RU2013120544A - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2013120544A
RU2013120544A RU2013120544/10A RU2013120544A RU2013120544A RU 2013120544 A RU2013120544 A RU 2013120544A RU 2013120544/10 A RU2013120544/10 A RU 2013120544/10A RU 2013120544 A RU2013120544 A RU 2013120544A RU 2013120544 A RU2013120544 A RU 2013120544A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antibody
sequence shown
Prior art date
Application number
RU2013120544/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2603078C2 (ru
Inventor
Андреа ПФАЙФЕР
Андреас МУС
ЛЕВЕН Фред ВАН
Мария ПИХЛГРЕН
Оскар АДОЛЬФССОН
Original Assignee
Ац Иммуне С.А.
Католике Университейт Левен
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44947048&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2013120544(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ац Иммуне С.А., Католике Университейт Левен filed Critical Ац Иммуне С.А.
Publication of RU2013120544A publication Critical patent/RU2013120544A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2603078C2 publication Critical patent/RU2603078C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G01N2800/2821—Alzheimer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

1. Антитело или его функциональная часть, где указанное антитело узнает и специфично связывается с фосфоэпитопом на Tau-белке млекопитающего или на его фрагменте, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания по отношению к растворимому и нерастворимому Tau-белку, и модулируют уровни растворимого и нерастворимого Tau.2. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела модулируют уровни растворимого и нерастворимого Tau в мозге млекопитающего.3. Антитело по п.2 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела модулируют уровни растворимого и нерастворимого Tau в коре головного мозга и/или гиппокампе.4. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни общего растворимого Tau-белка.5. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни растворимого фосфорилированного Tau-белка.6. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни парных спиральных филаментов, содержащих гиперфосфорилированный Tau-белок.7. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни общего растворимого Tau-белка, растворимого фосфорилированного Tau-белка и pTau парных спиральных филаментов.8. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанным млекопитающим является человек.9. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела имеют константу диссоциации по мень

Claims (120)

1. Антитело или его функциональная часть, где указанное антитело узнает и специфично связывается с фосфоэпитопом на Tau-белке млекопитающего или на его фрагменте, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания по отношению к растворимому и нерастворимому Tau-белку, и модулируют уровни растворимого и нерастворимого Tau.
2. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела модулируют уровни растворимого и нерастворимого Tau в мозге млекопитающего.
3. Антитело по п.2 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела модулируют уровни растворимого и нерастворимого Tau в коре головного мозга и/или гиппокампе.
4. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни общего растворимого Tau-белка.
5. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни растворимого фосфорилированного Tau-белка.
6. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни парных спиральных филаментов, содержащих гиперфосфорилированный Tau-белок.
7. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела снижают уровни общего растворимого Tau-белка, растворимого фосфорилированного Tau-белка и pTau парных спиральных филаментов.
8. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанным млекопитающим является человек.
9. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела имеют константу диссоциации по меньшей мере 10 нМ.
10. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела имеют константу диссоциации по меньшей мере 5 нМ, по меньшей мере 2 нМ, по меньшей мере 1 нМ, по меньшей мере 500 пМ, по меньшей мере 300 пМ, по меньшей мере 200 пМ, по меньшей мере 100 пМ.
11. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела имеют константу скорости ассоциации 104 M-1c-1 или больше; 105 М-1с-1 или больше, 106 М-1с-1 или больше.
12. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания с константой диссоциации по меньшей мере 4 нМ и константой скорости ассоциации 105 М-1с-1 или больше.
13. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания с константой диссоциации по меньшей мере 3 нМ и константой скорости ассоциации 106 М-1с-1 или больше.
14. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания с константой диссоциации по меньшей мере 2 нМ и константой скорости ассоциации 104 М-1с-1 или больше.
15. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания с константой диссоциации по меньшей мере 1 нМ и константой скорости ассоциации 105 М-1с-1 или больше.
16. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания с константой диссоциации по меньшей мере 200 пМ и константой скорости ассоциации 105 M-1c-1 или больше.
17. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела обладают высокой аффинностью связывания с константой диссоциации по меньшей мере 100 пМ и константой скорости ассоциации 106 М-1с-1 или больше.
18. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела связываются с эпитопом, выбранным из группы, состоящей из Tau а/к 15-20, включающих фосфорилированный Tyr в положении 18 (Y18), Tau а/к 405-412, включающих фосфорилированный Ser в положении 409 (рS409), Tau а/к 405-411, включающих фосфорилированный Ser в положении 409 (pS409); Tau а/к 208-218, включающих фосфорилированный Thr в положении 212 (рТ212) и фосфорилированный Ser в положении (pS214); Tau а/к 393-401, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396), Tau а/к 396-401, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396), Tau а/к 394-400, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396), Tau а/к 402-406, включающих фосфорилированный Ser в положении 404 (pS404), и Tau а/к 393-400, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396).
19. Антитело по п.12 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела связываются с эпитопом, включающим Tau а/к 15-20 с фосфорилированным Tyr в положении 18 (Y18).
20. Антитело по п.14 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела связываются с эпитопом, включающим Tau а/к 405-412 с фосфорилированным Ser в положении 409 (pS409).
21. Антитело по п.16 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела связываются с эпитопом, включающим Tau а/к 405-411 с фосфорилированным Ser в положении 409 (pS409).
22. Антитело по п.12 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела связываются с эпитопом, включающим Tau а/к 396-401, включающие фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396).
23. Антитело по п.12 или его функциональный фрагмент, где указанные антитело или фрагмент антитела связываются с эпитопом, включающим Tau а/к 402-406, включающие фосфорилированный Ser в положении 404 (р3404).
24. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит, в частности в последовательности, CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, 73, 81, 93, 101, 106, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 70%, в частности по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, 74, 82, 94, 102, 107, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, 75, 83, 95, 103, 108, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, в частности по меньшей мере на 70%, в частности по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, 70, 78, 89, 98, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, 71, 79, 90, 99, 115, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, 72, 80, 91, 100, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанным последовательностям.
25. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 70% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60% идентичной указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60% идентичной указанным последовательностям.
26. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 85% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной указанным последовательностям; и/или домен антитела, который содержит CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 85% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 85% идентичной указанным последовательностям.
27. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям.
28. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен (домен антитела), который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям.
29. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 98% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанным последовательностям и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям.
30. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 98% идентичной указанным последовательностям; CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 98% идентичной указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 98% идентичной указанной последовательности, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 90% идентичной указанным последовательностям.
31. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, 24, 27, 28, 29, 32, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, 25, 30, 33, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, 26, 31, 34, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, 15, 18, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, 16, 19, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, 17, 20.
32. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:21, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 76% идентичной указанной последовательности, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:22, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:23, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 66% идентичной указанной последовательности, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 88% идентичной указанной последовательности, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 66% идентичной указанной последовательности.
33. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:24, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 88% идентичной указанной последовательности, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:25, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:26, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 66% идентичной указанной последовательности, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:12, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:13, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 88% идентичной указанной последовательности, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:14, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 66% идентичной указанной последовательности.
34. Антитело по п.33 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, которая показана в SEQ ID NO:27, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 88% идентичную указанной последовательности.
35. Антитело по п.33 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, которая показана в SEQ ID NO:28, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 88% идентичную указанной последовательности.
36. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:29, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:30, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:31, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:15, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:16, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 94% идентичной указанной последовательности, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:17, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 36% идентичной указанной последовательности.
37. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:32, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:33, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:34, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:18, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:19, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95% идентичной указанной последовательности, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:20, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 63% идентичной указанной последовательности.
38. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:73, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:74, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:75, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанной последовательности, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:70, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 95%, в частности на 98%, в частности на 99% идентичной указанной последовательности, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:71, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 94%, на 95%, на 96%, на 97%, на 98% или на 99% идентичной указанной последовательности, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:72, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанной последовательности.
39. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:81, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:82, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:83, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанной последовательности, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:78, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:79, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:80, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной указанной последовательности.
40. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:93, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:94, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:95, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или 100% идентичной любому из вышеуказанных CDR, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:89, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:90, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:91, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любому из вышеуказанных CDR.
41. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:101, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:102, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:103, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любому из вышеуказанных CDR, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:98, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:99, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:100, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любому из вышеуказанных CDR.
42. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:106, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:107, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:108, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любому из вышеуказанных CDR, и/или второй связывающий домен, который содержит в последовательности CDR1 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:89, CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:115, и CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO:91, или аминокислотной последовательностью, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любому из вышеуказанных CDR.
43. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, 7, 8, 9, 10, 11, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную указанным последовательностям, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную указанным последовательностям.
44. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, 7, 8, 9, 10, 11, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную указанным последовательностям, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 91% идентичную указанным последовательностям.
45. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен (домен антитела), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, 7, 8, 9, 10, 11, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 91% идентичную указанным последовательностям.
46. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:69, 77, 116/92, 97, 105, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичную указанным последовательностям, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:68, 76, 88, 96, 104, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, в частности по меньшей мере на 85%, в частности по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, в частности по меньшей мере на 95%, в частности по меньшей мере на 96%, в частности по меньшей мере на 97%, в частности по меньшей мере на 98%, в частности по меньшей мере на 99% или на 100% идентичную указанным последовательностям.
47. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:7, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% и 94% соответственно идентичную указанным последовательностям; и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:1, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 91% идентичную указанной последовательности.
48. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности; и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:2, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную указанной последовательности.
49. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:9, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности; и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную указанной последовательности.
50. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную указанной последовательности; и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 89% идентичную указанной последовательности.
51. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 98% идентичную указанной последовательности; и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 87% идентичную указанной последовательности.
52. Антитело по п.1 или его функциональный фрагмент, включающие:
а. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:1; или
b. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:1; или
с. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:2; или
d. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:9, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; или
е. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4; или
f. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5; или
g. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:69, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:68; или
h. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:77, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:76; или
i. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:116, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:88; или
j. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:92, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:88; или
k. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:97, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6; или
l. первый связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:105, и/или второй связывающий домен, который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:104.
53. Антитело по п.52 или его функциональный фрагмент, которое является поликлональным антителом, моноклональным антителом, химерным антителом, гуманизированным антителом или полностью человеческим антителом или его функциональным фрагментом.
54. Антитело по п.52 или его функциональный фрагмент, которые соответствуют изотипу IgG2b, IgG2a или IgG3.
55. Связывающий пептид или белок антитела по любому из пп.1-54.
56. Антитело по п.1 или их функциональный фрагмент, где указанное антитело или фрагмент антитела узнают и специфично связываются с фосфо-эпитопом на Tau-белке млекопитающего, в особенности на Tau-белке человека или на его фрагменте, в особенности с фосфо-эпитопом на агрегированном Tau-белке, но не связывается с соответствующим нефосфорилированным эпитопом и/или с другими эпитопами.
57. Полинуклеотид, кодирующий антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент.
58. Полинуклеотид по п.57, включающий молекулу нуклеиновой кислоты, выбранную из группы, состоящей из:
а. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 или 45;
b. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, которая обладает по меньшей мере 85% идентичностью последовательности с последовательностью SEQ ID NO:35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 84, 85, 86, 87, 109, 110, 111, 112, 117 или 119;
с. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, которая обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с последовательностью SEQ ID NO:35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 84, 85, 86, 87, 109, 110, 111, 112 или 117;
d. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с последовательностью SEQ ID NO:35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 84, 85, 86, 87, 109, 110, 111, 112, 117 или 119;
е. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, которая обладает по меньшей мере 98% идентичностью последовательности с последовательностью SEQ ID NO:35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 84, 85, 86, 87, 109, 110, 111, 112, 117 или 119;
f. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, комплементарная цепь которой гибридизуется с молекулой нуклеиновой кислоты любого из а) - f); и
g. молекулы нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, которая отличается от нуклеотидной последовательности, определенной в любом из а) - f), вследствие вырожденности генетического кода;
где указанная молекула нуклеиновой кислоты, определенная в любом из а) - g) кодирует полипептид, который распознает и специфично связывается с фосфо-эпитопом на Tau-белке млекопитающего, в особенности на Tau-белке человека или на его фрагменте, в особенности с патологическим конформером Tau-белка, но не связывается с соответствующим нефосфорилированным эпитопом и/или с другими эпитопами, где указанное антитело обладает высокой аффинностью связывания в отношении агрегированного Tau-белка и модулирует уровни растворимого и нерастворимого Tau.
59. Фармацевтическая композиция, включающая связывающий пептид или белок по п.55, антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, или полинуклеотид по п.57, или комбинации перечисленного в терапевтически эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
60. Фармацевтическая композиция по п.59, которая включает по меньшей мере два связывающих пептида или белка по п.55, антитела по любому из пп.1-54, 56 или его функционального фрагмента, или полинуклеотида по п.57, которые узнают и связываются с двумя различными фосфо-эпитопами на Tau-белке млекопитающего.
61. Фармацевтическая композиция по п.59 или 60, которая включает дополнительное антитело или его функциональный фрагмент, которые распознают и связываются с другим амилоидогенным белком или пептидом.
62. Антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, связывающий пептид или белок по п.55, полинуклеотид по п.57 или фармацевтическая композиция по любому из пп.59-61, или комбинации перечисленного для применения в терапии, в особенности для применения в лечении нейродегенеративных нарушений, таких как таупатии, у млекопитающего, в особенности у человека, испытывающего потребность в таком лечении.
63. Антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, связывающий пептид или белок по п.55, или фармацевтическая композиция по любому из пп.59-61 для применения в лечении или устранению когнитивных дефицитов у млекопитающего, в особенности у человека, страдающего таким дефицитом.
64. Антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, связывающий пептид или белок по п.55, полинуклеотид по п.57 или фармацевтическая композиция по любому из пп.59-61, где лечение или устранение когнитивных дефицитов у млекопитающего, в особенности у человека, приводят к остановке прогрессии когнитивных дефицитов.
65. Антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, связывающий пептид или белок по п.55, полинуклеотид по п.57 или фармацевтическая композиция по любому из пп.59-61, где лечение или устранение когнитивных дефицитов у млекопитающего, в особенности у человека, приводят к повышению сохранения, в особенности к полному восстановлению, когнитивной функции и способности к запоминанию у субъекта, прошедшего лечение.
66. Антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, связывающий пептид или белок по п.55, полинуклеотид по п.57 или фармацевтическая композиция по любому из пп.59-61 для применения в лечении заболеваний и нарушений, которые вызваны или связаны с формированием нейрофибриллярных поражений, преобладающей мозговой патологии при таупатии, включающих смешанную группу нейродегенеративных заболеваний или нарушений, включая заболевания или нарушения, которые демонстрируют одновременное присутствие Tau и амилоидных патологий, включая, без ограничения, болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменцию боксеров, синдром Дауна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, миозит с тельцами включения и прионную церебральную амилоидную ангиопатию, травматическое повреждение головного мозга, а также другие заболевания или нарушения, которые не демонстрируют выраженной амилоидной патологии, включая, без ограничения, Гуамский комплекс бокового амиотрофического склероза/паркинсонизма-деменции, болезнь моторных нейронов не Гуамского типа с нейрофибриллярными клубками, деменцию с аргирофильными включениями, кортикобазальную дегенерацию, диффузные нейрофибриллярные клубки с кальцификацией, лобно-височную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17, болезнь Галлервордена-Шпатца, мультисистемную атрофию, болезнь Ниманна-Пика типа С, паллидо-понто-нигральную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию только с клубками, постэнцефалитический паркинсонизм, миотоническую дистрофию.
67. Антитело по любому из пп.1-54, 56 или его функциональный фрагмент, связывающий пептид или белок по п.55, полинуклеотид по п.57 или фармацевтическая композиция по любому из пп.59-61 для применения в лечении болезни Альцгеймера.
68. Способ лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как таупатия, включающий введение животному, в особенности млекопитающему, но, прежде всего, человеку, страдающему таким заболеванием или нарушением, антитела по любому из пп.1-54, 56 или его функционального фрагмента, связывающего пептида или белка по п.55, полинуклеотида по п.57 или фармацевтической композиции по любому из пп.59-61, или комбинации перечисленного.
69. Способ по п.68 лечения заболеваний и нарушений, которые вызваны или связаны с формированием нейрофибриллярных поражений, преобладающей мозговой патологии при таупатии, включающих смешанную группу нейродегенеративных заболеваний или нарушений, включая заболевания или нарушения, которые демонстрируют одновременное присутствие Tau и амилоидных патологий, включая, без ограничения, болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменцию боксеров, синдром Дауна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, миозит с тельцами включения и прионную церебральную амилоидную ангиопатию, травматическое повреждение головного мозга, а также другие заболевания или нарушения, которые не демонстрируют выраженной амилоидной патологии, включая, без ограничения, Гуамский комплекс бокового амиотрофического склероза/паркинсонизма-деменции, болезнь моторных нейронов не Гуамского типа с нейрофибриллярными клубками, деменцию с аргирофильными включениями, кортикобазальную дегенерацию, диффузные нейрофибриллярные клубки с кальцификацией, лобно-височную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17, болезнь Галлервордена-Шпатца, мультисистемную атрофию, болезнь Ниманна-Пика типа С, паллидо-понто-нигральную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию только с клубками, постэнцефалитический паркинсонизм, миотоническую дистрофию.
70. Способ индукции пассивного иммунного ответа у животного, в особенности млекопитающего или человека, страдающего нейродегенеративным нарушением, таким как таупатия, посредством введения указанному животному или человеку антитела по любому из пп.1-54, 56 или его функционального фрагмента, связывающего пептида или белка по п.55, или фармацевтической композиции по любому из пп.59-61, или комбинации перечисленного.
71. Способ диагностики ассоциированного с Tau-белком заболевания, нарушения или состояния у пациента, включающий детектирование иммуноспецифичного связывания антитела или его активного фрагмента с эпитопом Tau-белка в образце или in situ, включающий следующие этапы:
а. контакт образца или определенной части тела, или области тела, подозреваемой на присутствие Tau-белка, с антителом или его фрагментом по любому из пп.1-54, 56, где пептид или его фрагмент связывают эпитоп Tau-белка;
b. обеспечение связывания антитела с Tau-белком, с образованием иммунологического комплекса;
с. обнаружение образования иммунологического комплекса и
d. соотнесение присутствия или отсутствия иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием Tau-белка в образце или определенной части или области тела.
72. Способ диагностики предрасположеннности к ассоциированному с Tau-белком заболеванию, нарушению или состоянию у пациента, включающий обнаружение иммуноспецифичного связывания антитела или его активного фрагмента с эпитопом Tau-белка в образце или in situ, включающий следующие этапы:
а. контакт образца или определенной части тела, или области тела, подозреваемой на присутствие Tau-антигена, с антителом или его фрагментом по любому из пп.1-54, 56, где пептид или его фрагмент связывают эпитоп Tau-белка;
b. обеспечение связывания антитела с Tau-антигеном, с образованием иммунологического комплекса;
с. обнаружение образования иммунологического комплекса;
d. соотнесение присутствия или отсутствия иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием Tau-антигена в образце или определенной части или области тела,
е. сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальным контрольным значением,
где увеличение количества указанного агрегата по сравнению с нормальным контрольным значением указывает, что указанный пациент страдает или подвергается риску развития ассоциированного с Tau-белком заболевания или состояния.
73. Способ контроля минимального остаточного заболевания у пациента после лечения антителом по любому из пп.1-54 или 56 или фармацевтической композицией по любому из пп.59-61, где указанный способ включает:
а. контакт образца или определенной части тела, или области тела, подозреваемой на присутствие Tau-антигена, с антителом или его фрагментом по любому из пп.1-54, 56, где пептид или его фрагмент связывают эпитоп Tau-белка;
b. обеспечение связывания антитела с Tau-антигеном с образованием иммунологического комплекса;
с. обнаружение образования иммунологического комплекса и
d. соотнесение присутствия или отсутствия иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием Tau-антигена в образце или определенной части или области тела,
е. сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальным контрольным значением,
где увеличение количества указанного агрегата по сравнению с нормальным контрольным значением указывает, что указанный пациент все еще страдает минимальным остаточным заболеванием.
74. Способ прогнозирования чувствительности пациента, подвергаемого лечению антителом по любому из пп.1-54, 56 или фармацевтической композицией по любому из пп.59-61, включающий:
а. контакт образца или определенной части тела, или области тела, подозреваемой на присутствие Tau-антигена, с антителом или его фрагментом по любому из пп.1-54, 56, где пептид или его фрагмент связывают эпитоп Tau-белка;
b. обеспечение связывания антитела с Tau-антигеном, с образованием иммунологического комплекса;
с. обнаружение образования иммунологического комплекса; и
d. соотнесение присутствия или отсутствия иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием Tau-антигена в образце или определенной части или области тела,
е. сравнение количества указанного иммунологического комплекса до и после начала лечения,
где уменьшение количества указанного агрегата указывает, что указанный пациент с высокой вероятностью чувствителен к лечению.
75. Тест-наборы для обнаружения и диагностики заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с Tau-белком, включающие антитело по любому из пп.1-54, 56.
76. Набор для анализа по п.75, включающий контейнер, содержащий одно или более антител или их функциональных фрагментов согласно настоящему изобретению и инструкции по применению антител для связывания с Tau-антигеном, с образованием иммунологического комплекса, и обнаружения образования иммунологического комплекса, такого, что присутствие или отсутствие иммунологического комплекса соотносят с присутствием или отсутствием Tau-антигена.
77. Эпитоп, выбранный из группы, состоящей из Tau а/к 15-20, включающих фосфорилированный Tyr в положении 18 (Y18), Tau а/к 405-412, включающих фосфорилированный Ser в положении 409 (pS409), Tau а/к 405-411, включающих фосфорилированный Ser в положении 409 (pS409); и Tau а/к 208-218, включающих фосфорилированный Thr в положении 212 (рТ212) и фосфорилированный Ser в положении (pS214), Tau а/к 393-401, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396), Tau а/к 396-401, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396), Tau а/к 394-400, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396), Tau а/к 402-406, включающих фосфорилированный Ser в положении 404 (pS404), и Tau а/к 393-400, включающих фосфорилированный Ser в положении 396 (pS396).
78. Линия клеток, продуцирующая антитело по любому из пп.1-54, 56.
79. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 6C10F9C12A11, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3079.
80. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 6С10Е5Е9С12, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3081.
81. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 6Н1А11С11, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3080.
82. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 6H1G6E6, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3088.
83. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 2В6А10С11, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3084.
84. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 2B6G7A12, депонированной 10 марта 2010 года как DSM АСС3087.
85. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 3A8A12G7, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3086.
86. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 3А8Е12Н8, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3085.
87. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 7С2(1)F10C10D3, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3082.
88. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы 7С2(2)B9F11D5, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3083.
89. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 6C10F9C12A11, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3079, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:54 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
90. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 6С10Е5Е9С12, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3081, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:48 и SEQ ID NO:49, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
91. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 6Н1А11С11, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3080, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:50 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:46 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
92. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 6H1G6E6, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3088, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:50 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:46 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
93. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 2В6А10С11, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3084, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:50 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:46 и SEQ ID NO:52, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
94. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 2B6G7A12, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3087, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:50 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:46 и SEQ ID NO:52, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
95. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 3A8A12G7, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3086, с применением:
a1. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:48 и SEQ ID NO:49, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; или
a2. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:50 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:46 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
96. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 3А8Е12Н8, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3085, с применением:
a1. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:48 и SEQ ID NO:49, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; или
а2. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:50 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:46 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
97. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 7С2(1)F10C10D3, депонированной 25 августа 2010 года как DSM АСС3082, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:49; SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:57, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена;
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:55, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
98. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы 7С2(2)B9F11D5, депонированной 25 августа 2010 года как DSM ACC3083, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:57 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена;
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:55, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:47, для амплификации второго связывающего домена.
99. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы А4-2А1-18, депонированной 30 августа 2011 года как DSM АСС3139, с применением:
а. пары праймеров, включающей 5'-праймер согласно SEQ ID NO:149 и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:120, 123, 124, 136, 137, 138, 139 и 140, и 3'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:131, 134 и 141-148, для амплификации второго связывающего домена.
100. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы A6-2G5-30, депонированной 30 августа 2011 года как DSM ACC3137, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:51 и 169-174, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:124, 127 и 150-158, и 3'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:130 и 159-168, для амплификации второго связывающего домена.
101. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы А4-2А1-40, депонированной 30 августа 2011 года как DSM ACC3140, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:178, 179 и 180, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:121, 127, 139, 154, 155 и 175, и 3'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:128, 129, 147, 176 и 177, для амплификации второго связывающего домена.
102. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы A6-2G5-41, депонированной 30 августа 2011 года как DSM ACC3138, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:51 и 188-192, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:120, 124, 126, 181, 182 и 183, и 3'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:144, 145 и 184-187, для амплификации второго связывающего домена.
103. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы А4-4А6-48, депонированной 30 августа 2011 года как DSM АСС3136, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:50 и 201-204, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:51, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:121, 137, 151 и 193-197, и 3'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:131, 141, 144, 166, 198, 199 и 200, для амплификации второго связывающего домена.
104. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, которые кодируются полинуклеотидом, расположенным на нуклеотидном фрагменте, который может быть получен с помощью ПЦР-амплификации ДНК линии клеток гибридомы A6-1D2-12, депонированной 6 сентября 2011 года как DSM ACC3141, с применением:
а. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:209-214 и 219-221, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:215, для амплификации первого связывающего домена; и/или
b. смеси праймеров, включающей 5'-праймер, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:216, 217 и 218, и 3'-праймер согласно SEQ ID NO:208, для амплификации второго связывающего домена.
105. Антитело или его функциональный фрагмент по п.1, где указанным антителом является антитело изотипа IgG2a, IgG2b или IgG3, поликлональное антитело, моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело или полностью человеческое антитело.
106. Связывающий фрагмент или белок, или антитело по любому из пп.1-54, 56.
107. Линия клеток, которая продуцирует антитело по любому из пп.1-54, 56 или по любому из пп.89-105.
108. Линия клеток, включающая полинуклеотид по п.57 или 58.
109. Способ получения антитела по любому из пп.1-54, 56 или по любому из пп.89-105, включающий этап культивирования линии клеток по любому из пп.78-88, 107 и 108 в подходящей среде культивирования.
110. Способ получения антитела по любому из пп.1-54, 56 или по любому из пп.89-105, включающий этап культивирования линии клеток по любому из пп.78-88 в подходящей среде культивирования.
111. Способ по п.109 или 110, дополнительно включающий этап очистки антитела из линии клеток или среды культивирования.
112. Применение антитела, включающего любые функциональные части по любому из пп.1-54, 56 или по любому из пп.89-105, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении таупатий, группы ассоциированных с Tau-белком заболеваний и нарушений.
113. Применение антитела, включающего любые функциональные части по любому из пп.1-54, 56 или по любому из пп.89-105, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или устранении симптомов, связанных с таупатиями, группой ассоциированных с Tau-белком заболеваний и нарушений.
114. Применение антитела, включающего любые функциональные части по любому из пп.1-54, 56 или по любому из пп.89-105, в изготовлении лекарственного средства для применения в сохранении или увеличении когнитивной функции и способности к запоминанию у млекопитающего, страдающего таупатией.
115. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы А4-4А6-48, депонированной 30 августа 2011 года как DSM АСС3136.
116. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы A6-2G5-30, депонированной 30 августа 2011 года как DSM АСС3137.
117. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы A6-2G5-41, депонированной 30 августа 2011 года как DSM ACC3138.
118. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы А4-2А1-18, депонированной 30 августа 2011 года как DSM АСС3139.
119. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы А4-2А1-40, депонированной 30 августа 2011 года как DSM АСС3140.
120. Линия клеток по п.78, которая является линией клеток гибридомы A6-1D2-12, депонированной 6 сентября 2011 года как DSM АСС3141.
RU2013120544/10A 2010-10-07 2011-10-07 Фармацевтическая композиция RU2603078C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10186810.7 2010-10-07
EP10186810 2010-10-07
EP11174248 2011-07-15
EP11174248.2 2011-07-15
PCT/EP2011/067604 WO2012045882A2 (en) 2010-10-07 2011-10-07 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013120544A true RU2013120544A (ru) 2014-11-20
RU2603078C2 RU2603078C2 (ru) 2016-11-20

Family

ID=44947048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013120544/10A RU2603078C2 (ru) 2010-10-07 2011-10-07 Фармацевтическая композиция

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9304138B2 (ru)
EP (2) EP2625198B1 (ru)
JP (2) JP6371526B2 (ru)
KR (1) KR101988672B1 (ru)
CN (1) CN103502272B (ru)
AR (1) AR085198A1 (ru)
AU (1) AU2011311516B2 (ru)
BR (1) BR112013008333B1 (ru)
CA (1) CA2812865C (ru)
CL (1) CL2013000951A1 (ru)
CO (1) CO6710903A2 (ru)
CR (1) CR20130160A (ru)
DK (1) DK2625198T3 (ru)
EC (1) ECSP13012609A (ru)
ES (1) ES2548686T3 (ru)
HK (2) HK1187928A1 (ru)
HU (1) HUE027649T2 (ru)
IL (1) IL225568A (ru)
MX (1) MX338421B (ru)
MY (1) MY164376A (ru)
PE (1) PE20140218A1 (ru)
PL (1) PL2625198T3 (ru)
RU (1) RU2603078C2 (ru)
SG (1) SG189136A1 (ru)
SI (1) SI2625198T1 (ru)
TW (1) TW201216985A (ru)
WO (1) WO2012045882A2 (ru)
ZA (1) ZA201302432B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10266585B2 (en) * 2009-08-28 2019-04-23 The Board Of Regents Of The Univerity Of Texas System Methods of treating brain injury
CN103502272B (zh) * 2010-10-07 2016-06-15 Ac免疫有限公司 识别Tau的磷酸化特异抗体
SI2627672T1 (sl) 2010-10-11 2018-10-30 Biogen International Neuroscience Gmbh Človeška protitelesa anti-tau
CA2826286C (en) 2011-01-31 2021-09-21 Intellect Neurosciences Inc. Treatment of tauopathies
GB201112056D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Univ Leuven Kath Antibodies
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
EP3135689B1 (en) 2011-10-07 2018-12-19 AC Immune S.A. Phosphospecific antibodies recognising tau
MY186066A (en) * 2011-12-20 2021-06-18 Janssen Biotech Inc Anti-phf-tau antibodies and their uses
RU2644242C2 (ru) * 2012-04-05 2018-02-08 Ац Иммуне С.А. Гуманизированное тау-антитело
RU2018132044A (ru) * 2012-07-03 2018-10-19 Вашингтон Юниверсити Антитела против тау
WO2014016737A1 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Pfizer Inc. Novel chicken monoclonal antibodies against human phosphorylated tau and uses thereof
BR112015003326A2 (pt) * 2012-08-16 2017-07-04 Ipierian Inc métodos de tratamento de uma tauopatia
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
PT2935326T (pt) * 2012-12-21 2020-09-14 Biogen Ma Inc Anticorpos anti-tau humanos
US8980270B2 (en) 2013-01-18 2015-03-17 Ipierian, Inc. Methods of treating a tauopathy
US9598485B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
EP3003390B1 (en) 2013-06-06 2021-07-07 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
GB201312226D0 (en) * 2013-07-08 2013-08-21 Adx Neurosciences Improved antibodies
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
EP3074420A2 (en) * 2013-11-27 2016-10-05 Ipierian, Inc. Methods of treating a tauopathy
SI3083680T1 (sl) 2013-12-20 2020-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Humanizirana protitelesa proti beljakovini Tau(pS422) in postopki uporabe
JP2017512751A (ja) 2014-02-14 2017-05-25 アイピエリアン，インコーポレイティド タウペプチド、抗タウ抗体、およびそれらの使用方法
WO2015196150A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
AR100978A1 (es) 2014-06-26 2016-11-16 Hoffmann La Roche LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS
TWI734975B (zh) 2014-06-27 2021-08-01 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 人類化抗-tau抗體
US10830775B2 (en) 2014-09-30 2020-11-10 Washington University Tau kinetic measurements
ES2848376T3 (es) * 2014-11-19 2021-08-09 Axon Neuroscience Se Anticuerpos de tau humanizados en la enfermedad de Alzheimer
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
TWI669314B (zh) 2015-02-26 2019-08-21 美國禮來大藥廠 針對ｔａｕ之抗體及其用途
TWI790642B (zh) 2015-06-05 2023-01-21 美商建南德克公司 抗-tau抗體及使用方法
CN113929779A (zh) 2015-06-24 2022-01-14 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化的抗-Tau(pS422)抗体和使用方法
NZ738058A (en) 2015-07-06 2021-07-30 UCB Biopharma SRL Tau-binding antibodies
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
EP3334761B1 (en) * 2015-08-13 2023-07-19 New York University Antibody-based molecules selective for the {p}ser404 epitope of tau and their uses in the diagnosis and treatment of tauopathy
TN2018000419A1 (en) 2016-07-12 2020-06-15 H Lundbeck As Antibodies specific for hyperphosphorylated tau and methods of use thereof.
EP3496750A2 (en) 2016-08-09 2019-06-19 Eli Lilly and Company Combination therapy
CN110248959B (zh) 2016-12-07 2023-06-30 基因泰克公司 抗tau抗体和使用方法
KR20230146126A (ko) * 2016-12-07 2023-10-18 제넨테크, 인크. 항-타우 항체 및 이의 이용 방법
WO2018127519A1 (en) * 2017-01-04 2018-07-12 H. Lundbeck A/S Antibodies specific for hyperphosphorylated tau for the treatment of ocular diseases
CN110520440A (zh) 2017-02-17 2019-11-29 戴纳立制药公司 抗τ抗体及其使用方法
JOP20180014A1 (ar) * 2017-02-27 2019-01-30 Teijin Pharma Ltd جسم مضاد متوافق مع البشر لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات الإدراكية، وعملية لإنتاجه، وعامل لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات الإدراكية باستخدامه
EA039569B1 (ru) * 2017-03-14 2022-02-11 Х. Лундбекк А/С Антитела, специфичные к гиперфосфорилированному тау-белку, и способы их применения
JOP20180021A1 (ar) 2017-03-16 2019-01-30 Janssen Biotech Inc الأجسام المضادة لتكتلات خيوط بروتين تاو (tau) الحلزونية المزدوجة واستخداماتها
WO2018217630A1 (en) * 2017-05-21 2018-11-29 University Of Tennessee Research Foundation Methods and compositions for targeting tissue lesions
TW202340244A (zh) 2017-10-16 2023-10-16 日商衛材R&D企管股份有限公司 抗tau抗體及其用途
CN111698937A (zh) * 2017-11-28 2020-09-22 国立大学法人三重大学 检测方法
CA3107788A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Eli Lilly And Company Combination of anti-tau antibody and oga inhibitor for treatment of diseases characterized by aberrant tau aggregation
WO2020077380A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 The University Of Queensland Methods and compositions for treating tauopathies
CN113874496A (zh) 2019-02-08 2021-12-31 威斯康星校友研究基金会(Warf) 人源化细胞系
US11155609B2 (en) 2019-04-05 2021-10-26 TauC3 Biologies Limited Anti-TAUC3 antibodies and uses thereof
KR20210151173A (ko) * 2019-04-12 2021-12-13 페인스 테라퓨틱스 인코포레이티드 인간화된 항-폴레이트 수용체 1 키메라 항원 수용체 및 그의 용도
CN110028583B (zh) * 2019-05-07 2020-09-11 温州医科大学 抗Tau抗体及其在治疗阿尔茨海默病、创伤性脑损伤中的应用
US11807872B2 (en) 2019-08-27 2023-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Recombinant influenza viruses with stabilized HA for replication in eggs
CN112752251B (zh) * 2019-10-29 2022-05-06 中国移动通信有限公司研究院 一种ue标识符的分配方法、装置和计算机可读存储介质
CA3168823A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-12 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Determination agent and determination method for tauopathy and dementia-related diseases
AU2021297873A1 (en) 2020-06-25 2023-02-09 Merck Sharp & Dohme Llc High affinity antibodies targeting tau phosphorylated at serine 413
EP4014997A1 (en) 2020-12-16 2022-06-22 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Stard1 inhibitors for the treatment of lysosomal disorders
WO2022132923A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Voyager Therapeutics, Inc. Tau binding compounds
CA3208580A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Hector De Jesus RINCON ARANO Anti-alpp/alppl2 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2023092004A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
CA2125298A1 (en) 1991-12-06 1993-06-10 Eva-Maria Mandelkow Tools for the diagnosis and treatment of alzheimer's disease
ATE191853T1 (de) 1992-07-27 2000-05-15 Us Health Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
BR9509421A (pt) 1994-10-21 1997-09-30 Innogenetics Nv Novas sequências de genotipos de vírus de hepatite C e uso como agentes profiláticos terapêuticos e diagnósticos
US5756662A (en) 1995-03-14 1998-05-26 Corixa Corporation Compounds and methods for the detection of T. cruzi infection
WO1997034145A1 (fr) * 1996-03-13 1997-09-18 Mitsubishi Chemical Corporation Anticorps a proteine tau antiphosphorylee et procede de detection de la maladie d'alzheimer l'utilisant
WO1998022120A1 (en) * 1996-11-19 1998-05-28 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Diagnostic and therapeutic reagents for alzheimer's disease
CA2415919A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-17 Molecular Geriatrics Corporation Reagents and methods for identification of binding agents
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
US20030083299A1 (en) 2000-11-04 2003-05-01 Ferguson Ian A. Non-invasive delivery of polypeptides through the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
KR101186210B1 (ko) 2002-12-03 2012-10-08 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 혈뇌장벽을 통과하는 물질 수송용 인공 저밀도 지단백질 운반체
CA2511599A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Neurochem (International) Limited Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
US7238788B2 (en) * 2004-02-18 2007-07-03 University Of Iowa Foundation Antibodies to phosphorylated tau, methods of making and methods of use
CA2584859C (en) 2004-10-25 2017-11-07 Merck & Co., Inc. Anti-addl antibodies and uses thereof
US8012936B2 (en) * 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
US20080220449A1 (en) 2007-02-08 2008-09-11 Oligomerix, Inc. Biomarkers and assays for Alzheimer's disease
WO2008157302A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Research Development Foundation Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating crf receptor signaling
CN101965365A (zh) 2007-10-19 2011-02-02 伊缪纳斯制药株式会社 能够特异性结合Aβ寡聚体的抗体及其应用
SI2408807T1 (sl) * 2009-03-18 2021-11-30 Ac Immune Sa Postopek za terapevtsko uporabo
UA107571C2 (xx) * 2009-04-03 2015-01-26 Фармацевтична композиція
CA2765099A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 New York University Phosphorylated tau peptide for use in the treatment of tauopathy
CN102596236B (zh) * 2009-07-30 2015-06-24 辉瑞疫苗有限责任公司 抗原性Tau肽及其用途
CN103502272B (zh) * 2010-10-07 2016-06-15 Ac免疫有限公司 识别Tau的磷酸化特异抗体

Also Published As

Publication number Publication date
US20160304590A1 (en) 2016-10-20
CR20130160A (es) 2013-09-03
EP2625198B1 (en) 2015-07-22
IL225568A0 (en) 2013-06-27
CN103502272B (zh) 2016-06-15
SI2625198T1 (sl) 2015-11-30
PE20140218A1 (es) 2014-03-01
HK1216897A1 (zh) 2016-12-09
KR20130115279A (ko) 2013-10-21
JP2014502141A (ja) 2014-01-30
BR112013008333B1 (pt) 2022-10-11
CN103502272A (zh) 2014-01-08
SG189136A1 (en) 2013-05-31
DK2625198T3 (en) 2015-09-28
EP2625198A2 (en) 2013-08-14
CO6710903A2 (es) 2013-07-15
US9304138B2 (en) 2016-04-05
KR101988672B1 (ko) 2019-06-12
CA2812865C (en) 2021-01-26
MX338421B (es) 2016-04-15
JP6371526B2 (ja) 2018-08-08
AU2011311516A1 (en) 2013-04-18
JP2017113004A (ja) 2017-06-29
PL2625198T3 (pl) 2015-12-31
AR085198A1 (es) 2013-09-18
RU2603078C2 (ru) 2016-11-20
HUE027649T2 (en) 2016-10-28
WO2012045882A2 (en) 2012-04-12
TW201216985A (en) 2012-05-01
AU2011311516B2 (en) 2015-06-11
BR112013008333A2 (pt) 2021-09-21
CL2013000951A1 (es) 2014-01-03
WO2012045882A3 (en) 2012-05-31
ZA201302432B (en) 2016-07-27
US20120276009A1 (en) 2012-11-01
IL225568A (en) 2017-06-29
ES2548686T3 (es) 2015-10-20
CA2812865A1 (en) 2012-04-12
MX2013003800A (es) 2013-06-28
EP2987807A3 (en) 2016-06-01
MY164376A (en) 2017-12-15
ECSP13012609A (es) 2013-07-31
HK1187928A1 (zh) 2014-04-17
US10100104B2 (en) 2018-10-16
EP2987807A2 (en) 2016-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013120544A (ru) Фармацевтическая композиция
RU2014118456A (ru) Фосфоспецифичные антитела, распознающие тау
RU2014144331A (ru) Гуманизированное тау-антитело
JP2014502141A5 (ru)
JP7109467B2 (ja) タウに特異的に結合する結合分子
US10851156B2 (en) Methods of detecting pyroglutamate amyloid beta protein (3pE Aβ) using anti-3pE Aβ antibodies
KR20200130354A (ko) 신경퇴행을 검출하기 위한 분석
US20220298231A1 (en) Novel Molecules for Therapy and Diagnosis
CN112851819B (zh) 结合小鼠PD-L1和TGF-β的双特异性抗体及其制备方法与应用
TW202216188A (zh) 軸突損傷之預防
Warren et al. An extensive search for autoantibodies to myelin basic protein in cerebrospinal fluid of non-multiple-sclerosis patients: implications for the pathogenesis of multiple sclerosis
CA3135181A1 (en) Fusion constructs and uses thereof
JP2022528953A (ja) 抗タウｃ３抗体及びその使用
US10570195B2 (en) Conformation-independent antibodies against neurotoxic tau proteins
JP2023548046A (ja) 抗ｃ５抗体を使用する、補体障害を有する患者の処置方法
TW202346865A (zh) 檢定

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors