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Y не является -Н.
[09] В некоторых вариантах воплощения соединение не является любым из следующих соединений:
[10] В некоторых вариантах воплощения Y является уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой.
[11] Второй целью настоящего изобретения является получение конъюгатов агентов, связывающихся с клетками, с новыми бензодиазепиновыми соединениями или их производными согласно настоящему изобретению. Указанные конъюгаты можно использовать в качестве терапевтических агентов, специфически доставляющихся к клеткам-мишеням и являющихся цитотоксическими.
[12] В частности, конъюгат согласно изобретению может включать: цитотоксическое соединение и агент, связывающийся с клетками (СВА), причем указанное цитотоксическое соединение включает связывающую группу, ковалентно присоединяющую цитотоксическое соединение к СВА, и указанное цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а когда она является одинарной связью, Х является -Н, связывающей группой или аминоблокирующей группой;
Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой; или
Y является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS43-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3), тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфордитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где R' является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и РО3Н; Ri необязательно может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; R3 является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; R является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно, Y является аддуктом бисульфита, гидросульфита или метабисульфита или их солей (например, соли натрия);
М является -Н или катионом;
R в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и Rʺ независимо выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
R' является -И или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода или связывающей группой;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=O, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
X' выбрана из -Н, аминоблокирующей группы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждая из R1, R2, Р3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)nRc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NCO, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+ сульфонамида, представленного -SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'Rʺ и связывающей группы;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'Rʺ, -NO2, галогеном или связывающей группой;
Z и Z' независимо выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n'-O-(СН2)na'- и -(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
R9 независимо выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-С(-О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5- и -CRR'N(R5)-,
R9 в каждом случае независимо является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой, мономером полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил необязательно замещены связывающей группой; фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены, причем заместитель может являться связывающей группой.
[13] В некоторых вариантах воплощения Х не является связывающей группой. В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Y не является -Н.
[14] В некоторых вариантах воплощения Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO3M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой. В некоторых вариантах воплощения Y не является -Н.
[15] В некоторых вариантах воплощения соединение конъюгата не является любым из следующих соединений (волнистая связь представляет собой связь, посредством которой соединение присоединено к СВА)
[16] Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую новые бензодиазепиновые соединения, их производные или конъюгаты (и/или сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение дополнительно включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую новые бензодиазепиновые соединения, их производные или конъюгаты (и/или сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), а также включающую второй терапевтический агент. Композиции по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека). Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения таких состояний, как рак, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), отторжение трансплантата, волчанка, миозит, инфекция, иммунодефицит, например СПИД, и воспалительные заболевания у млекопитающих (например, человека).
[17] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества новых бензодиазепиновых соединений, их производных или конъюгатов (и/или сольватов и солей) или их композиции отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
Настоящее изобретение включает способ синтеза и применения новых бензодиазепиновых соединений, их производных и конъюгатов для диагностики или обработки клеток млекопитающих, организмов или ассоциированных патологических состояний in vitro, in situ и in vivo.
[18] Соединения по настоящему изобретению, их производные или конъюгаты и композиции, включающие их, можно использовать для лечения или уменьшения тяжести заболеваний, например, характеризующихся аномальным ростом клеток (например, рака). Другие варианты применения соединений и конъюгатов по данному изобретению включают лечение таких состояний, как рак, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), отторжение трансплантата, волчанка, миозит, инфекция, иммунодефицит, например, СПИД и воспалительные заболевания у млекопитающих (например, человека), но не ограничиваются ими.
[19] Как используется здесь по отношению к группе (например, Rc, L, X' и т.д.), "является/являться" (или "не является") связывающей группой или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой означает, что группа "включает" (или "не включает") связывающую группу или связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
Краткое описание чертежей
[20] На Фиг.1-6 показаны схемы синтеза бензодиазепиновых соединений и соответствующих присоединяемых соединений, пригодных для конъюгирования по настоящему изобретению.
[21] На Фиг.7 показана схема синтеза типичных соединений с ПЭГ-модифицированными линкерами по настоящему изобретению.
[22] На Фиг.8 показана схема синтеза типичных соединений с метилтио-линкером по настоящему изобретению.
[23] На Фиг.9-10 показаны схемы синтеза типичных соединений, содержащих третичный амин, по настоящему изобретению.
[24] На Фиг.11 показана схема синтеза типичных соединений с пептидным линкером по настоящему изобретению.
[25] На Фиг.12-19 показаны схемы синтеза типичных соединений, подходящих для способов одноэтапного конъюгирования по настоящему изобретению.
[26] На Фиг.20 показана схема двухэтапного синтеза моноиминового димера.
[27] На Фиг.21 показана схема двухэтапного синтеза дивосстановленного димера.
[28] На Фиг.22 показана схема одноэтапного синтеза типичных конъюгатов антитело/лекарственное вещество.
[29] На Фиг.23 показана схема двухэтапного синтеза типичных конъюгатов антитело/лекарственное вещество.
[30] На Фиг.24 показана цитотоксичность метилдитио-димера Id in vitro против линий клеток Namalwa, KB и HL60/QC.
[31] На Фиг.25 показана цитотоксичность и специфичность in vitro конъюгатов huMy9-6-SPDB-1f против различных клеточных линий. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[32] На Фиг.26 показана цитотоксичность и специфичность in vitro конъюгатов huFOLR1-SPDB-1f.
[33] На Фиг.27 показано, что конъюгирование димера не снижает сродство связывания антитела. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[34] На Фиг.28 показана антиопухолевая активность т vivo конъюгата huMy9-6. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[35] На Фиг.29 показана цитотоксичность in vitro конъюгата huMy9-6-SPDB-1f против антиген-положительных клеток. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[36] На Фиг.30 показана схема синтеза для получения тиоэфир-содержащего дисульфидного линкера 27e-h.
[37] На Фиг.31 показана схема синтеза для получения димеров 28c-f.
[38] На Фиг.32 показана схема синтеза для получения фенил-присоединенных димеров 29b-с.
[39] На Фиг.33 показана схема альтернативного двухэтапного синтеза моноиминовых димеров.
[40] На Фиг.34 показана цитотоксичность in vitro для huMy9-6-SPDB-1f (A), huMy9-6-сульфоSРDВ-1f (В) и huMy9-6-BMPS-1f (С) против клеток HL60/QC (Ag+) с и без блокирования антиген-связывающих сайтов. Следует отметить, что во всех трех экспериментах (34А, 34В и 34С) к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[41] На Фиг.35 показана цитотоксичность in vitro для chB38.1-SPDB-1f (А) и chB38.1-сульфоSРDВ-1f (В) против клеток COL0205 (Ag+). Следует отметить, что в обоих экспериментах к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[42] На Фиг.36 показана эффективность huMy9-6-SPDB-1f in vivo на мышах, несущих HL60/QC. Следует отметить, что к реакционной среде для конъюгирования добавляли бисульфит натрия.
[43] На Фиг.37 показана эффективность huFOLR1-SPDB-1f in vivo на мышах, несущих опухоли KB.
[44] На Фиг.38 показана схема синтеза соединения 1.
[45] На Фиг.39 показана схема синтеза соединения 1d с использованием 5-этил-2-метилпиридинборана (РЕМВ).
[46] На Фиг.40 показана схема синтеза соединения 1d с использованием триацетоксиборгидрида натрия (STAB).
[47] На Фиг.41 показана схема синтеза соединения 31а-с.
[48] На Фиг.42 показана схема синтеза соединения 32c,d.
[49] На Фиг.43 показана схема синтеза соединений И и 12а.
[50] На Фиг.44 показана антипролиферативная активность путем сравнения (A) huMy9-6-SPDB-1f, (В) 1 huMy9-6-сульфоSРDВ-1f и (С) huMy9-6-BMPS-1f против клеток OCI-AML3 (Ag+) с и без блокирования антиген-связывающих сайтов. Следует отметить, что во всех трех экспериментах к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[51] На Фиг.45 показана альтернативная схема синтеза 4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты, используемой при получении мономера IBD.
[52] Фиг.46 является альтернативной схемой синтеза (5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанола (1b).
[53] Фиг.47 является альтернативной схемой синтеза (5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанола (1b).
[54] Фиг.48 является альтернативной схемой двухэтапного синтеза моноиминового димера.
[55] На Фиг.49 показана активность различных конъюгатов по отношению к различным линиям клеток. Значения IC50, перечисленные в таблице, приведены в нМ.
[56] На Фиг.50 показана эффективность huMy9-6-сульфо-SPDB-1f in vivo на мышах, несущих опухоли MOLM-13.
[57] На Фиг.51 показана эффективность huMy9-6-сульфо-SPDB-1f in vivo на мышах, несущих опухоль NB4.
[58] На Фиг.52 показана эффективность huMy9-6-BMPS-1f in vivo на мышах, несущих опухоль HL60/QC.
[59] На Фиг.53 показана эффективность huMy9-6-BMPS-1f in vivo на мышах, несущих опухоль MOLM-13. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[60] На Фиг.54 показана типичная схема синтеза конъюгата сульфированный фолат/цитотоксическое соединение.
[61] На Фиг.55 показано несколько типичных конъюгатов сульфированное лекарственное вещество-антитело с различными линкерами.
[62] На Фиг.56 показана эффективность ЬиМу9-6-лекарственное вещество 2 in vivo на мышах, несущих опухоль HL60/QC. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[63] На Фиг.57 показана эффективность huMy9-6-лекарственное вещество 2 in vivo на мышах, несущих опухоль MOLM-13. Следует отметить, что к реакционной среде для изготовления конъюгата добавляли бисульфит натрия.
[64] На Фиг.58 показана аналогичная цитотоксичность in vitro конъюгатов huMy9-6/лекарственное вещество 2, полученных без и с использованием бисульфита натрия, против клеток HL60, экспрессирующих антиген CD33.
[65] На Фиг.59 показана аналогичная цитотоксичность in vitro конъюгатов антитело против CD22/лекарственное вещество 2, полученных без и с использованием бисульфита натрия, против клеток BJAB, экспрессирующих антиген CD22.
[66] На Фиг.60 показано получение huMy9-6-сульфо-SPDB-1d с использованием линкера 4-нитроРу-сульфо-SPDB, обладающего высокой реакционной способностью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[67] В данном разделе приведено подробное описание со ссылками на конкретные варианты воплощения изобретения, примеры которых нашли отражение в прилагаемых структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным приведенным вариантам воплощения, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено указанными вариантами воплощения. Напротив, подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Для специалиста в данной области техники очевидны многочисленные способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, которые можно использовать для осуществления настоящего изобретения.
[68] Следует понимать, что любой из описанных здесь вариантов воплощения, включая варианты, описанные в различных аспектах настоящего изобретения (например, соединения, молекулы соединение-линкер, конъюгаты, композиции, способы их получения и применения), и различные части описания (включая варианты воплощения, описанные только в Примерах) можно объединять с одним или более других вариантов воплощения изобретения, если они не отрицаются или не являются несоответствующими явным образом. Комбинация вариантов воплощения изобретения не ограничивается указанными специфическими комбинациями, заявленными в нескольких зависимых пунктах формулы изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[69] "Линейный или разветвленный алкил", как используется здесь, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из от одного до двадцати атомов углерода. Примеры алкилов включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и т.п., но не ограничиваются ими. Предпочтительно, алкил содержит от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкил содержит от одного до четырех атомов углерода.
[70] "Линейный или разветвленный алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из от двух до двадцати атомов углерода и с, по меньшей мере, одним ненасыщенным сайтом, т.е. двойной связью углерод-углерод, причем алкенил-радикал включает радикалы с "цис-" и "транс-" ориентацией или, в качестве альтернативы, в ориентациях "Е" и "Z". Примеры включают этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-СН2СН=СН2) и т.п., но не ограничиваются ими. Предпочтительно, алкенил содержит от двух до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода.
[71] "Линейный или разветвленный алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из от двух до двадцати атомов углерода и с, по меньшей мере, одним ненасыщенным сайтом, т.е. тройной связью углерод-углерод. Примеры включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, гексинил и т.п., но не ограничиваются ими. Предпочтительно, алкинил содержит от двух до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода.
[72] Термин "карбоцикл", "карбоциклил" и "карбоциклическое кольцо" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в случае моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода - в случае бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть организованы, например, в виде системы бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть организованы в виде системы бицикло[5,6] или [6,6], или в виде мостиковых систем, например, бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п., но не ограничиваются ими.
[73] Термины "циклический алкил" и "циклоалкил" можно использовать на равных основаниях. Они относятся к одновалентному насыщенному карбоциклическому кольцевому радикалу. Предпочтительно, циклический алкил является 3-7-членным моноциклическим кольцевым радикалом. Более предпочтительно, циклический алкил является циклогексилом.
[74] Термин "циклический алкенил" относится к карбоциклическому кольцевому радикалу, содержащему, по меньшей мере, одну двойную связь в составе кольцевой структуры.
[75] Термин "циклический алкинил" относится к карбоциклическому кольцевому радикалу, содержащему, по меньшей мере, одну тройную связь в составе кольцевой структуры.
[76] "Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-18 атомов углерода, полученный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированные с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают радикалы, происходящие от бензола (фенил), замещенные бензолы, нафталин, антрацен, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и т.п., но не ограничиваются ими. Предпочтительно, арил является фенильной группой.
[77] Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются здесь на равных основаниях и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е., содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в составе кольца) карбоциклическому радикалу из от 3 до 18 атомов в составе кольца, причем, по меньшей мере, один атом в составе кольца является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные атомы в составе кольца являются атомами С, где один или более атомов в составе кольца, необязательно, независимо замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может являться моноциклической структурой, содержащей от 3 до 7 членов кольца (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S) или бициклической структурой, содержащей от 7 до 10 членов кольца (4-9 атомов углерода и 1 -6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: системой бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7, и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 по настоящее время), в частности, томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (I960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил, но не ограничиваются ими. В рамки данного определения также входят спирогруппы. Примерами гетероциклических групп, где кольцевые атомы замещены оксогруппами (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
[78] Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5- или 6-членных колец и включает системы конденсированных колец (по меньшей мере, одно из которых является ароматическим) из 5-18 атомов, содержащих один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
[79] Гетероциклическая или гетероарильная группы могут при возможности присоединяться через атом углерода (углерод-связанная группа) или азота (азот-связанная группа). В качестве неограничивающего примера, гетероциклы или гетероарилы, присоединенные через атом углерода, присоединены по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положению 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положению 2 или 3 азиридина, положению 2, 3 или 4 азетидина, положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положению 1, 3,4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
[80] В качестве неограничивающего примера, гетероциклы или гетероарилы, присоединенные через атом азота, присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или O-карболина.
[81] Гетероатомы, присутствующие в составе гетероарила или гетероциклила, включают окисленные формы, например, NO, SO и SO2.
[82] Термин "гало" или "галоген" относится к F, Cl, Br или I.
[83] Алкил, алкенил, алкинил, циклический алкил, циклический алкенил, циклический алкинил, карбоциклил, арил, гетероциклил и гетероарил, описанные выше, могут быть необязательно замещены одним или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или более) заместителями.
[84] Если заместитель описан как "замещенный", то вместо атома водорода при атоме углерода, кислорода, серы или азота в составе заместителя присутствует заместитель, не являющийся атомом водорода. Так, например, замещенный алкильный заместитель является алкильным заместителем, где, по меньшей мере, один заместитель, не являющийся атомом водорода, присутствует вместо атома водорода в составе указанного алкильного заместителя. С целью иллюстрации, монофторалкил является алкилом, замещенным фтор-заместителем, а дифторалкил является алкилом, замещенным двумя фтор-заместителями. Следует понимать, что если в составе заместителя присутствует более одной замены, каждый заместитель, не являющийся атомом водорода, может быть одинаковым или отличающимся (если не указано иное).
[85] Если заместитель описан как "необязательно замещенный", указанный заместитель может быть либо (1) не замещен, либо (2) замещен. Если атом углерода заместителя описан как необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из списка, один или несколько атомов водорода при атоме углерода (если таковые имеются) по отдельности и/или совместно могут быть замещены независимо выбранным необязательным заместителем. Если атом азота заместителя описан как необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из перечня, каждый из одного или нескольких атомов водорода при атоме азота (если таковые имеются) может быть замещен независимо выбранным необязательным заместителем. Один типичный заместитель может быть изображен как -NR'R'ʺ, где R' и Rʺ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо, образованное R' и Rʺ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, может быть частично или полностью насыщенным. В одном варианте воплощения указанное гетероциклическое кольцо содержит от 3 до 7 атомов. В другом варианте воплощения гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, пиридила и тиазолила.
[86] В настоящем описании термины "заместитель", "радикал" и "группа" используются взаимозаменяемо.
[87] Если группа заместителей совместно описана как необязательно замещенная одним или более заместителей из перечня, указанная группа может включать: (1) незамещаемые заместители, (2) замещаемые заместители, не замещенные необязательными заместителями, и/или (3) замещаемые заместители, замещенные одним или более необязательных заместителей.
[88] Если заместитель описан как необязательно замещенный определенным количеством заместителей, которые не являются атомами водорода, то заместители могут быть либо (1) незамещенными; либо (2) замещенными указанным определенным количеством заместителей, не являющихся атомами водорода, или по максимальному количеству замещаемых положений в составе заместителя, в зависимости от того, какое значение из указанных является меньшим. Так, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный до 3 заместителями, не являющимися атомами водорода, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями может необязательно быть замещенным лишь до такого количества заместителями, не являющихся атомами водорода, сколько замещаемых положений содержит указанный гетероарил. Такие заместители в неограничивающих примерах могут быть выбраны из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, арила, гетероарила, гетероциклила, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR100, NR101R102, -NO2, -NR101COR102, -SR100, сульфоксида, представленного -SOR101, сульфона, представленного -SO2R101, сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR101R102, цианогруппы, азидной группы, -COR101, -OCOR101, -OCONR101R102 и мономера полиэтиленгликоля (-OCH2CH2)nR101, где М является Н или катионом (например, Na+ или K+); каждая из R101, R102 и R103 независимо выбраны из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля (-OCH2CH2)n-R104, где n является целым числом от 1 до 24, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 10 атомов углерода, и гетероарила, содержащего от 5 до 10 атомов углерода; а R104 является Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил в группах, представленных R100, R101, R102, R103 и R104, необязательно замещены одним или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или более) заместителей, независимо выбранных из галогена, -ОН, -CN, -NO2 и незамещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно, заместители необязательно замещенного алкила, алкенила, алкинила, циклического алкила, циклического алкенила, циклического алкинила, карбоциклила, арила, гетероциклила и гетероарила, описанных выше, включают галоген, -CN, -NR102R103, -CF3, -OR101, арил, гетероарил, гетероциклил, -SR101, -SOR101, -SO2R101 и -SO3M.
[89] Термины "соединение" или "цитотоксическое соединение", "цитотоксический димер" и "цитотоксическое димерное соединение" используется на равных основаниях. Подразумевается, что они включают соединения, для которых в настоящем изобретении описана структура или формула или любое производное, или их структура или формула или любое производное включены посредством ссылки. Указанный термин также включает стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства и соли пролекарств соединений всех формул, описанных в настоящем изобретении. Указанный термин также включает любые сольваты, гидраты и полиморфы любого из вышеуказанного. Конкретное перечисление "стереоизомеров", "геометрических изомеров", "таутомеров", "сольватов", "метаболитов", "соли", "пролекарства", "соли пролекарства", "конъюгатов", "солей конъюгатов", "сольвата", "гидрата" или "полиморфа" в некоторых аспектах изобретения, описанного в настоящей заявке, не должно толковаться как предполагаемое отсутствие указанных форм в других аспектах изобретения, где термин "соединение" используют без перечисления указанных других форм.
[90] Термин "конъюгат", как используется здесь, относится к соединению, описанному здесь, или его производному, присоединенному к агенту, связывающемуся с клетками.
[91] Термин "связываемый с агентом, связывающимся с клеткой", как используется здесь, относится к соединениям, описанным здесь, или их производным, включающим, по меньшей мере, одну связывающую группу, или ее предшественник, пригодную для связывания этих соединений или их производных с агентом, связывающимся с клетками.
[92] Термин "предшественник" данной группы относится к любой группе, которая может привести к получению указанной группы за счет деблокирования, химической модификации или реакции присоединения.
[93] Термин "присоединенный к агенту, связывающемуся с клетками" относится к молекуле конъюгата, включающей, по меньшей мере, одно из соединений, описанных здесь (например, соединений формулы (I)-(IV) и (VIII)-(XI) и соединений лекарственное вещество-линкер, описанных здесь), или его производное, связанное с агентом, связывающимся с клетками, посредством соответствующей связывающей группы или ее предшественника.
[94] Термин "хиральный" относится к молекулам, обладающим свойством не совпадать при наложении со своим зеркальным отображением, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые при наложении совпадают со своим зеркальным отображением.
[95] Термин "стереоизомер" относится к соединениям, характеризующимся одинаковым химическим составом и внутримолекулярными связями, но различными типами ориентации атомов в пространстве, которые не могут взаимопревращаться путем поворота вокруг одинарных связей.
[96] "Диастереомеры" относится к стереоизомерам с двумя или более центров хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереоизомеров можно разделить с помощью аналитических методик с высокой степенью разделения, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
[97] "Энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отображениями друг друга, не совпадающими при наложении.
[98] Стереохимические определения и условные обозначения, используемые здесь, в целом соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения согласно изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений согласно изобретению, включая диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, например, рацемические смеси, не ограничиваясь ими, образуют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в виде оптически активных форм, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов) используют префиксы D и L или R и S. Префиксы d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака поворота плоскополяризованного света соединением, при этом префиксы (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются одинаковыми, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Конкретный стереоизомер также можно рассматривать в качестве энантиомера, при этом смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом; указанная смесь может образовываться в случае, если в химической реакции или процессе отсутствуют стереоизбирательность или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров, не обладающей оптической активностью.
[99] Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различной энергией, взаимопревращающимся при переходе низкоэнергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращение посредством миграции протона, например, при кето-енольной и имин-енаминной изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых электронных связей.
[100] Термин "пролекарство", как используется в настоящей заявке, относится к предшественнику или производному соединения по изобретению, которое способно ферментативно или гидролитически активироваться или превращаться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp.247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают сложноэфирные пролекарства, фосфат-содержащие пролекарства, тиофосфат-содержащие пролекарства, сульфат-содержащие пролекарства, пептид-содержащие пролекарства, пролекарства, модифицированные D-аминокислотами, гликозилированные пролекарства, β-лактам-содержащие пролекарства, пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид, пролекарства, содержащие необязательно замещенный фенилацетамид, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые можно преобразовать в более активные цитотоксические свободные лекарственные вещества, но не ограничиваются ими. Примеры цитотоксических лекарственных веществ, которые можно преобразовать в форму пролекарства для использования в настоящем изобретении, включают соединения по изобретению и химиотерапевтические агенты, например, описанные выше, но не ограничиваются ими.
[101] Кроме того, подразумевают, что термин "пролекарство" включает производное соединения, способное подвергаться гидролизу, окислению или иным образом вступать в реакцию в биологических условиях (w vitro или т vivo) с получением соединения по настоящему изобретению. Пролекарства могут быть активными только после такой реакции в биологических условиях или могут обладать активностью в непрореагировавшей форме. Примеры пролекарств, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают аналоги или производные соединений любой из формул, описанных здесь, включающие биогидролизуемые молекулы, например, биогидролизуемые амидные, биогидролизуемые сложноэфирные, биогидролизуемые карбаматные, биогидролизуемые карбонатные, биогидролизуемые уреидные, а также биогидролизуемые фосфатные аналоги, но не ограничиваются ими. Другие примеры пролекарств включают производные соединений любой из формул, описанных здесь, включающие -NO, -NO2, -ONO или -ONO2-группы. Пролекарства обычно можно получить, используя широко известные способы, например, способы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed); см. также Goodman and Oilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs".
[102] Одна предпочтительная форма пролекарства по изобретению включает соединения (с или без линкерных групп) и конъюгаты по изобретению, содержащие аддукт, образованный между иминной связью соединений/конъюгатов и реагентом, способным взаимодействовать с иминами. Еще одна предпочтительная форма пролекарства по изобретению включает такие соединения, как соединения формулы (I)-(IV), причем, когда двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Х является Н или аминоблокирующей группой, и соединение становится пролекарством. Пролекарства по изобретению могут содержать одну или обе формы пролекарства, описанные здесь (например, содержать аддукт, образованный между иминной связью соединений/конъюгатов и имин-реакционноспособным реагентом, и/или содержать уходящую группу Y, когда Х является -Н).
[103] Термин "реагент, способный взаимодействовать с иминами" относится к реагенту, способному взаимодействовать с иминогруппой. Примеры реагентов, способных взаимодействовать с иминами, включают сульфиты (H2SO3, H2SO2 или соль HSO3 -', SO3 2- или HSO2 -, образованную катионом), метабисульфит (H2S2O5 или соль S2O5 2-, образованную катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфаты (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 или соль PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованную катионом), сложные эфиры тиофосфата ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RiSOH, RiSOH, RiSO3H), различные амины (гидроксиламин (например, NH2OH), гидразин (например, NH2NH2), NH2O-Ri, Ri'NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2, тиосульфат (H2S2O4 или соль S2O4 2-, образованную катионом), дитионит (H2S2O4 или соль S2O4 2-, образованную катионом), фосфордитиоат (P(=S)(ORk)(SH)(OH) или его соль, образованную катионом), гидроксамовую кислоту (RkC(=O)NHOH или соль, образованную катионом), гидразид (RkCONHNH2), формальдегидсульфоксилат (HOCH2SO2H или соль HOCH2SO2 -, образованную катионом, например, HOCH2SO2 -Na), гликозилированный нуклеотид (например, GDP-маннозу), флударабин или их смесь, где Ri и Ri', независимо, являются линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и РО3Н; Ri и Ri', необязательно, могут быть дополнительно замещены заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; a Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом (предпочтительно, Rk является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; более предпочтительно, Rk является метилом, этилом или пропилом), но не ограничиваются ими. Предпочтительно, катион является одновалентным катионом, например, Na+ или K+. Предпочтительно, реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбирают из сульфитов, гидроксиламина, мочевины и гидразина. Более предпочтительно, реагент, способный взаимодействовать с иминами, является NaHSO3 или KHSO3.
[104] Как используется здесь, если не указано иное, термины "биогидролизуемый амидный", "биогидролизуемый сложноэфирный", "биогидролизуемый карбаматный", "биогидролизуемый карбонатный", "биогидролизуемый уреидный" и "биогидролизуемый фосфатный аналог" означает амидный, сложноэфирный, карбаматный, карбонатный, уреидный или фосфатный аналог, соответственно, который либо; 1) не нарушает биологическую активность соединения и придает указанному соединению выгодные свойства in vivo, например, поглощение, продолжительность действия или начало действия, либо 2) сам по себе является биологически неактивным, но преобразуется in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых амидов включают амиды низших алкилов, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды, но не ограничиваются ими. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают сложные эфиры низших алкилов, алкоксиацилоксиэфиры, алкилациламиноалкиловые сложные эфиры и сложные эфиры холина, но не ограничиваются ими. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирные амины, но не ограничиваются ими. Особенно предпочтительными пролекарствами и солями пролекарств являются пролекарства, повышающие биодоступность соединений по изобретению при введении таких соединений в организм млекопитающего.
[105] Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как используется здесь, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по настоящему изобретению. Типичные соли включают сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония, но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемые соли могут содержать включение другой молекулы, например, ацетат-иона, сукцинат-иона или другого противоиона. Противоион может являться любой органической или неорганической группой, стабилизирующей заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более одного заряженного атома в своей структуре. В случае, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, она может содержать несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
[106] Если соединение по изобретению является основанием, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфоновой кислотой, фосфорной кислотой и т.п., или органической кислотой, например, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, малоновой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, гликолевой кислотой, салициловой кислотой, пиранозидной кислотой, например, глюкуроновой кислотой или галактуроновой кислотой, альфа-гидроксикислотой, например, лимонной кислотой или винной кислотой, аминокислотой, например, аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой, ароматической кислотой, например, бензойной кислотой или коричной кислотой, сульфоновой кислотой, например, п-толуолсульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой или т.п.
[107] Если соединение по изобретению является кислотой, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, например, амином (первичным, вторичным или третичным), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, являющиеся производными аминокислот, например, глицина и аргинина, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, например, пиперидина, морфолина и пиперазина, и неорганические соли, являющиеся производными натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития, но не ограничиваются ими.
[108] Как используется здесь, термин "сольват" означает соединение, дополнительно включающее в стехиометрических или нестехиометрических количествах растворитель, например, воду, изопропанол, ацетон, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин, дихлорметан, 2-пропанол или т.п., связанный за счет нековалентных межмолекулярных сил. Сольваты или гидраты соединений легко получить путем добавления, по меньшей мере, одного молярного эквивалента гидроксильного растворителя, например, метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола или воды к соединению, что приводит к сольватированию или гидратированию иминогруппы.
[109] В настоящей заявке термины "аномальный рост клеток" и "пролиферативное расстройство" используются взаимозаменяемо. "Аномальный рост клеток", как используется здесь, если не указано иное, относится к росту клеток, не зависящему от нормальных регуляторных механизмов (например, утраты контактного ингибирования). Указанный термин включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), пролиферирующих за счет экспрессии мутантной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы, (2) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы, (3) любых опухолей, пролиферирующих за счет рецепторных тирозинкиназ, (4) любых опухолей, пролиферирующих за счет активации аберрантной серин/треонинкиназы, и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.
[110] Термины "рак" и "раковый" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, обычно характеризующееся нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток, и/или доброкачественных или предраковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфонеоплазию. Конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("НМРЛ"), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, печеночноклеточный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, рак эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почек, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному анального канала, рак полового члена, острый лейкоз, рак головы/головного мозга и шеи, злокачественные заболевания лимфатических органов и гематологические злокачественные новообразования, включая лейкоз (острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), острый моноцитарный лейкоз (AMOL), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ), Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (Т-ПЛЛ), крупноклеточный гранулолимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых), лимфому (мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), ходжкинскую лимфому (с нодулярным склерозом, смешанноклеточную, богатую лимфоцитами, обедненную или необедненную лимфоцитами и нодулярную ходжкинскую лимфому с преобладанием лимфоцитов), неходжкинские лимфомы (всех подтипов), хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому (например, макроглобулинемию Вальденстрема), лимфому из клеток пограничной зоны селезенки, плазмоцитарные новообразования (плазмаклеточную миелому, плазмацитому, болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов, болезни тяжелых цепей), экстранодальную В-клеточную лимфому из клеток пограничной зоны (MALT-лимфому), В-клеточную лимфому из клеток пограничной зоны лимфоузлов (NMZL), фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения (тимуса), внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный крупноклеточный гранулолимфоцитарный лейкоз, агрессивный NK-клеточный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, экстранодальную NK/T-клеточную лимфому (назального типа), Т-клеточную лимфому энтеропатического типа, печеночно-селезеночную Т-клеточную лимфому, бластную NK-клеточную лимфому, фунгоидную гранулему/синдром Сезари, первичные кожные CD30-положительные Т-клеточные лимфопролиферативные расстройства, первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому, лимфоматоидный папулез, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, периферическую Т-клеточную лимфому (неопределенную), анапластическую крупноклеточную лимфому), множественную миелому (плазмаклеточную миелому или болезнь Калера).
[111] Термин "терапевтический агент" охватывает биологический агент, например, антитело, пептид, белок, фермент или химиотерапевтический агент.
[112] "Химиотерапевтический агент" является химическим соединением, пригодным для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm,), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, например, тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, например, бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (в том числе его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (в том числе синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1), элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, например, хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксид-гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; производные нитрозомочевины, например, кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, например, энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гаммалл и калихеамицин омегалл (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, например, клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолиндоксорубицин, цианморфолиндоксорубицин, 2-пирролиндоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, например, митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, например, метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, например, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, например, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамниприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, например, калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые средства, например, аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, например, фролиновую кислоту; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, например, майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, штат Орегон, США);, разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазониевую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид, тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, штат Нью-Джерси, США), ABRAXANE® (без кремофора), составы паклитаксела на основе наночастиц, сконструированных с использованием альбумина (American Pharmaceutical Partners, Шаумберг, штат Иллинойс, США) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhone-Poulenc Rorer, Антони, Франция); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин), 6-тиогуанин; меркаптопурин, метотрексат; аналоги платины, например, цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин, аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, например, ретиноевую кислоту, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных.
[113] Кроме того, определение "химиотерапевтического агента" включает: (i) антигормональные препараты, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормонов на опухоли, например, антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМРЭ), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, регулирующий продукцию эстрогенов в надпочечниках, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca), (in) антиандрогены, например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, а также троксацитабин (аналог цитозина 1,3-диоксоланнуклеозид); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, олигонуклеотиды, ингибирующие экспрессию генов сигнальных путей, участвующих в аберрантной пролиферации клеток, например, РКС-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, например, ингибиторы экспрессии ФРЭС (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, например, вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, например, LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, например, бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных. Другие антиангиогенные агенты включают ингибиторы ММР-2 (металлопротеиназы 2 матрикса), ингибиторы ММР-9 (металлопротеиназы 9 матрикса), ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II) и ингибиторы ФРЭС-рецепторной тирозинкиназы. Примеры таких ингибиторов металлопротеиназ матрикса, которые можно использовать в комбинации с соединениями/композициями по настоящему изобретению, описаны в WO 96/33172, WO 96/27583, ЕР 818442, ЕР 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, ЕР 606,046, ЕР 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, ЕР 945864, патенте США №5863949, патенте США №5861510 и ЕР 780386, каждый из которых полностью включен в настоящий документ посредством ссылки. Примеры ингибиторов ФРЭС-рецепторной тирозинкиназы включают 4-(4-бром-2-фторанилин)-6-метокси-7-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; Пример 2 в WO 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-хиназолин (AZD2171; Пример 240 в WO 00/47212), ваталаниб (РТК787, WO 98/35985) и SU11248 (сунитиниб, WO 01/60814), и такие соединения, как соединения, описанные в публикациях РСТ под номерами WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354).
[114] Другие примеры химиотерапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы PI3K (фосфоинозитид-3-киназы), например, описанные в Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; патенте США №7173029; патенте США №7037915; патенте США №6608056; патенте США №6608053; патенте США №6838457; патенте США №6770641; патенте США №6653320; патенте США №6403588, WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; ЕР 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; патенте США №6703414; и WO 97/15658, полностью включенных в настоящий документ посредством ссылок. Конкретные примеры таких ингибиторов PI3K включают SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis, Inc.).
[115] Химиотерапевтические средства также могут включать любое из воспроизведенных лекарственных средств или биоаналогов фирменных лекарственных средств, упомянутых в настоящем документе, или их усовершенствованных вариантов, в том числе улучшенных составов, пролекарств, средств доставки (замедленного высвобождения, биоадгезивное покрытие, адресной доставки и т.д.) и дозированных лекарственных форм.
[116] "Метаболит" является продуктом, полученным за счет метаболизма указанного соединения, его производного или его конъюгата, или его соли в организме. Метаболиты соединения, его производного или его конъюгата можно идентифицировать с помощью обычных методик, известных в данной области техники, и определить их активность с помощью тестов, например, описанных здесь. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, гидроксилирования, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений, их производных или их конъюгата по изобретению, включая соединения, их производные или их конъюгаты, полученные способом, включающим осуществление контакта соединения, его производного или его конъюгата по настоящему изобретению, с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
[117] Фраза "фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в составе, и/или млекопитающим, подвергаемым лечению с использованием вещества или композиции.
[118] Термин "защитная группа" или "блокирующая группа" относится к заместителю, обычно используемому для блокирования или защиты определенной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп с соединением, его производным или его конъюгатом. Например, "аминозащитная группа" или "аминоблокирующая группа" является заместителем, присоединенным к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Такие группы хорошо известны в данной области техники (см., например, Р. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ) и представлены карбаматами, например, метил- и этилкарбаматом, FMOC, замещенными этилкарбаматами, карбаматами, расщепляемыми посредством 1,6-β-элиминирования (также называемые "жертвующими собой"), производными мочевины, амидами, пептидами, алкильными и арильными производными. Подходящие аминоблокирующие группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Общее описание защитных групп и их использования см. в Р.G.M. Wuts & Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
[119] Термин "уходящая группа" относится к заряженной или незаряженной группе, отсоединяющейся во время замены или замещения. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники и включают галогены, сложные эфиры, алкокси, гидроксил, тозилаты, трифлаты, мезилаты, нитрилы, азид, карбамат, дисульфиды, сложные тиоэфиры, простые тиоэфиры и соединения диазония, но не ограничиваются ими.
[120] Термин "бифункциональный сшивающий агент", "бифункциональный линкер" или "сшивающий агент" относится к модифицирующим агентам, обладающим двумя реакционноспособными группами, одна из которых способна взаимодействовать с агентом, связывающимся с клетками, а другая реагирует с цитотоксическим соединением, чтобы присоединить указанные две молекулы друг к другу. Такие бифункциональные сшивающие агенты хорошо известны в данной области техники (см., например, Isalm and Dent in Bioconjugation chapter 5, р.218-363, Groves Dictionaries Inc. New York, 1999). Например, бифункциональные сшивающие агенты, обеспечивающие присоединение посредством тиоэфирной связи, включают N-сукцинимидил-4-(N-малеимидметил)-циклогексан-1-карбоксилат (SMCC) для внедрения малеимидогрупп, либо N-сукцинимидил-4-(иодацетил)-аминобензоат (SIAB) для внедрения иодацетильных групп. Другие бифункциональные сшивающие агенты, внедряющие малеимидные группы или галоацетильные группы в агент, связывающийся с клетками, хорошо известны в данной области техники (см. заявки на патент США 2008/0050310, 20050169933, доступные в Pierce Biotechnology Inc., п/я 117, Рокленд, штат Иллинойс 61105, США) и включают бис-малеимидполиэтиленгликоль (ВМРЕО), ВМ(РЕО)2, ВМ(РЕО)3, N-(β-малеимидпропилокси)сукцинимидный эфир (BMPS), N-сукцинимидильный эфир γ-малеимидмасляной кислоты (GMBS), N-гидроксисукцинимидный эфир ε-малеимидкапроновой кислоты (EMCS), NHS 5-малеимидвалериановой кислоты, HBVS, N-сукцинимидил-4-(N-малеимидметил)-циклогексан-1-карбокси-(6-амидокапроат), являющийся "длинноцепочечным" аналогом SMCC (LC-SMCC), м-малеимидбензоил-N-гидроксисукцинимидный эфир (MBS), гидразид или соль HCl и 4-(4-Н-малеимидфенил)-масляной кислоты (МРВН), N-сукцинимидил-3-(бромацетамид)пропионат (SBAP), N-сукцинимидилиодацетат (SIA), N-сукцинимидильный эфир κ-малеимидундекановой кислоты (KMUA), N-сукцинимидил-4-(п-малеимидфенил)-бутират (SMPB), сукцинимидил-6-(β-малеимидпропионамид)гексаноат (SMPH), сукцинимидил-(4-винилсульфонил)бензоат (SVSB), дитиобис-малеимидэтан (DTME), 1,4-бис-малеимидбутан (ВМВ), 1,4-бис-малеимидил-2,3-дигидроксибутан (BMDB), бис-малеимидгексан (ВМН), бис-малеимидэтан (ВМОЕ), сульфосукцинимидил-4-(N-малеимидметил)циклогексан-1-карбоксилат (сульфо-SMCC), сульфосукцинимидил(4-иодацетил)аминобензоат (сульфо-SIAB), м-малеимидбензоил-N-гидроксисульфосукцинимидный эфир (сульфо-MBS), N-(γ-малеимидбутирилокси)сульфосукцинимидный эфир (сульфо-GMBS), N-(ε-малеимидкапроилокси)сульфосукцинимидный эфир (сульфо-EMCS), N-(κ-малеимидундеканоилокси)сульфосукцинимидный эфир (сульфо-KMUS) и сульфосукцинимидил-4-(п-малеимидфенил)бутират (сульфо-SMPB), но не ограничиваются ими.
[121] Гетеробифункциональные сшивающие агенты являются бифункциональными сшивающими агентами, содержащими две различные реакционноспособные группы. Гетеробифункциональные сшивающие агенты, содержащие N-гидроксисукцинимидную группу (NHS-группу), реагирующую с аминогруппами, и гидразиновую группу, реагирующую с карбонильными группами, также можно использовать для соединения цитотоксических соединений, описанных здесь, с агентом, связывающимся с клетками (например, антитела). Примеры таких коммерчески доступных гетеробифункциональных сшивающих агентов включают гидразон сукцинимидил-6-гидразинникотинамида ацетона (SANH), гидрохлорид сукцинимидил-4-гидразидтерефталата (SHTH) и гидрохлорид сукцинимидилгидразинийникотината (SHNH). Конъюгаты, несущие кислотнолабильную связь, также можно получить с использованием гидразин-несущего производного бензодиазепина согласно настоящему изобретению. Примеры бифункциональных сшивающих агентов, которые можно использовать, включают сукцинимидил-п-формилбензоат (SFB) и сукцинимидил-п-формилфеноксиацетат (SFPA).
[122] Бифункциональные сшивающие агенты, обеспечивающие присоединение агента, связывающегося с клетками, с цитотоксическими соединениями посредством дисульфидных связей, известны в данной области техники и включают N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)пентаноат (SPP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноат (SPDB), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноат (сульфо-SPDB) для внедрения дитиопиридильных групп. Другие бифункциональные сшивающие агенты, которые можно использовать для внедрения дисульфидных групп, известны в данной области техники и описаны в патентах США 6913748, 6716821 и публикациях патентов США 20090274713 и 20100129314, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки. В альтернативном случае также можно использовать сшивающие агенты, например, 2-иминотиолан, гомоцистеинтиолактон или S-ацетилянтарный ангидрид, внедряющие тиоловые группы.
[123] "Линкер", "линкерная группа" или "связывающая группа", как определено здесь, относится к группе, соединяющей две группы, например, агент, связывающий клетки, и цитотоксическое соединение, друг с другом. Как правило, линкер является практически инертным в условиях, когда две группы, соединяемые им, связаны между собой. Бифункциональный сшивающий агент может включать две реакционноспособные группы, по одной на каждом из концов линкерной группы, такой, что одна реакционноспособная группа может вначале взаимодействовать с цитотоксическим соединением, обеспечивая соединение, несущее линкер и вторую реакционноспособную группу, которая затем может взаимодействовать с агентом, связывающимся с клетками. В альтернативном случае один конец бифункционального сшивающего агента может вначале взаимодействовать с агентом, связывающимся с клетками, несущим линкерную группу и вторую реакционноспособную группу, которая затем может взаимодействовать с цитотоксическим соединением. Связывающая группа может содержать химическую связь, обеспечивающую высвобождение цитотоксической группы, в конкретном положении. Подходящие химические связи хорошо известны в данной области техники и включают дисульфидные связи, тиоэфирные связи, кислотолабильные связи, фотолабильные связи, пептидазолабильные связи и эстеразолабильные связи (см., например, патенты США 5208020; 5475092; 6441163; 6716821; 6913748; 7276497; 7276499; 7368565; 7388026 и 7414073). Предпочтительными являются дисульфидные связи, тиоэфирные и пептидазолабильные связи. Другие линкеры, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают нерасщепляемые линкеры, например, подробно описанные в публикации патента США номер 20050169933, или заряженные линкеры или гидрофильные линкеры, и описаны в US 2009/0274713, US 2010/01293140 и WO 2009/134976, каждый из которых специально включен в настоящий документ посредством ссылки.
[124] В одном варианте воплощения связывающая группа с реакционноспособной группой, присоединенной к одному концу, такой как реакционноспособный сложный эфир, выбрана из следующих:
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-O(CR20R21)m(алкинил)n'-(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-O(CR20R21)m(пиперазин)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-O(CR20R21)m(пиррол)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ (CR24R25)q(CO)tXʺ,
-O(CR20R21)mAʺmʺ (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-S(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-S(CR20R21)m(пиперазин)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-S(CR20R21)m(пиррол)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-S(CR20R21)mAʺmʺ(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-NR33(C=O)pʺ(CR2021)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)pʺ(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ (CR24R25)q
(CO)tXʺ,
-NR33(C=O)pʺ(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q-(CO)tXʺ,
-NR33(C=O)pʺ(CR20R21)m(пиперазин)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q
(CO)tXʺ,
-NR33(C=O)pʺ(CR20R21)m(пиррол)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q -(CO)tXʺ,
-NR33(C=O)pʺ(CR20R21)mAʺmʺ(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q
(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(пиперазин)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)mAʺmʺ(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)nʺ(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ (CR24R25)q(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)nʺ(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q -(CO)tXʺ,
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)nʺAʺmʺ(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)pʺYʺ(CR24R25)q
(CO)tXʺ, где:
m, n, p, q, m', n', t' являются целыми числами от 1 до 10, или необязательно равны 0;
t, m", n" и pʺ равны 0 или 1;
Xʺ выбрана из OR36, SR37, NR38R39, где R36, R37, R38, R39 являются Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, и/или мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n, R37 необязательно является тиол-блокирующей группой, если t=1, СОХ" образует реакционноспособный сложный эфир, выбранный из N-гидроксисукцинимидных эфиров, N-гидроксифталимидных эфиров, N-гидроксисульфосукцинимидных эфиров, пара-нитрофениловых эфиров, динитрофениловых эфиров, пентафторфениловых эфиров и их производных, причем указанные производные облегчают образование амидной связи;
Yʺ отсутствует или выбрана из О, S, S-S или NR32, где R32 соответствует определению, приведенному выше для R; либо
если Yʺ не является S-S и t=O, Xʺ выбран из малеимидогруппы, галогенацетильной группы или SR37, где R37 соответствует вышеприведенному определению;
Аʺ является аминокислотой, выбранной из глицина, аланина, лейцина, валина, лизина, цитруллина и глутамата, или является полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислот;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 являются одинаковыми или различными, и являются -Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода;
R29 и R30 являются одинаковьши или различными, и являются -Н или алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода;
R33 является -Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, мономером полиэтиленгликоля R-(OCH2CH2)n-, либо R33 является -COR34, -CSR34, -SOR34, или -SO2R34, где R34 является Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, или мономером полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n; и
одна из R40 и R41 является необязательно отрицательно или положительно заряженной функциональной группой, а другая является Н или алкилом, алкенилом, алкинилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.
[125] Любая из вышеуказанных связывающих групп может присутствовать в любом из соединений, соединений лекарственное вещество-линкер или конъюгатов по изобретению, включая замену связывающих групп любой из формул, описанных здесь.
[126] Термин "аминокислота" относится к природной аминокислоте или неприродной аминокислоте, представленной NH2-C(Raa'Raa)-C(=O)OH, где каждая из Raa и Raa' независимо является Н, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероарилом или гетероциклилом. Термин "аминокислота" также относится к соответствующему остатку, когда с N- и/или С-конца аминокислоты удален один атом водорода, например, -NH-C(Raa'Raa)-C(=O)O-.
[127] Термин "катион" относится к иону с положительным зарядом. Катион может быть одновалентным (например, Na+ K+ и т.д.), двухвалентным (например, Са2+, Mg2+ и т.д.) или поливалентным (например, Al3+ и т.д.). Предпочтительно, катион является одновалентным.
[128] Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или конъюгата, вызывающее желательную биологическую реакцию у субъекта. Такая реакция включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, предотвращение, ингибирование или задержку рецидива симптома заболевания или самого заболевания, увеличение продолжительности жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения или предотвращение, ингибирование или задержку прогрессирования симптома заболевания или самого заболевания. Определение эффективного количества находится в пределах возможностей специалистов в данной области техники, особенно в свете приведенного здесь подробного описания. Токсичность и терапевтическую эффективность соединения I можно определить с помощью стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток и на экспериментальных животных. Эффективное количество соединения или конъюгата по настоящему изобретению или другого терапевтического агента, подлежащего введению субъекту, зависит от стадии, категории и состояния множественной миеломы и характеристик субъекта, например, общего состояния здоровья, возраста, пола, массы тела и переносимости лекарств. Эффективное количество соединения или конъюгата по настоящему изобретению или другого терапевтического агента, подлежащего введению, также зависит от пути введения и дозированной лекарственной формы. Количество и интервал дозировки можно регулировать индивидуально, обеспечивая уровни активного соединения в плазме, достаточные для поддержания желательного терапевтического эффекта.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
[129] Настоящее изобретение направлено на цитотоксические соединения, описанные здесь (например, соединения формул (I), (II), (III) и (IV)). В одном варианте воплощения цитотоксические соединения по настоящему изобретению не включают любые соединения, описанные в US 2010/0203007 (полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), например, соединения, специально упомянутые в исключениях ниже.
[130] В первом специфическом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает цитотоксическое соединение, включающее связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой, способную ковалентно присоединять указанное цитотоксическое соединение к агенту, связывающемуся с клетками (СВА), причем указанное цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул (I), (II), (III) или (IV):
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а когда она является одинарной связью, Х является -Н, связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой или аминоблокирующей группой; предпочтительно, двойная линия между N и С представляет собой двойную связь;
Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой, причем М является -Н или катионом, например, Na+ или K+. Предпочтительно, М является -Н или Na+; Предпочтительно, Y выбрана из -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH. Более предпочтительно, Y является -SO3M или -ОН; либо
Y является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS4 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфордитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейньш или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -РО3Н; Ri необязательно может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейньш или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейньш, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно, Y является аддуктом бисульфита, гидросульфита или метабисульфита или их солей (например, соли натрия);
R в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
R' и Rʺ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Rc является -Н или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=0, C=S, CH2, ВН, SO и SO2;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, аминоблокирующей группы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода (например, фенила), необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р. Предпочтительно, X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой. Более предпочтительно, X' является -Н;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов. Предпочтительно, Y' выбрана из -Н или оксогруппы. Более предпочтительно, Y' является -Н;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NCO, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'Rʺ и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой. Предпочтительно, одна из R2, R3, R2' и R3' является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, а остальные являются -Н;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'Rʺ, -NO2, галогеном, связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, -ORc или -SRc, где Rc является -Н, линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно, R6, является -ОМе или -SMe. Еще более предпочтительно, R6 является -ОМе;
Z и Z' независимо выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, (СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n-O-(СН2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na' -;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
R9 независимо выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-С(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, - CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-. Предпочтительно, А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-. Более предпочтительно, А и А' являются -O-;
R5 в каждом случае независимо является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или более) заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'CORʺ-SR и-COR';
предпочтительно, D и D' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно, D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Еще более предпочтительно, D и D' являются одинаковыми или различными, и выбраны из линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
L отсутствует, является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, мономером полиэтиленгликоля (-ОСНзСН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода (например, 1-6 атомов углерода), фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил необязательно замещены связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены, причем заместитель может являться связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
[131] В некоторых вариантах воплощения Х не является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой. В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Y не является -H.
[132] В некоторых вариантах воплощения цитотоксические соединения по настоящему изобретению не являются любым из следующих соединений:
[133] В некоторых вариантах воплощения Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой. Предпочтительно, Y является аддуктом бисульфита натрия, аддуктом гидросульфита натрия или аддуктом метабисульфита натрия. В некоторых вариантах воплощения Y не является -Н.
[134] В некоторых вариантах воплощения L отсутствует или выбрана из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридильной группы, где фенильная и пиридильная группа несет связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой, либо L является аминогруппой, несущей связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой (т.е. -N(связывающая группа)-), либо L является линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода и несущим связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
[135] Во втором специфическом варианте воплощения для цитотоксических димеров (I), (II), (III) и (IV) переменные описаны ниже:
Y является -Н;
W является С=0;
R1, R2, R1', R2', R4 и R4' являются -Н;
одна из R3 или R3' необязательно является связывающей группой, а другая является
-Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН2-;
X' является -Н;
Y' является -Н;
А и А' являются -O-; а остальные переменные соответствуют описанию в первом специфическом варианте воплощения.
[136] В третьем специфическом варианте воплощения цитотоксические димеры формулы (I), (II), (III) и (IV) представлены следующими формулами:
где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х выбрана из
-Н, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой или аминоблокирующей группы (предпочтительно, Х является -Н);
Y выбрана из -Н, -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М является -Н или катионом, например, Na+, K+. Предпочтительно, Y выбрана из -ОН, -ОМе, -OEt, -NHOH или -SO3M. Еще более предпочтительно, Y является -ОН или -SO3M, предпочтительно, М является -Н или Na+;
R является -Н, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группой -(CH2CH2O)n-Rc, где n является целым числом от 1 до 24, a Rc является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;
R' и Rʺ являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NRRg', -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, ПЭГ-группы -(CH3CH2O)n-Rc, где n является целым числом от 1 до 24, предпочтительно n равен 2, 4 или 8; a Rg' является -Н, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группой (CH2CH2O)n-Rc;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминоблокирующей группы. Предпочтительно, X' является -Н, -ОН или -Me. Более предпочтительно, X' является -Н;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительно, Y' выбрана из -Н или -Me. Более предпочтительно, Y' является -Н;
R6 является -ORc или -SRc, где Rc является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно, R6 является -ОМе или -SMe. Еще более предпочтительно, R6 является -ОМе;
А и А' выбраны из -О- и -S-. Предпочтительно, А и А' являются -O-;
L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 +M-, сульфонамида, представленного SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'Rʺ и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, при условии, что только одна из L', Lʺ и L'ʺ является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой; Предпочтительно, L' является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой. В качестве альтернативы, одна из L', Lʺ или L'ʺ является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, в то время как другие являются -Н. Более предпочтительно, L' является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, а Lʺ и L'ʺ являются -Н;
G выбрана из -СН- или -N-; а остальные переменные соответствуют описанию в первом специфическом варианте воплощения.
[137] В некоторых вариантах воплощения Х не является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой. В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Y не является -Н.
[138] В некоторых вариантах воплощения А и А' обе являются -O-, Re является -ОМе, а G является -СН-.
[139] В четвертом специфическом варианте воплощения для цитотоксических димеров
формулы (IA), (НА), (IIIA) или (IVA) L' представлена формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где:
W и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -CReRe'-, -O-, -O-С(=O)-, -С(=O)-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -CH2O-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, -О-(С=О)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(O-CH2-CH2)n-, -SS- или -С(=O)- или аминокислоты или пептида, содержащего от 2 до 8 аминокислот;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительно, каждая из R101 и R102 независимо является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24; а
j включает реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из малеимида, галоацетамидо, -SH, -SSRd, -CH2SH, -CH(Me)SH, -C(Me)2SH, -NHRc1, -CHzNHRc1', -NRc1NH2, -COOH и -СОЕ, где -СОЕ является реакционноспособным сложным эфиром, выбранным из N-гидроксисукцинимидным эфиром, N-гидроксисульфосукцинимидным эфиром, нитрофениловым (например, 2- или 4-нитрофениловым) эфиром, динитрофениловым (например, 2,4-динитрофениловым) эфиром, сульфотетрафторфениловым (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфениловым) эфиром и пентафторфениловым эфиром, но не ограничивающимся ими, a R'1 является -Н или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а
Rd выбрана из фенила, нитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), динитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), карбоксинитрофенила (например, 3-карбокси-4-нитрофенила), пиридила или нитропиридила (например, 4-нитропиридила).
[140] В некоторых вариантах воплощения J является -SH, -SSR'1, малеимидом или N-гидроксисукцинимидным эфиром.
[141] В некоторых вариантах воплощения Re' является -Н или -Me; Re является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk; n является целым числом от 2 до 8; предпочтительно, Rk является -Н, -Me или -CH2CH2-NMe2, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в четвертом специфическом варианте воплощения.
[142] В некоторых вариантах воплощения V является аминокислотой или пептидом, содержащим от 2 до 8 аминокислот. В некоторых вариантах воплощения V является валин-цитруллином, gly-gly-gly или ala-leu-ala-leu.
[143] В некоторых вариантах воплощения
W' является -O-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или -(СН2-СН2-O)n-Rk;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
V отсутствует или является -(O-CH2-CH2)n-, -C(=O)-NH-, -S-, -NH-C(=O)-;
Ry отсутствует или является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; а
J является -SH, -SSR'1 или -СОЕ (предпочтительно, N-гидроксисукцинимидным эфиром). Остальные переменные соответствуют описанию в четвертом специфическом варианте воплощения.
[144] В некоторых вариантах воплощения
W является -O-, -W)- или -N(Re)-C(=O)-;
R' является Н, Me или -(СН2-СН2-O)n-Ме;
n является целым числом от 2 до 6;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -СОЕ, предпочтительно, N-гидроксисукцинимидным эфиром. Остальные переменные соответствуют описанию в четвертом специфическом варианте воплощения.
[145] В пятом специфическом варианте воплощения L' представлена следующей формулой:
-W'-[CR1ʺR2ʺ]a-V-[Cy]0-1-[CR3ʺR4ʺ]b-COE,
где:
каждая из R1ʺ, R2ʺ и R3ʺ независимо является -Н или линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно -Me;
R4ʺ является -Н, линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 4 атомов углерода (предпочтительно -Me), -SO3H или SO3 -M+ где М+ является фармацевтически приемлемым катионом;
а является целым числом от 0 до 5 (например, от 0 до 2, 3, 4 или 5), a b - целым числом от 0 до 6 (например, от 0 до 3, 4, 5 или 6); а
Cy является необязательно замещенным 5-членным гетероциклическим кольцом, несущим гетероатом N, предпочтительно Cy является
[146] В некоторых вариантах воплощения W' является -N(Re)-.
[147] В некоторых вариантах воплощения, например, в четвертом и/или пятом специфическом варианте воплощения, Re является -(СН2-СН2-O)2-6-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[148] В некоторых вариантах воплощения, например, в четвертом и/или пятом специфическом варианте воплощения, V является -S- или -SS-.
[149] В шестом специфическом варианте воплощения, как и в четвертом и/или пятом специфическом варианте воплощения, L' представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1ʺR2ʺ]a-S-[CR3ʺR4ʺ]b-COE.
[150] В некоторых вариантах воплощения соединение является любым из следующих:
где Y является -Н или -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, В некоторых вариантах воплощения Y является -SO3M.
[151] В седьмом специфическом варианте воплощения, как и в четвертом и/или пятом специфическом варианте воплощения, L' представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1ʺR2ʺ]a-S-Cy-[CR3ʺR4ʺ]b-COE.
[152] В некоторых вариантах воплощения соединение является любым из следующих:
где Y является -Н или -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом. В некоторых вариантах воплощения Y является -SO3M.
[153] В восьмом специфическом варианте воплощения цитотоксические димеры формулы (I), (II), (III) и (IV) представлены следующими формулами:
где:
W отсутствует или выбрана из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Ry является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -H, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительно, каждая из R101 и R102 независимо является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
Zs является -Н, -SRm;
Rm является Rd или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, несущим реакционноспособный сложный эфир, выбранный из N-гидроксисукцинимидных эфиров, N-гидроксифталимидных эфиров, N-гидроксиссульфосукцинимидных эфиров, пара-нитрофениловых эфиров, динитрофениловых эфиров, пентафторфениловых эфиров;
Rd выбрана из фенила, нитрофенила, динитрофенила, карбоксинитрофенила, пиридила или нитропиридила; а
n является целым числом от 1 до 24, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в третьем специфическом варианте воплощения.
[154] Предпочтительно, Rk является -Н или -Me, a n является целым числом от 2 до 8. Предпочтительно, Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в третьем, четвертом и/или пятом специфическом варианте воплощения.
[155] В девятом специфическом варианте воплощения цитотоксические димеры формулы (I), (II), (III) и (IV) представлены следующими формулами:
где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х выбрана из -Н, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой или аминоблокирующей группы (предпочтительно, Х является -Н или аминоблокирующей группой; более предпочтительно, Х является -Н);
Y выбрана из -Н, -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, -SO3M, -SO2M или -OSO3M (например, Y является -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, -SO3M, -SO2M или -OSO3M), где М является -Н или катионом, например, Na+ или K+;
R является -Н, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группой -(CH2CH2O)n-Rc, где n является целым числом от 1 до 24, a Rc является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;
R' и Rʺ являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NRRg', -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, ПЭГ-группы -(CH2CH2O)n-Rc, где n является целым числом от 1 до 24, предпочтительно n равен 2, 4 или 8; а Rg' является -Н, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группой (CH2CH2O)n-Rc;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминоблокирующей группы;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
А и А' выбраны из -О- и -S-;
W отсутствует или выбрана из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2-NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
G выбрана из -СН- или -N-;
Zs является -Н или выбрана из любой из следующих формул:
где:
q является целым числом от 1 до 5;
n является целым числом от 2 до 6;
D является -Н или -SO3M;
М является -В или катионом, например, Na+ или K+.
[156] В некоторых вариантах воплощения 7s представлена любой из следующих формул:
[157] В некоторых вариантах воплощения W' является -N(Re)-.
[158] В некоторых вариантах воплощения Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[159] В некоторых вариантах воплощения Rk является -Н или -Me, n равен 4, а q равен 2.
[160] В некоторых вариантах воплощения Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[161] В некоторых вариантах воплощения Rx может являться -(СН2)р-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg независимо выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
[162] В некоторых вариантах воплощения Rf и Rg являются одинаковыми или различными, и выбраны из -Н и -Me; а р равен 1.
[163] В десятом специфическом варианте воплощения для соединений формулы (VIII), (IX), (X) и (XI), описанных в девятом специфическом варианте воплощения, переменные соответствуют описанию, приведенному ниже:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х является -Н; Y является -Н, -ОН или -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
X' и Y' обе являются -Н;
А и А' обе являются -O-;
R6 является -ОМе; а
Rʺ является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[164] В родственном варианте воплощения Y является -ОН или -SO3M.
[165] В еще одном варианте воплощения соединения формулы (VIII), (IX), (X) и (XI), описанные в девятом специфическом варианте воплощения, переменные соответствуют описанию, приведенному ниже:
W является -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(CORe)-, -S- или -CH2-S-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-CH2-O)n-R, где Rk является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим первичную, вторичную или третичную аминогруппу или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин;
n является целым числом от 1 до 24, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в девятом специфическом варианте воплощения.
[166] Предпочтительно, Rk является -Н или -Me, a n является целым числом от 2 до 8. Предпочтительно, Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[167] Предпочтительно, Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и R8 независимо выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; р равен 0, 1, 2 или 3. Более предпочтительно, R и R8 являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me, а р равен 1.
[168] В еще одном предпочтительном варианте воплощения линкер представлен любой формулой, выбранной из формул (а1), (а4), (а5), (а10) и (a11), показанных выше, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в десятом специфическом варианте воплощения.
[169] В одиннадцатом специфическом варианте воплощения для соединений формулы (IB), (IIB), (IIIB) и (IVB), описанных в восьмом специфическом варианте воплощения, переменные соответствуют описанию, приведенному ниже:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х является -Н; Y является -Н, -ОН или -SO3M (например, Y является -ОН или -SO3M);
М является -Н или Na+;
X' и Y' обе являются -Н;
А и А' обе являются -O-;
R6 является -ОМе;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в третьем, четвертом или пятом специфическом варианте воплощения.
[170] Предпочтительно, Rx является -(СН2)р-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg независимо выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; р равен 0, 1, 2 или 3. Более предпочтительно, Rf и Rg являются одинаковьми или различными и выбраны из -Н и -Me, а р равен 1.
[171] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й), двойная линия между N и С может представлять собой двойную связь.
[172] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й), двойная линия между N и С может представлять собой одинарную связь, Х является -Н, связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, или аминоблокирующей группой (например, Х является -Н или аминоблокирующей группой); а Y выбрана из -Н, -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3M, -SO2M и сульфата -OSO3M (например, Y является -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом, -SO3M, -SO2M и сульфатом -OSO3M).
[173] В некоторых вариантах воплощения Y выбрана из -Н, -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH (например, Y является -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH).
[174] В некоторых вариантах воплощения Y является -Н, -SO3M или -ОН (например, Y является -SO3M или -ОН).
[175] В некоторых вариантах воплощения М является -Н, Na+ или K+.
[176] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й) W, если присутствует, является С=O.
[177] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й) Z и Z', если присутствуют, являются -CH2.
[178] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й) X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, и аминоблокирующей группы.
[179] В некоторых вариантах воплощения, X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
[180] В некоторых вариантах воплощения X' является -Н.
[181] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й) Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
[182] В некоторых вариантах воплощения Y' является -Н или оксогруппой.
[183] В некоторых вариантах воплощения Y' является -Н.
[184] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й) А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из О, S, NR5 и оксо (С=O). А и А' могут являться одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-. Предпочтительно, как А, так и А' обе являются -O-.
[185] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения (например, в специфических вариантах воплощения с первого по 11-й), D и D', если присутствуют, являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 24, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, или линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'CORʺ, -SR и -COR'. Предпочтительно, D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.
[186] В двенадцатом варианте воплощения цитотоксическое соединение по настоящему изобретению, соответствующее описанию в первом, третьем и девятом варианте воплощения, представлено следующим:
Y является -Н;
W является С=O;
R1, R2, R1', R2', R4 и R4' являются -Н;
одна из R3 или R3' необязательно является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, а другая является -Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН3;
X' является -Н;
Y' является -Н; а
А и А' являются -O-.
[187] В тринадцатом варианте воплощения цитотоксическое соединение по настоящему изобретению является:
или его фармацевтически приемлемой солью.
[188] В одном варианте воплощения соединение 29b можно использовать в способах по настоящему изобретению, описанных здесь. В предпочтительном варианте воплощения соединение 29b можно использовать для лечения пролиферативного расстройства, например, рака.
[189] В еще одном варианте воплощения соединение 29b можно использовать для скрининга линий клеток с целью идентификации линий клеток, чувствительных к бензодиазепиновым соединениям, например, производным бензодиазепина, описанным здесь.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОЕДИНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО-ЛИНКЕР
[190] Цитотоксические соединения, описанные выше, включают связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой; указанные соединения могут возникать в результате взаимодействия бифункционального сшивающего реагента с "безлинкерными" соединениями с образованием так называемых соединений лекарственное вещество-линкер. В качестве альтернативы, лекарственные соединения, которые в других отношениях идентичны соединениям лекарственное вещество-линкер, но не содержат линкера, также входят в рамки настоящего изобретения.
[191] Так, в некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает цитотоксическое соединение, не содержащее связывающей группы, но, возможно, способное взаимодействовать с бифункциональным сшивающим агентом с образованием соединения по изобретению, например, любого из соединений по вышеописанным специфическим вариантам воплощения с 1-го по 12-й; или с образованием конъюгата с агентом, связывающимся с клетками, по изобретению (например, конъюгата, описанного ниже). Типичное безлинкерное цитотоксическое соединение по настоящему изобретению включает соединение 29b по 13-му специфическому варианту воплощения, описанному выше. Безлинкерные цитотоксические соединения по настоящему изобретению представлены любой из следующих формул (I'), (II'), (III') или (IV):
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а когда она является одинарной связью, Х является -Н или аминоблокирующей группой; предпочтительно, двойная линия между N и С представляет собой двойную связь;
Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой, причем М является -Н или катионом, например, Na+ или K+. Предпочтительно, М является -Н или Na+; Предпочтительно, Y выбрана из -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH. Более предпочтительно, Y является -SO3M или -ОН; либо
Y является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, PiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью 820з2ʺ, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфордитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где R' является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -РО3Н;
Ri необязательно может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно, Y является аддуктом бисульфита, гидросульфита или метабисульфита или их солей (например, соли натрия);
R в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
R' и Rʺ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Rc является -Н или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=O, C-S, CH2, BH, SO и SO2;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, аминоблокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода (например, фенила), необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р. Предпочтительно, X' является -Н, -ОН или -Me. Более предпочтительно, X' является -Н;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов. Предпочтительно, Y' выбрана из -Н или оксогруппы. Более предпочтительно, Y' является -Н;
Каждая из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NCO, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -М+, сульфата -OSO3 -М+, сульфонамида, представленного -SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR' и -OCONR'Rʺ. Предпочтительно, 1, 2, 3 или все из R2, R3, R2' и R3' являются -Н;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'Rʺ, -NO2, галогеном, -ORc или -SRc, где Rc является -Н, линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно, R6 является -ОМе или -SMe. Еще более предпочтительно, R6 является -ОМе;
Z и Z' независимо выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n'-O-(СН2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
R9 независимо выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-С(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, - CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-. Предпочтительно, А и А' являются одинаковьши или различными и выбраны из -О- и -S-. Более предпочтительно, А и А' являются -O-;
R5 в каждом случае независимо является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
L', Lʺ и L'ʺ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, галогена, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, -NO2 или -CN;
G выбрана из -СН- или -N-.
[192] В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Y не является -Н.
[193] В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует и Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х выбрана из -Н или аминоблокирующей группы (предпочтительно, Х является -Н); W является С=O; R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' являются -Н; Z и Z' являются -СН2-; как А, так и А' являются -O-; W является -(С=O)-; G является -СН-; R6 является -Н или необязательно замещенным С1-С10 линейным, С1-С10 разветвленным или С3-С7 циклическим алкилом, -O-алкилом или -O-галоалкилом, например, -ОМе; X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминоблокирующей группы; а Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
[194] Предпочтительно, если Y не является -Н, Y выбрана из -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М является -Н или катионом, например, Na+. K+. Предпочтительно, Y выбрана из -Н, -ОН, -ОМе, -OEt, -NHOH или -SO3M (например, Y является -ОН, -ОМе, -OEt, -NHOH или -SO3M). Еще более предпочтительно, Y является -Н, -ОН или -SO3M (например, Y является -ОН или -SO3M), предпочтительно, М является -Н или Na+.
[195] В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует и Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х выбрана из -Н или аминоблокирующей группы (предпочтительно, Х является -Н); W является С=O; R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4', X' и Y' являются -Н; Z и Z' являются -СН2-; как А, так и А' являются -O-; W является -(С=O)-; G является -СН-; R6 является -Н или необязательно замещенным С1-С10 линейным, С1-С10 разветвленным или С3-С7 циклическим алкилом, -O-алкилом или -O-галоалкилом, например, -ОМе.
[196] Бифункциональные сшивающие агенты могут являться любыми бифункциональными линкерами, известными в данной области техники. Например, бифункциональные линкеры, которые можно использовать для изготовления соединений лекарственное вещество-линкер, являются линкерами, образующими дисульфидные связи, простые тиоэфирные связи, кислотнолабильные связи, фотолабильные связи, пептидазолабильные связи и эстеразолабильные связи с цитотоксическими соединениями (см., например, патенты США 5208020; 5475092; 6441163; 6716821; 6913748; 7276497; 7276499; 7368565; 7388026 и 7414073, включенные в настоящий документ посредством ссылки). Предпочтительно, бифункциональные сшивающие агенты являются агентами, образующими дисульфидные связи, простые тиоэфирные связи и пептидазолабильные связи с цитотоксическими соединениями. Другие бифункциональные сшивающие агенты, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают нерасщепляемые линкеры, например, линкеры, описанные в публикации патента США №2005/0169933, или заряженные линкеры или гидрофильные линкеры и описаны в US 2009/0274713, US 2010/01293140 и WO 2009/134976, каждый из которых специально включен в настоящий документ посредством ссылки. Бифункциональные сшивающие агенты, которые можно использовать для изготовления соединений (лекарственное вещество-линкер) по настоящему изобретению, также включают соединения, описанные в Thermo Scientific Pierce Crosslinking Technical Handbook, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
СИНТЕЗ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
[197] Типичные способы получения цитотоксических димерных соединений по настоящему изобретению показаны на Фиг.1-11. Димеры получили путем взаимодействия мономера с линкерными соединениями, обладающими двумя уходящими группами, например, атомом галогена, трифлатом, мезилатом или тозилатом, например, описанными для синтеза 1 с на Фиг.1. Синтез типичных димеров, несущих тиольную или дисульфидную группу для обеспечения присоединения к агенту, связывающемуся с клетками посредством восстанавливаемых или невосстанавливаемых связей, показан на Фиг.1-5, 7, 8 и 10. На Фиг.1 линкер, содержащий короткую полиэтиленгликолевую группу и алкилдисульфид, получен посредством восстановительного аминирования 1а. Преобразование 1b в соответствующий мезилат и присоединение к мономеру IBD (индолбензодиазепина) позволило получить димер 1с, который восстанавливали до моноимина, преобразовывали в свободную тиольную группу, и присоединяли к 2 с получением соединения 1g по настоящему изобретению. На Фиг.3 получали и присоединяли модифицированную форму мономера IBD с получением димера по настоящему изобретению, в котором восстановленный имин преобразовывали в линкер. На Фиг.4 описан димер, обладающий короткий полиэтиленгликолевой группой и амиддисульфидом, который восстанавливали до тиола 4с и преобразовывали в реакционноспособный сложный эфир. На Фиг.5 описан синтез пиридилдисульфид-содержащего линкера 5е, который преобразовывали в моноиминовый тиол 5i по настоящему изобретению перед преобразованием в реакционноспособный сложный эфир. Синтез типичных димеров, обладающих линкерами, способными взаимодействовать с агентами, связывающимися с клетками, полученных путем преобразования метиловых эфиров в соответствующие реакционноспособные эфиры уходящей группы, например, но не ограничиваясь, N-гидроксисукцинимидные эфиры, N-гидроксифталимидные эфиры, N-гидроксисульфосукцинимидные эфиры, пара-нитрофениловые эфиры, пентафторфениловые эфиры, показан на Фиг.6, 9 и 11.
[198] Типичные способы получения цитотоксических димерных соединений по настоящему изобретению, подходящие для одноэтапного конъюгирования с агентом, связывающимся с клетками, показаны на Фиг.1 и 12-19. Во всех указанных примерах димер, содержащий тиольную группу, подвергают взаимодействию с бифункциональным сшивающим реагентом, обладающим реакционноспособной группой, например, но не ограничиваясь, тиопиридилом, малеимидом, иодидом, бромидом или тозилатом, с одной стороны, и реакционноспособным заместителем, подходящим для взаимодействия с агентом, связывающимся с клетками, например, но не ограничиваясь, N-гидроксисукцинимидными эфирами, N-гидроксифталимидными эфирами, N-гидроксисульфосукцинимидными эфирами, паранитрофениловыми эфирами, пентафторфениловыми эфирами.
[199] Альтернативные способы синтеза для получения типичных цитотоксических димерных соединений по настоящему изобретению показаны на Фиг.20-21. На Фиг.20 синтез моновосстановленного димера (т.е., содержащего одну иминогруппу) осуществляют согласно способу двухэтапного присоединения, при котором восстановленную форму мономера вначале присоединяют к линкеру с последующим присоединением к мономеру IBD, либо получают димер, используя при присоединении к реакционноспособному линкеру смесь как восстановленного мономера, так и мономера IBD. В то время как дивосстановленный димер потенциально является побочным продуктом второго пути синтеза, описанного выше, на Фиг.21 показан более прямой путь, при котором восстановленный мономер непосредственно присоединен к обеим группам линкера.
АГЕНТЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С КЛЕТКАМИ
[200] Эффективность конъюгатов по изобретению в качестве терапевтических агентов зависит от тщательного подбора соответствующего агента, связывающегося с клетками. Агенты, связывающиеся с клетками, могут являться агентами любого типа, известного в настоящее время, или исследуемыми агентами, и включают пептиды и непептидные соединения. В общем случае они могут являться антителами (особенно моноклональными антителами), лимфокинами, гормонами, факторами роста, витаминами (например, фолатом и т.д., способным связываться с рецептором поверхности клеток, например, рецептором фолата), молекулами-переносчиками питательных веществ (например, трансферрином) или любой другой молекулой или веществом, связывающимся с клетками.
[201] В некоторых вариантах воплощения агенты, связывающиеся с клетками, являются белками или полипептидами, или соединениями, включающими белки или полипептиды. Предпочтительно, белки или полипептиды включают один или более остатков Lys с NHz-группами боковой цепи. В качестве альтернативы или дополнения, белки или полипептиды включают один или более остатков Cys. -SH-группы боковой цепи остатков Cys могут являться интактными или могут находиться в составе дисульфидной связи, которую можно восстановить. Предпочтительно, восстановление дисульфидной(ых) связи(ей) не оказывает существенного отрицательного влияния на функцию связывания с клетками белков или полипептидов (например, в случае антитела или его антиген-связывающего фрагмента восстановление дисульфидных связей не приводит к существенному усилению диссоциации легких цепей/тяжелых цепей).
[202] -NH2-группы боковой цепи Lys и/или -SH-группы боковой цепи Cys могут быть ковалентно соединены с линкерами, которые, в свою очередь, соединены с димерными соединениями по изобретению, тем самым осуществляя конъюгирование агентов, связывающихся с клетками, с димерными соединениями по изобретению. Каждые белковые агенты, связывающиеся с клетками, могут содержать несколько -NH2-групп боковых цепей Lys и/или -SH-групп боковой цепи Cys, доступных для связывания соединения по изобретению посредством бифункциональных сшивающих агентов.
[203] В частности, примеры агентов, связывающихся с клетками, которые можно использовать, включают:
поликлональные антитела;
моноклональные антитела;
фрагменты антител, например. Fab, Fab' и F(ab')2, Fv, минитела, диатела, тритела, тетратела (Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et ей. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960), Kirn et al., Mol, Cancer Ther., 7: 2486-2497 (2008), Carter, Nature Revs., 6: 343-357 (2006));
интерфероны (например α, β, γ);
лимфокины, например, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6;
гормоны, например, инсулин, TRH (тиреотропин-рилизинг-гормон), МСГ (меланотропин), стероидные гормоны, например, андрогены и эстрогены;
факторы роста и колониестимулирующие факторы, например, ЭФР, ТФР-альфа, FGF, ФРЭС, ГКСФ, МКСФ и ГМ-КСФ (Burgess, Immunology Today 5:155-158 (1984));
трансферрин (O'Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985));
витамины, например, фолат;
белковые каркасные структуры на основе консенсусной последовательности повторов фибронектина III типа (FN3) (также известных как Centyrins; см. публикацию патента США 2010/0255056, включенную в настоящий документ посредством ссылки);
сконструированные белки с анкириновым повтором (DARPin; заявки на патент США под номерами 20040132028; 20090082274; 20110118146; 20110224100, включенные в настоящий документ посредством ссылки), С. Zahnd et al. 2010, Cancer Res., 70; 1595-1605, включенная в настоящий документ посредством ссылки); и
каркасные белки домена фибронектина (аднектины: заявки на патент США под номерами 20070082365; 20080139791, включенные в настоящий документ посредством ссылки).
[204] Методики моноклональных антител обеспечивают продукцию чрезвычайно специфических агентов, связывающихся с клетками, в виде специфических моноклональных антител. Особенно хорошо известны в данной области техники методики создания моноклональных антител, продуцируемых путем иммунизации мышей, крыс, хомяков или любого другого млекопитающего представляющим интерес антигеном, например, интактной клеткой-мишенью, антигенами, выделенными из клетки-мишени, цельным вирусом, ослабленным цельным вирусом и вирусными белками, например, белками оболочки вируса. Кроме того, можно использовать сенсибилизированные клетки человека. Еще одним способом создания моноклональных антител является использование фаговых библиотек scFv (одноцепочечных вариабельных областей), в частности, scFv человека (см., например, Griffiths et al., патенты США под номерами 5885793 и 5969108; McCafferty et al., WO 92/01047; Liming et al., WO 99/06587). Кроме того, можно использовать антитела с модифицированной поверхностью, описанные в патенте США №5639641, а также химерные и гуманизированные антитела. Выбор подходящего агента, связывающегося с клетками, зависит от конкретной популяции клеток, являющейся потенциальной мишенью, однако в целом предпочтительны моноклональные антитела человека, если доступно соответствующее антитело.
[205] Например, моноклональное антитело MY9 является IgG1-антителом мыши, специфически связывающимся с антигеном CD33 {J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)} и может использоваться, если клетки-мишени экспрессируют CD33, как при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ). Агент, связывающий клетки, может являться любым соединением, способным связывать клетку специфическим или неспецифическим образом. Как правило, указанные агенты могут являться антителами (в частности, моноклональными антителами и фрагментами антител), интерферонами, лимфокинами, гормонами, факторами роста, витаминами, транспортными молекулами питательных веществ (например, трансферрином) или любой другой молекулой или веществом, связывающимся с клетками.
[206] Если агент, связывающийся с клетками, является антителом, он связывается с антигеном, который является полипептидом и может являться трансмембранной молекулой (например, рецептором) или лигандом, например, фактором роста. Типичные антигены включают такие молекулы, как ренин; гормон роста, включая гормон роста человека и бычий гормон роста; рилизинг-фактор гормона роста; паратиреоидный гормон; тиреотропный гормон; липопротеины; альфа-1-антитрипсин; А-цепь инсулина; В-цепь инсулина; проинсулин; фолликулостимулирующий гормон; кальцитонин; лютеинизирующий гормон; глюкагон; факторы свертывания крови, например, фактор vmc, фактор IX, тканевый фактор (TF) и фактор Виллебранда; антикоагулянты, например, протеин С; предсердный натрийуретический фактор; сурфактант легких; активатор плазминогена, например, урокиназу мочи человека или тканевый активатор плазминогена (t-PA); бомбезин; тромбин; гемопоэтический фактор роста; факторы некроза опухолей-альфа и -бета; энкефалиназу; RANTES (хемокин, экспрессируемый и выделяемый Т-клетками при активации); макрофагальный белок воспаления человека (MIP-1-альфа); сывороточный альбумин, например, человеческий сывороточный альбумин; мюллерову ингибирующую субстанцию; А-цепь релаксина; В-цепь релаксина; прорелаксин; пептид, связанный с гонадотропином мыши; микробный белок, например, бета-лактамазу; ДНКазу; IgE; антиген, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA), например, CTLA-4; ингибин; активин; фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС); рецепторы гормонов или факторов роста; белок А или D; ревматоидные факторы; нейротрофический фактор, например, нейротрофический фактор костей (BDNF), нейротрофин-3, -4, -5 или -6 (NT-3, NT-4, NT-5, или NT-6) или фактор роста нервов, например, NGF-β; тромбоцитарный фактор роста (PDGF); фактор роста фибробластов, например, aFGF и bFGF; рецептор 2 фактора роста фибробластов (FGFR2); эпидермальный фактор роста (ЭФР); трансформирующий ростовой фактор (ТРФ), например, ТРФ-альфа и ТРФ-бета, включая ТРФ-β1, ТРФ-β2, ТРФ-β3, ТРФ-β4 или ТРФ-β5; инсулиноподобный фактор роста-I и -II (ИФР-I и ИФР-II); дез(1-3)-ИФР-I (ИФР-I головного мозга); белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста, меланотрансферрин, ЕрСАМ, GD3, FLT3, PSMA, PSCA, MUC1, MUC16, STEAP, СЕА, TENB2, рецепторы EphA, рецепторы EphB, рецептор фолата, FOLR1, мезотелин, cripto, альфаубетаб, интегрины, ФРЭС, VEGFR, EGFR, рецептор трансферрина, IRTA1, IRTA2, IRTA3, IRTA4, IRTA5; CD-белки, такие как CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD11, CD14, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD59, CD70, CD79, CD80. CD81, СОЮЗ, CDIOS, CD134, CD137, CD138, CD152 или антитело, связывающееся с одним или более опухоль-ассоциированных антигенов или рецепторов поверхности клеток, описанные в публикации патента США №20080171040 или публикации патента США №20080305044 и полностью включенные посредством ссылки; эритропоэтин; остеоиндуктивные факторы; иммунотоксины; костный морфогенетический белок (КМБ); интерферон, например, интерферон-альфа, -бета и -гамма; колониестимулирующие факторы (КСФ), например, МКСФ, ГМ-КСФ и ГКСФ; интерлейкины (IL), например, от IL-1 до IL-10; супероксиддисмутазу; Т-клеточные рецепторы; поверхностные белки мембран; стимулятор гемолиза (DAF-фактор); вирусный антиген, например, фрагмент оболочки ВИЧ; транспортные белки; "хоминг"-рецепторы; адрессины; регуляторные белки; интегрины, например, CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4 и VCAM; опухоль-ассоциированный антиген, например, рецептор HER2, HER3 или HER4; эндоглин, c-Met, c-kit, 1GF1R, PSGR, NGEP, PSMA, PSCA, LGR5, B7H4 и фрагменты любого из вышеперечисленных полипептидов.
[207] Кроме того, ГМ-КСФ, связывающийся с миелоидными клетками, можно использовать в качестве агента, связывающего больные клетки при остром миелолейкозе. IL-2, связывающийся с активированными Т-клетками, можно использовать для профилактики отторжения трансплантата, для лечения и профилактики реакции трансплантат против хозяина, а также для лечения острого Т-клеточного лейкоза. МСГ, связывающийся с меланоцитами, можно использовать для лечения меланомы, как и антитела против меланомы. Фолиевую кислоту можно использовать для направленного воздействия на рецептор фолата, экспрессирумый опухолями яичников и другими опухолями. Эпидермальный фактор роста можно использовать для направленного воздействия на виды плоскоклеточного рака, например, рак легких, и головы и шеи. Соматостатин можно использовать для направленного воздействия на нейробластому и другие типы опухолей.
[208] Рак молочной железы и яичек может являться мишенью эстрогена (или аналогов эстрогена) или андрогена (или аналогов андрогена), соответственно, используемых в качестве агентов, связывающихся с клетками.
[209] В одном варианте воплощения агент, связывающийся с клетками, является гуманизированными моноклональными антителами. В еще одном варианте воплощения агент, связывающийся с клетками, является huMy9-6 или другими родственными антителами, описанными в патентах США под номерами 7342110 и 7557189 (включенных в настоящее описание посредством ссылки). В еще одном варианте воплощения агент, связывающийся с клетками, является антителом против рецептора фолата, описанным в предварительных заявках США под номерами 61/307797, 61/346595, 61/413172 и заявке на патент США №13/033723 (опубликованной как US 2012-0009181 А1). Содержание всех указанных заявок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
[210] В некоторых вариантах воплощения агент, связывающийся с клетками, может являться моноклональным антителом или его антиген-связывающими фрагментами, критическими для связывания антигена с антителом, описанных здесь, например, huMy9-6 или родственных ему антител, описанных в патентах США под номерами 7342110 и 7557189 (включенных в настоящий документ посредством ссылки). Указанные производные антител могут содержать практически одинаковые или идентичные (1) CDR3-области легкую цепь и/или тяжелой цепи; (2) CDR1, CDR2 и CDR3-области легкой цепи и/или тяжелой цепи; или (3) области легкой цепи и/или тяжелой цепи, по сравнению с антителом, описанным здесь. Последовательности в пределах этих областей могут содержать консервативные аминокислотные замены, в том числе замены внутри CDR-областей. Предпочтительно, чтобы было не более 1, 2, 3, 4 или 5 консервативных замен. В некоторых вариантах воплощения производные антител содержат область легкой цепи и/или область тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90%, 95%, 99% или 100% идентичные антителу, описанному здесь. Указанные производные антител могут обладать практически аналогичной специфичностью связывания и/или сродством к антигену-мишени по сравнению с антителом, описанным здесь. Предпочтительно, значения Kd и/или koff производных антител находятся в пределах 10-кратных (выше или ниже), 5-кратных (выше или ниже), 3-кратных (выше или ниже), либо 2-кратных (выше или ниже) значений для антител, описанных здесь. Указанные производные антител могут являться полностью человеческими антителами или гуманизированными антителами, или химерными антителами. Производные антител можно получить любым из способов, известных в данной области техники.
[211] В одном варианте воплощения антитело против рецептора является гуманизированным антителом или его антиген-связывающим фрагментом, специфически связывающим рецептор 1 фолата человека, причем указанное антитело включает: (а) CDR1 тяжелой цепи, включающий GYFMN (SEQ ID NO:1); CDR2 тяжелой цепи, включающий RIHPYDGDTFYNQXaa1FXaa2Xaa3 (SEQ ID NO:2); и CDR3 тяжелой цепи, включающий YDGSRAMDY (SEQ ID NO:3) и (б) CDR1 легкой цепи, включающий KASQSVSFAGTSLMH (SEQ ID NO:4), CDR2 легкой цепи, включающий RASNLEA (SEQ ID NO:5); и CDR3 легкой цепи, включающий QQSREYPYT (SEQ ID NO:6); где Xaa1 выбрана из К, Q, И, и R; Хаа2 выбрана из Q, Н, N и R; а Хаа3 выбрана из G, Е, Т, S, А и V. Предпочтительно, последовательность CDR2 тяжелой цепи включает RIHPYDGDTFYNQKFQG (SEQ ID NO:7).
[212] В еще одном варианте воплощения антитело против рецептора фолата является гуманизированым антителом или его антиген-связывающим фрагментом, специфически связывающим рецептор 1 фолата человека, включающим тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью:
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDT
FYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVT
VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL
QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV
DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:8).
[213] В еще одном варианте воплощения антитело против рецептора фолата является гуманизированым антителом или его антиген-связывающим фрагментом, кодируемым плазмидной ДНК, депонированной в АТСС 7 апреля 2010 года и имеющей номера депонирования АТСС РТА-10772 и РТА-10773 или 10774.
[214] В еще одном варианте воплощения антитело против рецептора фолата является гуманизированым антителом или его антиген-связывающим фрагментом, специфически связывающим рецептор 1 фолата человека, включающим легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEA
GVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVF
IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL
SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:9); или
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEA
GVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS
STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:10).
[215] В еще одном варианте воплощения антитело против рецептора фолата является гуманизированым антителом или его антиген-связывающим фрагментом, специфически связывающим рецептор 1 фолата человека, включающим тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:8, и легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:9 или SEQ ID NO:10. Предпочтительно, антитело включает тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:8, и легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:10 (hu FOLR1).
[216] В еще одном варианте воплощения антитело против рецептора фолата является гуманизированым антителом или его антиген-связывающим фрагментом, кодируемым плазмидной ДНК, депонированной в АТСС 7 апреля 2010 года и имеющей номера депонирования АТСС РТА-10772 и РТА-10773 или 10774.
[217] В еще одном варианте воплощения антитело против рецептора фолата является гуманизированным антителом или его антиген-связывающим фрагментом, включающим вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, приблизительно на 90%, 95%, 99% или 100% идентичный QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVT VSS (SEQ ID NO:11), и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, приблизительно на 90%, 95%, 99% или 100% идентичный DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEA GVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO:12); или DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO:13).
КОНЪЮГАТЫ "АГЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С КЛЕТКАМИ - ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО"
[218] Настоящее изобретение также обеспечивает конъюгаты связывающийся с клетками агент/лекарственное вещество, включающие агент, связывающийся с клетками, присоединенный к одному или более цитотоксических соединений по настоящему изобретению с помощью различных линкеров, включая дисульфидные линкеры, простые тиоэфирные линкеры, линкеры на основе амидных связей, пептидазолабильные линкеры, кислотолабильные линкеры, эстеразолабильные линкеры, но не ограничиваясь ими.
[219] Типичные конъюгаты по изобретению, являются конъюгатами антитело/цитотоксическое соединение, фрагмент антитела/цитотоксическое соединение, эпидермальный фактор роста (ЭФР)/цитотоксическое соединение, меланотропин (МСГ)/цитотоксическое соединение, тиреотропин (ТТГ)/цитотоксическое соединение, соматостатин/цитотоксическое соединение, фолат/цитотоксическое соединение, эстроген/цитотоксическое соединение, аналог эстрогена/цитотоксическое соединение, андроген/цитотоксическое соединение и аналог андрогена/цитотоксическое соединение. Типичный конъюгат фолат/цитотоксическое соединение, содержащий необязательный аддукт -SO3 -Na+ при иминной связи одного из двух мономеров лекарственного вещества, изображен ниже. Типичная схема синтеза указанного конъюгата показана на Фигуре 54.
коньюгат фолат/цитотоксическое соединение
[220] В предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает конъюгаты, включающие индолинбензодиазепиновое димерное соединение (например, соединения формул (I)-(IV), (IA)-(IVA) и (IB)-(IVB)) и агент, связывающийся с клетками, соединенные посредством ковалентной связи. Линкер может расщепляться в области опухоли/нежелательных пролиферирующих клеток, доставляя цитотоксический агент к его мишени различными путями. Линкер может расщепляться, например, при низком рН (гидразон), в восстанавливающей среде (дисульфид), путем протеолиза (амидная/пептидная связь) или путем ферментативной реакции (эстеразной/гликозидазной).
[221] В предпочтительном аспекте типичные цитотоксические конъюгаты по изобретению являются конъюгатами антитело/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, фрагмент антитела/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, эпидермальный фактор роста (ЭФР)/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, меланотропин (МСГ)/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, тиреотропин (ТТГ)/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, соматостатин/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, фолат/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, эстроген/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, аналог эстрогена/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, ингибитор простатоспецифического мембранного антигена (PSMA)/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, ингибитор матриптазы/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, сконструированные белки с анкириновыми повторами (DARPin)/индолинбензодиазепиновое димерное соединение, андроген/индолинбензодиазепиновое димерное соединение и аналог андрогена/индолинбензодиазепиновое димерное соединение.
[222] Так, в четырнадцатом специфическом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает конъюгат, включающий: цитотоксическое соединение и агент, связывающийся с клетками (СВА), причем указанное цитотоксическое соединение включает связывающую группу, ковалентно присоединяющую цитотоксическое соединение к СВА, и указанное цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н или линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а когда она является одинарной связью, Х является -Н, связывающей группой или аминоблокирующей группой;
Y является -Н или уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой; или
Y является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O4 или солью 820з2', образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфордитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где R' является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -РО3Н; Ri необязательно может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно, Y является аддуктом бисульфита, гидросульфита или метабисульфита или их солей (например, соли натрия);
М является -Н или катионом;
R в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и Rʺ независимо выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Rc является -Н или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода или связывающей группой;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=0, C=S, СН2, ВН, SO и SO2;
X' выбрана из -Н, аминоблокирующей группы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)nRc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NCO, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'Rʺ и связывающей группы;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'Rʺ, -NO2, галогеном или связывающей группой;
Z и Z' независимо выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n-O-(СН2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
R9 независимо выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-С(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5- и -CRR'N(R5)-;
R5 в каждом случае независимо является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой, мономером полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил необязательно замещены связывающей группой; фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены, причем заместитель может являться связывающей группой.
[223] В некоторых вариантах воплощения Х не является связывающей группой. В некоторых вариантах воплощения двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь, Y не является -Н.
[224] В некоторых вариантах воплощения Y является уходящей группой, выбранной из -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'Rʺ, -NR'Rʺ, -NR'CORʺ, -NR'NR'Rʺ, необязательно замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероциклом (например, пиперидином, тетрагидропирролом, пиразолом, морфолином и т.д.), гуанидинием, представленным -NR'(C=NH)NR'Rʺ, аминокислотой или пептидом, представленным -NRCOP', причем Р' является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных остатков, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галогеном, цианогруппой и азидной группой.
[225] В некоторых вариантах воплощения соединение не является любым из следующих соединений:
[226] В некоторых вариантах воплощения конъюгаты по изобретению включают:
где:
СВА является агентом, связывающимся с клетками, г является целым числом от 1 до 10, Y является -Н, аддуктом бисульфита, гидросульфита или метабисульфита или их солей, или -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
[227] В некоторых вариантах воплощения L отсутствует или выбрана из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридильной группы, где фенильная и пиридильная группа несет связывающую группу, либо L является аминогруппой, несущей связывающую группу (т.е. -N(связывающая группа)-), либо L является линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода и несущим связывающую группу.
[228] В пятнадцатом специфическом варианте воплощения соединение представлено любой из следующих формул:
где:
L', Lʺ и L'ʺ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'Rʺ, -NO2, -NR'CORʺ, -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'Rʺ, цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'Rʺ и связывающей группы, при условии, что только одна из L', Lʺ и L'ʺ является связывающей группой; а
G выбрана из -СН- или -N-. Остальные группы соответствуют описанию, приведенному выше в четырнадцатом специфическом варианте воплощения.
[229] В некоторых вариантах воплощения одна из L', Lʺ или L'ʺ является связывающей группой, а другие являются -Н. Предпочтительно, L' является связывающей группой, а Lʺ и L'ʺ являются -Н.
[230] В некоторых вариантах воплощения А и А' обе являются -O-, R6 является -ОМе, а G является -СН-.
[231] В шестнадцатом специфическом варианте воплощения L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J, где:
W' и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -CReCe'-, -O-, -O-С(=O)-, -С(=O)-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -CH2O-, -CH2NRe-, -O-(С=O)O-, -O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(С(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re')-, -(O-CH2-CH2)n-, -SS- или -С(=O)- или аминокислоты или пептида, содержащего от 2 до 8 аминокислот;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно, каждая R101 и R102 независимо является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24; а
J ковалентно связана с СВА и выбрана из сукцинимида, ацетамидо, -S-, -SS-, -CH2S-, -CH(Me)S-, -C(Me)2S-, -NRc1-, -CH2NRc1-, -NRc1N- и -С(=O)-, где Rc1 является -Н или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.
[232] В некоторых вариантах воплощения J является -S-, -SS-, сукцинимидом или -С(=O)-.
[233] В некоторых вариантах воплощения Re' является -Н или -Me; Re является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk; n является целым числом от 2 до 8; Rk является -Н, -Me или -СН2СН2-NMe2, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в пятнадцатом специфическом варианте воплощения.
[234] В некоторых вариантах воплощения V является аминокислотой или пептидом, содержащим от 2 до 8 аминокислот.
[235] В некоторых вариантах воплощения V является валин-цитруллином, gly-gly-gly или ala-leu-ala-leu.
[236] В некоторых вариантах воплощения
W' является -O-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
V отсутствует или является -(O-CH2-CH2)n-, -C(=O)-NH-, -S-, -NH-C(=O)-;
Ry отсутствует или является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; а
J является -S-, -SS- или -С(=O)-, а остальные группы соответствуют определению в шестнадцатом специфическом варианте воплощения.
[237] В некоторых вариантах воплощения
W' является -O-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(CH2-CH2-O)n-Me;
n является целым числом от 2 до 6;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -С(=O)-. Остальные группы соответствуют определению в шестнадцатом специфическом варианте воплощения.
[238] В семнадцатом специфическом варианте воплощения L' из шестнадцатого специфического варианта воплощения представлена следующей формулой:
-W'-[CR1ʺ-R2ʺ]a-V-[Cy]0-1-[CR3ʺR4ʺ]b-C(=O)-,
где:
каждая из R1ʺ, R2ʺ и R3ʺ независимо является -Н или линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно -Me;
R4ʺ является -Н, линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 4 атомов углерода (предпочтительно -Me), -SO3H или -SO3 -M+, где M+ является фармацевтически приемлемым катионом;
а является целыми числами от 0 до 5 (например, от 0 до 2, 3, 4 или 5), a b - целым числом от 0 до 6 (например, от 0 до 3, 4, 5 или 6); а
Cy является необязательно замещенным 5-членным гетероциклическим кольцом, несущим гетероатом N, предпочтительно Cy является
[239] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом или семнадцатом специфическом варианте воплощения, W' является -N(Re)-.
[240] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом или семнадцатом специфическом варианте воплощения, Re является -(CH2-CH2-O)2-6-Rk, где Rk' является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[241] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом или семнадцатом специфическом варианте воплощения, V является -S- или -SS-.
[242] В восемнадцатом специфическом варианте воплощения, L' из шестнадцатого или семнадцатого специфического варианта воплощения представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1ʺR2ʺ]a-S-[CR3ʺR4ʺ]b-C(=O)-.
[243] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом-восемнадцатом специфических вариантах воплощения, конъюгат является:
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -Н или -SO3M (например, Y является -SO3M), а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
[244] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом-восемнадцатом специфических вариантах воплощения, антитело является huMy9-6.
[245] В девятнадцатом специфическом варианте воплощения L' из шестнадцатого или семнадцатого специфического варианта воплощения представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1ʺR2ʺ]a-S-Cy-[CR3ʺR4ʺ]b-C(=O)-.
[246] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом, семнадцатом и девятнадцатом специфических вариантах воплощения, конъюгат является:
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -Н или -SO3M (например, Y является -SO3M), а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
[247] В некоторых вариантах воплощения, например, в шестнадцатом, семнадцатом и девятнадцатом специфических вариантах воплощения, антитело является huMy9-6.
[248] В двадцатом специфическом варианте воплощения соединение представлено следующей формулой:
где:
W отсутствует или выбрана из -O-, -N(R6)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S-, -CH2-S- или -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -И, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
Zs присоединена к СВА и является углерод-углеродной связью или -SRm-;
Rm является Rd или замещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, несущим реакционноспособный сложный эфир, выбранный из N-гидроксисукцинимидных эфиров, N-гидроксифталимидных эфиров, N-гидроксисульфосукцинимидных эфиров, пара-нитрофениловых эфиров, динитрофениловых эфиров и пентафторфениловых эфиров;
Rd выбрана из фенила, нитрофенила, динитрофенила, карбоксинитрофенила, пиридила или нитропиридила; а
n является целым числом от 1 до 24, а остальные переменные соответствуют описанию, приведенному выше в восьмом или пятнадцатом специфическом варианте воплощения.
[249] В двадцать первом специфическом варианте воплощения соединение представлено следующей формулой:
где:
W отсутствует или выбрана из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S-, -CH2-S- или -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СНз-СН2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода;
n является целым числом от 2 до 6;
Zs присединена к СВА и выбрана из:
углерод-углеродной связи;
где:
q является целым числом от 1 до 5; а
М является -H или катионом, например, Na+ или K+.
[250] В некоторых вариантах воплощения Zs представлена любой из следующих формул:
[251] В некоторых вариантах воплощения W' является -N(Re)-.
[252] В некоторых вариантах воплощения Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[253] В некоторых вариантах воплощения Rk является -Н или -Me, n равен 4, а q равен 2.
[254] В некоторых вариантах воплощения Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[255] В некоторых вариантах воплощения Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg независимо выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
[256] В некоторых вариантах воплощения Rf и Rg являются одинаковыми или различными, и выбраны из -Н и -Me; а р равен 1.
[257] В двадцать втором специфическом варианте воплощения для конъюгата формулы (VIII), (IX), (X) и (XI), описанные в двадцать первом специфическом варианте воплощения, переменные соответствуют описанию, приведенному ниже:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х является -Н; Y является -Н, -ОН или -SO3M (например, Y является -ОН или -SO3M);
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
X' и Y' обе являются -Н;
А и А' обе являются -O-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[258] В двадцать третьем специфическом варианте воплощения для соединений формулы (IB), (IIB), (IIIB) и (IVB), описанных в двадцатом специфическом варианте воплощения, переменные соответствуют описанию, приведенному ниже:
двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, Х отсутствует, а Y является -Н, а когда она является одинарной связью, Х является -Н; Y является -Н, -ОН или -SO3M (например, Y является -ОН или -SO3M);
М является -Н или Na+;
X' и Y' обе являются -Н;
А и А' обе являются -O-;
R6 является -ОМе;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[259] Предпочтительно, Rʺ является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg независимо выбрана из -Н или линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; р равен 0, 1, 2 или 3. Более предпочтительно, Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me, а р равен 1.
[260] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, двойная линия между N и С может представлять собой двойную связь.
[261] В любом из вышеприведенных специфических вариантов воплощения, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, двойная линия между N и С может представлять собой одинарную связь, Х является -Н, связывающей группой или аминоблокирующей группой (например, Х является -Н), a Y является -Н или выбрана из -OR, -OCOR', -SR, -NR'Rʺ, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3M, -SO2M и сульфата -OSO3M. В некоторых вариантах воплощения Y не является -Н.
[262] В некоторых вариантах воплощения Y выбрана из -Н, -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH (например, Y является -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH).
[263] В некоторых вариантах воплощения Y является -Н, -SO3M или -ОН (например, Y является -SO3M или -ОН),
[264] В некоторых вариантах воплощения М является -Н, Na+ или K+.
[265] В любом из вышеописанных специфических вариантов воплощения конъюгата по настоящему изобретению, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, W, если присутствует, является С=O.
[266] В любом из вышеописанных специфических вариантов воплощения конъюгата по настоящему изобретению, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, Z и Z', если присутствуют, являются -СН2-.
[267] В любом из вышеописанных специфических вариантов воплощения конъюгата по настоящему изобретению, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила, связывающей группы и аминоблокирующей группы.
[268] В некоторых вариантах воплощения X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой.
[269] В некоторых вариантах воплощения X' является -Н.
[270] В любом из вышеописанных специфических вариантов воплощения конъюгата по настоящему изобретению, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, океогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
[271] В некоторых вариантах воплощения Y' является -Н или оксогруппой.
[272] В некоторых вариантах воплощения Y' является -Н.
[273] В любом из вышеописанных специфических вариантов воплощения конъюгата по настоящему изобретению, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, А и А' являются одинаковыми или различными, и выбраны из -O-, -S-, -N(R5)- и оксогруппы (С=O).
[274] В некоторых вариантах воплощения А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-.
[275] В некоторых вариантах воплощения А и А' являются -O-.
[276] В любом из вышеописанных специфических вариантов воплощения конъюгата по настоящему изобретению, например, в специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, D и D', если присутствуют, являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из мономера полиэтиленгликоля (ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 24, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, или линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'CORʺ, -SR и -COR'.
[277] В некоторых вариантах воплощения D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.
[278] В двадцать четвертом специфическом варианте воплощения конъюгат по настоящему изобретению, соответствующий описанию в четырнадцатом, пятнадцатом или двадцать первом специфическом варианте воплощения, представлен следующим образом:
Y является -Н;
W является С=O;
R1, R2, R1', R2', R4 И R4' являются -Н;
одна из R3 или R3' необязательно является связывающей группой, а другая является -Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН2;
X' является -Н;
Y' является -Н; а
А и А' являются -O-.
[279] В некоторых вариантах воплощения конъюгат по любому из описанных вариантов воплощения, например, специфических вариантов воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, может включать 1-10 цитотоксических соединений, 2-9 цитотоксических соединений, 3-8 цитотоксических соединений, 4-7 цитотоксических соединений или 5-6 цитотоксических соединений, причем каждое цитотоксическое соединение включает связывающую группу, присоединяющую цитотоксическое соединение к СВА, и все цитотоксические соединения в составе конъюгата одинаковы.
[280] В любом из вариантов воплощения конъюгатов, например, специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать третий, агент, связывающийся с клетками, может связываться с клетками-мишенями, выбранными из опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусом, клеток, инфицированных микроорганизмами, клеток, инфицированных паразитами, аутоиммунных клеток, активированных клеток, миелоидных клеток, активированных Т-клеток, В-клеток или меланоцитов; клеток, экспрессирующих CD4, CD6, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, ЕрСАМ, CanAg, CALLA или антигены Her-2, антигены Her-3; или клеток, экспрессирующих рецептор инсулиноподобного фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста, рецептор фолата.
[281] В любом из вариантов воплощения конъюгатов, например, специфических вариантах воплощения с четырнадцатого по двадцать четвертый, агент, связывающийся с клетками, может являться антителом, одноцепочечным антителом, фрагментом антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, химерным антителом, фрагментом химерного антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, доменным антителом, фрагментом доменного антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, лимфокином, гормоном, витамином, фактором роста, колониестимулирующим фактором или молекулой транспорта питательных веществ.
[282] Антитело может являться антителом с модифицированной поверхностью, одноцепочечным антителом с модифицированной поверхностью или фрагментом антитела с модифицированной поверхностью,
[283] Антитело может являться моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела.
[284] Антитело может являться гуманизированным антителом, гуманизированным одноцепочечным антителом или фрагментом гуманизированного антитела.
[285] Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую любой из конъюгатов, описанных здесь, и фармацевтически приемлемый носитель.
[286] Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединение лекарственное вещество-линкер, включающее любое из рассматриваемых соединений, ковалентно присоединенное к бифункциональному линкеру.
[287] Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает конъюгат, включающий любое из рассматриваемых соединений или рассматриваемых соединений лекарственное вещество-линкер, присоединенных к агенту, связывающемуся с клетками.
[288] Кроме того, изобретение обеспечивает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативного расстройства, аутоиммунного расстройства, деструктивного расстройства костей, инфекционного заболевания, вирусного заболевания, фиброзного заболевания, нейродегенеративного заболевания, панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений (с или без линкерной группы) или конъюгата по изобретению и, необязательно, второго химиотерапевтического агента.
[289] В некоторых вариантах воплощения соединение или конъюгат является:
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -И или -SO3M (например, Y является -SO3M), а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
[290] В некоторых вариантах воплощения второй химиотерапевтический агент вводят млекопитающему последовательно или друг за другом.
[291] В некоторых вариантах воплощения указанный способ предназначен для лечения состояния, выбранного из рака, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), отторжения трансплантата, волчанки, миозита, инфекции и иммунодефицита.
[292] В некоторых вариантах воплощения способ или конъюгат предназначен для лечения рака.
[293] В некоторых вариантах воплощения рак выбран из рака молочной железы, рак толстой кишки, рака головного мозга, рака предстательной железы, рака почек, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака головы и шеи, меланомы, рака ободочной и прямой кишки, рака желудка, плоскоклеточного рака, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака яичек, карциномы из клеток Меркеля, глиобластомы, нейробластомы, злокачественных заболеваний лимфатических органов и гематологических злокачественных новообразований, включая лейкоз (острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), острый моноцитарный лейкоз (AMOL), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ), Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (Т-ПЛЛ), крупноклеточный гранулолимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых), лимфому (мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), ходжкинскую лимфому (с нодулярным склерозом, смешанноклеточную, богатую лимфоцитами, обедненную или необедненную лимфоцитами и нодулярную ходжкинскую лимфому с преобладанием лимфоцитов), неходжкинские лимфомы (всех подтипов), хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому (например, макроглобулинемию Вальденстрема), лимфому из клеток пограничной зоны селезенки, плазмоцитарные новообразования (плазмаклеточную миелому, плазмацитому, болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов, болезни тяжелых цепей), экстранодальную В-клеточную лимфому из клеток пограничной зоны (MALT-лимфому), В-клеточную лимфому из клеток пограничной зоны лимфоузлов (NMZL), фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения (тимуса), внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный крупноклеточный гранулолимфоцитарный лейкоз, агрессивный NK-клеточный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, экстранодальную NK/T-клеточную лимфому (назального типа), Т-клеточную лимфому энтеропатического типа, печеночно-селезеночную Т-клеточную лимфому, бластную NK-клеточную лимфому, фунгоидную гранулему/синдром Сезари, первичные кожные СВЗО-положительные Т-клеточные лимфопролиферативные расстройства, первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому, лимфоматоидный папулез, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, периферическую Т-клеточную лимфому (неопределенную), анапластическую крупноклеточную лимфому), множественную миелому (плазмаклеточную миелому или болезнь Калера).
ПОЛУЧЕНИЕ КОНЪЮГАТОВ СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С КЛЕТКАМИ АГЕНТ-ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО
[294] С целью присоединения цитотоксического соединения или его производного по настоящему изобретению к агенту, связывающемуся с клетками, цитотоксическое соединение может включать связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой. В одном варианте воплощения бифункциональный сшивающий реагент может вначале взаимодействовать с цитотоксическим соединением с получением соединения, несущего связывающую группу с одной реакционноспособной группой, присоединенной к ней (т.е. соединения лекарственное вещество-линкер), которое затем может взаимодействовать с агентом, связывающимся с клетками. В качестве альтернативы, один конец бифункционального сшивающего реагента может взаимодействовать с первым агентом, связывающимся с клетками, с получением агента, связывающегося с клетками, несущего связывающую группу с одной реакционноспособной группой, присоединенной к ней, который может взаимодействовать с цитотоксическим соединением. Связывающая группа может содержать химическую связь, обеспечивающую высвобождение цитотоксической группы, в конкретном положении. Подходящие химические связи хорошо известны в данной области техники и включают дисульфидные связи, тиоэфирные связи, кислотолабильные связи, фотолабильные связи, пептидазолабильные связи и эстеразолабильные связи (см., например, патенты США 5208020; 5475092; 6441163; 6716821; 6913748; 7276497; 7276499; 7368565; 7388026 и 7414073). Предпочтительными являются дисульфидные связи, тиоэфирные и пептидазолабильные связи. Другие линкеры, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают нерасщепляемые линкеры, например, подробно описанные в публикации патента США номер 2005/0169933, или заряженные линкеры или гидрофильные линкеры, и описаны в US 2009/0274713, US 2010/01293140 и WO 2009/134976, каждый из которых специально включен в настоящий документ посредством ссылки.
[295] Соединения формулы (I)-(IV), (IA)-(IVA) и (IB)-(IVB) можно присоединять через R1, R2, R3, R4, R1', R2’, R3', R4', L', Lʺ, L'ʺ или Х (если указанные группы присутствуют). Предпочтительными связываемыми группами из указанных являются R2', R3', R4', L', Lʺ, L'ʺ, а наиболее предпочтительными связываемыми группами являются R2', R3' и L'. Примеры связывающих групп для соединений формулы (I)-(IV), (IA)-(IVA) и (IB)-(IVB) описаны выше.
[296] В одном варианте воплощения раствор антител в водном буфере можно инкубировать с молярным избытком антитело-модифицирующего агента, например, N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (SPDP) или N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноата (SPDB) с целью внедрения дитиопиридильных групп. Затем модифицированное антитело подвергают взаимодействию с тиолсодержащим цитотоксическим соединением, например, соединением 2а, получая конъюгат антитело-индолинбензодиазепиновый димер, соединенный посредством дисульфидной связи. Хатем конъюгат связывающийся с клетками агент-лекарственное вещество можно очистить, используя любые способы очистки, известные в данной области техники, например, способы, описанные в патенте США №7811572 и публикации США №2006/0182750, оба из которых включены в настоящий документ посредством ссылок. Например, конъюгат связывающийся с клетками агент/лекарственное вещество можно очистить с помощью тангенциальной проточной фильтрации, адсорбционной хроматографии, адсорбционной фильтрации, избирательного осаждения, неабсорбционной фильтрации или их комбинации. Для очистки конъюгатов предпочтительно используют тангенциальную проточную фильтрацию (TFF, также известную как фильтрация в тангенциальном потоке, ультрафильтрация и диафильтрация) и/или смолы для адсорбционной хроматографии.
[297] В качестве альтернативы, антитело можно инкубировать с молярным избытком антитело-модифицирующего агента, например, 2-иминтиолана, тиолактона L-гомоцистеина (или его производных) или N-сукцинимидил-3-ацетилтиоацетата (SATA) с целью внедрения сульфгидрильных групп. Затем модифицированное антитело подвергают взаимодействию с соответствующим дисульфидсодержащим цитотоксическим агентом, получая конъюгат антитело-цитотоксический агент, соединенный посредством дисульфидной связи. Затем конъюгат антитело-цитотоксический агент можно очистить с помощью вышеописанных способов. Агент, связывающийся с клетками, также можно подвергать направленной модификации с целью внедрения тиоловых групп, например, цистеин-модифицированные антитела, описанные в патентах США под номерами 7772485 и 7855275.
[298] В еще одном варианте воплощения раствор антител в водном буфере можно инкубировать с молярным избытком антитело-модифицирующего агента, например, N-сукцинимидил-4-(N-малеимидметил)-циклогексан-1-карбоксилата, с целью внедрения малеимидогрупп или N-сукцинимидил-4-(иодацетил)-аминобензоата (SIAB) с целью внедрения иодацетильных групп. Затем модифицированное антитело подвергают взаимодействию с тиолсодержащим цитотоксическим агентом, получая конъюгат антитело-цитотоксический агент, соединенный посредством простой тиоэфирной связи. Затем конъюгат антитело-цитотоксический агент можно очистить с помощью вышеописанных способов.
[299] Количество цитотоксических молекул, связанных на молекулу антитела, можно определить спектрофотометрически, измеряя отношение оптической плотности при 280 нм и 330 нм. С помощью способов, описанных здесь, можно присоединить в среднем 1-10 цитотоксических соединений/молекулу(ы) антитела. Предпочтительное среднее количество присоединенных цитотоксических соединений на молекулу антитела составляет 2-5, а наиболее предпочтительным количеством является 2,5-4,0.
[300] Цитотоксические агенты, содержащие линкеры, заканчивающиеся N-гидроксисукцинимидиловой (NHS) сложноэфирной группой, например, соединения 1g и 10, могут взаимодействовать с антителом с получением конъюгатов, непосредственно соединенных посредством амидной связи, например, huMy9-6-SPDB-1f или huMy9-6-BMPS-1f. Затем конъюгат антитело-цитотоксический агент можно очистить с помощью гель-фильтрации любым из вышеописанных способов.
[301] Типичные способы получения конъюгатов связывающийся с клетками агент-лекарственное вещество по настоящему изобретению показаны на Фиг.22 и 23. Цитотоксическое димерное соединение по настоящему изобретению можно конъюгировать с агентом, связывающимся с клетками, путем одноэтапного или двухэтапного способа конъюгирования. На Фиг.22а и 22b описаны типичные примеры, в которых димерное соединение, содержащее линкер, например, N-гидроксисукцинимидный эфир, непосредственно взаимодействует с агентом, связывающимся с клетками, с получением желательного конъюгата. На Фиг.22с связываемый димер 1g вначале обрабатывали раствором бисульфата натрия, обеспечивая получение модифицированного димерного соединения 26 до добавления антитела с целью образования конъюгата huMy9-6-SBDP-1f по настоящему изобретению.
[302] Типичный пример двухэтапного способа конъюгирования описан на фиг.23, где антитело вначале модифицировали бифункциональным сшивающим агентом, получая антитело, обладающее желательным количеством линкеров, подходящих для реакции с димерным соединением, содержащим свободную тиоловую группу. В указанном примере антитело huMy9-6 вначале модифицировали SPDB, получая антитело с линкерами, содержащими дитиопиридиловую группу. Затем модифицированное антитело подвергали воздействию свободного тиола, например, 2а, получая требуемый конъюгат huMy9-6-SPDB-2a.
[303] Способы синтеза соединений лекарственное вещество-линкер и конъюгатов по изобретению также описаны в предварительной патентной заявке США №61/443092, поданной 15 февраля 2011 г., и заявке на изобретение США, испрашивающей приоритет даты их подачи, и поданной в тот же день заявке, рассматриваемой в настоящий момент, под названием "METHODS OF PREPARATION OF CONJUGATES", причем полное содержание указанных заявок, включая все чертежи, формулы, схемы синтеза, технические характеристики и формулы изобретения, включено в настоящий документ посредством ссылок.
[304] Структуры типичных соединений и конъюгатов по настоящему изобретению показаны в Таблицах 1-8. Указанные соединения и конъюгаты можно получить в соответствии со способами, описанными здесь.
ЦИТОТОКСИЧНОСЬ СОЕДИНЕНИЙ И КОНЪЮГАТОВ IN VITRO
[305] Можно выполнить оценку способности цитотоксических соединений и конъюгатов агент, связывающийся с клетками/лекарственное вещество по настоящему изобретению, подавлять пролиферацию различных линий раковых клеток in vitro. Например, для оценки цитотоксичности указанных соединений и конъюгатов можно использовать такие линии клеток, как линия карциномы ободочной кишки человека COLO 205, линия клеток рабдомиосаркомы RH-30 и линия клеток множественной миеломы MOLP-8. Клетки, используемые для оценки, можно подвергать воздействию соединений или конъюгатов в течение 1-5 суток, а фракции выживших клеток измерять путем прямого анализа с помощью известных способов. Затем на основании результатов анализов можно рассчитать значения IC50. В качестве альтернативы или дополнения, в качестве одного из руководств по определению типов рака, которые могут обладать чувствительностью к лечению соединениями или конъюгатами по изобретению, можно использовать скрининг чувствительности линий клеток in vitro, например, описанный в Национальном институте рака США (см. Voskoglou-Nomikos et al., 2003, Clinical Cancer Res. 9: 42227-4239, включенный в настоящий документ посредством ссылки).
[306] Примеры оценки in vitro активности и специфичности конъюгатов антитело/цитотоксический агент по настоящему изобретению по отношению к мишени показаны на Фиг.25-26. Все конъюгаты являются чрезвычайно цитотоксическими по отношению к антиген-положительным раковым клеткам с 1С5о в низком диапазоне. Антиген-отрицательные линии клеток остаются жизнеспособными при воздействии этих же конъюгатов. Показано, что направленная специфическая активность индолбензодиазепиновых димеров снижалась в 160 раз при блокировании неконъюгированным антителом huMy9-6 (против CD33) и снижалась в 40 раз при блокировании неконъюгированным антителом FOLR1 (антитело против рецептора фолата). Например, конъюгат huMy9-6-SPDB-1f уничтожал антиген-положительные клетки HL60/QC со значением IC50, равным 10,5 пМ, в то время как добавление избытка неконъюгированного антитела huMy9-6 антитело ослабляло цитотоксическое действие (IC50=1,69 нМ), демонстрируя специфичность к антигену (Фиг.25А). Кроме того, конъюгат huMy9-6-SPDB-1f также обладает высокой активностью как к линии клеток HL60/ATCC со значением IC50 21 пМ, так и к линии клеток NB-4 со значением IC50 190 пМ (Фиг.25 В и 25С).
[307] Аналогично, конъюгат huFOLR1-SPDB-1f обладал высокой активностью со значением ICso, составлявшим 55 пм по отношению к антиген-положительным клеткам KB (Фиг.26). Добавление избытка неконъюгированного антитела huFOLR1 ослабляло указанный цитотоксический эффект более чем в 40 раз, демонстрируя специфичность к антигену.
[308] Действие конъюгирования на связывание антител измеряли путем сравнения связывания как неконъюгированного антитела huMy9-6, так и конъюгата huMy9-6-SPDB-1f с линией клеток HL60/QC (Фиг.27). FACS-анализ выявил, что изменения связывающей способности конъюгата со свободными антителами отсутствуют, что указывает на отсутствие нарушений связывания, вызванных конъюгированием цитотоксического агента с антителом.
[309] В одном примере измеряли активность конъюгата "агент, связывающий клетки/цитотоксический агент" in vivo. Бестимусных мышей, несущих опухоли HL60/QC человека, лечили конъюгатом huMy9-6-SPDB-1f и при многократных дозах наблюдали значительный регресс опухоли, в то время как у необработанных мышей наблюдали быстрый рост опухоли (Фиг.28). Активность наблюдалась при дозах 20 мкг/кг, что, по меньшей мере, в 35 раз ниже, чем максимально переносимая доза.
[310] Действие насыщения иминогрупп на переносимость показано в Таблице 9. Дииминовый конъюгат huFOLR1-лекарственное вещество 1 испытывали при многократных дозах, все из которых были признаны высокотоксичными, причем выжившие оставались только в группе, подвергавшейся воздействию минимальных протестированных доз 50 мкг/кг. В противоположность этому обнаружено, что частично восстановленные моноиминовые конъюгаты huFOLR1-лекарственное вещество 2 и huFOLR1-SPDB-IGN (huFOLR1-SPDB-1f) обладали значительно улучшенной переносимостью, причем конъюгат huFOLR1-SPDB-IGN (huFOLR1-SPDB-1f) демонстрировал 100% выживаемость животных при максимальных протестированных дозах 560 мкг/кг.
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
[311] Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую новые бензодиазепиновые соединения, описанные здесь (например, индолинбензодиазепин или оксазолидинбензодиазепин), их производные или конъюгаты (и/или сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую новые бензодиазепиновые соединения, описанные здесь, их производные или конъюгаты (и/или сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), а также включающую второй терапевтический агент. Композиции по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека). Композиции по настоящему изобретению также можно использовать для лечения депрессии, тревоги, стресса, фобий, паники, дисфории, психиатрических расстройств, боли и воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).
[312] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества новых бензодиазепиновых соединений, описанных здесь (например, индолинбензодиазепина или оксазолидинбензодиазепина), их производных или конъюгатов (и/или сольватов и солей) или их композиции отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[313] Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества любого из вышеописанных конъюгатов.
[314] Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ индукции гибели клеток в выбранных популяциях клеток, включающий обеспечение контакта клеток-мишеней или тканей, содержащих клетки-мишени, с эффективным количеством цитотоксического агента, включающим любой из конъюгатов цитотоксическое соединение-агент, связывающийся с клетками (например, индолинбензодиазепиновый или оксазолидинбензодиазепиновый димер, присоединенный к агенту, связывающемуся с клетками) по настоящему изобретению, его соль или сольват. Клетками-мишенями являются клетки, с которыми может связываться агент, связывающийся с клетками.
[315] При желании вместе с конъюгатом можно вводить другие активные агенты, например, другие противоопухолевые агенты.
[316] Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители и вспомогательные вещества хорошо известны и могут быть определены специалистом в данной области техники, как требует клиническая ситуация.
[317] Примеры подходящих носителей, разбавителей и/или вспомогательных веществ включают: (1) физиологический раствор с фосфатным буфером по Дульбекко, рН 7,4, содержащий или не содержащий приблизительно от 1 мг/мл до 25 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, (2) 0,9% раствор Nacl (0,9% масса/объем NaCl), и (3) 5% (масса/объем) раствор декстрозы, а также может содержать антиоксидант, например, триптамин и стабилизирующий агент, например, Твин 20.
[318] Способ индуцирования гибели клеток в выбранных клеточных популяциях можно осуществлять in vitro, in vivo или ex vivo.
[319] Примеры использования in vitro включают обработку аутологичного костного мозга перед его трансплантацией этому же пациенту с целью уничтожения больных или злокачественных клеток; обработку костного мозга перед его трансплантацией с целью уничтожения компетентных Т-клеток и предотвратить реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ); обработку клеточных культур с целью уничтожения всех клеток, кроме желательных разновидностей, не экспрессирующих антиген-мишень; или уничтожения разновидностей, экспрессирующих нежелательный антиген.
[320] Условия неклинического использования in vitro может легко определить специалист в данной области техники.
[321] Примерами клинического использования ех vivo является использование с целью удаления опухолевых клеток или лимфоидных клеток из костного мозга перед аутологичной трансплантацией при лечении рака или при лечении аутоиммунных заболеваний, или для удаления Т-клеток и других лимфоидных клеток из аутологичного или аллогенного костного мозга или ткани перед трансплантацией с целью предотвращения РТПХ. Обработку можно проводить следующим образом. Выполняют отбор костного мозга у пациента или другого лица, а затем инкубируют в среде, содержащей сыворотку, к которой добавляют цитотоксический агент по изобретению в диапазоне концентраций в интервале от приблизительно 10 мкМ до 1 пМ, в течение от приблизительно 30 минут до приблизительно 48 часов при температуре приблизительно 37°С. Точную концентрацию и время инкубирования, т.е. дозу, может легко определить специалист в данной области техники. После инкубирования клетки костного мозга промывают средой, содержащей сыворотку, и возвращают в организм пациента путем внутривенной инъекции в соответствии с известными способами. В случаях, когда пациент получает другое лечение, например, курс абляционной химиотерапии или тотальное облучение между моментом отбора костного мозга и повторным введением обработанных клеток, обработанные клетки костного мозга хранят в замороженном виде в жидком азоте с использованием стандартного медицинского оборудования.
[322] Для клинического использования in vivo цитотоксический агент по изобретению поставляют в виде растворов или лиофилизированных порошков, которые проверяют на стерильность и уровни эндотоксинов. Примеры подходящих протоколов введения конъюгатов приведены ниже. Конъюгаты вводят раз в неделю в течение 4 недель в виде внутривенного болюсного вливания. Болюсные дозы вводят в объеме от 50 до 1000 мл физиологического раствора, к которому можно добавить от 5 до 10 мл человеческого сывороточного альбумина. Дозировки составляют от 10 мкг до 2000 мг на введение, внутривенно (в диапазоне от 100 нг до 20 мг/кг в день). После четырех недель лечения пациент может продолжать получать лечение на еженедельной основе. Специалист в данной области техники может определить специфические клинические протоколы по отношению к способу введения, вспомогательным веществам, разбавителям, дозировкам, времени и т.д., как требует клиническая ситуация.
[323] Примеры медицинских состояний, которые можно лечить в соответствии со способами индукции гибели клеток в выбранных популяциях клеток in vivo или ех vivo включают злокачественное новообразование любого типа, включая, например, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), молочной железы, толстой кишки, головного мозга, предстательной железы, почек, поджелудочной железы, яичников, головы и шеи, кожи (меланому), карциному из клеток Меркеля, глиобластому, нейробластому и рак лимфатических органов; аутоиммунные заболевания, например, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и рассеянный склероз; отторжение трансплантата, например, отторжение трансплантата почки, отторжение трансплантата печени, отторжение трансплантата легкого, отторжение трансплантата сердца и отторжение трансплантата костного мозга, реакцию трансплантат против хозяина; вирусные инфекции, напрмиер, инфекцию ЦМВ, ВИЧ-инфекцию, СПИД и т.д. и паразитарные инфекции, например, лямблиоз, амебиаз, шистосомоз и др., как может определить специалист в данной области техники.
[324] Средства лечения рака и их дозировки, пути введения и рекомендуемые способы применения известны в данной области техники и описаны в такой литературе, как Physician's Desk Reference (PDR). В PDR описаны дозировки агентов, используемых при лечении различных видов рака. Режим дозирования и дозировки вышеуказанных химиотерапевтических лекарственных средств, являющиеся терапевтически эффективными, зависят от конкретного типа рака, подвергаемого лечению, степени развития заболевания и других факторов, известных врачам-специалистам, которые может определить врач. Содержание PDR специально включено в настоящий документ посредством ссылки. Специалист в данной области техники может выполнить обзор PDR, используя один или более из следующих параметров для определения схемы дозирования и дозировок химиотерапевтических агентов и конъюгатов, которые можно использовать в соответствии с принципами настоящего изобретения. Указанные параметры включают:
Подробный индекс
По производителю
Продукты (по названию, используемому в компании, или товарному знаку препарата)
Индекс категории
Общий/химический индекс (общепринятые названия препарата, не являющиеся товарным знаком)
Цветные изображения лекарств
Информация о продукте, в соответствии с обозначениями FDA
Химическая информация
Функция/действие
Показания и противопоказания
Испытания, побочные эффекты, предупреждения
АНАЛОГИ И ПРОИЗВОДНЫЕ
[325] Специалист в области цитотоксических агентов легко поймет, что каждый из цитотоксических агентов, описанных здесь, можно модифицировать таким образом, что полученное соединение по-прежнему сохраняет специфичность и/или активность исходного соединения. Специалист в данной области техники также должен понимать, что многие из указанных соединений можно использовать вместо цитотоксических агентов, описанных здесь. Таким образом, цитотоксические агенты по настоящему изобретению включают аналоги и производные соединений, описанных здесь.
[326] Все ссылки, приведенные здесь и в приведенных ниже примерах, специально полностью включены посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
[327] Изобретение проиллюстрировано посредством ссылки на неограничивающие примеры. Если не указано иное, все проценты, соотношения, части и т.д. являются массовыми. Все реагенты были приобретены в Aldrich Chemical Co, Нью-Джерси, США, или других коммерческих источниках. Спектры ядерного магнитного резонанса ('Н-ЯМР) получали на устройстве Bruker 400 МГц, а масс-спектры получали на устройстве Broker Daltonics Esquire 3000, используя ионизацию электрораспылением.
Пример 1
[328] Соединение 1b:
[329] К перемешиваемому раствору анилина 1а (1,55 г, 5,18 ммоль) и 2-(метилдитио)-изобутиральдегида (0,7 мл, 5,18 ммоль) в безводном 1,2-дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,1 г, 5,18 ммоль) и порошок хлорида цинка (353 мг, 2,59 ммоль) с последующим добавлением безводного сульфата магния (800 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 6 часов, затем добавляли вторую порцию 2-(метилдитио)-изобутиральдегида (0,7 мл, 5,18 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,1 г, 5,18 ммоль). Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Combiflash, колонка 40 г, дихлорметан/МеОН), получая соединение 1b (487 мг, выход=22%) в виде бесцветного масла. Кроме того, восстанвливали непрореагировавший исходный материал анилин 1а (1,02 г) с выходом 65%. 1Н ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6,76 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,55 (с, 4Н), 3,65-3,51 (м, 14Н), 3,35 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,33 (с, 6Н); 13С ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 149,0, 142,35, 114,0, 111,1, 71,98, 70,7, 70,6, 70,5, 67,6, 65,5, 59,75, 59,1, 53,9, 51,9, 26,6, 25,7, 20,75; MC (m/z): найденное значение 456,2 (М+Na)+. См. Фиг.1.
[330] Соединение 1с:
[331] К перемешиваемому раствору 1b (243 мг, 0,56 ммоль) в безводном дихлорметане (3,5 мл) добавляли триэтиламин (234 мкл, 1,68 ммоль). Смесь охлаждали до -10°С и медленно добавляли метансульфонилхлорид (113 мкл, 1,46 ммоль) в течение 15 минут с помощью шприца. Раствор продолжали перемешивать в течение 60 минут при -10~-7°С и останавливали реакцию добавлением смеси лед/вода. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и подвергали воздействию глубокого вакуума, получая мезилаты в виде светло-желтоватого масла (340 мг). Мезилаты переносили в 10-мл круглодонную колбу со смесью этилацетат/дихлорметан, концентрировали и подвергали воздействию глубокого вакуума. Добавляли мономер IBD (412 мг, 1,4 ммоль) с последующим добавлением безводного диметилформамида (3 мл) и безводного карбоната калия (232 мг, 1,68 ммоль). Полученную желтоватую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью дихлорметан/метанол (15:1, затем 10:1). Фракции, содержавшие соединение 1с, объединяли и концентрировали, получая 705 мг неочищенного продукта, который затем очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, элюирование смесью ацетонитрил/вода), получая соединение 1 с в виде желтоватого рыхлого твердого вещества (181 мг, выход=33%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,28 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 7,59 (с, 2Н), 7,31-7,26 (м, 4Н), 7,12 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,87-6,80 (м, 5Н), 5,18 (дд, J1=20,8 Гц, J2=12,4 Гц, 4Н), 4,50-4,47 (м, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 3,75-3,48 (м, 18Н), 3,37 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,32 (с, 6Н); МС (m/z): найденное значение 1025,9 (М+H2O+Na)+, 1043,9 (М+2H2O+Na)+, 983,8 (М-Н)-, 1055,8 (М+4H2O-Н)-.
См. Фиг.1.
[332] Соединение 1d:
[333] К перемешиваемому раствору соединения 1 с (112 мг, 0,114 ммоль) в безводном дихлорметане (0,3 мл) и абсолютном этаноле (0,6 мл) добавляли боргидрид натрия (0,9 мг, 0,023 ммоль) при 0°С.Ледяную баню удаляли через 5 минут и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов, затем охлаждали до 0°С и останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным NazS04, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, ацетонитрил/вода). Соответствующие фракции экстрагировали дихлорметаном и концентрировали, получая продукты 1d, 1e и непрореагировавший исходный материал 1с. Соединение 1d: 37,1 мг (выход=33%), МС (m/z): найденное значение 1010,4 (М+Na)+, 1028,4 (М+H2O+Na)+, 1040,3 (М+3H2O - Н)-; соединение 1е: 6,4 мг (выход=5,7%), МС (m/z): найденное значение 1012,4 (М+Na)+; соединение 1 с: 44,1 мг (выход=39%).
См. Фиг.1.
[334] Соединение 1g:
[335] К перемешиваемому раствору 1d (23,6 мг, 0,024 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли свежеприготовленный раствор ТСЕР (17 мг соли ТСЕР и HCl нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 6~6,5, затем разбавляли 0,5 мл фосфатного буфера, рН 6,5) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли дихлорметаном и деионизированной водой, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали воздействию глубокого вакуума, получая 22 мг 1f в виде светло-желтоватой пены. Еще 18 мг 1f получали из 19 мг 1d, следуя той же процедуре. Объединенные 40 мг (0,042 ммоль) 1f растворяли в безводном дихлорметане (0,5 мл) и перемешивали. К указанному перемешиваемому раствору добавляли NHS эфир SPDB 2 (34,6 мг, 80% чистоты, 0,085 ммоль) и диизопропилэтиламин (15 мкл, 0,085 ммоль). Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи, останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали, получая соединение 1g в виде белого твердого вещества (29,7 мг, выход=60%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CD3CN): δ 8,28-8,25 (м, 1Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,49 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=4,4 Гц, 1Н). 7,31-7.19 (м, 4Н), 7,13-7,01 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 3Н), 6,77 (шс, 1Н), 6,31-6,29 (м, 1Н), 5,16-5,09 (м, 2Н), 5,00 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,94 (шс, -NH), 4,48-4,43 (м, 1Н), 4,40-4,34 (м, 1Н), 3,90 (д. J=4,4 Гц, 3Н), 3,77 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 3,64-3,39 (м, 18Н), 3,26 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,82-2,70 (м, 8Н), 2,17 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 2,08-2,01 (м, 3Н), 1,30 (д, J=4,4 Гц, 6Н); МС (m/z): найденное значение 1025,9 (М+H2O+Na)+, 1043,9 (М+2H2O+Na)+, 983,8 (М-Н)-, 1055,8 (М+4H2O-Н)-; МС (m/z), найденное значение 1179,5 (М+Na)+. См. Фиг.1.
Пример 2
[336] Соединение 1e:
[337] К перемешиваемому раствору 1 с (8 мг, 0,0081 ммоль) в безводном 1,2-дихлорметане (0,2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,8 мг, 0,018 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляли дихлорметаном, останавливали реакцию насыщенным раствором бикарбоната натрия, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, ацетонитрил/вода), получая соединение 1е в виде белого твердого вещества (4,7 мг, выход=58%). МС (m/z), найденное значение 1012,4 (М+Na)+, 1024,2 (М+2H2O-Н)-. См. Фиг.2.
[338] Соединение 2а:
[339] К перемешиваемому раствору соединения 1е (12 мг, 0,012 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и метаноле (3 мл) добавляли свежеприготовленный раствор ТСЕР (11 мг соли ТСЕР и НС1 нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН ~6,5, затем разбавляли 0,4 мл фосфатного буфера, рН 6,5) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, затем разбавляли дихлорметаном и деионизированной водой, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, ацетонитрил/вода), получая соединение 2а в виде белого твердого вещества (4,9 мг, выход=43%). МС (m/z), найденное значение 966,4 (М+Na)+, 978,2 (М+2Н2О-Н)-. См. Фиг.2.
Пример 3
[340] Соединение 3b:
[341] К раствору соединения 3а (830 мг, 1,9 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Pd/C (10%, 204 мг, 0,19 ммоль). Воздух в колбе удаляли с помощью вакуума, а затем заменяли водородом из баллона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и промывали целит/Pd/C дихлорметаном и метанолом. Фильтрат концентрировали, остаток разбавляли дихлорметаном и упаривали в течение нескольких циклов, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол), получая соединение ЗЬ в виде светло-желтоватого твердого вещества (558 мг, выход=98%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,34 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,22 (дд, J1=8,0 Гц, J2=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J1=7,2 Гц, J2=7,6 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,37 (тт, J1=10,4 Гц, J2=7,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,49-3,36 (м, 3Н), 2,73 (дд, J1=16,8 Гц, J2=3,6 Гц, 1Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 167,0, 150,4, 142,6, 141,2, 140,8, 129,9, 127,7. 124,8, 123,96, 117,4, 113,7, 112,5, 104,7, 57,3, 56,3, 54,7, 33,0; MC (m/z), найденное значение 295,1 (М-Н)-. См. Фиг.3.
[342] Соединение 3с:
[343] К раствору 2-(метилдитио)-изобутиральдегида (113 мг, 0,75 ммоль) и соединения 3b (148 мг, 0,5 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. В течение этого времени добавляли еще две порции (0,05 мл, 0,5 ммоль/порцию) 2-(метилдитио)изобутиральдегида вместе с одной порцией триацетоксиборгидрида натрия (106 мг, 0,5 ммоль). Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия, смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Combiflash, колонка 24 г, гексан/этилацетат), получая соединение 3с в виде белого рыхлого твердого вещества (92,5 мг, выход=43%). Кроме того, восстанавливали непрореагировавший исходный материал 3b (49,3 мг, выход=33%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,30 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J1=6,8 Гц, J2=7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,07 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,36-4,28 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,46-3,34 (м, 3Н), 2,90 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 2,73 (дд, J1=16,4 Гц, J2=2,8 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 167,2, 149,0, 142,5, 142,2, 141,9, 129,9, 128,0, 125,3, 124,5, 124,1, 117,1, 112,0, 108,5, 64,8, 61,4, 58,1, 56,3, 53,4, 32,0, 26,3, 25,7, 25,4; MC (m/z), найденное значение 453,3 (М+Na)+, 429,2 (М-Н)-. См. Фиг.3.
[344] Соединение 3d:
[345] К перемешиваемому раствору мономера IBD (125 мг, 0,425 ммоль) и 1,5-дииодпентана (0,63 мл, 4,25 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (59 мг, 0,425 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NaCl и высушивали над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая соединение 3d в виде желтоватой пены (94 мг, выход=45%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,27 (дд, J,=8,4 Гц, J2=7,6 Гц, 2Н), 7.10 (дд, J1=7,6 Гц, J2=7,2 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н). 4,48 (dt, J1=10,8 Гц, J2=4,4 Гц, 1Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,70 (дд, J,=16,8 Гц,;2=10,8 Гц, 1Н), 3,49 (дд, J1=16,8 Гц, J2=4,0 Гц, 1Н), 3,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,96-1,87 (м, 4Н), 1,64-1,57 (м, 2Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 164,0, 163,2, 151,4, 148,3, 142,2, 140,3, 129,6, 128,3, 124,9, 120,5, 117,0, 112,0, 110,6, 68,8, 56,4, 55,1, 33,3, 32,7, 28,0, 27,2, 6,6; MC (m/z), найденное значение 513,3 (М+Na)+, 543,2 (М+3H2O-Н)-. См. Фиг.3.
[346] Соединение 3е:
[347] К перемешиваемому раствору исходных материалов 3с (91 мг, 0,21 ммоль) и 3d (94 мг, 0,19 ммоль) в безводном диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NaCl и высушивали над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали и очищали остаток с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая соединение 3е в виде желтоватой пены (89,1 мг, выход=58%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,32-8,28 (м, 2Н), 7,91 (шс, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,36-7,21 (м, 5Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,37-4,31 (м, 1Н), 4,21-4,03 (м, 4Н), 3,98 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,86-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,35 (м, 4Н), 2,93 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 2,73 (дд, J1=16,4 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,03-1,96 (м, 3Н), 1,77-1,67 (м, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н); МС (m/z), найденное значение 815,3 (М+Na)+. См. Фиг.3.
[348] Соединение 3g:
[349] К перемешиваемому раствору соединения 3е (33,1 мг, 0,042 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и метаноле (4 мл) добавляли свежеприготовленный раствор ТСЕР (36 мг соли ТСЕР и НС1 нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН ~6,5, затем разбавляли 0,4 мл фосфатного буфера, рН 6,5) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли дихлорметаном и деионизированной водой, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали воздействию глубокого вакуума, получая 31 мг соединения 3f в виде твердого желтоватого вещества. Его растворяли в безводном дихлорметане (0,5 мл). Последовательно добавляли NHS эфир SPDB 2 (26 мг, 80% чистоты, 0,063 ммоль) и диизопропилэтиламин (11 мкл, 0,063 ммоль). Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи, останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, ацетонитрил/вода). Фракции, содержавшие продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали, получая соединение 3g в виде желтоватого твердого вещества (15,2 мг, выход=38%). МС (m/z), найденное значение 984,3 (М+Na)+. 1014,2 (М+3H2O-Н)-. См. Фиг.3.
Пример 4
[350] Соединение 4b:
[351] Перемешиваемый раствор соединения 4а (111 мг, 0,108 ммоль) в абсолютном этаноле (720 мкл) и безводном дихлорметане (360 мкл) охлаждали до 0°С на ледяной бане. Боргидрид натрия (0,817 мг, 0,022 ммоль) в 50 мкл абсолютного этанола добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане, останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным раствором Nacl, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18, деионизированная вода/ацетонитрил), получая соединение 4b (43 мг, 38%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,26 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 8,18 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,77 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 7,51 (с, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,17 (м, 6Н), 7,03 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 6,96 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 6,76 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,13 (м, 4Н), 4,38 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,79 (м, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 3,51 (м, 8Н), 3,43 (м, 6Н), 3,25 (с, 3Н), 2,73 (дд, 1Н, J=3,6, 16,4 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,18 (с, 6Н); МС (m/z) найденное значение 1051,9 (M+Na), 1069,9 (M+Na+H2O). См. Фиг.4.
[352] Соединение 4с:
[353] К перемешиваемому раствору соединения 4b (40 мг, 0,039 ммоль) в метаноле (4,45 мл) и ацетонитриле (2,225 мл) добавляли ТСЕР.HCl (39,0 мг, 0,136 ммоль) в натрий-фосфатном буфере (0,89 мл, рН 6,5). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка ОФ-ВЭЖХ (С 18, деионизованная вода/ацетонитрил) и экстракция дихлорметаном позволяла получить соединение 4 с (26,5 мг, 64%); МС (m/z) найденное значение 1006,0 (М Na). См. Фиг.4.
[354] Соединение 4d:
[355] К перемешиваемому раствору соединения 4 с (24 мг, 0,024 ммоль) в безводном дихлорметане (800 мкл) добавляли РВА (11,18 мг, 0,049 ммоль) и диизопропилэтиламин (20,18 мкл, 0,116 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония. Слои разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) позволяла получить соединение 4d (17 мг, 63%); МС (m/z) найденное значение 1123,9 (M+Na) 1139,9 (М+K); 1099,8 (М-Н) 117,9 (М-Н+H2O). См. Фиг.4.
[356] Соединение 4е:
[357] К смеси соединения 4d (15 мг, 0,014 ммоль) и N-гидроксисукцинимида (4,70 мг, 0,041 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляли EDC.HCl (7,83 мг, 0,041 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (С 18, деионизованная вода/ацетонитрил). Фракции, содержавшие продукт, объединяли и экстрагировали дихлорметаном, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая соединение 4е (13 мг, 80%); МС (m/z) найденное значение 1220,8 (M+Na) 1238,8 (M+Na+H2O), 1254,8 (M+K+H2O). См. Фиг.4.
Пример 5
[358] Соединение 5а:
[359] Смесь гидрата хелидамовой кислоты (3,0 г, 15,56 ммоль) и серной кислоты (0,6 мл, 11,26 ммоль) в абсолютном этаноле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором карбоната натрия, а затем подкисляли концентрированной НС1. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанол/дихлорметан) с получением диэтил-4-гидроксипиридин-2,6-дикарбоксилата (5а) (2,5 г, 68%) в виде белого твердого вещества. См. Фиг.5.
[360] Соединение 5с:
[361] Раствор 4-метил-4-(метилдисульфанил)пентан-1-ола (5b) (2,0 г, 11,09 ммоль) в безводном дихлорметане (55,5 мл) охлаждали до 0°С на ледяной бане. Триэтиламин (5,41 мл, 38,8 ммоль) и толуолсульфонилхлорид (3,17 г, 16,64 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором NaCl. Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5% этилацетат/гексаны), приводила к получению 4-метил-4-(метилдисульфанил)пентил-4-метилбензолсульфоната (5 с) (1,5 г, 40%). 5b: 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 3,42 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,77 (шс, 1Н), 1,43 (м, 4Н), 1,09 (с, 6Н). 5с: 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): 67,66 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,22 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 3,90 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 2,32 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,60 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,11 (с, 6Н). См. Фиг.5.
[362] Соединение 5d:
[363] К перемешиваемому раствору 4-метил-4-(метилдисульфанил)пентил-4-метилбензолсульфоната (5 с) (0,48 г, 1,435 ммоль) и диэтил-4-гидроксипиридин-2,б-дикарбоксилата (5а) (0,343 г, 1,435 ммоль) в безводном диметилформамиде (6,5 мл) добавляли карбонат калия (0,297 г, 2,152 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 часов. Затем давали остыть до комнатной температуры и останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Экстракты высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (30% гексан/этилацетат) позволяла получить диэтил-4-(4-метил-4-(метилдисульфанил)пентилокси)-пиридин-2,6-дикарбоксилат (5d) (300 мг, 52%); 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 7,70 (с, 2Н), 4,40 (кв, 4Н, J=7,2, 14,4 Гц), 4,07 (т, 2Н, J=6. Гц), 2,35 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,38 (т, 6Н, J=7,2 Гц), 1,27 (с, 6Н); МС (m/z), найденное значение 424,1 (M+Na), 440,1 (M+K). См. Фиг.5.
[364] Соединение 5е:
[365] К перемешиваемому раствору диэтил-4-(4-метил-4-(метилдисульфанил)пентилокси)-пиридин-2,6-дикарбоксилата (5d) (270 мг, 0,672 ммоль) в абсолютном этаноле (7,0 мл) добавляли хлорид кальция (224 мг, 2,017 ммоль) и боргидрид натрия (76 мг, 2,017 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 90 минут, после чего реакцию останавливали водой и концентрировали смесь в вакууме с целью удаления этанола. Затем смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, промывали водой, высушивали безводным сульфатом магния и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный материал путем хроматографии на силикагеле с элюированием 10% метанолом/дихлорметаном, получая (4-(4-метил-4-(метилдисульфанил)пентилокси)-пиридин-2,б-диил)диметанол (5е) (75 мг, 35%); 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6,63 (с, 2Н), 4,60 (с, 4Н), 3,95 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,54 (шс, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,66 (м. 2Н), 1,26 (с, 6Н); МС (m/z), найденное значение 340,1 (M+Na). См. Фиг.5.
[366] Соединение 5f:
[367] Перемешиваемый раствор (4-(4-метил-4-(метилдисульфанил)пентилокси)пиридин-2,6-диил)диметанола (5е) (51 мг, 0,161 ммоль) в безводном дихлорметане (1,6 мл) охлаждали до -5°С на ацетон/ледяной бане. Добавляли триэтиламин (0,112 мл, 0,803 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,031 мл, 0,402 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 минут при -5°С. Реакцию останавливали водой со льдом и экстрагировали смесь холодным этилацетатом. Органические экстракты промывал ледяной водой, высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая димезилат. К перемешиваемой смеси димезилатного интермедиата (179 мг, 0,378 ммоль) и мономера IBD (256 мг, 0,869 ммоль) в безводном диметилформамиде (3,8 мл) добавляли карбонат калия (261 мг, 1,890 ммоль) и иодид калия (31,4 мг; 0,189 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал растворяли в ацетонитриле и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (С 18, деионизированная вода/ацетонитрил). Фракции, содержащие продукт, объединяли и экстрагировали дихлорметаном, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 5f (65 мг, 20%); 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,20 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,78 (м, 2Н), 7,53 (с, 2Н), 7,20 (м, 4Н), 7,04 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 6,91 (м, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 5,22 (с, 4Н), 4,40 (м, 2Н), 3,94 (с, 6Н), 3,93 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,42 (дд, 2Н, J=Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н); МС (m/z), найденное значение 892,3 (M+Na) 910,3 (M+Na+H2O) 928,3 (M+Na+2H2O). См. Фиг.5.
[368] Соединение 5g u 5h:
[369] Раствор соединения 5f (74 мг, 0,085 ммоль) в абсолютном этаноле (600 мкл) и безводном дихлорметане (300 мкл) охлаждали до 0°С на ледяной бане. Боргидрид натрия (0,644 мг, 0,017 ммоль) в 50 мкл абсолютного этанола добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, а затем охлаждали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в диметилформамиде и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (С 18, деионизированная вода/ацетонитрил). Фракции, содержавшие соединения 5g и 5h, объединяли по отдельности и экстрагировали дихлорметаном, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая соединение 5g (20 мг, 27%) и соединение 5h. 5g: 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,25 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,51 (cc, 1Н), 7,40 (cc, 1Н), 7,18 (м, 4Н), 7,08 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,86 (cc, 1Н) 5,98/6,06 (cc, 1Н), 5,24 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,62 (м, 1Н), 3,37 (м, 4Н), 2,65 (м или дд, 1Н), 2,32 (cc, 3Н), 1,77 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н). 5h: 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,24 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,39 (с, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 6,97 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 6,15 (cc, 2Н), 5,25 (с, 4Н), 4,37 (м или т, 2Н, J=9,8 Гц), 4,2 (шс, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 3,83 (с, 6Н), 3,40 (м, 6Н), 2,72 (дд, 2Н, J=Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н). См. Фиг.5.
[370] Соединение 5i:
[371] К перемешиваемому раствору соединения 5g (20 мг, 0,023 ммоль) в метаноле (5,25 мл) и ацетонитриле (1,750 мл) добавляли ТСЕР.HCl (19,72 мг, 0,069 ммоль) в натрий-фосфатном буфере (0,7 мл, рН 6,5). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем разбавляли дихлорметаном и водой. Слои разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (С 18, деионизованная вода/ацетонитрил). Фракции, содержавшие продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 5i (7 мг, 37%). МС (m/z), найденное значение 848,3 (M+Na) 866,3 (M+Na+H2O) 880,3 (M+Na+MeOH). См. Фиг.5.
[372] Соединение 5j:
[373] К перемешиваемому раствору соединения 5i (7 мг, 8,47 мкмоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-ил-4-(пиридин-2-илдисульфанил)бутаноата (8,64 мг, 0,021 ммоль) в безводном дихлорметане (113 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (3,69 мкл, 0,021 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (С18, деионизованная вода/ацетонитрил). Фракции, содержавшие продукт, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали и выпаривали, получая соединение 5j (3 мг, 34%). МС (m/z), найденное значение 1063,3 (M+Na) 1081,3 (M+Na+H2O). См. Фиг.5.
Пример 6
[374] Получение конъюгата антитело-ЗРОВ-лекарственное вещество:
[375] Соединение lg предварительно обрабатывали 3 молярными эквивалентами бисульфита натрия (используя свежеприготовленный раствор NaHSO3 в воде) в 96-98% растворе ДМА в воде в течение 4-5 ч при 25°С. Для конъюгирования гуманизированное антитело в концентрации 2 мг/мл подвергали взаимодействию с 5-7 молярными эквивалентами соединения lg (предварительно обработанного NaHSOs) в течение 6 ч при 25°С в 85-90% водном PBS-буфере, рН 7,4, или 50 мМ водном HEPES-буфере, рН 8,5, содержавшем 10-15% N,N-диметилацетамида (ДМА), а затем очищали фильтрацией через колонку G25 для гель-фильтрации в PBS, рН 7,4, для удаления непрореагировавшего или гидролизованного лекарственного соединения. Конъюгаты гуманизированное антитело-SPDB-лекарственное вещество диализовали в буфере, содержавшем 10 мМ гистидина, 250 мМ глицина, 1% сахарозы, рН 6,5. Измеренное за счет УФ-поглощения при 280 и 320 нм с использованием коэффициентов экстинкции лекарственного вещества и антитела при 280 нм (215000 М-1см-1) и 320 нм (9137 М-1см-1) соотношение лекарственное вещество/антитело (DAR) конъюгатов составило 2,2-2,9. Определенное с помощью SEC (эксклюзионной хроматографии) при использовании колонки TSK-Gel G300SWXL (7,8 мм × 300 мм, размер частиц 5 мкм) процентное содержание мономера в конъюгатах составило >90%. На основе УФ-поглощения пика мономера, полученного с помощью SEC, также продемонстрировали, что пики мономера конъюгата содержал присоединенные молекулы лекарственного вещества. Для анализа свободного (неконъюгированного) лекарственного вещества конъюгат экстрагировали ацетоном для удаления белка, высушивали, восстанавливали в подвижной фазе, впрыскивали в ОФ-ВЭЖХ-колонку VYDAC 208TP С8 (4,6×250 мм, размер частиц 7 мкм), и сравнивали со стандартами. Определили, что процент свободного лекарственного соединения в конъюгате составил <0,5% от содержания конъюгированного лекарственного соединения. См. Фиг.22.
[376] Получение конъюгата гуманизированное антитело-SPDB-2а:
[377] Гуманизированное антитело в концентрации 8 мг/мл модифицировали 4-6 молярными эквивалентами гетеробифункционального линкера SPDB в течение 1,5 ч при 25°С в 95% PBS, рН 7,4, содержащем 5% ДМА (об/об), а затем очищали на обессоливающей колонке G25 в цитратном буфере (35 мМ цитратный буфер, рН 5,5, содержащий 2 мМ ЭДТА, 150 мМ NaCl) для удаления непрореагировавшего линкера. LAR (соотношение линкер-антитело), определеемое путем измерений УФ-поглощения при 280 и 343 нм без и с добавлением 50 мМ дитиотреитола (для измерения общего содержания антитела и дитиотеитол-высвобождаемого SPy), составило 2,7-4,1. SPDB-модифицированное антитело в концентрации 2 мг/мл подвергали взаимодействию с 2 молярными эквивалентами соединения 2а (соли HCl) на присоединенный SPDB в течение 20 ч при комнатной температуре в 85% цитратном буфере, 15% ДМА (объем/объем), а затем очищали на обессоливающей колонке G25 в PBS, рН 7,4, для удаления неконъюгированного лекарственного соединения. DAR конечного конъюгата гуманизированное антитело-SPDB-2а измеряли с помощью УФ-спектрофотометрии при 280 и 350 нм; рассчитанное значение DAR составило ~1,7-2,1. Процентное содержание мономера и присоединенного лекарственного соединения на мономер в конъюгате определяли с помощью ВЭЖХ, используя колонку для SEC (эксклюзионной хроматографии). См. Фиг.23.
Пример 7
[378] Активность свободных лекарственных веществ и конъюгатов in vitro:
[379] Общая используемая процедура: Образцы неконъюгированных свободных лекарственных соединений или конъюгатов лекарственных веществ добавляли в 96-луночные плоскодонные планшеты для культивирования тканей и титровали, используя серийные разведения для перекрывания желательного молярного диапазона. Антиген-положительные (Ag+) или антиген-отрицательные (Ag-) клетки добавляли в лунки из расчета определенной плотности клеток, обеспечивая трехкратные повторности образцов для каждой концентрации лекарственного вещества и для каждой соответствующей линии клеток. Затем планшеты инкубировали при 37°С в атмосфере 5% С02 в течение 4-5 дней в зависимости от линии клеток. COLO 205 (1000 клеток/лунку), Namalwa (3000 клеток/лунку), HEL 92.1.7 (3000 клеток/лунку) - 4 дня; RH30 (1000 клеток/лунку), HL60/QC (5000 клеток/лунку), Ramos (10000 клеток/лунку), KB (2000 клеток/лунку), BJAB (2000 клеток/лунку), NB4 (3000 клеток/лунку) - 5 дней, RPMI 8226 (8000 клеток/лунку) - 6 дней.
[380] В конце инкубационного периода оценивали цитотоксическую активность с помощью анализа жизнеспособности клеток на основе WST-8, и выжившие клетки определяли по развитию окраски с WST-8 (2-7 часов). Измеряли оптическую плотность в каждой лунке, долю выживших клеток при каждой концентрации наносили на график для выявления цитотоксичности и/или антигенной специфичности (конъюгатов).
[381] Используя общую методику, описанную выше, измеряли цитотоксичность неконъюгированных свободных лекарственных соединений по отношению к семи линиям клеток: KB, клеток-загрязнителей HeLa, HL60/QC, линии клеток острого миелолейкоза, Namalwa, линии клеток лимфомы Беркитта, NB4, линии клеток острого промиелоцитарного лейкоза, HEL92.1.7, линии клеток эритролейкоза, RPMI8226, линии клеток множественной миеломы и BJAB, линии клеток В-клеточного лейкоза. Результаты, показанные на Фиг.24 и в Таблице 10 демонстрируют высокую активность указанных соединений в широком диапазоне типов клеток. Активность и специфичность конъюгатов антитело-лекарственное вещество измеряли по отношению к антиген-экспрессирующим клеткам с добавлением и без добавления избыточного количества блокирующего неконъюгированного антитела с целью демонстрации специфичности цитотоксического действия. Конъюгат МУ9-6-лекарственное вещество являлся чрезвычайно активным по отношению к трем различным антиген-экспрессирующим клеткам: HL60/ATCC, HL60/QC и NB-4, несмотря на очень низкую экспрессию антигена в клетках NB4. Специфическую активность можно было блокировать добавлением избытка неконъюгированного антитела, что демонстрирует антиген-специфичность цитотоксического действия. Аналогично, конъюгат huFOLR1-лекарственное вещество эффективно уничтожал антиген-экспрессирующие клетки KB специфичным образом. Результаты показаны на Фигурах 25 и 26.
Таблица 10. | |||||||
Активность свободных лекарственных веществ по отношению к различным линиям клеток. Значения 1С5о, перечисленные в таблице, приведены в нМ. | |||||||
Namalwa | KB | HL60/QC | NB4 | HEL92.1.7 | RPMI8226 | BJAB | |
1с | 0,056 | 0,16 | 0,023 | ||||
1d | 0,069 | 0,18 | 0,032 | ||||
1е | 2,4 | >3,0 | 0,67 | ||||
27d | 0,23 | 0,05 | 0,039 | 0,14 | 0,07 | 0,04 | |
27е | 0,39 | 0,09 | 0,13 | 0,2 | 0,24 | 0,12 | |
27f | 4,4 | 1,7 | 1,1 | 1,8 | >3,0 | 1 | |
29а | 0,002 | 0,004 | 0,001 | 0,0023 | 0,0031 | 0,011 | 0,001 |
29b | 0,003 | 0,007 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,005 | 0,003 |
29с | 0,013 | 0,057 | 0,03 | 0,023 | 0,027 | 0,16 | 0,015 |
[382] Аналогичные результаты также были получены с использованием других линий клеток и других конъюгатов по изобретению, включая: huMY9-6-SPDB-1f по отношению к клеткам HL60/QC (Ag+), клеткам HL60/ATCC (Ag+) и клеткам NB-4 (Ag+) (Фиг.25); huFOLR1-SPDB-1f по отношению к клеткам KB (Ag+) (Фиг.26); huMY9-6-SPDB-1f по отношению к антиген-положительным клеткам HL60/QC, клеткам HL60/ATCC, клеткам NB-4 и клеткам HEL 92.1.7 (Фиг.29); huMy9-6-SPDB-1f, huMy9-6-сульфоSРDВ-1f и huMy9-6-BMPS-1f по отношению к клеткам HL60/QC (Ag+) (Фиг.34); chB38.1-SPDB-1f и chB38.1-сульфоPDB-1f по отношению к клеткам COL0205 (Ag+) (Фиг.35); huMy9-6-SPDB-1f, huMy9-6-сульфоSРОВ-1f и huMy9-6-BMPS-1f по отношению к клеткам OCI-AML3 (Ag) (Фиг.44). Активность различных конъюгатов по отношению к различным линиям клеток, выраженную в виде значений IC50 (нМ) см. также на Фиг.49. Следует отметить, что на Фиг.25, 29, 34, 35 и 44 конъюгаты получали в присутствии бисульфита натрия.
[383] Для сравнения измерений активности in vitro для рассматриваемых конъюгатов, полученных с и без реагента, способного взаимодействовать с иминами, например, бисульфита натрия, получали huMy9-6-BMPS-1f, huMy9-6-сульфо-SPDB-1f и huMy9-6-лекарственное вещество 2 с и без бисульфита натрия, используя способ сульфирования in situ (где соответствующие соединения по изобретению вначале смешивали с бисульфитом натрия и бифункциональным сшивающим агентом, несущим реакционноспособную группу, а затем реакционную смесь без дополнительной очистки подвергали взаимодействию с моноклональным антителом huMy9-6 в качестве агента, связывающегося с клетками). Значения IC50 для конъюгатов по отношению к клеткам HL60-QC показаны ниже. Данные показывают, что включение группы, способной взаимодействовать с иминами (например, бисульфита натрия) на этапе получения конъюгата не оказывало отрицательного влияния на активность рассматриваемых конъюгатов in vitro.
Конъюгат | Обработка NaHSO3 | IC50 (пМ) | IC50 (ПМ)блокирующего huMy9-6 |
huMy9-BMPS-1f | - | 2 | 130 |
+ | 1,5 | 55 | |
huMy9-6-сульфо-SPDB-1f | - | 5,6 | 1200 |
+ | 7,1 | 610 | |
huMy9-6-лекарственное вещество 2 | - | 16 | >3000 |
+ | 6,8 | >3000 |
[384] Очевидно, что предварительная обработка лекарственных соединений бисульфитом натрия (5 молярных эквивалентов, 22 ч, 4°С, 90:10 ДМА: вода рН 5,5) перед конъюгированием с huMy9-6 не оказывает значительного влияния на антиген-зависимую или антиген-независимую (блокирование антигена 1 мкМ неконъюгированного huMy9-6) активность конъюгатов in vitro.
Пример 8
[385] Связывание конъюгата антитело-лекарственное вещество аналогично связыванию немодифицированного антитела:
[386] Связывание конъюгата huMY9-6-лекарственное вещество сравнивали со связыванием немодифицированного антитела huMY9-6 по отношению к антиген-экспрессирующим клеткам HL60/QC с использованием проточной цитометрии. Вкратце, антиген-положительные клетки инкубировали с конъюгатами или немодифицированными антителами при 4°С, затем с конъюгатом вторичное антитело-ПТС при 4°С, фиксировали формальдегидом (1% в PBS) и анализировали с помощью проточной цитометрии. Между связыванием конъюгата и связыванием немодифицированного антитела не наблюдалось существенных различий. На Фиг.27 показан пример, в котором конъюгат huMY9-6-лекарственное вещество, связывался с антиген-положительными клетками с высоким сродством, аналогичным сродству немодифицированного антитела.
Пример 9
[387] Активность конъюгата huMY9-6-SPDB-1f in vivo у голых мышей, несущих опухоли HL60/QC:
[388] В настоящем исследовании изучали противоопухолевую активность huMY9-6-SPDB-1f на самках голых мышей, несущих опухоли HL60/QC, модели острого миелолейкоза человека. Опухолевые клетки HL60/QC из расчета 2×106 клеток/мышь подкожно инокулировали в объеме 0,1 мл/мышь в область над правым плечом самок бестимусных голых мышей 5-недельного возраста. Через восемь дней после инокуляции опухолевых клеток мышей случайным образом распределяли на группы (п=6 на группу) по объему опухоли. Лечение начинали в день распределения, группы, включая контрольную группу, получали PBS (200 мкл/инъекцию), или однократное лечение различными дозами (от 5 до ЮО.мкг/кг) huMY9-6-SPDB-1f (доза 1f 50 мкг/кг соответствовала дозе антитела 2,5 мг/кг). Все процедуры хорошо переносились при средней потере массы тела, сравнимой с потерей, наблюдаемой у контрольных мышей, получавших PBS. Показана зависимость среднего объема опухоли от времени (Фиг.28 и 36); данные демонстрируют зависимую от дозы противоопухолевую активность конъюгата huMY9-6-SPDB-1f. Минимальная эффективная доза, по оценкам, составила 20 мкг/кг, что приблизительно в 35 раз ниже максимальной переносимой дозы.
Пример 10
[389] Переносимость конъюгатов huFOLR-1 исследовали на самках мышей CD-1. Животных наблюдали в течение семи дней до начала исследования и признали здоровыми. Мышам вводили однократную в/в инъекцию конъюгата и ежедневно отслеживали у животных потерю массы тела, заболеваемость или смертность. В Таблице 9 показано, что конъюгат huFOLR1-лекарственное вещество 1 переносился только в минимальной протестированной дозе 50 мкг/кг. В противоположность этому обнаружено, что оба моноиминных конъюгата huFOLR1-лекарственное вещество 2 и huFOLR1-SPDB-1f переносились лучше, причем их максимальная переносимая доза составила <198 мкг/кг и >560 мкг/кг, соответственно.
Таблица 9. Данные по сравнению переносимости конъюгатов (А) huFOLR1-лекарственное вещество 1, (В) huFOLR1-лекарственное вещество 2 и (С) huFOLR1-SPDB-1f.
[390] Соединение 10:
[391] К перемешиваемому раствору 1f (18 мг, 0,019 ммоль) и N-(β-малеимидпропилокси)сукцинимидного (BMPS) эфира (9,2 мг, 0,034 ммоль) в безводном дихлорметане (0,3 мл) добавляли безводный диизопропилэтиламин (5 мкл, 0,029 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 часов, останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, CH3CN/H2O). Фракции, содержащие продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 10 в виде белого твердого вещества (7,6 мг, выход=33%). МС (m/z): найденное значение 1208,3 (М+Н)+. См. Фиг.13.
Пример 12
[392] Соединение 12:
[393] К перемешиваемому раствору 1f (16,5 мг, 0,018 ммоль) и сульфо-SPDB (14,2 мг, 0,036 ммоль) в безводном дихлорметане (0,3 мл) добавляли безводный диизопропилэтиламин (9 мкл, 0,054 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, CH3CN/H2O). Фракции, содержавшие продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая 6,6 мг соединения 12 в виде желтоватой пены. Водный слой лиофилизировали, получая еще 0,5 мг соединения 12 в виде белого твердого вещества. МС (m/z): найденное значение 1235,0 (М-Н)-. См. Фиг.15.
Пример 13
[394] Получение конъюгата гуманизированное антитело-сульфо8РОВ-1f
[395] В реакционной смеси, содержащей 2,5 мг/мл антитела huMy9-6 и 10 молярных эквивалентов 10 (предварительно обработанную 5-кратным избытком бисульфита натрия в 90:10 смеси ОМА:вода) в 50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)-буфере с рН 8,5 и сорастворителе 15% об/об ДМА (N,N-диметилацетамиде), обеспечивали образование конъюгата в течение 6 часов при 25°С. После реакции конъюгат очищали и заменяли буфер на буфер для состава, содержавший 250 мМ глицина, 10 мМ гистидина, 1% сахарозу, 0,01% Твин, 50 мкМ бисульфита натрия, с помощью обессоливающей колонки NAP (Illustra Sephadex G-25 DNA Grade, GE Healthcare). Диализ осущестляли в этом же буфере в течение 4 часов при комнатной температуре, используя кассеты для диализа Slide-a-Lyzer (ThermoScientific 20000 MWCO). Было установлено, что очищенный конъюгат характеризовался значением DAR 2,4 (согласно UV-Vis при использовании молярных коэффициентов экстинкции ε330 нм=15,484 см-1 М-1, ε280 нм=30,115 см-1 М-1 для 1f, и ε280 нм=146,000 см-1 М-1 для антитела My9-6), содержанием мономера 96,7% (согласно эксклюзионной хроматографии), содержанием неконъюгированного свободного лекарственного вещества <1% (согласно экстракции ацетоном/обращенно-фазовой ВЭЖХ) и конечной концентрацией белка 1,4 мг/мл.
[396] Активность конъюгатов антитело-сульфоЗРОВ-И in vitro измеряли в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 7; данные показаны на Фигурах 34 и 35. Конъюгаты антитело-сульфоSPDВ-1f обладали сопоставимой или более высокой активностью по сравнению с конъюгатами антитело-SPDB-1f.
[397] Использование реагентов, способных к образованию ковалентных связей с иминами, например, бисульфита натрия, улучшало характеристики конъюгата антитело-соединение (например, % мономера и медикаментозную нагрузку). В одном эксперименте образование аддукта проводили с использованием 5 молярных эквивалентов иминного реагента по отношению к NHS-BMPS-1f в 90% ДМСО/10% PBS, рН 7,4, в течение 4 ч при 25°С. Затем реакционную смесь добавляли к антителу huMy9-6 (4 молярных эквивалента IGN, 2 мг/мл, 10% объем/объем ДМСО, 50 мМ HEPES-буфера, рН 8,5, 5 ч, 25°С). Конъюгаты, полученные с использованием гидросульфита натрия, бисульфита натрия или метабисульфита натрия обладали аналогичным соотношением IGN/антитело и процентным содержанием мономера, в то время как конъюгаты, полученные без обработки вспомогательной добавкой, обладали крайне низким уровнем встраивания лекарственного вещества. См. таблицу ниже.
Реагент | IGN/антитело (UV) | % мономера(ЭХ) | % 1f на мономер |
Гидросульфит натрия | 2,6 | 88 | 82 |
Бисульфит натрия | 2,6 | 88 | 83 |
Метабисульфит натрия | 2,7 | 88 | 82 |
Без добавки | 0,1 | 98 | 94 |
Пример 14
[398] Получение конъюгата гуманизированное антитело-BMPS-1f [399] В реакционной смеси, содержащей 2,0 мг/мл антитела huMy9-6 и 5 молярных эквивалентов 12 (предварительно обработанного 5-кратным избытком бисульфита натрия в 90:10 смеси ДМА:вода) в 50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)-буфере с рН 8,5 и сорастворителе 15% об/об ДМА (N,N-диметилацетамиде), обеспечивали осуществление реакции в течение 6 часов при 25°С. После реакции конъюгат очищали и заменяли буфер на буфер для состава, содержавший 250 мМ глицина, 10 мМ гистидина, 1% сахарозу, 0,01% Твин, 50 мкМ бисульфита натрия, с помощью обессоливающей колонки NAP (Illustra Sephadex G-25 DNA Grade, GE Healthcare). Диализ осуществляли в этом же буфере в течение 4 часов при комнатной температуре, используя кассеты для диализа Slide-a-Lyzer (ThermoScientific 20000 MWCO). Было установлено, что очищенный конъюгат характеризовался значением DAR 2,8 (согласно UV-Vis при использовании молярных коэффициентов экстинкции ε330 нм=15,484 см-1 М-1, ε280 нм=30,115 см-1 М-1 для 1f, и ε330 нм=146,000 см-1 М-1 для антитела My9-6), содержанием мономера 91,7% (согласно эксклюзионной хроматографии), содержанием неконъюгированного свободного лекарственного вещества <1% (согласно экстракции ацетоном/обращенно-фазовой ВЭЖХ) и конечной концентрацией белка 1,2 мг/мл.
[400] Активность конъюгатов антитело-BMPS-1f т vitro измеряли в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 7; данные показаны на Фиг.34 и 35. Конъюгаты антитело-BMPS-1f обладали сопоставимой активностью по сравнению с конъюгатами антитело-SPDB-1f.
Пример 15
[401] Активность конъюгата hu FOLR1-SPDB-1f m vivo у голых мышей, несущих опухоли KB:
[402] В настоящем исследовании изучали противоопухолевую активность hu FOLR1-SPDB-1f на самках голых мышей, несущих опухоли KB, модели карциномы шейки матки человека. Клетки KB из расчета 1×107 клеток/мышь подкожно инокулировали в объеме 0,1 мл/мышь в область над правым плечом самок бестимусных голых мышей 6-недельного возраста. Через щесть дней после инокуляции опухолевых клеток мышей случайным образом распределяли на группы (n=6 на группу) по объему опухоли. Лечение начинали на следующий день после распределения, группы, включая контрольную группу, получали PBS (200 мкл/инъекцию), или однократное лечение различными дозами (от 20 до 200. мкг/кг) hu FOLR1-SPDB-1f (доза присоединенного лекарственного вещества 50 мкг/кг соответствовала дозе антитела 2,8 мг/кг). Все процедуры хорошо переносились, причем ни в одной из экспериментальных групп не наблюдали потери массы тела. Показана зависимость среднего объема опухоли от времени (Фиг.37); данные демонстрируют зависимую от дозы противоопухолевую активность конъюгата hu FOLR1-SPDB-1f. Минимальная эффективная доза, по оценкам, составила <50 мкг/кг, что приблизительно в 14 раз ниже максимальной переносимой дозы.
[403] Аналогичные результаты также были получены т vivo с использованием других конъюгатов по изобретению по отношению к другим моделям рака, включая huMy9-6-сульфо-SPDB-1f у мышей, несущих опухоли MOLM-13 (Фиг.50); huMy9-6-сульфо-SPDB-1f у мышей, несущих опухоли NB4 (Фиг.51); huMy9-6-BMPS-1f у мышей, несущих опухоли HL60/QC (Фиг.52); huMy9-6-BMPS-1f у мышей, несущих опухоли MOLM-13 (Фиг.53); пиМу9-6-лекарственное вещество 2 у мышей, несущих опухоли HL60/QC (Фиг.56), а также huMy9-6-лекарственное вещество 2 у мышей, несущих опухоли MOLM-13 (фиг.57). Следует отметить, что на Фиг.53, 54, 56 и 57 конъюгаты получали в присутствии бисульфита натрия.
[404] Для сравнения активности in vivo рассматриваемых конъюгатов, полученных с использованием или без использования группы, способной взаимодействовать с иминами, получали huMy9-6-лекарственное вещество 2 с или без использования 50 мкМ бисульфита натрия, и указанные конъюгаты использовали для лечения мышей, несущих ксенотрансплантаты опухоли HL60-QC. Приведенные ниже данные показывают, что конъюгат, составленный с или без 50 мкМ бисульфита натрия, обладал сопоставимым Т/С% при дозе лекарственного вещества ~20 мкг/кг, что указывает на отсутствие отрицательного влияния включения бисульфита натрия на этапе получения конъюгата на активность рассматриваемого конъюгата in vivo.
NaHSO3 | Минимальная эффективная доза (мкг/кг лекарственного вещества) | Т/С % |
- | 18 | 20 |
+ | 19 | 16 |
Пример 16
[405] Соединение 27b:
[406] (5-((2-меркапто-2-метилпропилтио)метил)-1,3-фенилен)диметанол: (5-(меркаптометил)-1,3-фенилен)диметанол (0,163 г, 0,885 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) в небольшом флаконе и добавляли мешалку. К указанному раствору добавляли триэтиламин (0,016 мл, 0,118 ммоль) с последующим добавлением 2,2-диметилтиирана (0,058 мл, 0,590 ммоль), полученную смесь закрывали и перемешивали в течение ночи (16 часов) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в дихлорметане, загружали на пластину с силикагелем для препаративной ТСХ (1000 микрон) и проявляли пластину, используя 10% метанол в дихлорметане. Полосу, соответствующую продукту, собирали, фильтровали с чистым этилацетатом и концентрировали, получая (5-((2-меркапто-2-метилпропилтио)метил)-1,3-фенилен)диметанол (0,095 г, 0,349 ммоль, выход 59,1%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 7,26 (с, 3Н), 4,69 (с, 4Н), 3,82 (с, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,17 (с, 1Н), 2,12 (шс, 2Н), 1,43 (с, 6Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 141,6, 138,9, 126,7, 124,3, 65,0, 49,0, 45,4, 38,4, 31,5; MC (m/z), прогнозируемое значение: 272,4, найденное значение 295,0 (M+Na). См. Фиг.30.
[407] Соединение 27 с:
[408] (5-((2-метил-2-(метилдисульфанил)пропилтио)метил)-1,3-фенилен)диметанол: (5-((2-меркапто-2-метилпропилтио)метил)-1,3-фенилен)диметанол (0,120 г, 0,440 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и 1,0 М калий-фосфатном буфере (рН 7) (5,00 мл) и охлаждали на ледяной бане (образованием продукта на уровне триллионных долей пренебрегали). Добавляли S-метилметансульфонотиоат (0,083 мл, 0,881 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи с постепенным (в течение 30 минут) нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, наносили на 500-микронные пластины для препаративной ТСХ и проявляли 66% этилацетатом в гексане. Полосу, соответствующую продукту, собирали, фильтровали с этилацетатом и концентрировали, получая (5-((2-метил-2-(метилдисульфанил)пропилтио)метил)-1,3-фенилен)диметанол (0,091 г, 0,286 ммоль, выход 64,9%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 7,27 (с, 3Н), 4,71 (с, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,94 (br s, 2Н), 1,38 (с, 6Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 141,6, 139,0, 126,7, 124,2, 65,0, 51,8, 44,0, 38,2, 26,7, 25,3; MC (m/z), прогнозируемое значение: 341,5, найденное значение 341,1 (M+Na). См. Фиг.30.
[409] Соединение 27d:
[410] (5-((2-метил-2-(метилдисульфанил)пропилтио)метил)-1,3-фенилен)диметанол (80 мг, 0,251 ммоль) в безводном дихлорметане (1,75 мл) охлаждали до -5°С на бане насыщенный раствор NaCl/лед. Добавляли триэтиламин (105 мкл, 0,753 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (50,7 мкл, 0,653 ммоль) при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение одного часа, после чего ее разбавляли холодным этилацетатом и добавляли лед. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали холодным этилацетатом. Органические экстракты промывали ледяной водой, а затем высушивали над безводным сульфатом магния и натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный (5-((2-метил-2-(метилдисульфанил)пропилтио)метил)-1,3-фенилен)-бис-(метилен)диметансульфонат использовали без дальнейшей очистки.
[411] К (5-((2-метил-2-(метилдисульфанил)пропилтио)метил)-1,3-фенилен)-бис-(метилен)диметансульфонату (119 мг, 0,251 ммоль) добавляли мономер IBD (177 мг, 0,602 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,75 мл) при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (173 мг, 1,253 ммоль) и оставляли перемешиваться реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию останавливали водой и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в глубоком вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (чистый ДХМ→2% МеОН/ДХМ). Фракции, содержавшие продукт, объединяли, концентрировали и очищали с помощью полупрепаративной ОФ-ВЭЖХ (С 18, А=деионизованная вода, В=ACN, 20 мл/мин). Фракции, содержавшие желательный продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая желательный продукт (46 мг, 21%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,19 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,77 (м, d, J=4,4 Гц, 2Н), 7,50 (с, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 7,19 (м, 4Н), 7,03 (т, J=7,2, 7,6 Гц, 2Н), 6,77 (с, 2Н), 5,14 (м, 4Н), 4,40 (м, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 3,70 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,41 (м. 2Н), 2,65 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,26 (с, 6Н). МС (m/z), рассч. значение 893,2 (М+Na)+; найденное значение 893,2 (М+Na)+, 911,2 (М+Н2О+Na)+, 929,2 (М+2H2O+Na)+, 945,1 (М+2H2O+K)+. См. Фиг.30.
[412] Соединение 27е и 27f:
[413] К охлажденному раствору (0°С) 27d (50 мг, 0,057 ммоль) в безводном дихлорметане (225 мкл) и этаноле (450 мкл) добавляли боргидрид натрия (0,651 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение пяти минут при 0°С, а затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью полупрепаративной ОФ-ВЭЖХ (С 18, А=деионизованная вода, В=ACN, 20 мл/мин). Фракции, содержащие желательный продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая моновосстановленный амин 27е (11 мг, 22%) МС (m/z), рассч. значение 895,3 (M+Na)+ найденное значение 895,2 (М+Na)+, 913,2 (М+H2O+Na)+, 929,2 (М+W+K)+, и дивосстановленный амин 27f (5 мг, 10%) МС (m/z), рассч. значение 897,3 (M+Na)+, найденное значение 897,3 (М+Na)+. См. Фиг.30.
[414] Соединение 27g:
[415] К перемешиваемому раствору 27е (10 мг, 0,011 ммоль) в метаноле (733 мкл) и ацетонитриле (880 мкл) добавляли трис(2-карбоксиэтил)фосфингидрохлорид (9,85 мг, 0,034 ммоль) в буфере 6,5 (147 мкл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Добавляли воду и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным раствором Nad, высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 27g (9 мг, 95%). МС (m/z), рассч. значение 849,3 (М+Na)+; найденное значение 849,2 (М+Na)+, 867,2 (М+K)+. См. Фиг.30.
[416] Соединение 27h:
[417] К перемешиваемому раствору 27g (9 мг, 10,88 мкмоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-ил-4-(пиридин-2-илдисульфанил)бутаноата (9,3 мг, 0,023 ммоль) в безводном дихлорметане (0,4 мл) добавляли безводный диизопропилэтиламин (9 мкл, 0,054 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С 18, CH3CN/H2O). Фракции, содержавшие продукт, объединяли, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 27h (5 мг, 44%). МС (m/z), рассч. значение 1064,3 (М+Na)+; найденное значение 1064,1 (М+Na)+, 1082,1 (М+H2O+Na)+, 1098,1 (М+H2O+K)+. См. Фиг.30.
Пример 17
[418] Соединение 28b:
[419] (5-(метил(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанол (52 мг, 0,172 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1,7 мл) и охлаждали до -5 на ацетон/ледяной бане. Вначале добавляли триэтиламин (0,120 мл, 0,862 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,040 мл, 0,517 ммоль). Смесь перемешивали на бане в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли холодным этилацетатом и трижды промывали холодной водой, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Димезилат отфильтровывали, концентрировали в вакууме и помещали в глубокий вакуум до полного высыхания. Указанный продукт использовали как есть непосредственно на следующем этапе.
[420] К (5-(метил(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)-бис-(метилен)диметансульфонату (72 мг, 0,156 ммоль) добавляли мономер IBD (115 мг, 0,39 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (108 мг, 0,780 ммоль) и оставляли перемешиваться реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Непосредственно в смесь при перемешивании добавляли воду (10 мл), что приводило к образованию белого осадка. Смесь фильтровали, а твердые вещества промывали дополнительными порциями воды. Затем твердое вещество растворяли в дихлорметане, экстрагировали водой, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая соединение 28b (104 мг, 78%), которое использовали на следующем этапе без дальнейшей обработки. МС (m/z), найденное значение 912,1 (М+2H2O+Na). См фиг.31.
[421] Соединение 28с и 28d:
[422] Соединение 28b (55 мг, 0,064 ммоль) растворяли в безводной смеси дихлорметана (0,4 мл) и этанола (0,8 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли боргидрид натрия (0,731 мг, 0,019 ммоль), растворенный в этаноле (100 мкл), смесь перемешивали в течение 5 минут и удаляли ледяную баню. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов, останавливали реакцию при низкой температуре путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и дихлорметана, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью полупрепаративной ОФ-ВЭЖХ (С18, А=деионизованная вода, В=ACN, 20 мл/мин). Фракции, содержавшие желательные продукты, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали с получением моноимина 28с (19 мг, 32%), МС (m/z), прогнозированное значение: 855,1, найденное значение: 896,2 (М+H2O+Na) и дивосстановленного амина 28d (22 мг, 38%) MS (m/z), прогнозированное значение: 857,1, найденное значение: 880,2 (М+Na)+. См. Фиг.31.
Пример 18
[423] Соединение 29b и 29с:
[424] Соединение 29а (60 мг, 0,043 ммоль) растворяли в безводной смеси дихлорметана (0,25 мл) и этанола (0,5 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли боргидрид натрия (0,493 мг, 0,013 ммоль), растворенный в этаноле (50 мкл), смесь перемешивали в течение 5 минут и удаляли ледяную баню. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 часов, останавливали реакцию при низкой температуре путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и дихлорметана, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью полупрепаративной ОФ-ВЭЖХ (С 18, А=деионизованная вода, В=ACN, 20 мл/мин). Фракции, содержавшие желательные продукты, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали с получением моноимина 29b (20 мг, 33%), МС (m/z), прогнозированное значение: 715,7, найденное значение: 715,2 (М+Na)+, 733,2 (М+Н2О+Na)+, 749,2 (M+H2O+K)+, и дивосстановленного амина 29 с (12 мг, 20%) МС (m/z), прогнозированное значение: 694,7, найденное значение: 717,2 (М+Na)+. См. Фиг.32.
Пример 19
[425] Соединение 30а:
[426] (5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)-бис-(метилен)диметансульфонат (0,566 г, 0,960 ммоль) растворяли в ацетоне (30 мл) и при энергичном перемешивании добавляли раствор иодида натрия (0,544 г, 3,63 ммоль), растворенного в ацетоне (2 мл). Реакцию контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат в гексане), через 2 часа реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и к остатку добавляли дихлорметан. Остающуюся в осадке твердую соль отфильтровали, фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали на силикагеле с помощью смеси этилацетат:гексан:дихлорметан 3:5:2, получая 3,5-бис-(иодметил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-N-(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)анилин (0,505 г, 0,773 ммоль, 74,5% выход) в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6,75 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,38 (с, 4Н), 3,63 (м, 14Н), 3,40 (с.3Н), 2,50 (с, 3Н), 1,38 (с, 6Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 148,7, 140,3, 117,3, 113,4, 71,9, 70,7, 70,6, 67,2, 59.8, 59,1, 53,5, 53,4, 51,8, 26,5, 25,6, 6,11; МС (m/z), рассч. значение 676,0 (М+Na)+. найденное значение 675,8 (М+Na)+. См. Фиг.33.
[427] Соединение 30b:
[428] Мономер IBD (0,060 г, 0,204 ммоль) растворяли в ацетоне (4 мл) в небольшом флаконе, добавляли мешалку с последующим добавлением 3,5-бис-(иодметил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-N-(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)анилина (0,167 г, 0,255 ммоль) и карбоната калия (0,070 г, 0,510 ммоль). Флакон закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали, а фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, экстрагировали водой, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 108 мг неочищенного материала. Неочищенный материал очищали на силикагеле с использованием 30% этилацетата с целью удаления дииодированного исходного материала, а затем 10% метанола в дихлорметане, получая желательный продукт 30b (21 мг, 0,026 ммоль, 13%). МС (m/z), прогнозированное значение: 819,1, найденное значение: 858,0 (М+K)+, 890,0 (М+СН3ОН+K)+. См. Фиг.33.
[429] Соединение 1d:
[430] Восстановленный мономер 3b (4,16 мг, 0,014 ммоль) растворяли в ацетоне (2 мл) в небольшом флаконе, добавляли мешалку с последующим добавлением 30b (10 мг, 0,012 ммоль) и карбоната калия (4,21 мг, 0,030 ммоль). Флакон закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с целью удаления ацетона, а затем растворяли в дихлорметане, экстрагировали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на С18, получая 1d (2,1 мг, 2,125 мкмоль, выход 17,42%). МС (m/z): найденное значение 1010,4 (М+Na)+. 1028,4 (М+H2O+Na)+. См. Фиг.33.
Пример 20 Синтез соединения 1
[431] Соединение 1:
[432] К перемешиваемой суспензии 1f (226 мг, 0,24 ммоль) в IPA (20 мл) и деионизированной воде (10 мл) добавляли бисульфит натрия (50 мг, 0,48 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь замораживали сухим льдом/ацетоном и лиофилизировали. Полученное белое рыхлое твердое вещество растворяли в CH3CN/H2O и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18, CH3CN/H2O). Фракции, содержавшие желательный продукт, объединяли, замораживали сухим льдом/ацетоном и лиофилизировали, получая желательное соединение 1 в виде белого рыхлого твердого вещества (179,6 мг, 5=71,6%). MC (m/z): найденное значение 1022,0 (М-Н)-. См. Фиг.38.
Пример 21 Синтез соединения 9с
[433] Соединение 9с:
[434] К перемешиваемому раствору 1 с (60 мг, 0,061 ммоль) в CF^CN (3 мл) добавляли свежеприготовленный раствор ТСЕР (49 мг, 0,17 ммоль соли ТСЕР и HCl нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН ~6,5, затем разбавляли 0,5 мл фосфатного буфера, рН 6,5) при комнатной температуре. Добавляли МеОН (2,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и деионизированной водой, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором Nad, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат упаривали и подвергали воздействию глубокого вакуума, получая 60 мг 1h в виде светло-желтоватой пены. MC (m/z): найденное значение 940,1 (М+Н)+. Его растворяли в метаноле (1,0 мл) и CH3CN (1,4 мл) с последующим добавлением иодуксусной кислоты (24 мг, 0,13 ммоль), деионизированной воды (0,1 мл) и карбоната калия (27 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (под контролем ЖХМС). Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония с целью закисления раствора, затем разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая соединение 9 с (57,8 мг, выход=91%), которое непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. MC (m/z): найденное значение 998,1 (М+Н)+. См. Фиг.12А.
[435] Соединение 9а:
[436] К перемешиваемому раствору соединения 9с (57,8 мг, 0,058 ммоль) в безводном дихлорметане (0,2 мл) и абсолютном этаноле (0,6 мл) добавляли NaBH4 (2,5 мг, 0,066 ммоль) при 0°С. Ледяную баню удаляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов, затем останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18, CH3CN/H2O). Фракции, содержащие продукт, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 9а (13,0 мг, выход=22%). МС (m/z), найденное значение 1000,0 (М+Н)+, 1015,9 (М+Н2О-Н)-. См. Фиг.12А.
[437] Соединение 9а:
[438] К раствору свободного тиола 1f (45 мг, 0,048 ммоль) и иодуксусной кислоты (18 мг, 0,096 ммоль) в метаноле (1,0 мл) и CH3CN (1,4 мл) добавляли деионизованную воду (0,1 мл) и карбонат калия (20 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (под контролем ЖХМС). Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония с целью закисления раствора, затем разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18, CH3CN/H2O). Фракции чистого продукта (согласно МС) экстрагировали дихлорметаном, упаривали до получения желательной кислоты 9а (18 мг, выход=38%). МС (m/z): найденное значение 1000,1 (М+H)+. См. Фиг.12В.
Пример 22 Синтез соединения 1d
[439] Соединение 1d:
[440] К перемешиваемому раствору соединения 1с (178 мг, 0,18 ммоль) в безводном дихлорметане (1,2 мл) и абсолютном этаноле или безводном метаноле (0,1 мл) по каплям добавляли 5-этил-2-метилпиридинборан (РЕМВ, 0,017 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и останавливали реакцию 88% муравьиной кислотой. Смесь подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3, разбавляли дихлорметаном, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в CH3CN/H2O/88% НСООН (5:1:0,05) и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18, CH3CN/H2O). Фракции, содержавшие чистый продукт, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 1d (56 мг, выход=31%). МС (m/z): найденное значение 988,1 (М+Н)+. См. Фиг.39.
[441] Соединение 1d:
[442] К перемешиваемому раствору соединения 1 с (71 мг, 0,072 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (0,8 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливали реакцию насыщенным раствором NaHCO3, разбавляли смесь дихлорметаном, разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в CH3CN/H2O/88% НСООН (5:1:0,05) и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, СН3СН/Н2О). Фракции, содержавшие чистый продукт, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 1d (17 мг, выход=24%). МС (m/z): найденное значение 988,1 (М+Н)+. Кроме того, восстанавливали непрореагировавший исходный материал 1с (24 мг, выход=34%). См. Фиг.40.
Пример 23 Синтез соединения 31с
[443] Соединение 31а:
[444] К раствору соединения 1f (57,8 мг, 0,061 ммоль) и метил-4-бромбутирата (22 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (1,0 мл) и CH3CN (1,0 мл) добавляли деионизованную воду (0,1 мл) и карбонат калия (17 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, смесь разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, CH3CN/H2O), получая желательный продукт 31а (14 мг, выход=22%) в виде желтоватой пены. МС (m/z): найденное значение 1042,1 (М+Н)+. См. Фиг.41.
[445] Соединение 31b:
[446] К раствору метилового эфира 31а (14 мг, 0,013 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) добавляли гидроксид триметилолова (36 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи на 80°С масляной бане до полного израсходования исходного материала. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NaCl/капельным добавлением 5%-ной HCl и насыщенным раствором NaCl, высушивали и фильтровали. Фильтрат упаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН), получая кислоту 31b в виде желтоватого твердого вещества (10,2 мг, выход=74%). МС (m/z): найденное значение 1028,2 (М+Н)+, 1044,1 (М+H2O-Н)-. См. Фиг.41.
[447] Соединение 31с:
[448] К раствору кислоты 31b (10,2 мг, 0,0099 ммоль) в безводном дихлорметане (0,5 мл) добавляли N-гидроксисукцинимид (3,4 мг, 0,03 ммоль) и PL-DCC (26 мг, 0,04 ммоль, 1,55 ммоль/г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали для удаления смолы. Смолу промывали дихлорметаном, затем этилацетатом. Фильтрат упаривали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, CH3CN/H2O). Фракции, содержавшие продукт, объединяли и лиофилизировали, получая NHS-эфир 31с в виде белого твердого вещества (3,6 мг, выход=32%). МС (m/z): найденное значение 1125,1 (M+H)+. См. Фиг.41.
Пример 24 Синтез соединения 32с
[449] Соединение 32а:
[450] К перемешиваемому раствору анилина 1а (339 мг, 1,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляли Вос-ангидрид (272 мг, 1,2 ммоль). Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/МеОН), получая соединение 32а (405 мг, выход=90%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl2): δ 7,00 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 4,38 (с, 4Н), 4,12 (с, 2h), 3,64 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,48-3,44 (м, 8Н), 3,40-3,38 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н); 1С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 154,65. 142,3, 142,1, 124,1, 122,7, 80,2, 71,6, 70,3, 70,1, 69,9, 68,5, 63,9, 58,65, 49,4, 28,1. См. Фиг.42.
[451] Соединение 32b:
[452] К перемешиваемому раствору соединения 32а (51 мг, 0,128 ммоль) в безводном дихлорметане добавляли триэтиламин (0,053 мл, 0,383 ммоль) при -5~-10°С. Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,026 мл, 0,332 ммоль) в течение 15 минут с помощью шприца. Смесь перемешивали при -5-10°С в течение 1 ч (ТСХ, ДХМ/МеОН 10:1). Реакцию останавливали смесью лед/вода, смесь разбавляли холодным этилацетатом, разделяли, органический слой промывали холодной водой, высушивали над безводным Na2SO4/MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток переносили в небольшую реакционную колбу с дихлорметаном, упаривали и подвергали воздействию глубокого вакуума. Остаток растворяли в безводном ДМФ (0,8 мл) с последующим добавлением мономера IBD (90 мг, 0,31 ммоль) и калия (53 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором Nad, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, CH3CN/H2O), получая соединение 32b (56 мг, 46%) в виде желтоватого твердого вещества. %). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,60 (с, 2Н), 7,38-7,36 (м, 3Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,13 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 5,21 (дд, J1=20,0 Гц, J2=12,4 Гц, 4Н), 4,49 (дт, J1=11,2 Гц, J2=4,0 Гц, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,76-3,48 (м, 14Н), 3,35 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н); МС (m/z): найденное значение 992,2 (М+H2O+Na)+, 1010,2 (М+H2O+Na)+. См. Фиг.42.
[453] Соединение 32с:
[454] К перемешиваемому раствору соединения 32b (56 мг, 0,059 ммоль) в безводном дихлорметане (0,3 мл) и абсолютном этаноле (0,9 мл) добавляли NaBH4 (2,7 мг, 0,07 ммоль) при 0°С. Ледяную баню удаляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов, затем останавливали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли дихлорметаном, разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18, CH3CN/Н2О). Выделенный исходный материал 32b массой 12 мг вновь подвергали воздействию восстановительных условий и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Все фракции, содержавшие чистый продукт, экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая соединение 32с (20,7 мг, выход=37%) в виде твердого светло-желтоватого вещества. МС (m/z): найденное значение 954,2 (М+Н)+. См. Фиг.42.
Пример 25
[455] Переносимость конъюгатов huMy9-6 исследовали на самках мышей CD-1. Животных наблюдали в течение семи дней до начала исследования и признали здоровыми. Мышам вводили однократную в/в инъекцию конъюгата и ежедневно отслеживали у животных потерю массы тела, заболеваемость или смертность, В Таблице 10 показано, что конъюгат huMy9-6-SPDB-1c, содержащий диимин и дисульфид, переносился в дозе менее 300 мкг/кг.В противоположность этому обнаружено, что моноиминные дисульфидные конъюгаты huMy9-6-SPDB-1f и huMy9-6-сульфо-SPDB-1f переносились лучше, причем их максимальная переносимая доза составила >729 мкг/кг и <750 мкг/кг, соответственно.
Таблица 10.
Данные сравнения переносимости для конъюгатов (А) huMy9-6-SPDB-1c, (В) huMy9-6-SPDB-1f, (С) huMy9-6-сульфо-SPDB-1f и (D) huMy9-6-BMPS-1f.
Пример 26
[456] Соединение 33b:
[457] Соединение 33а (20 г, 77 ммоль) добавляли в виде густой суспензии в безводном дихлорметане (100 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли уксусную кислоту (191 мл), что приводило к получению прозрачного раствора, который перемешивали при температуре 0°С до охлаждения. Через капельную воронку медленно добавляли по каплям азотную кислоту (26 мл, 581 ммоль). Ледяную баню удаляли, и полученный раствор продолжали перемешивать при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь разбавляли деионизированной водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали фильтрат в вакууме. Неочищенный остаток перекристаллизовывали с использованием смеси этилацетата и гексана. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном, получая соединение 33b в виде желтого рыхлого твердого вещества (13,8 г, выход=59%). 'Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 7,48-7,43 (м, 6Н), 7,25 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н), МС (m/z): 326,1 (М+Na)+. См. Фигуру 45.
Пример 27
[458] 3,5-бис-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) этил) анилин:
[459] Смесь (5-амино-1,3-фенилен)диметанола (11,78 г, 77 ммоль), 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната (15,3 г, 48,1 ммоль) и карбоната калия (13,28 г, 96 ммоль) в ДМФ (96 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло растворяли в дихлорметане (240 мл) и добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (18,09 г, 120 ммоль) и имидазол (9,80 г, 144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Очистка хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан) позволяла получить 3,5-бис-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)анилин (13 г, 52%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6,52 (с, 1Н), 6,40 (с, 2Н), 4,56 (с, 4Н), 3,60 (т, 2Н, J=5,2 Гц), 3,56 (м, 6Н), 3,46 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,20 (т, 2Н, J=5,2 Гц), 0.84 (с, 18Н), 0,00 (с, 12Н). МС (m/z): найденное значение 550,1 (М+Na)+. См. Фиг.46.
[460] 3,5-бис-(((трет-бутилдиметылсилш)окси)метил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-N-(2-метил-2-(метилдисулъфанил)пропил)анилин:
[461] К раствору 3,5-бис-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)анилина (6,7 г, 12,69 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли 2-(метилтио)изобутиральдегид (2,74 мл, 19,04 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (2,8 г, 1 экв.), хлорид цинка (II) (0,865 г, 6,35 ммоль) и сульфат магния (2,292 г, 19,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение пяти часов при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,8 г, 1 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном, концентрировали при пониженном давлении, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. Органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью Combiflash (EtOAc/гексан), получая 3,5-бис-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-N-(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)анилин (3,5 г, 40%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6,73 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 4,56 (с, 4Н), 3,65-3,51 (м, 14Н), 3,30 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,28 (с, 6Н), 0,84 (с, 18Н), 0,00 (с, 12Н). МС (m/z): найденное значение 684,2 (М+Na)+. См. Фиг.46.
[462] (5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(л1етилдисулъфаныл)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанол (1b):
[463] Фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (10,57 мл, 10,57 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3,5-бис-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-N-(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)анилина (3,5 г, 5,29 ммоль) в безводном ТГФ (65 мл) при 0°С на ледяной бане. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором NaCl, высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ) позволяла получить (5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанол (2 г, 87%). 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6.76 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,55 (с, 4Н), 3,65-3,51 (м, 14Н), 3,35 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,33 (с, 6Н); 13С-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 149,0, 142,35, 114,0, 111,1, 71,98, 70,7, 70,6, 70,5, 67,6, 65,5, 59,75, 59,1, 53,9. 51,9, 26,6, 25,7,20,75; MC (m/z): найденное значение 456,2 (М+Na+).См. Фиг.46.
Пример 28
[464] (5-(2-метил-2-(метилдисульфанш)пропилламино)-1,3-фенилен)диметанол:
[465] (5-амино-1,3-фенилен)диметанол (2,5 г, 16,32 ммоль) и 2-(метилдитио)изобутиральдегид (2,347 мл, 16,32 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в абсолютном этаноле (82 мл) до полного растворения (3 часа). Смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли боргидрид натрия (0,741 г, 19,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С, а затем медленно останавливали реакцию холодным 5% раствором HCl. Смесь разбавляли дихлорметаном и доводили рН до рН=8 насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном, а затем промывали насыщенным раствором NaCl. Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ) позволяла получить (5-(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропиламино)-1,3-фенилен)диметанол (3 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 6,62 (с, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 4,53 (с, 4Н), 3,13 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,32 (с, 6Н). См. Фиг.47.
Пример 29
[466] трет-бутил-9-гидрокси-8-метокси-6-оксо-12а,13-дигидро-бН-бензо[5,6][1,4]диазепин[1,2-а]индол-11(12Н)-карбоксилат:
[467] К раствору 9-гидрокси-8-метокси-11,12,12а,13-тетрагидро-6Н-бензо[5,6][1,4]диазепин[1,2-а]индол-6-она 3b (0,3 г, 1,012 ммоль) в метаноле (5,06 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,265 г, 1,215 ммоль), триэтиламин (0,212 мл, 1,519 ммоль) и DMAP (6,18 мг, 0,051 ммоль). После 5 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в дихлорметане и фильтровали через целит.Очистка хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/ДХМ) позволяла получить трет-бутил-9-гидрокси-8-метокси-6-оксо-12а,13-дигидро-6Н-бензо[5,6][1,4]диазепин[1,2-а]индол-11(12Н)-карбоксилат (0,21 г, 52%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 Гц, CDCl3): δ 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,18 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,39 (s, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,42 (м, 3Н), 2,74 (дд, J=3,6, 16,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н). См. Фиг.48.
Пример 30
[468] Получение и тестирование huMy9-6-31c
[469] В реакционной смеси, содержащей 2,0 мг/мл антитела huMy9-6 и 5 молярных эквивалентов соединения 31 с (предварительно обработанного 5-кратным избытком бисульфита натрия в 90:10 смеси ДМА:вода) в 50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)-буфере с рН 8,5 и сорастворителе 10% об/об ДМА (N,N-диметилацетамиде), обеспечивали образование конъюгата в течение 6 часов при 25°С. После реакции конъюгат очищали и заменяли буфер на буфер для состава, содержавший 250 мМ глицина, 10 мМ гистидина, 1% сахарозу, 0,01% Твин-20, 50 мкМ бисульфита натрия, рН 6,2, с помощью обессоливающей колонки NAP (Illustra Sephadex G-25 DNA Grade, GE Healthcare). Диализ осуществляли в этом же буфере в течение 4 часов при комнатной температуре, используя кассеты для диализа Slide-a-Lyzer (ThermoScientific 20000 MWCO).
[470] Было установлено, что очищенный конъюгат характеризовался в среднем 3,1 молекулами IGN, присоединенными на молекулу антитела (согласно UV-Vis при использовании молярных коэффициентов экстинкции ε330 нм=15,484 см-1 М-1, ε280 нм=30,115 см-1 М-1 для 1, и ε280 нм=207,000 см-1 М-1 для антитела My9-6), содержанием мономера 98% (согласно эксклюзионной хроматографии), содержанием неконъюгированного лекарственного вещества <0,2% (согласно двухколоночной обращенно-фазовой ВЭЖХ) и конечной концентрацией белка 0,4 мг/мл.
[471] Измерения активности конъюгатов huMy9-6 с 31 с in vitro при двух различных нагрузках лекарственного вещества показаны ниже. Оба конъюгата являлись высокоактивными по отношению к антиген-положительным клеткам HL60-QC, причем значения IC50 находились между 1,3-1,8 пМ. Блокирование антигена с использованием 1 мкМ неконъюгированного huMy9-6 значительно снижало активность, демонстрируя антигенную специфичность цитотоксического действия.
Конъюгат huMy9-6-31c | IC50 (ПМ) | IC50 (ПМ)блокирующего huMy9-6 | Окно специфичн ости |
3,1 IGN/антитело | 1,8 | 940 | 522 |
3,9 IGN/антитело | 1,3 | 790 | 608 |
Пример 31
[472] Эффективность различных конъюгатов in vivo на голых мышах, несущих опухоли
[473] В настоящем исследовании изучали противоопухолевую активность нескольких конъюгатов по изобретению на мышах с ослабленным иммунитетом (голых или ТКИН), предпочтительно, на самках голых мышей, несущих различные опухоли. В некоторых случаях, в дополнение или в качестве альтернативы, можно было использовать голых крыс. Конъюгаты, подлежащие тестированию, включали один или более из конъюгатов, описанных здесь. Различные линии опухолевых клеток, которые можно было использовать для инокуляции голых мышей, включали HL60/QC, MOLM-13, NB4, HEL92.1.7, OCI-AML3, KB и/или любые другие линии раковых клеток, признанные в данной области техники адекватной моделью для заболевания (например, рака). Некоторые критерии, которые можно применять для отбора линий опухолевых клеток, подходящих для оценки in vivo, включают: а) экспрессию антигена-мишени на опухолевой клетке, и б) чувствительность опухолевых клеток к неконъюгированному лекарственному веществу in vitro. Например, в качестве одного из руководств по определению типов рака, которые могут являться подходящими для лечения соединениями по изобретению, можно использовать скрининг чувствительности линий клеток in vitro, например, скрининг 60 линий клеток, описанный в Национальном институте рака США (см. Voskoglou-Nomikos et al., 2003, Clinical Cancer Res. 9; 42227-4239, включенную в настоящий документ посредством ссылки). Активност ь различных конъюгатов по отношению к различным линиям опухолевых клеток, выраженную в значениях IC50 (нМ), измеряли соответственно.
[474] Различные линии опухолевых клеток инокулировали в организмы голых или ТКИН-мышей с использованием практически такого же протокола, как описано в Примере 15. Например, приблизительно 1×106-5×107 опухолевых клеток (обычно 1×107) клеток/мышь подкожно инокулировали в объеме приблизительно 0,1-0,2 мл/мышь в область над правым плечом самок бестимусных голых мышей 6-недельного возраста. После достижения опухолью среднего размера ~100 мм3 (как правило, через 6-8 дней после инокуляции опухолевых клеток) мышей делили на группы случайным образом (например, n=5-8 на группу) по объему опухоли. Лечение начинали на следующий день после распределения, группы включали контрольную группу, получавшую соответствующую среду-носитель (200 мкл/инъекцию), или однократное лечение различными дозами (от 5 до 700. мкг/кг) вышеупомянутых конъюгатов лекарственных веществ (доза присоединенного лекарственного вещества 50 мкг/кг соответствовала дозе антитела приблизительно 2 мг/кг). Кроме того, можно было использовать расписания многократных дозировок (например, лечение в день 1, 3, 5 или в день 1, 4, 7).
[475] Измеряли медианный и средний объем опухолей в зависимости от времени, причем данные демонстрировали зависимую от дозы противоопухолевую активность рассматриваемых конъюгатов. Затем рассчитывали минимальную эффективную дозу и сравнивали ее с максимальной переносимой дозой.
Пример 32
[476] Получение huMy9-6-сульфо-SPDB-1d с использованием линкера 4-нитроРy-сульфо-SPDB
[477] Реакционную смесь, содержавшую 6 мг/мл антитела huMy9-6 и 5 молярных эквивалентов высокоактивного линкера N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата (20 мМ рабочий раствор в этаноле), инкубировали в течение 3 ч при 25°С в 50 мМ EPPS-буфере при рН 8. Непрореагировавший линкер удаляли с помощью обессоливающей колонки NAP (Illustra Sephadex G-25 DNA Grade, GE Healthcare). Измеренное на основе концентрации антител и ДТТ-высвобожденной концентрации нитропиридин-2-тиона с помощью спектроскопии в УФ и видимой части спектра (ε394 нм=14205 см-1 М-1 для 2-тио-4-нитропиридона) соотношение линкер-антитело (LAR) составило приблизительно 2,3.
[478] HuMy9-6, модифицированное линкером, разбавляли до 2 мг/мл в 50 мМ HEPES - буфере при рН 8,5, 10% объем/объем ДМА, и подвергали взаимодействию с 2 молярными эквивалентами соединения 1d на линкер (рабочий раствор 5 мМ в ДМА, 4,6 эквивалента на антитело) в течение 30 мин при 25°С. Завершение реакции обмена дисульфидных связей определяли, отслеживая увеличение оптической плотности при 394 нм с помощью УФ-спектроскопии.
[479] После реакции конъюгат очищали и заменяли буфер на раствор 250 мМ глицина, 10 мМ гистидина, 1% сахарозы, 0,01% твина-20, 50 мкМ бисульфита натрия при рН 6,2 с помощью обессоливающей колонки (G-25 Sephadex, fine grade, GE Healthcare).
[480] Обнаружено, что очищенный конъюгат характеризовался в среднем 2,1 присоединенными молекулами Id на антитело (согласно спектроскопии в УФ и видимой части спектра с использованием молярных коэффициентов экстинкции ε330 нм=15,484 см-1 М-1 и ε280 нм=30,115 см-1 М-1 для 1d и ε280 нм=207,000 см-1 М-1 для huMy9-6), 98% мономера (согласно эксклюзионной хроматографии), <1% неконъюгированного 1d (согласно экстракции ацетоном/обращенно-фазовой ВЭЖХ), 70% выходом белка и 32% общим выходом 1d. См. Фиг.60.
Claims (155)
1. Цитотоксическое соединение, представленное следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
М представляет собой -Н, Na+ или K+,
А и А' оба являются -О-,
R6 является -OR, где R является линейным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
X' представляет собой -Н,
Y' представляет собой -Н,
L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где:
W' и V являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -О-, -S-, -CH2-S-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)- и -SS-;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенным -SO3H;
Re выбран из -Н, линейного, разветвленного алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 3; а
J включает реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из -SH, -СООН и -СОЕ, где -СОЕ является N-гидроксисукцинимидным сложным эфиром;
L'' и L''' представляют собой -Н, и
G представляет собой -СН-,
при условии, что соединение не является любым из следующих соединений:
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R6 является -ОМе.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что:
Re является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где
n является целым числом, составляющим 2 или 3; а
Rk является -Н, -Me или -CH2CH2-NMe2.
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(СН2-СН2-O)n-Ме;
n является целым числом, составляющим 2 или 3;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является N-гидроксисукцинимидным сложным эфиром.
5. Соединение по п. 1, являющееся:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, являющееся:
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -S- и -CH2-S-;
Zs является -H или выбрана из любой из следующих формул:
где:
q является целым числом от 1 до 5;
D является -Н или -SO3M;
М является -Н или катионом, таким как Na+ или K+.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что W' является -N(Re)-.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что Rk является -Н или -Me.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg независимо выбрана из -Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me; а p равен 1.
14. Конъюгат, содержащий: цитотоксическое соединение и антитело, где цитотоксическое соединение включает связывающую группу, которая ковалентно связывает цитотоксическое соединение с антителом, где указанное цитотоксическое соединение представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
М представляет собой Н, Na+ или K+;
А и А' оба являются -О-,
R6 является -OR, где R является линейным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
X' представляет собой -Н,
Y' представляет собой -Н,
L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где:
W' и V являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -О-, -S-, -CH2-S-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)- и -SS-;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенным -SO3H;
Re выбран из -Н, линейного, разветвленного алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 3; а
J представляет собой -S- или -С(=O)-;
L'' и L''' представляют собой -Н, и
G представляет собой -СН-,
при условии, что соединение не является любым из следующих соединений:
15. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что R6 является -ОМе.
16. Конъюгат по п. 15, отличающийся тем, что:
Re является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где
n является целым числом, составляющим 2 или 3; а
Rk является -Н, -Me или -СН2СН2-NMe2.
17. Конъюгат по п. 15, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(СН2-СН2-O)n-Ме;
n является целым числом, составляющим 2 или 3;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -С(=O)-.
18. Конъюгат по п. 14, являющийся:
или его фармацевтически приемлемая соль,
где r является целым числом от 1 до 10.
19. Конъюгат по п. 18, отличающийся тем, что антитело является huMy9-6.
20. Конъюгат по п. 14, являющийся:
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -S-, -CH2-S- или -CH2NRe-;
n является целым числом, составляющим 2 или 3;
Zs присоединена к СВА и представляет собой:
связь;
где:
q является целым числом от 1 до 5; а
М является -Н или катионом, таким как Na+ или K+.
22. Конъюгат по п. 21, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
23. Конъюгат по п. 22, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где
Rk является -H или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
24. Конъюгат по п. 23, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me.
25. Конъюгат по п. 24, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
26. Конъюгат по п. 24, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg независимо выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а p равен 0, 1, 2 или 3.
27. Конъюгат по п. 26, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными, и выбраны из Н и Me; а p равен 1.
28. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что включает 1-10 цитотоксических соединений, причем каждое цитотоксическое соединение включает связывающую группу, присоединяющую указанное цитотоксическое соединение к антителу, и каждое цитотоксическое соединение в составе конъюгата одинаково.
29. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что антитело связывается с клетками-мишенями, выбранными из опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусом, клеток, инфицированных микроорганизмами, клеток, инфицированных паразитами, аутоиммунных клеток, активированных клеток, миелоидных клеток, активированных Т-клеток, В-клеток или меланоцитов; клеток, экспрессирующих CD4, CD6, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, ЕрСАМ, CanAg, CALLA или антигены Her-2, антигены Her-3; или клеток, экспрессирующих рецептор инсулиноподобного фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста и рецептор фолата.
30. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что антитело является антителом с модифицированной поверхностью, одноцепочечным антителом с модифицированной поверхностью или фрагментом антитела с модифицированной поверхностью.
31. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что антитело является моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела.
32. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что антитело является гуманизированным антителом, гуманизированным одноцепочечным антителом или фрагментом гуманизированного антитела.
33. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или конъюгата по любому из пп. 14-32, где рак выбран из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, плазмаклеточной миеломы, рака шейки матки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи и рака толстой кишки.
34. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества конъюгата, причем конъюгат выбран из:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где r является целым числом от 1 до 10, где рак выбран из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, плазмаклеточной миеломы, рака шейки матки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи и рака толстой кишки.
35. Способ по п. 34, где конъюгат представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ по п. 35, где антитело представляет собой huMy9-6.
37. Способ по п. 36, где рак представляет собой острый миелобластный лейкоз (ОМЛ).
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161443092P | 2011-02-15 | 2011-02-15 | |
US201161443062P | 2011-02-15 | 2011-02-15 | |
US61/443,062 | 2011-02-15 | ||
US61/443,092 | 2011-02-15 | ||
US201161483499P | 2011-05-06 | 2011-05-06 | |
US61/483,499 | 2011-05-06 | ||
PCT/US2012/025252 WO2012128868A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017131902A Division RU2748733C2 (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Цитотоксические производные бензодиазепина |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013141829A RU2013141829A (ru) | 2015-03-27 |
RU2631498C2 true RU2631498C2 (ru) | 2017-09-25 |
Family
ID=45755579
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017131902A RU2748733C2 (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Цитотоксические производные бензодиазепина |
RU2013142179A RU2621035C2 (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Способы получения конъюгатов |
RU2013141829A RU2631498C2 (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Цитотоксические производные бензодиазепина |
RU2017117634A RU2017117634A (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Способы получения конъюгатов |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017131902A RU2748733C2 (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Цитотоксические производные бензодиазепина |
RU2013142179A RU2621035C2 (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Способы получения конъюгатов |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017117634A RU2017117634A (ru) | 2011-02-15 | 2012-02-15 | Способы получения конъюгатов |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (12) | US8765740B2 (ru) |
EP (6) | EP3666289A1 (ru) |
JP (8) | JP6049642B2 (ru) |
KR (6) | KR20200141534A (ru) |
CN (5) | CN107050468A (ru) |
AU (5) | AU2012217719B2 (ru) |
BR (2) | BR112013020540B1 (ru) |
CA (4) | CA2825919C (ru) |
CY (2) | CY1117340T1 (ru) |
DK (2) | DK2675479T3 (ru) |
ES (2) | ES2567418T3 (ru) |
HK (1) | HK1186686A1 (ru) |
HR (2) | HRP20160164T1 (ru) |
HU (2) | HUE043976T2 (ru) |
IL (6) | IL279304B (ru) |
LT (1) | LT2675480T (ru) |
ME (1) | ME02381B (ru) |
MX (2) | MX346635B (ru) |
MY (2) | MY183977A (ru) |
PL (2) | PL2675479T3 (ru) |
PT (1) | PT2675480T (ru) |
RS (2) | RS58620B1 (ru) |
RU (4) | RU2748733C2 (ru) |
SG (4) | SG10202007640VA (ru) |
SI (2) | SI2675480T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600099B (ru) |
TW (1) | TWI617555B (ru) |
UA (1) | UA120696C2 (ru) |
WO (3) | WO2012112708A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201305386B (ru) |
Families Citing this family (158)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1789391B1 (en) | 2004-07-23 | 2017-06-28 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
RS52470B (en) | 2005-08-24 | 2013-02-28 | Immunogen Inc. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF PURE CONJUGATED MEDICINES |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
ES2732879T3 (es) | 2007-06-25 | 2019-11-26 | Endocyte Inc | Conjugados que contienen enlazantes espaciadores hidrófilos |
KR101984053B1 (ko) | 2009-02-05 | 2019-05-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규한 벤조디아제핀 유도체 |
JP5784592B2 (ja) | 2009-06-03 | 2015-09-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 抱合方法 |
ES2623057T3 (es) | 2010-04-15 | 2017-07-10 | Medimmune Limited | Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas |
BR112012026801B8 (pt) | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
TWI617555B (zh) | 2011-02-15 | 2018-03-11 | 免疫原公司 | 細胞毒性苯并二氮呯衍生物 |
MX369659B (es) | 2011-03-29 | 2019-11-15 | Immunogen Inc | Preparacion de conjugados de maitansinoides y anticuerpos mediante un proceso de una etapa. |
WO2013041606A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
AU2012322934B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-09-08 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
EA036202B1 (ru) | 2011-10-14 | 2020-10-14 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия |
CN103987384A (zh) | 2011-10-14 | 2014-08-13 | 西雅图基因公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物 |
CN103998449A (zh) | 2011-10-14 | 2014-08-20 | 斯皮罗根有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓 |
EP2793949B1 (en) | 2011-12-23 | 2018-08-22 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
JP6113717B2 (ja) * | 2012-04-04 | 2017-04-12 | 株式会社ペルセウスプロテオミクス | 抗cdh3(p−カドヘリン)抗体の薬剤コンジュゲート |
US9504756B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
MX368678B (es) | 2012-05-15 | 2019-10-11 | Seattle Genetics Inc | Conjugados enlazadores auto-estabilizantes. |
EP2872894B1 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-17 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
WO2014031566A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN109200290A (zh) | 2012-10-04 | 2019-01-15 | 伊缪诺金公司 | 使用pvdf膜纯化细胞结合剂细胞毒性剂缀合物 |
NZ707543A (en) * | 2012-10-12 | 2018-09-28 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
MX364326B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-psma. |
ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
JP6367204B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-08-01 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | 結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体 |
WO2014057118A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates |
ES2660029T3 (es) * | 2012-10-12 | 2018-03-20 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas |
SI2906248T1 (sl) | 2012-10-12 | 2019-02-28 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
EP2906251B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-09-27 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates |
RS53818B1 (en) | 2012-10-12 | 2015-06-30 | Spirogen Sàrl | PIROLOBENZODIAZEPINI I NJIHOVI conjugated |
LT2906298T (lt) | 2012-10-12 | 2018-12-27 | Adc Therapeutics Sa | Pirolbenzodiazepino-antikūno konjugatai |
EP2916872B1 (en) | 2012-11-09 | 2019-02-27 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
KR20150083121A (ko) * | 2012-11-12 | 2015-07-16 | 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 | 화합물, 및 컨쥬게이트의 제조방법 |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
CN105246894A (zh) * | 2012-12-21 | 2016-01-13 | 斯皮罗根有限公司 | 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物 |
US9562049B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-02-07 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP6482471B2 (ja) | 2012-12-21 | 2019-03-13 | バイオアライアンス コマンディテール フェンノートシャップ | 親水性の自壊性リンカー及びそのコンジュゲート |
HUE042373T2 (hu) | 2013-03-13 | 2019-06-28 | Seattle Genetics Inc | Aktív szenes szûrés benzodiazepin ADC-k tisztítására |
CN105142674B (zh) | 2013-03-13 | 2018-11-13 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和其结合物 |
CA2901575C (en) * | 2013-03-13 | 2022-08-30 | Seattle Genetics, Inc. | Cyclodextrin and antibody-drug conjugate formulations |
NZ710745A (en) * | 2013-03-13 | 2019-03-29 | Genentech Inc | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
CA2914189C (en) * | 2013-06-21 | 2023-03-14 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
MX2016002574A (es) | 2013-08-28 | 2016-06-14 | Stemcentrx Inc | Nuevos moduladores del homologo 6 (sez6) y metodos de uso. |
PE20160674A1 (es) | 2013-08-28 | 2016-07-21 | Stemcentrx Inc | Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones |
AU2014312210A1 (en) * | 2013-08-28 | 2016-04-07 | Abbvie Stemcentrx Llc | Engineered anti-DLL3 conjugates and methods of use |
JP6332773B2 (ja) * | 2013-09-02 | 2018-05-30 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 薬物と細胞結合分子との共役のための新規細胞毒性分子 |
WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3054986B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
MX2021008464A (es) | 2013-10-15 | 2023-03-03 | Seattle Genetics Inc | Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco. |
WO2015123265A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Seattle Genetics, Inc. | Selective reduction of proteins |
EA201691683A1 (ru) | 2014-02-21 | 2017-04-28 | ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи | Антитела против dll3 и конъюгаты антитело-лекарственное средство для применения при меланоме |
WO2015153401A1 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp | Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates |
BR112016026730A2 (pt) * | 2014-05-20 | 2017-12-12 | Immunogen Inc | métodos de caracterização e tratamento de leucemia mieloide aguda |
AU2015276821A1 (en) | 2014-06-20 | 2017-01-12 | Abgenomics International Inc. | Anti-folate receptor aplha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof |
WO2016008112A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Medshine Discovery Inc. | Linkers and application towards adc thereof |
EP3311846A1 (en) * | 2014-09-02 | 2018-04-25 | ImmunoGen, Inc. | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
KR102508023B1 (ko) * | 2014-09-03 | 2023-03-10 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포-결합제 및 세포독성 약물을 포함하는 콘주게이트 |
RS60751B1 (sr) | 2014-09-03 | 2020-10-30 | Immunogen Inc | Citotoksični derivati benzodiazepina |
US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2830385T3 (es) | 2014-09-12 | 2021-06-03 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-HER2 |
GB201416112D0 (en) * | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3197500A1 (en) * | 2014-09-17 | 2017-08-02 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines |
GB201419108D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Glythera Ltd | Materials and methods relating to linkers for use in antibody drug conjugates |
AU2015349985A1 (en) | 2014-11-19 | 2017-05-25 | Immunogen, Inc. | Process for preparing cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates |
CN107148285B (zh) | 2014-11-25 | 2022-01-04 | Adc治疗股份有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物 |
US20170182179A1 (en) * | 2014-12-09 | 2017-06-29 | Abbvie Inc. | Antibody Drug Conjugates with Cell Permeable BCL-XL Inhibitors |
US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
ES2747386T3 (es) | 2015-01-14 | 2020-03-10 | Bristol Myers Squibb Co | Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso |
MX2017009145A (es) * | 2015-01-14 | 2017-11-22 | Bristol Myers Squibb Co | Dimeros de benzodiazepina, conjugados de estos, y sus metodos de preparacion y uso. |
CA2979527A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates of pyrrolobenzodiazepine (pbd) prodrugs for treating disease |
EP3270903B1 (en) | 2015-03-17 | 2020-05-06 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-containing alkyne linking agents |
US9504694B2 (en) | 2015-03-19 | 2016-11-29 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Isoquinolidinobenzodiazepines |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
EA039619B1 (ru) * | 2015-05-20 | 2022-02-17 | Иммуноджен, Инк. | Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений |
GB201510010D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | King S College London | PDD and BPD compounds |
JP2018518506A (ja) | 2015-06-23 | 2018-07-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 大環状ベンゾジアゼピン二量体、その結合体の製造および使用 |
DK3313845T3 (da) * | 2015-06-29 | 2020-11-16 | Immunogen Inc | Konjugater af cysteinmanipulerede antistoffer |
CA2989321A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Immunogen, Inc. | Anti-cd123 antibodies and conjugates and derivatives thereof |
AU2016297608B2 (en) * | 2015-07-21 | 2021-02-18 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
GB201514928D0 (en) | 2015-08-21 | 2015-10-07 | King S College London | PDD compounds |
US20180339985A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-11-29 | Femtogenix Limited | Pdd compounds |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
EP4335851A3 (en) * | 2015-11-25 | 2024-06-05 | ImmunoGen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
KR20180117102A (ko) | 2016-01-08 | 2018-10-26 | 바이오얼라이언스 씨.브이. | 사가 항-psgl-1 항체 및 이들의 용도 |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
EA201891723A1 (ru) * | 2016-02-05 | 2018-12-28 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Gcc-направленные конъюгаты антитело-лекарство |
KR20180105233A (ko) * | 2016-02-05 | 2018-09-27 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포 결합제-세포독성제 접합체를 제조하기 위한 효율적인 방법 |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
SG11201807827VA (en) | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
US20200323991A1 (en) * | 2016-03-29 | 2020-10-15 | Endocyte, Inc. | Pbd conjugates for treating diseases |
SG11201807652SA (en) * | 2016-04-20 | 2018-10-30 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Derivatives of amanita toxins and their conjugation to a cell binding molecule |
TW201805309A (zh) | 2016-04-21 | 2018-02-16 | 艾伯維史坦森特瑞斯有限責任公司 | 新穎抗-bmpr1b抗體及使用方法 |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
TW201808936A (zh) | 2016-05-18 | 2018-03-16 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物 |
EP3475284B1 (en) | 2016-06-24 | 2022-11-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2018031690A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates with self-stabilizing linkers having improved physiochemical properties |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
CN110300600A (zh) | 2016-11-02 | 2019-10-01 | 伊缪诺金公司 | 利用抗体-药物缀合物和parp抑制剂的组合治疗 |
WO2018085555A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof |
US10287256B2 (en) | 2016-11-23 | 2019-05-14 | Immunogen, Inc. | Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives |
JP7244987B2 (ja) | 2016-12-14 | 2023-03-23 | シージェン インコーポレイテッド | 多剤抗体薬物コンジュゲート |
MD3558391T2 (ro) | 2016-12-23 | 2022-05-31 | Immunogen Inc | Imunoconjugate care țintesc ADAM9 și procedee de utilizare a acestora |
US20180230218A1 (en) | 2017-01-04 | 2018-08-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
JP7246321B2 (ja) | 2017-01-24 | 2023-03-27 | インネイト ファーマ | NKp46結合物質 |
CN110225904B (zh) * | 2017-01-25 | 2023-10-27 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法 |
EP3577138A1 (en) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP6671555B2 (ja) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体 |
SG11201908325PA (en) | 2017-03-24 | 2019-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
WO2018183494A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Immunogen, Inc. | Cd19-targeting antibody-drug conjugates |
CN106841192B (zh) * | 2017-04-18 | 2019-05-03 | 乐凯(沈阳)科技产业有限责任公司 | 一种二氮杂卓结构指示剂检测甲醛方法及其应用 |
CN110582505B (zh) | 2017-04-18 | 2021-04-02 | 免疫医疗有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂*缀合物 |
US20180346488A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
AU2018254463B2 (en) * | 2017-04-20 | 2022-05-12 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives |
BR112019021880A2 (pt) | 2017-04-20 | 2020-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga |
WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
BR112019026564A2 (pt) | 2017-06-14 | 2020-06-30 | Adc Therapeutics Sa | regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19 |
AU2018305726B2 (en) * | 2017-07-26 | 2022-09-15 | The University Of Queensland | Disulfide bond containing compounds and uses thereof |
RS62928B1 (sr) | 2017-08-18 | 2022-03-31 | Medimmune Ltd | Konjugati pirolobenzodiazepina |
IL301638B1 (en) | 2017-09-29 | 2024-05-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Conjugation of an antibody with a pyrrolobenzodiazepine derivative |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
TW201922294A (zh) | 2017-10-31 | 2019-06-16 | 美商伊繆諾金公司 | 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療 |
WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
US11638760B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
TW202413360A (zh) | 2017-12-28 | 2024-04-01 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物 |
AU2019206587A1 (en) * | 2018-01-12 | 2020-08-06 | Immunogen, Inc. | Methods for antibody drug conjugation, purification, and formulation |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
CN112119098A (zh) | 2018-03-28 | 2020-12-22 | 田边三菱制药株式会社 | cMET单克隆结合剂的药物缀合物及其用途 |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
TW202003048A (zh) | 2018-05-15 | 2020-01-16 | 美商伊繆諾金公司 | 用抗體-藥物偶聯物及flt3抑制劑之組合治療 |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
US10851117B2 (en) | 2018-11-12 | 2020-12-01 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
WO2020102053A1 (en) | 2018-11-12 | 2020-05-22 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN111393502B (zh) * | 2019-01-03 | 2022-04-29 | 北京京东方技术开发有限公司 | 一种类肽及其制备方法和用途 |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
CN113661172A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-16 | 伊缪诺金公司 | 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物 |
PL3958977T3 (pl) | 2019-04-26 | 2024-03-11 | Immunogen, Inc. | Pochodne kamptotecyny |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
EP4132588A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-02-15 | Seagen Inc. | Charge variant linkers |
EP4251207A1 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Innate Pharma | Treatment of cancer |
WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
JP2024511360A (ja) | 2021-03-18 | 2024-03-13 | シージェン インコーポレイテッド | 生体活性化合物の内部移行複合体からの選択的薬物放出 |
KR20230158005A (ko) | 2021-03-18 | 2023-11-17 | 씨젠 인크. | 생물학적 활성 화합물의 내재화된 접합체로부터의 선택적 약물 방출 |
IL310764A (en) | 2021-08-13 | 2024-04-01 | Immunogen Inc | Improved methods for the preparation of cytotoxic benzodiazepine derivatives |
WO2023227660A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Innate Pharma | Nectin-4 binding agents |
WO2024015830A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Epcam immunoconjugates and uses thereof |
TW202409080A (zh) * | 2022-07-26 | 2024-03-01 | 美商沙塔克實驗室股份有限公司 | 用於治療卵巢癌之組合療法 |
WO2024076973A1 (en) * | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Brown University | Compositions and methods of delivering large proteins |
WO2024129756A1 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Seagen Inc. | Site-specific engineered cysteine antibody drug conjugates |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2314309C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
RU2338747C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
WO2009016647A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
WO2010091150A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
EA201070163A1 (ru) * | 2007-07-19 | 2010-08-30 | Санофи-Авентис | Цитотоксические средства, включающие новые производные томаймицина, и их терапевтическое применение |
Family Cites Families (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU11248A1 (ru) | 1927-03-29 | 1929-09-30 | В.С. Григорьев | Способ очистки антрацена |
US3453266A (en) | 1966-03-14 | 1969-07-01 | American Home Prod | 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides |
US3506646A (en) | 1966-06-27 | 1970-04-14 | American Home Prod | Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides |
US3763183A (en) | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
US3860600A (en) | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
US3875162A (en) | 1973-07-26 | 1975-04-01 | Squibb & Sons Inc | Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds |
US4003905A (en) | 1974-12-11 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diels-alder adducts of benzdiazepines |
US4342771A (en) | 1981-01-02 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
JPS57131791A (en) | 1980-12-31 | 1982-08-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Benzodiazepine derivative and its preparation |
US4444688A (en) | 1981-05-11 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazobenzothiadiazepines |
US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
JP2920385B2 (ja) | 1988-08-18 | 1999-07-19 | 武田薬品工業株式会社 | 1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン誘導体,その製造法および用途 |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5885793A (en) | 1991-12-02 | 1999-03-23 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
EP0563475B1 (en) | 1992-03-25 | 2000-05-31 | Immunogen Inc | Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
JPH08176070A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | ジデプシド誘導体及びpi3キナーゼ阻害剤 |
JPH08175990A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | Pi3キナーゼ阻害剤とその製造法 |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
MX9708026A (es) | 1995-04-20 | 1997-11-29 | Pfizer | Derivados del acido arislfulfonil hidroxamico, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DE69624081T2 (de) | 1995-12-20 | 2003-06-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Matrix-metalloprotease Inhibitoren |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
CA2244897C (en) | 1996-03-05 | 2006-04-11 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
ATE217315T1 (de) | 1996-07-18 | 2002-05-15 | Pfizer | Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren |
SK21499A3 (en) | 1996-08-23 | 2000-05-16 | Pfizer | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP3338064B2 (ja) | 1997-01-06 | 2002-10-28 | ファイザー・インク | 環状スルホン誘導体 |
IL131042A0 (en) | 1997-02-03 | 2001-01-28 | Pfizer Prod Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
JP2000507975A (ja) | 1997-02-07 | 2000-06-27 | ファイザー・インク | N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用 |
IL131123A0 (en) | 1997-02-11 | 2001-01-28 | Pfizer | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
DK0961780T3 (da) | 1997-02-12 | 2007-08-27 | Electrophoretics Ltd | Proteinmarkörer for lungecancer og anvendelse deraf |
WO1999006587A2 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
IL134300A (en) | 1997-08-08 | 2004-07-25 | Pfizer Prod Inc | Derivatives of aryloxyacrylylsulfonaminoaminoxamic acid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs for the treatment of arthritis, cancer and other diseases characterized by the activity of metalloproteinase-13 of matrix |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
US6156746A (en) | 1998-08-25 | 2000-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents |
DE69907977T2 (de) | 1998-08-27 | 2004-07-22 | Spirogen Ltd., Ryde | Pyrrolobenzodiazepine |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
ES2213985T3 (es) | 1998-11-05 | 2004-09-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico. |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
KR100838617B1 (ko) | 1999-02-10 | 2008-06-16 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
FR2800507B1 (fr) | 1999-10-27 | 2002-01-04 | Valeo Systemes Dessuyage | Commutateur electrique rotatif, notamment pour un moteur d'essuie-glace de vehicule automobile |
JP3287409B2 (ja) | 1999-10-28 | 2002-06-04 | 日本精工株式会社 | ロック機構付シートベルト用リトラクターを備えたシートベルト装置 |
PL203782B1 (pl) | 1999-11-05 | 2009-11-30 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
EP1242401B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-12-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
US6573293B2 (en) | 2000-02-15 | 2003-06-03 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
CA2410453A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neuroprotective peptides |
EP1332209B1 (en) | 2000-09-08 | 2009-11-11 | Universität Zürich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
AU2002236765A1 (en) | 2001-01-16 | 2002-07-30 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
WO2003018057A1 (fr) | 2001-07-26 | 2003-03-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3 |
US6703414B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-03-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Device and method for treating restenosis |
WO2003034997A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
AU2002349912A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
WO2003037886A2 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7538195B2 (en) * | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
CA2489779A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
BR0312752A (pt) | 2002-07-10 | 2005-04-26 | Applied Research Systems | Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil |
WO2004013093A2 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
US6913748B2 (en) | 2002-08-16 | 2005-07-05 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
EP1578446B1 (en) | 2002-11-07 | 2015-04-08 | ImmunoGen, Inc. | Anti-cd33 antibodies and method for treatment of acute myeloid leukemia using the same |
FR2850654A1 (fr) | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2003215810B2 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
US6884799B2 (en) | 2003-03-31 | 2005-04-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and process thereof |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
US7511032B2 (en) | 2003-10-22 | 2009-03-31 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
EP1723152B1 (en) | 2004-03-09 | 2015-02-11 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
DK1791565T3 (en) | 2004-09-23 | 2016-08-01 | Genentech Inc | Cysteingensplejsede antibodies and conjugates |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2005316844A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
US7301019B2 (en) | 2005-01-21 | 2007-11-27 | Immunogen, Inc. | Method for the preparation of maytansinoid esters |
JP5165387B2 (ja) | 2005-02-11 | 2013-03-21 | イムノゲン インコーポレーティッド | 安定な薬物複合体を調製するための方法 |
PL1902131T3 (pl) | 2005-07-08 | 2010-05-31 | Univ Zuerich | Prezentacja fagowa z zastosowaniem kotranslacyjnej translokacji polipeptydów fuzyjnych |
US7772485B2 (en) | 2005-07-14 | 2010-08-10 | Konarka Technologies, Inc. | Polymers with low band gaps and high charge mobility |
ITRM20050416A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Uni Degli Studi Di Roma Tor Vergata | Derivati delle benzodiazepine e loro usi in campo medico. |
WO2007021674A2 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of acylating maytansinol with chiral amino acids |
RS52470B (en) | 2005-08-24 | 2013-02-28 | Immunogen Inc. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF PURE CONJUGATED MEDICINES |
ATE427949T1 (de) | 2005-10-05 | 2009-04-15 | Spirogen Ltd | 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
ATE527262T1 (de) | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
US7465724B2 (en) | 2006-02-13 | 2008-12-16 | Council Of Scientific And Industrial Research | Bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof |
NZ597251A (en) | 2006-05-30 | 2013-08-30 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
EP1864682A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-12 | Sanofi-Aventis | Leptomycin derivatives |
CA2683568A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered anti-muc16 antibodies and antibody drug conjugates |
US20100003641A1 (en) | 2007-08-15 | 2010-01-07 | Hansen John P | Dental crown system |
EP2198022B1 (en) | 2007-09-24 | 2024-03-06 | University Of Zurich | Designed armadillo repeat proteins |
WO2009134976A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Immunogen, Inc | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
KR20230003298A (ko) | 2008-04-30 | 2023-01-05 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
GB0819095D0 (en) * | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
CN102596992B (zh) | 2009-02-12 | 2015-09-09 | 詹森生物科技公司 | 基于ⅲ型纤连蛋白结构域的支架组合物、方法及用途 |
ES2513915T3 (es) * | 2009-04-24 | 2014-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
EP2485150A1 (en) | 2009-05-18 | 2012-08-08 | Shuhei Nishiyama | Meta-information sharing distributed database system in virtual single memory storage |
JP2013506709A (ja) * | 2009-10-06 | 2013-02-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
UA123257C2 (uk) * | 2010-02-24 | 2021-03-10 | Іммуноджен, Інк. | Виділений поліпептид, що кодує антитіло до рецептора фолієвої кислоти 1 |
PT2528625E (pt) | 2010-04-15 | 2013-10-17 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas |
BR112012026801B8 (pt) * | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
ES2623057T3 (es) | 2010-04-15 | 2017-07-10 | Medimmune Limited | Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas |
EP2640727B1 (en) | 2010-11-17 | 2015-05-13 | Genentech, Inc. | Alaninyl maytansinol antibody conjugates |
TWI617555B (zh) * | 2011-02-15 | 2018-03-11 | 免疫原公司 | 細胞毒性苯并二氮呯衍生物 |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP2015202619A (ja) * | 2014-04-14 | 2015-11-16 | 独立行政法人 国立印刷局 | 凹版版面 |
-
2012
- 2012-02-15 TW TW101104846A patent/TWI617555B/zh active
- 2012-02-15 CN CN201610950438.5A patent/CN107050468A/zh active Pending
- 2012-02-15 WO PCT/US2012/025292 patent/WO2012112708A1/en active Application Filing
- 2012-02-15 RU RU2017131902A patent/RU2748733C2/ru active
- 2012-02-15 MY MYPI2013002960A patent/MY183977A/en unknown
- 2012-02-15 CA CA2825919A patent/CA2825919C/en active Active
- 2012-02-15 PL PL12705600.0T patent/PL2675479T3/pl unknown
- 2012-02-15 RS RS20190394A patent/RS58620B1/sr unknown
- 2012-02-15 EP EP20153273.6A patent/EP3666289A1/en active Pending
- 2012-02-15 MX MX2013009420A patent/MX346635B/es active IP Right Grant
- 2012-02-15 JP JP2013554575A patent/JP6049642B2/ja active Active
- 2012-02-15 RU RU2013142179A patent/RU2621035C2/ru active
- 2012-02-15 ME MEP-2016-59A patent/ME02381B/me unknown
- 2012-02-15 EP EP12705761.0A patent/EP2675480B1/en active Active
- 2012-02-15 BR BR112013020540-7A patent/BR112013020540B1/pt active IP Right Grant
- 2012-02-15 KR KR1020207035392A patent/KR20200141534A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-15 RU RU2013141829A patent/RU2631498C2/ru active
- 2012-02-15 US US13/397,195 patent/US8765740B2/en active Active
- 2012-02-15 MY MYPI2013002959A patent/MY169448A/en unknown
- 2012-02-15 DK DK12705600.0T patent/DK2675479T3/en active
- 2012-02-15 WO PCT/US2012/025257 patent/WO2012112687A1/en active Application Filing
- 2012-02-15 DK DK12705761.0T patent/DK2675480T3/en active
- 2012-02-15 CN CN201710188948.8A patent/CN107335061B/zh active Active
- 2012-02-15 SG SG10202007640VA patent/SG10202007640VA/en unknown
- 2012-02-15 MX MX2013009417A patent/MX343337B/es active IP Right Grant
- 2012-02-15 SG SG10201601046QA patent/SG10201601046QA/en unknown
- 2012-02-15 KR KR1020197018885A patent/KR20190089048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-15 CN CN202110553208.6A patent/CN113896731A/zh active Pending
- 2012-02-15 KR KR1020137024312A patent/KR20140010076A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-15 HU HUE12705761A patent/HUE043976T2/hu unknown
- 2012-02-15 SG SG2013053780A patent/SG191965A1/en unknown
- 2012-02-15 IL IL279304A patent/IL279304B/en unknown
- 2012-02-15 SI SI201231578T patent/SI2675480T1/sl unknown
- 2012-02-15 SI SI201230460T patent/SI2675479T1/sl unknown
- 2012-02-15 AU AU2012217719A patent/AU2012217719B2/en active Active
- 2012-02-15 US US13/984,762 patent/US9534000B2/en active Active
- 2012-02-15 UA UAA201310945A patent/UA120696C2/uk unknown
- 2012-02-15 JP JP2013554574A patent/JP5826863B2/ja active Active
- 2012-02-15 CN CN201280014480.6A patent/CN103687623B/zh active Active
- 2012-02-15 EP EP12705600.0A patent/EP2675479B1/en active Active
- 2012-02-15 KR KR1020197012764A patent/KR20190051081A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-02-15 EP EP18213740.6A patent/EP3498303A1/en not_active Withdrawn
- 2012-02-15 PT PT12705761T patent/PT2675480T/pt unknown
- 2012-02-15 WO PCT/US2012/025252 patent/WO2012128868A1/en active Application Filing
- 2012-02-15 KR KR1020207035369A patent/KR20200140939A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-15 LT LTEP12705761.0T patent/LT2675480T/lt unknown
- 2012-02-15 CN CN201280018499.8A patent/CN103702686B/zh active Active
- 2012-02-15 CA CA2824864A patent/CA2824864C/en active Active
- 2012-02-15 ES ES12705600.0T patent/ES2567418T3/es active Active
- 2012-02-15 RS RS20160186A patent/RS54667B1/en unknown
- 2012-02-15 ES ES12705761T patent/ES2717657T3/es active Active
- 2012-02-15 RU RU2017117634A patent/RU2017117634A/ru unknown
- 2012-02-15 EP EP12707186.8A patent/EP2675481A1/en not_active Withdrawn
- 2012-02-15 CA CA3034596A patent/CA3034596C/en active Active
- 2012-02-15 KR KR1020137023868A patent/KR20140010067A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-15 HU HUE12705600A patent/HUE028736T2/en unknown
- 2012-02-15 IL IL293365A patent/IL293365A/en unknown
- 2012-02-15 CA CA3110544A patent/CA3110544A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-15 SG SG2013053632A patent/SG191955A1/en unknown
- 2012-02-15 US US13/397,205 patent/US9353127B2/en active Active
- 2012-02-15 BR BR112013019913-0A patent/BR112013019913B1/pt active IP Right Grant
- 2012-02-15 PL PL12705761T patent/PL2675480T3/pl unknown
- 2012-02-15 EP EP16150802.3A patent/EP3053600B1/en active Active
- 2012-02-15 AU AU2012231640A patent/AU2012231640B2/en active Active
-
2013
- 2013-03-14 US US13/827,355 patent/US8889669B2/en active Active
- 2013-07-17 ZA ZA2013/05386A patent/ZA201305386B/en unknown
- 2013-08-14 IL IL227963A patent/IL227963A/en active IP Right Grant
- 2013-08-14 IL IL227964A patent/IL227964A/en active IP Right Grant
- 2013-12-27 HK HK13114335.0A patent/HK1186686A1/zh unknown
-
2014
- 2014-10-10 US US14/512,059 patent/US9169272B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-09 US US14/849,270 patent/US9434748B2/en active Active
- 2015-10-14 JP JP2015202619A patent/JP6216356B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-05 AU AU2016200752A patent/AU2016200752B2/en not_active Ceased
- 2016-02-15 HR HRP20160164TT patent/HRP20160164T1/hr unknown
- 2016-03-24 CY CY20161100252T patent/CY1117340T1/el unknown
- 2016-04-08 SM SM201600099T patent/SMT201600099B/xx unknown
- 2016-04-13 US US15/097,979 patent/US9868791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-27 US US15/221,255 patent/US9840564B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-10 US US15/645,597 patent/US10179818B2/en active Active
- 2017-07-14 ZA ZA2017/04808A patent/ZA201704808B/en unknown
- 2017-08-15 US US15/677,846 patent/US10364294B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-17 IL IL254055A patent/IL254055A0/en active IP Right Grant
- 2017-08-23 IL IL254128A patent/IL254128A0/en unknown
- 2017-09-22 JP JP2017182007A patent/JP6526138B2/ja active Active
- 2017-11-28 AU AU2017268554A patent/AU2017268554B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-11-30 US US16/205,609 patent/US10570212B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-03-22 CY CY20191100338T patent/CY1121532T1/el unknown
- 2019-03-25 HR HRP20190576TT patent/HRP20190576T1/hr unknown
- 2019-04-24 JP JP2019082629A patent/JP6703632B2/ja active Active
- 2019-11-13 AU AU2019264595A patent/AU2019264595A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-08 JP JP2020082654A patent/JP2020143102A/ja active Pending
-
2021
- 2021-05-10 US US17/316,241 patent/USRE49918E1/en active Active
- 2021-10-13 JP JP2021167884A patent/JP2022009073A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-29 JP JP2023201247A patent/JP2024026207A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2314309C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
RU2338747C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
EA201070163A1 (ru) * | 2007-07-19 | 2010-08-30 | Санофи-Авентис | Цитотоксические средства, включающие новые производные томаймицина, и их терапевтическое применение |
WO2009016647A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
WO2010091150A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2631498C2 (ru) | Цитотоксические производные бензодиазепина | |
AU2019206132B9 (en) | Cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
NZ613121B2 (en) | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |