RU2006126331A - Способ конъюгации пептидов, опосредованной трансглутаминазой - Google Patents

Способ конъюгации пептидов, опосредованной трансглутаминазой Download PDF

Info

Publication number
RU2006126331A
RU2006126331A RU2006126331/04A RU2006126331A RU2006126331A RU 2006126331 A RU2006126331 A RU 2006126331A RU 2006126331/04 A RU2006126331/04 A RU 2006126331/04A RU 2006126331 A RU2006126331 A RU 2006126331A RU 2006126331 A RU2006126331 A RU 2006126331A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mpeg
peptide
patients
radicals
compound
Prior art date
Application number
RU2006126331/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2385879C2 (ru
Inventor
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН (DK)
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН
Магали СУНДЕЛЬ (DK)
Магали СУНДЕЛЬ
Флоренсио Сарагоса ДЕРВАЛЬД (DK)
Флоренсио Сарагоса Дервальд
Original Assignee
Ново Нордиск А/С (DK)
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск А/С (DK), Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С (DK)
Publication of RU2006126331A publication Critical patent/RU2006126331A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2385879C2 publication Critical patent/RU2385879C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/61—Growth hormones [GH] (Somatotropin)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Claims (25)

1. Способ конъюгации пептидов, включающий
i) взаимодействие в одну или более чем одну стадию пептида с первым соединением, содержащим одну или более чем одну функциональную группу или скрытую функциональную группу, которая не доступна ни в одном из аминокислотных остатков, составляющих указанный пептид, в присутствии трансглутаминазы, способной катализировать включение указанного первого соединения в пептид с образованием функционализированного пептида,
ii) возможную активацию указанной скрытой функциональной группы, и
iii) взаимодействие в одну или более чем одну стадию функционализированного пептида со вторым соединением, содержащим одну или более чем одну функциональную группу, где указанная функциональная группа или группы не взаимодействуют с функциональными группами, доступными в аминокислотных остатках, составляющих указанный пептид, причем функциональная группа или группы во втором соединении способны взаимодействовать с функциональной группой или группами в первом соединении с образованием ковалентной связи между функционализированным пептидом и вторым соединением.
2. Способ по п.1, где пептид, содержащий остаток Gln, представленный формулой
Figure 00000001
подвергают взаимодействию в одну или более чем одну стадию с азотсодержащим нуклеофильным соединением (первым соединением), представленным формулой
Figure 00000002
в присутствии трансглутаминазы с образованием трансаминированного пептида формулы
Figure 00000003
при желании, скрытую функциональную группу, содержащуюся в X, активируют,
полученный трансаминированный пептид подвергают дальнейшему взаимодействию со вторым соединением формулы
Figure 00000004
с образованием конъюгированного пептида формулы
Figure 00000005
где D представляет собой связь или кислород;
R представляет собой линкер или связь;
Х представляет собой радикал, содержащий функциональную группу или скрытую функциональную группу, не доступную в аминокислотных остатках, составляющих пептид Р-С(O)-NH2;
Y представляет собой радикал, содержащий одну или более чем одну функциональную группу, причем эти группы взаимодействуют с функциональными группами, присутствующими в X, и не взаимодействуют с функциональными группами, доступными в пептиде Р-С(O)-NH2;
Е представляет собой линкер или связь;
А представляет собой группу, образованную путем взаимодействия между функциональными группами, содержащимися в Х и Y; и
Z представляет собой группу, которую нужно конъюгировать с пептидом.
3. Способ по п.2, где А представляет собой оксим-, гидразон-, фенилгидразон- или семикарбазон-, триазол- или изоксазолидиновую группу.
4. Способ по п.2, где функциональная группа или скрытая функциональная группа, содержащаяся в X, выбрана из кето-, альдегид-, -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, -NH-C(S)-O-NH2, алкин-, азид- или нитрилоксидной группы, или может быть активирована до них.
5. Способ по п.2, где функциональная группа, присутствующая в Y, выбрана из кето-, альдегид-, -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-С6Н4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, -NH-C(S)-O-NH2, алкин-, азид- или нитрилоксидной группы.
6. Способ по п.2, где Х выбран из кето- или альдегид-производных или может быть активирован до них, a Y выбран из -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2 и -NH-C(S)-O-NH2.
7. Способ по п.6, где скрытая группа, содержащаяся в X, выбрана из
Figure 00000006
где R9 выбран из Н, С1-6алкила, арила и гетероарила.
8. Способ по п.2, где каждый из Х и Y представляют собой различные члены группы, состоящей из алкина и триазола, или группы, состоящей из алкина и нитрилоксида.
9. Способ по п.2, где указанный азотсодержащее нуклеофильное соединение выбрано из 4-(аминометил)фенилэтанона, 4-(2-аминоэтил)фенилэтанона, N-(4-ацетилфенил)-2-аминоацетамида, 1-[4-(2-аминоэтокси)фенил]этанона, 1-[3-(2-аминоэтокси)фенил]этанона, 1,4-бис(аминокси)бутана, 3-оксапентан-1,5-диоксиамина, 1,8-диаминокси-3,6-диоксаоктана, 1,3-бис(аминокси)пропан-2-ола, 1,11-бис(аминокси)-3,6,9-триоксаундекана, 1,3-диамино-2-пропанола, 1,2-бис(аминокси)этана и 1,3-бис(аминокси)пропана.
10. Способ по п.2, где Z содержит один или более чем один радикал ПЭГ или мПЭГ и их аминопроизводные, включая нормальные и разветвленные радикалы ПЭГ и мПЭГ; нормальный, разветвленный и/или циклический C1-22алкил, С2-22алкенил, С2-22алкинил, С1-22гетероалкил, C2-22гетероалкенил, C2-22гетероалкинил, в который может быть встроен один или более чем один гомоциклический бирадикал ароматического соединения или бирадикал гетероциклического соединения, и причем указанные радикалы C1-C22 или С2-С22 могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена, карбоксила, гетероарила и арила, где указанный арил или гетероарил может быть дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и карбоксила; стероидные радикалы; липидные радикалы; полисахаридные радикалы; декстраны; полиамидные радикалы; радикалы полиаминокислот; радикалы ПВП; радикалы ПВА; поли(1,3-диоксалан); поли(1,3,6-триоксан); полимер этилена и малеинового ангидрида; красители типа цибакрона или цибакрон синий (Cibacron Blue 3GA).
11. Способ по п.10, где Z содержит один или более чем один радикал ПЭГ или мПЭГ с молекулярной массой между примерно 10 кДа и 40 кДа.
12. Способ по п.11, где Z представляет собой один или более чем один радикал ПЭГ или мПЭГ с молекулярной массой примерно 10 кДа, 20 кДа, 30 кДа или 40кДа.
13. Способ по п.10, где Z содержит один или более чем один С10-20алкил.
14. Способ по п.8, где Z содержит один или более чем один С15алкил, С17алкил, Cibacron Blue 3GA или радикал формулы
Figure 00000007
15. Способ по п.1, где фермент представляет собой трансглутаминазу, выделенную из Streptomyces mobaraenese, Streptomyces lydicus или печени морской свинки.
16. Способ по п.2, где Р представляет собой пептид, выбранный из инсулина, глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), гормона роста, цитокинов, пептидов трилистникого фактора (TFF), модификаторов рецепторов меланокортина и соединений фактора VII.
17. Способ по п.16, где Р представляет собой гормон роста.
18. Конъюгированный пептид, получаемый способом по любому из пп.1-17.
19. Соединение формулы
Figure 00000008
где P-C(O)-NH- представляет собой пептидный радикал, полученный путем удаления атома водорода из -NH2 в боковой цепи Gln;
D представляет собой связь или кислород;
R представляет собой линкер или связь;
Е представляет собой линкер или связь;
А представляет собой оксим-, гидразон-, фенилгидразон-, семикарбазон-триазол- или изоксазолидиновую группу; и
Z выбран среди радикалов ПЭГ или мПЭГ и их аминопроизводных (включая нормальные и разветвленные радикалы ПЭГ и мПЭГ); нормального, разветвленного и/или циклического С1-22алкила, С2-22алкенила, С2-22алкинила, С1-22гетероалкила, С2-22гетероалкенила, C2-22гетероалкинила, в который может быть встроен один или более чем один гомоциклический бирадикал ароматического соединения или бирадикал гетероциклического соединения, и где указанные радикалы С1-С22 или С2-С22 могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена, карбоксила, гетероарила и арила, где указанный арил или гетероарил может быть дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и карбоксила; стероидных радикалов; липидных радикалов; полисахаридных радикалов; декстранов; полиамидных радикалов; радикалов полиаминокислот; радикалов ПВП; радикалов ПВА; поли(1,3-диоксалан); поли(1,3,6-триоксан); полимера этилена и малеинового ангидрида; красителей типа цибакрона или цибакрона синего (Cibacron Blue 3GA);
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
20. Соединение по п.19, где указанный пептидный радикал образован от человеческого гормона роста, А представляет собой оксимную или триазольную группу, и Z представляет собой С10-20алкил, С15алкил, мПЭГ с молекулярной массой от примерно 10 кДа до примерно 40 кДа, мПЭГ с молекулярной массой примерно 10 кДа, мПЭГ с молекулярной массой примерно 20 кДа, мПЭГ с молекулярной массой примерно 30 кДа или мПЭГ с молекулярной массой примерно 40 кДа.
21. Соединение по п.20, которое конъюгировано при положении 141 в hGH.
22. Соединение по п.19, выбранное из
Nε141-[2-(4-(4(мПЭГ(20k)илбутаноил)-амино-бутилоксиимино)-этил]hGH,
Nε141-[2-(1-(гексадеканоил)пиперидин-4-ил)этилоксиимино)-этил]hGH,
Nε141(2-(4-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутириламино)бутилоксиимино)этил)hGH,
Nε141(2-(4-(2,6-бис(мПЭГ(20k)илоксикарбониламино)гексаноиламино)бутилоксиимино)этил)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(мПЭГ(30k)илокси)бутириламино)бутилоксиимино)этил)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(мПЭГ(20k)илокси)бутириламино)бутилоксиимино)этил)hGH и
Nε141(2-(4-(3-(мПЭГ(30k)илоки)пропаноиламино)бутилоксиимино)этил)hGH; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства;
где мПЭГ(20k)ил и мПЭГ(30k)ил означает, соответственно, мПЭГ(20k)ил и мПЭГ(30k)илс индексом полидисперсности ниже 1,06.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.19-21.
23. Применение соединения по любому из пп.19-21 в терапии.
24. Способ лечения дефицита гормона роста; синдрома Тернера; синдрома Прадера-Вилли (ПВС); синдрома Нунан; синдрома Дауна; хронического заболевания почек, ювенильного ревматоидного артрита; муковисцидоза, ВИЧ-инфекции у детей, получающих высокоэффективную противоретровирусную терапию (детей с ВИЧ-ассоциированным синдромом липодистрофии); детей маленького роста, рожденных с маленьким ростом для гестационного возраста; детей маленького роста, рожденных с очень низкой массой для гестационного возраста, кроме маленького роста для гестационного возраста; скелетной дисплазии; гипохондроплазии; ахондроплазии; идиопатического маленького роста; дефицита гормона роста у взрослых; переломов длинных костей, таких как большеберцовая кость, малоберцовая кость, бедренная кость, плечевая кость, лучевая кость, локтевая кость, ключица, пястная кость, плюсневая кость и палец; переломов губчатых костей, таких как череп, основание головы и основание стопы; пациентов после операции на сухожилиях или связках, например, в руке, колене или плече; пациентов, перенесших или переносящих вытяжение кости; пациентов после вправления диска или тазобедренного сустава, исправления мениска, артродеза позвонков или фиксации протеза, как, например, в колене, бедре, плече, локте, запястье или челюсти; пациентов, у которых закреплен материал остеосинтеза, такой как штифты, винты и пластинки; пациентов с несращением или неправильным сращением переломов; пациентов после остеатомии, например, из голени или первого пальца стопы; пациентов после имплантации трансплантата; хрящевого перерождения коленного сустава, вызванного травмой или артритом; остеопороза у пациентов с синдромом Тернера; остеопороза у мужчин; взрослых пациентов на хроническом диализе (ВПХД); сердечно-сосудистого заболевания, связанного с нарушением питания, у ВПХД; восстановления кахексии у ВПХД; рака у ВПХД; хронической обструктивной болезни легких у ВПХД; ВИЧ у ВПХД; старения у ВПХД; хронического заболевания печени у ВПХД, синдрома усталости у ВПХД; болезни Крона; нарушения функции печени; мужчин с ВИЧ-инфекциями; синдрома укороченной тонкой кишки; центрального ожирения; ВИЧ-ассоциированного синдрома липодистрофии; мужского бесплодия; пациентов после обширного оперативного вмешательства, алкогольной/лекарственной детоксикации или неврологической травмы; старения; хрупкости костей у пожилых; остеоартрита; травматически поврежденного хряща; эректильной дисфункции; фибромиалгии; расстройств памяти; депрессии; травматического повреждения головного мозга; субарахноидального кровоизлияния; очень низкой массы при рождении; метаболического синдрома; миопатии, вызванной глюкокортикоидами; или маленького роста вследствие лечения глюкокортикоидами у детей, ускорения заживления мышечной ткани, нервной ткани или ран; ускорения или улучшения кровотока к поврежденной ткани или уменьшения вероятности инфицирования поврежденной ткани, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.19-21.
25. Применение соединения по любому из пп.19-21 для изготовления лекарственного средства для применения при лечении дефицита гормона роста; синдрома Тернера; синдрома Прадера-Вилли (ПВС); синдрома Нунан; синдрома Дауна; хронического заболевания почек, ювенильного ревматоидного артрита; муковисцидоза, ВИЧ-инфекции у детей, получающих высокоэффективную противоретровирусную терапию (детей с ВИЧ-ассоциированным синдромом липодистрофии); детей маленького роста, рожденных с маленьким ростом для гестационного возраста; детей маленького роста, рожденных с очень низкой массой для гестационного возраста, кроме маленького роста для гестационного возраста; скелетной дисплазии; гипохондроплазии; ахондроплазии; идиопатического маленького роста; дефицита гормона роста у взрослых; переломов длинных костей, таких как большеберцовая кость, малоберцовая кость, бедренная кость, плечевая кость, лучевая кость, локтевая кость, ключица, пястная кость, плюсневая кость и палец; переломов губчатых костей, таких как череп, основание головы и основание стопы; пациентов после операции на сухожилиях или связках, например, в руке, колене или плече; пациентов, перенесших или переносящих вытяжение кости; пациентов после вправления диска или тазобедренного сустава, исправления мениска, артродеза позвонков или фиксации протеза, как, например, в колене, бедре, плече, локте, запястье или челюсти; пациентов, у которых закреплен материал остеосинтеза, такой как штифты, винты и пластинки; пациентов с несращением или неправильным сращением переломов; пациентов после остеатомии, например, из голени или первого пальца стопы; пациентов после имплантации трансплантата; хрящевого перерождения коленного сустава, вызванного травмой или артритом; остеопороза у пациентов с синдромом Тернера; остеопороза у мужчин; взрослых пациентов на хроническом диализе (ВПХД); сердечно-сосудистого заболевания, связанного с нарушением питания, у ВПХД; восстановления кахексии у ВПХД; рака у ВПХД; хронической обструктивной болезни легких у ВПХД; ВИЧ у ВПХД; старения у ВПХД; хронического заболевания печени у ВПХД, синдрома усталости у ВПХД; болезни Крона; нарушения функции печени; мужчин с ВИЧ-инфекциями; синдрома укороченной тонкой кишки; центрального ожирения; ВИЧ-ассоциированного синдрома липодистрофии; мужского бесплодия; пациентов после обширного оперативного вмешательства, алкогольной/лекарственной детоксикации или неврологической травмы; старения; хрупкости костей у пожилых; остеоартрита; травматически поврежденного хряща; эректильной дисфункции; фибромиалгии; расстройств памяти; депрессии; травматического повреждения головного мозга; субарахноидального кровоизлияния; очень низкой массы при рождении; метаболического синдрома; миопатии, вызванной глюкокортикоидами; или маленького роста вследствие лечения глюкокортикоидами у детей, ускорения заживления мышечной ткани, нервной ткани или ран; ускорения или улучшения кровотока к поврежденной ткани или уменьшения вероятности инфицирования поврежденной ткани.
RU2006126331/04A 2004-01-21 2005-01-18 Способ конъюгации пептидов, опосредованной трансглутаминазой RU2385879C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200400076 2004-01-21
DKPA200400076 2004-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006126331A true RU2006126331A (ru) 2008-02-27
RU2385879C2 RU2385879C2 (ru) 2010-04-10

Family

ID=34802582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006126331/04A RU2385879C2 (ru) 2004-01-21 2005-01-18 Способ конъюгации пептидов, опосредованной трансглутаминазой

Country Status (12)

Country Link
EP (4) EP2368579A1 (ru)
JP (2) JP4874811B2 (ru)
CN (2) CN103215328B (ru)
AT (1) ATE550041T1 (ru)
AU (1) AU2005205867A1 (ru)
BR (1) BRPI0506864A (ru)
CA (1) CA2552043A1 (ru)
DK (1) DK2842576T3 (ru)
ES (2) ES2397241T3 (ru)
MX (1) MXPA06008209A (ru)
RU (1) RU2385879C2 (ru)
WO (1) WO2005070468A2 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008543297A (ja) 2005-06-15 2008-12-04 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー トランスグルタミナーゼを介した成長ホルモンのコンジュゲート
WO2007020290A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Novo Nordisk Health Care Ag Transglutaminase variants with improved specificity
RU2008105545A (ru) * 2005-08-30 2009-10-10 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг (Ch) Жидкие препараты пэгилированного гормона роста
CN101495155A (zh) 2006-07-07 2009-07-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 新的蛋白结合物及其制备方法
WO2008020075A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Novo Nordisk Health Care Ag Transglutaminase variants with improved specificity
CA2678669A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Novo Nordisk Health Care Ag Transglutaminase variants with improved specificity
US8586532B2 (en) 2007-08-24 2013-11-19 Novo Nordisk Healthcare A/G Method for selectively modifying a protein via transglutaminase catalyzed reaction
CA2733200A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novo Nordisk Health Care Ag Conjugated proteins with prolonged in vivo efficacy
WO2010029107A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Novo Nordisk Health Care Ag Growth hormone conjugate with increased stability
IT1392655B1 (it) * 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
CN102292349B (zh) 2009-01-22 2016-04-13 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 稳定的生长激素化合物
EP2398822B1 (en) * 2009-02-19 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Modification of factor viii
EP2427215A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 Novo Nordisk Health Care AG Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker
CN102612376A (zh) 2009-08-06 2012-07-25 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内功效的生长激素
CN106139158A (zh) 2010-01-22 2016-11-23 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 体内功效延长的生长激素
EP2525833A2 (en) 2010-01-22 2012-11-28 Novo Nordisk Health Care AG Stable growth hormone compounds
EP2536434B1 (en) 2010-02-16 2016-04-20 Novo Nordisk A/S Purification method
WO2012010516A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Novo Nordisk Health Care Ag Growth hormone conjugates
EP3610889A1 (en) 2011-05-08 2020-02-19 LegoChem Biosciences, Inc. Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
EA019967B1 (ru) * 2011-12-21 2014-07-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Форт" (Ооо "Форт") Ковалентный конъюгат полиэтиленгликоля с гормоном роста человека
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
EP2872894B1 (en) 2012-07-13 2019-04-17 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
ITMI20122097A1 (it) * 2012-12-10 2014-06-11 Bio Ker S R L Procedimento per la preparazione di proteine terapeutiche peghilate ad elevato grado di purezza
WO2014140300A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US11045523B2 (en) 2013-04-05 2021-06-29 Novo Nordisk Healthcare Ag Formulation of growth hormone albumin-binder conjugate
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2014283185B2 (en) * 2013-06-21 2019-05-02 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2015086853A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Novo Nordisk Health Care Ag Method for thioether conjugation of proteins
WO2015160703A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Treatment methods for gut-mediated hiv immune dysfunction
WO2015165374A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Bio-Cancer Treatment International Limited Methods and compositions for modulating the immune system with arginase i
WO2016096785A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Identification of transglutaminase substrates and uses therefor
ES2855998T3 (es) * 2015-08-07 2021-09-27 Merck Patent Gmbh Etiqueta transglutamina para bioconjugación específica de sitio eficiente
MA43348A (fr) 2015-10-01 2018-08-08 Novo Nordisk As Conjugués de protéines
MX2018007451A (es) * 2015-12-18 2018-11-09 Eisai R&D Man Co Ltd Inmunoglobulinas conjugadas con lisina c-terminal.
JP7041077B2 (ja) * 2016-06-10 2022-03-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リジン結合体化免疫グロブリン
MX2019012295A (es) 2017-04-14 2020-02-07 Tollnine Inc Polinucleotidos inmunomoduladores, conjugados de anticuerpos de los mismos y metodos para su uso.
JP2021502068A (ja) 2017-11-07 2021-01-28 コデクシス， インコーポレイテッド トランスグルタミナーゼバリアント

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528960A (en) 1968-10-07 1970-09-15 Lilly Co Eli N-carboxyaroyl insulins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
GB1492997A (en) 1976-07-21 1977-11-23 Nat Res Dev Insulin derivatives
JPS5767548A (en) 1980-10-14 1982-04-24 Shionogi & Co Ltd Insulin analog and its preparation
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DK119785D0 (da) 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GR860984B (en) 1985-04-17 1986-08-18 Zymogenetics Inc Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
GB8610551D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Hoffmann La Roche Polypeptide & protein derivatives
IE62879B1 (en) 1987-02-25 1995-03-08 Novo Nordisk As Novel insulin derivatives
JPH0665280B2 (ja) 1987-03-04 1994-08-24 味の素株式会社 タンパクゲル化剤及びそれを用いるタンパクのゲル化方法
JPH01254699A (ja) 1988-04-05 1989-10-11 Kodama Kk インスリン誘導体及びその用途
AU616205B2 (en) 1988-07-20 1991-10-24 Novo Nordisk A/S Human insulin analogs and preparations containing them
JPH04504248A (ja) * 1988-09-30 1992-07-30 ネオロクス　コーポレーション シッフ塩基で結合した、ターゲティング物質―診断／治療薬複合体
US5534617A (en) 1988-10-28 1996-07-09 Genentech, Inc. Human growth hormone variants having greater affinity for human growth hormone receptor at site 1
WO1990004788A1 (en) 1988-10-28 1990-05-03 Genentech, Inc. Method for identifying active domains and amino acid residues in polypeptides and hormone variants
KR910700262A (ko) 1988-12-23 1991-03-14 안네 제케르 사람 인슐린 유사체
DK111489D0 (da) 1989-03-08 1989-03-08 Novo Nordisk As Peptider
DE3909770A1 (de) 1989-03-21 1990-09-27 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 3-desoxy-4-en-steroiden
US5580560A (en) 1989-11-13 1996-12-03 Novo Nordisk A/S Modified factor VII/VIIa
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK158390D0 (da) 1990-07-02 1990-07-02 Novo Nordisk As Nye peptider
JP2849773B2 (ja) 1990-08-27 1999-01-27 天野製薬株式会社 ストレプトミセス属由来のトランスグルタミナーゼの製造法
EP0564531B1 (en) 1990-12-03 1998-03-25 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
DK33591D0 (ru) 1991-02-27 1991-02-27 Novo Nordisk As
US5997864A (en) 1995-06-07 1999-12-07 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
EP0555649B1 (en) 1992-01-14 2004-12-08 Ajinomoto Co., Inc. Gene encoding transglutaminase derived from fish
NZ250375A (en) 1992-12-09 1995-07-26 Ortho Pharma Corp Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
ATE204882T1 (de) 1993-09-17 2001-09-15 Novo Nordisk As Acyliertes insulin
JP3758187B2 (ja) 1994-01-28 2006-03-22 味の素株式会社 マガキ由来のトランスグルタミナーゼ
ES2267103T3 (es) 1994-08-26 2007-03-01 Novozymes A/S Transglutaminasas microbianas, su produccion y uso.
CN1070867C (zh) 1994-08-26 2001-09-12 诺沃挪第克公司 三叶形肽双体
WO1996010089A1 (fr) 1994-09-29 1996-04-04 Ajinomoto Co., Inc. Modification d'un peptide et d'une proteine
WO1996041813A2 (en) 1994-11-09 1996-12-27 Offord Robin E Functionalized polymers for site-specific attachment
NZ298746A (en) 1995-01-19 1998-07-28 Novo Nordisk As Transglutaminases from oomcyetes
JP3669390B2 (ja) 1995-02-09 2005-07-06 味の素株式会社 バチルス属細菌由来のトランスグルタミナーゼ
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
BR9607647A (pt) 1995-03-17 1999-04-06 Novo Nordisk As Derivado de insulina e composição farmacêutica e processo para o tratamento de diabetes em um paciente em necessidade deste tratamento
US6054556A (en) 1995-04-10 2000-04-25 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Melanocortin receptor antagonists and agonists
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6274549B1 (en) 1995-06-30 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Treatment of type 1 diabetes
PT1568772E (pt) 1995-09-21 2010-04-14 Genentech Inc Variantes da hormona do crescimento humana
US6451970B1 (en) 1996-02-21 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
BR9707807A (pt) 1996-03-01 1999-07-27 Novo Nordisk As Uso de uma composição farmacêutica composição farmacêutica processo de tratar doenças ou distúrbios associados com a regulação do apetite prejudicado e uso de um peptideo
EP1231219B1 (en) 1996-04-12 2010-08-25 1149336 Ontario Inc. GLucagon-like peptide-2 analogs
US5994500A (en) 1996-07-19 1999-11-30 1149336 Ontario Inc. Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides
IL128229A0 (en) 1996-08-02 1999-11-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer
BRPI9711437B8 (pt) 1996-08-30 2021-05-25 Novo Nordisk As derivados de glp-1
ES2322877T3 (es) 1996-08-30 2009-06-30 Human Genome Sciences, Inc. Interleucina 19.
WO1998008872A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Novo Nordisk A/S Glp-2 derivatives
US6620916B1 (en) 1996-09-26 2003-09-16 Ajinomoto Co., Inc. Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same
CN1246868A (zh) 1996-12-17 2000-03-08 扇形支撑剑桥有限公司 黑皮素
US6017882A (en) 1997-10-23 2000-01-25 Regents Of The University Of Minnesota Modified vitamin K-dependent polypeptides
AU7464998A (en) 1997-10-27 1999-05-17 Trega Biosciences, Inc. Melanocortin receptor ligands and methods of using same
US6136536A (en) 1997-10-29 2000-10-24 Genetics Institute, Inc. Rapid generation of stable mammalian cell lines producing high levels of recombinant proteins
EP1424393A3 (en) 1997-11-26 2004-06-09 Zymogenetics Inc Mammalian cytokine-like polypeptide-10
EP1060191B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
GB9816234D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 William Harvey Research Limite Compounds for use in the treatment of inflammation
AU776514B2 (en) 1998-08-10 2004-09-09 General Hospital Corporation, The Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof
CN1330675A (zh) 1998-08-28 2002-01-09 格莱风科学公司 精确长度的聚酰胺链、其制备方法和其与蛋白质的缀合物
GB9827500D0 (en) 1998-12-14 1999-02-10 Wapharm Ab Compounds for control of eating, growth and body weight
ATE377076T1 (de) 1999-03-09 2007-11-15 Zymogenetics Inc Humanes cytokin als ligand des zalpha rezeptors und dessen verwendungen
CA2368431C (en) 1999-03-29 2006-01-24 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
JP4451514B2 (ja) 1999-08-24 2010-04-14 財団法人化学及血清療法研究所 血液凝固第ｖｉｉ因子改変体
US6693165B2 (en) 2000-01-18 2004-02-17 Merck & Co., Inc. Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor antagonists
RU2278123C2 (ru) * 2000-02-11 2006-06-20 Максиджен Холдингз Лтд. Молекулы, подобные фактору vii или viia
AU4769701A (en) * 2000-03-22 2001-10-03 Solulink Inc Hydrazine-based and carbonyl-based bifunctional crosslinking reagents
EP1282693B1 (en) 2000-05-03 2010-10-20 Novo Nordisk Health Care AG Human coagulation factor vii variants
PL204888B1 (pl) 2000-09-13 2010-02-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Wariant polipeptydu czynnika VII, konstrukcja kwasu nukleinowego, rekombinowana komórka gospodarza, zwierzę transgeniczne, sposób wytwarzania wariantu polipeptydu czynnika VII, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie wariantu polipeptydu czynnika VII
CZ2003788A3 (cs) 2000-09-27 2003-08-13 The Procter & Gamble Company Ligandy melanokortinového receptoru
AU2002218029A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 The Scripps Research Institute Modified factor viia
JP2004515235A (ja) 2000-12-08 2004-05-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｔｆｆペプチド
EP1352062A2 (en) * 2001-01-11 2003-10-15 Maxygen Aps Improved growth hormone molecules
DE10112825A1 (de) 2001-03-16 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung
ES2432967T3 (es) 2001-03-22 2013-12-05 Novo Nordisk Health Care Ag Derivados del Factor VII de coagulación
IL159797A0 (en) 2001-07-11 2004-06-20 Palatin Technologies Inc Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides
MXPA04004809A (es) * 2001-11-20 2004-08-11 Pharmacia Corp Conjugados de hormona de crecimiento humana modificada quimicamente.
JP2003199569A (ja) 2001-12-17 2003-07-15 Food Industry Research & Development Inst ストレプトベルティシリウム・ラダカヌムのトランスグルタミナーゼ遺伝子及び該遺伝子によってコードされるトランスグルタミナーゼ
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
AU2003240439B2 (en) * 2002-06-21 2009-05-21 Novo Nordisk Health Care Ag Pegylated factor VII glycoforms
ATE481420T1 (de) * 2003-10-10 2010-10-15 Novo Nordisk As Il-21-derivate
EP1677819A1 (en) * 2003-10-10 2006-07-12 Novo Nordisk A/S Long-acting molecules in sustained release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005070468A2 (en) 2005-08-04
CN103215328B (zh) 2016-08-03
CA2552043A1 (en) 2005-08-04
CN1909930B (zh) 2015-12-16
EP1708755A2 (en) 2006-10-11
JP2011219480A (ja) 2011-11-04
EP2842576A1 (en) 2015-03-04
ES2642214T3 (es) 2017-11-15
EP1708755B1 (en) 2012-03-21
EP2368579A1 (en) 2011-09-28
EP2842576B1 (en) 2017-06-28
CN103215328A (zh) 2013-07-24
EP2033662A1 (en) 2009-03-11
WO2005070468A3 (en) 2006-03-16
JP2007518747A (ja) 2007-07-12
ES2397241T3 (es) 2013-03-05
BRPI0506864A (pt) 2007-05-29
AU2005205867A1 (en) 2005-08-04
DK2842576T3 (en) 2017-10-16
MXPA06008209A (es) 2006-08-31
RU2385879C2 (ru) 2010-04-10
JP5583635B2 (ja) 2014-09-03
CN1909930A (zh) 2007-02-07
ATE550041T1 (de) 2012-04-15
JP4874811B2 (ja) 2012-02-15
EP2033662B1 (en) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006126331A (ru) Способ конъюгации пептидов, опосредованной трансглутаминазой
RU2007145085A (ru) Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста
RU2008105545A (ru) Жидкие препараты пэгилированного гормона роста
HRP20210839T1 (hr) Pegilirani rekombinantni spojevi ljudskog hormona rasta
Choi et al. The treatment of recurrent arthrogrypotic club foot in children by the Ilizarov method: a preliminary report
Brunner et al. Arthrogrypotic joint contracture at the knee and the foot: correction with a circular frame
Song et al. Supracondylar osteotomy with Ilizarov fixation for elbow deformities in adults
JP2014088402A (ja) Ｃ末端におけるポリペプチドの結合
WO2021067458A1 (en) Protein-macromolecule conjugates and methods of use thereof
SIMONS et al. The microsurgical dissection of a stillborn fetal clubfoot.
JP2000191700A (ja) 持続型消化管運動ペプチド
RU2155561C2 (ru) Способ полимерного внутриорганного эндопротезирования голеностопного сустава
RU2724387C1 (ru) Способ нормализации роста нижних конечностей у детей при осевых деформациях
Damsin The Ilizarov technique: a method criticised but valued
RU2759126C1 (ru) Способ двухэтапного лечения гонартроза с наличием дефекта мыщелка большеберцовой кости
EP2427215A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker
SU1739982A1 (ru) Способ лечени сгибательной контрактуры коленного сустава с птеригиум синдромом при артрогрипотическом гемипоражении
SU1138141A1 (ru) Способ лечени застарелых повреждений Монтеджиа у детей
Soni et al. Proximal tibia non-union: A case report and review of literature
RU2297802C2 (ru) Способ лечения оскольчатых внутрисуставных переломов пяточной кости
Yadkikar et al. Soft‑tissue origin joint contractures treated with the Ilizarov fixation method
Ilizarov et al. Operative correction of foot deformities
Von Laer et al. Late missed Monteggia fractures
Umesh A study on outcome of tibial plateau fractures (TPF) at a tertiary care hospital
DK200501350A (da) Use of long-acting growth hormone compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120119