RU2007145085A - Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста - Google Patents

Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста Download PDF

Info

Publication number
RU2007145085A
RU2007145085A RU2007145085/04A RU2007145085A RU2007145085A RU 2007145085 A RU2007145085 A RU 2007145085A RU 2007145085/04 A RU2007145085/04 A RU 2007145085/04A RU 2007145085 A RU2007145085 A RU 2007145085A RU 2007145085 A RU2007145085 A RU 2007145085A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mpeg
hgh
yloxy
bis
prop
Prior art date
Application number
RU2007145085/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Флоренсио Сарагоса ДЕРВАЛЬД (DK)
Флоренсио Сарагоса Дервальд
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН (DK)
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН
Ларс Фогх ИВЕРСЕН (DK)
Ларс Фогх ИВЕРСЕН
Original Assignee
Ново Нордиск Хелс Кеа Аг (Ch)
Ново Нордиск Хелс Кеа Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск Хелс Кеа Аг (Ch), Ново Нордиск Хелс Кеа Аг filed Critical Ново Нордиск Хелс Кеа Аг (Ch)
Publication of RU2007145085A publication Critical patent/RU2007145085A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
    • C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
    • C12N9/1044—Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase (2.3.2.13), i.e. transglutaminase or factor XIII
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y203/00—Acyltransferases (2.3)
    • C12Y203/02—Aminoacyltransferases (2.3.2)
    • C12Y203/02013—Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase (2.3.2.13), i.e. transglutaminase or factor XIII

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

1. Способ ковалентного присоединения ПЭГ к полипептиду, содержащему по меньшей мере один остаток глутамина, где при указанном способе подвергают взаимодействию в одну или более чем одну стадию такой полипептид, содержащий остаток глутамина, представленный формулой [I] ! ! где РР представляет собой полипептидный радикал, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в полипептиде, ! с азотсодержащим нуклеофилом формулы [II] ! ! где D представляет собой -О- или простую связь; ! R представляет собой С1-6алкилен, -(СН2)4-СН(NН2)-СО-NН-СН2-, -(СН2)4-СН(NНСОСН3)-СО-NН-СН2- или С5-15гетероалкилен; ! Х представляет собой -O-NH2, альдегид, кетон или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в -O-NH2, альдегид или кетон; ! в присутствии трансглутаминазы с образованием трансаминированного полипептида формулы [III] ! ! возможно, если Х представляет собой латентную группу, преобразуют указанную латентную группу в -O-NH2, альдегид или кетон, ! указанный трансаминированный полипептид подвергают дальнейшему взаимодействию со вторым соединением формулы [IV] ! ! где Y, ! если X представляет собой альдегид, кетон или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в альдегид или кетон, представляет собой -О-NН2; либо, ! если Х представляет собой -O-NH2 или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в -O-NH2, представляет собой альдегид или кетон; и ! Z представляет собой группировку, выбранную среди ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! , ! и ! ; ! где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и

Claims (56)

1. Способ ковалентного присоединения ПЭГ к полипептиду, содержащему по меньшей мере один остаток глутамина, где при указанном способе подвергают взаимодействию в одну или более чем одну стадию такой полипептид, содержащий остаток глутамина, представленный формулой [I]
Figure 00000001
где РР представляет собой полипептидный радикал, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в полипептиде,
с азотсодержащим нуклеофилом формулы [II]
Figure 00000002
где D представляет собой -О- или простую связь;
R представляет собой С1-6алкилен, -(СН2)4-СН(NН2)-СО-NН-СН2-, -(СН2)4-СН(NНСОСН3)-СО-NН-СН2- или С5-15гетероалкилен;
Х представляет собой -O-NH2, альдегид, кетон или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в -O-NH2, альдегид или кетон;
в присутствии трансглутаминазы с образованием трансаминированного полипептида формулы [III]
Figure 00000003
возможно, если Х представляет собой латентную группу, преобразуют указанную латентную группу в -O-NH2, альдегид или кетон,
указанный трансаминированный полипептид подвергают дальнейшему взаимодействию со вторым соединением формулы [IV]
Figure 00000004
где Y,
если X представляет собой альдегид, кетон или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в альдегид или кетон, представляет собой -О-NН2; либо,
если Х представляет собой -O-NH2 или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в -O-NH2, представляет собой альдегид или кетон; и
Z представляет собой группировку, выбранную среди
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
и
;
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и 40 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 1 кДа и 10 кДа;
при условии, что, если Z представляет собой
Figure 00000024
, тогда PEG представляет собой ПЭГ 10 кДа,
с образованием ПЭГилированного полипептида формулы [V]
Figure 00000025
где A представляет собой оксимовую связь;
или его любой фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата.
2. Способ по п.1, где D представляет собой -O-.
3. Способ по п.1, где D представляет собой простую связь.
4. Способ по п.1, где R представляет собой -(СН2)4-СН(NН2)-СО-NН-СН2- или -(CH2)4-CH(NHCOCH3)-CO-NH-CH2-.
5. Способ по п.1, где R представляет собой С1-6алкилен.
6. Способ по п.5, где R представляет собой С1-3залкилен.
7. Способ по п.6, где R представляет собой метилен или пропилен.
8. Способ по п.1, где Z представляет собой
Figure 00000026
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000027
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
или
Figure 00000028
;
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и 40 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 1 кДа и 10 кДа;
при условии, что, если Z представляет собой
Figure 00000029
, тогда PEG представляет собой ПЭГ 10 кДа.
9. Способ по п.1, где Y представляет собой -O-NH2 и Х представляет собой альдегид или латентную группу, которую можно подвергать дальнейшему взаимодействию с образованием альдегида.
10. Способ по п.1, где Y представляет собой -О-NН2 и Х представляет собой кетон или латентную группу, которую можно подвергать дальнейшему взаимодействию с образованием кетона.
11. Способ по п.9 или 10, где соединение формулы [IV]
Figure 00000030
представляет собой соединение, выбранное из
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
и
Figure 00000043
,
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой 10 кДа, 20 кДа или 30 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 2 кДа и 5 кДа.
12. Способ по любому из пп.1-8, где Y представляет собой альдегид и Х представляет собой -O-NH2 или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в -O-NH2.
13. Способ по п.12, где соединение формулы [IV]
Figure 00000030
представляет собой соединение, выбранное из
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
и
Figure 00000049
,
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой 10 кДа, 20 кДа или 30 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 2 кДа и 5 кДа.
14. Способ по любому из пп.1-8, где Y представляет собой кетон и Х представляет собой -O-NH2 или латентную группу, которая при дальнейшем взаимодействии может быть преобразована в -O-NH2.
15. Способ по п.14, где соединение формулы [IV]
Figure 00000030
представляет собой соединение, выбранное из
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
и
Figure 00000055
,
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой 10 кДа, 20 кДа или 30 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 2 кДа и 5 кДа.
16. Способ по любому из пп.1-8, где
соединение формулы [11]
Figure 00000056
представляет собой 1,3-диамино-2-пропанол, и
Y представляет собой -O-NH2.
17. Способ по любому из пп.1-8, где соединение формулы [II]
Figure 00000056
представляет собой 1,3-диаминооксипропан, и
Y представляет собой альдегид.
18. Способ модификации фармакологических свойств гормона роста, где при указанном способе ковалентно присоединяют ПЭГ к указанному гормону роста согласно способу по любому из пп.1-17.
19. Способ по любому из пп.1-8 и 18, где полипептид представляет собой гормон роста, содержащий остаток глутамина, и РР представляет собой радикал гормона роста, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в гормоне роста.
20. Способ по п.19, где указанный гормон роста, содержащий остаток глутамина, представляет собой гормон роста человека.
21. Способ по п.20, где указанный гормон роста, содержащий остаток глутамина, представляет собой
а) hGH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No.1,
б) 20 кДа hGH,
в) hGH, в котором остаток глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, делегирован или заменен другой аминокислотой,
г) hGH, в котором остаток глутамина в положении, соответствующем положению 141, в SEQ ID No.1, делетирован или заменен другой аминокислотой, или
д) hGH, в котором остаток глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, и остаток глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1, делегирован или заменен другой аминокислотой, и где остаток глутамина присутствует в другом положении в гормоне роста.
22. Способ по п.21, где указанный гормон роста представляет собой hGH.
23. Соединение формулы [V]
Figure 00000025
где РР представляет собой полипептидныи радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в полипептиде;
D представляет собой -О- или связь;
R представляет собой C1-6алкилен, -(CH2)4-CH(NH2)-CO-NH-CH2-, -(CH2)4-CH(NHCOCH3)-CO-NH-CH2- или С5-15гетероалкилен
А представляет собой оксимовую связь;
Z представляет собой группировку, выбранную среди
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000027
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
и
Figure 00000028
;
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и 40 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 1 кДа и 10 кДа;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты:
при условии, что, если Z представляет собой
Figure 00000029
, тогда мПЭГ представляет собой 10 кДа мПЭГ.
24. Соединение по п.23, где D представляет собой -O-.
25. Соединение по п.23, где D представляет собой простую связь.
26. Соединение по п.23, где R представляет собой -(CH2)4-CH(NH2)-CO-NH-CH2- или -(СН2)4-СН(NНСОСН3)-СО-NH-СН2-.
27. Соединение по п.23, где R представляет собой C1-6алкилен.
28. Соединение по п.27, где R представляет собой С1-3алкилен.
29. Соединение по п.28, где R представляет собой метилен или пропилен.
30. Соединение по п.23, где Z представляет собой
Figure 00000061
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000027
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
или
Figure 00000028
;
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и 40 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 1 кДа и 10 кДа;
при условии, что, если Z представляет собой
Figure 00000029
, тогда PEG представляет собой ПЭГ 10 кДа.
31. Соединение по любому из пп.23-30, где полипептид представляет собой гормон роста, содержащий остаток глутамина, и РР представляет собой радикал гормона роста, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в гормоне роста.
32. Соединение по п.31, где GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в hGH, содержащем аминокислотную последовательность SEQ ID No.1.
33. Соединение по п.31, где GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в 20 кДа hGH.
34. Соединение по п.31, где GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи
а) остатка глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1; либо
б) остатка глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1;
либо
GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, где остаток глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1, делегирован или заменен другой аминокислотой;
либо
GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1, где остаток глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, делегирован или заменен другой аминокислотой;
либо
GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина, присутствующего в положении, отличном от положения, соответствующего положению 40 в SEQ ID No.1, и отличном от положения, соответствующего положению 141 in SEQ ID No.1, где остаток глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, и остаток глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1, каждый делегирован или заменен другой аминокислотой.
35. Соединение по п.23, выбранное из
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-бис(мПЭГ(10k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутирил}аминобутил)-оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-4-{4-(мПЭГ(10k)илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(10k)илокси)пропионил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(мПЭГ(10k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-бис(мПЭГ(10k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(1,3-бис(мПЭГ(10k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(мПЭГ(10К)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({3-(мПЭГ(10k)илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)пропилокси)пропиламино)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-бис(мПЭГ(20k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутирил}аминобутил)-оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(20k)илокси)пропионил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-бис(мПЭГ(20k)илокси)проп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(мПЭГ(20k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(1,3-бис(мПЭГ(20k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(мПЭГ(20k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(20k)илокси)проп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({3-мПЭГ(20k)илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-бис(мПЭГ(20k)илокси)пропилокси)пропиламино)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(20k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-бис(мПЭГ(30k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)пропионил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)проп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(мПЭГ(30k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(30k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(1,3-бис(мПЭГ(30k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(мПЭГ(30k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)проп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({3-(мПЭГ(30k)илокси)пропилиденн}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-2-(O-(2-(3(2,3-бис((мПЭГ(30k)илокси)пропилокси)пропиламино)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141/40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141/40-3-({4-{(2,3-бис(мПЭГ(20k)ил)проп-1-илокси)ПЭГилокси}бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-2-((4-(4-(2,3-бис(мПЭГ(20k)ил)пропил)ПЭГилокси)бутириламино)бутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-биc(мПЭГ(10k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(мПЭГ(10k)илoкcи)бyтиpил}aминoбyтил)oкcииминo)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{5-(мПЭГ(10k)илoкcи)пpoпиoнил}aминoбyтил)oкcииминo)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{5-{мПЭГ(10k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(10k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ141-3-({4-(1,3-биc(мПЭГ(10k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-(мПЭГ(10k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-{2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({3-(мПЭГ(10k)илoкcи)пропилиден}aминoкcи)пpoпилoкcи hGH;
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-биc(мПЭГ(10k)илoкcи)пpoпилoкcи)пpoпилaминo)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-3-({4-2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-биc(мПЭГ(20k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoпиoнил}aминoбyтил)oкcииминo)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{5-(мПЭГ(20k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(20k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ141-3-({4-(1,3-бис(мПЭГ(20k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-(мПЭГ(20k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({3-(мПЭГ(20k)илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoпилoкcи)пpoпилaминo)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(20k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-биc(мПЭГ(30k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(30k)илокси)пропионил}аминобутил)оксиимио)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-биc(мПЭГ(30k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-2-(O-(4-{5-мПЭГ(30k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(30k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ141-3-({4-(1,3-биc(мПЭГ(3Ok)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-(мПЭГ(30k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-(2,3-биc(мПЭГ(30k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({3-бис(мПЭГ(30k)илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)пропилокси)пропиламино)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ141-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-3-({4-{(2,3-бис(мПЭГ(20k)илокси)проп-1-ил)ПЭГилокси}бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ141-2-((4-(4-((2,3-бис(мПЭГ(20k)ил)пропил)ПЭГилокси)бутириламино)бутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-биc(мПЭГ(10k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(мПЭГ(10k)илoкcи)бyтиpил}aминoбyтил)oкcииминo)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(10k)илoкcи)пpoпиoнил}aминoбyтил)oкcииминo)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-биc(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{5-(мПЭГ(10k)илoкcи-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(10k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ40-3-({4-1,3-бис(мПЭГ(10k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-(мПЭГ(10k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({3-(мПЭГ(10k)илoкcи)пpoпилидeн}aминoкcи)пpoпилoкcи hGH;
Nδ40-2-(O-(2-(3-(-(2,3-биc(мПЭГ(10k)илoкcи)пpoпилoкcи)пpoпилaминo)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-биc(мПЭГ(20k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(20k)илокси)пропионил)аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{5(мПЭГ(20k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(20k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ40-3-({4-(1,3-биc(мПЭГ(20k)иламинокарбонилокси)проп-2-илокси)бутилиден}-аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-(мПЭГ(20k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({3-(мПЭГ(20k)илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)пpoпилoкcи)пpoпилaминo)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(10k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-биc(мПЭГ(30k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)зтил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{3-(мПЭГ(30k)илокси)пропионил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-биc(мПЭГ(30k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутирил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-2-(O-(4-{5-мПЭГ(30k)илокси-5-оксопентаноил}аминобутил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-биc(мПЭГ(30k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден}аминокси)проп-1-илокси hGH;
Nδ40-3-({4-(1,3-биc(мПЭГ(30k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-(мПЭГ(30k)илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-(2,3-биc(мПЭГ(30k)илoкcи)пpoп-1-илокси)бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({3-бис(мПЭГ(30k)илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илoкcи)пpoпилoкcи)пpoпилaминo)-2-оксоэтил)оксиимино)этил hGH;
Nδ40-3-({4-(2,3-бис(мПЭГ(30k)илокси)проп-1-илокси)пропилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-3-({4-{(2,3-биc(мПЭГ(20k)илoкcи)прoп-1-ил)ПЭГилокси}бутилиден}аминокси)пропилокси hGH;
Nδ40-2-((4-(4-((2,3-бис(мПЭГ(20k)ил)пропил)ПЭГилокси)бутириламино)бутил)оксиимино)этил hGH;
Nε141-[2-O-(4-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20k)аминокарбонилокси)-2-пропилокси)-бутириламино)бутил)оксимино)этил] hGH;
Nε141-[2-(O-(4-(4-(мПЭГ(30K)oкcи)бyтиpилaминo)бyтил)oкcиминo)этил] hGH;
Nε141-(3-((4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20К)иламинокарбонилокси)-2-пропилокси)бутириламино)-этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден)аминокси)пропилокси) hGH;
Nε141-[2-(2-(2,3-(мПЭГ(20К)илокси)пропилоксикарбониламино)этилоксиимино)этил] hGH;
Nε141-[2-(O-(2-(2-(мПЭГ(40К)илокси)этиламино)-2-оксоэтил)оксиимино)этил] hGH;
Nε141-[2-(3-(4-((1,3-бис(мПЭГ(30К)иламинокарбонилокси)-2-пропилокси)-бутилиден)аминокси)пропилоксиимино)этил] hGH;
Nε141/40-[2-O-(4-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20К)аминокарбонилокси)-2-пропилокси)-бутириламино)бутил)оксимино)этил] hGH;
Nε141/40-[2-(O-(4-(4-(мПЭГ(30К)окси)бутириламино)-бугил)оксимино)-этил] hGH;
Nε141/40-(3-((4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20К)иламинокарбонилокси)-2-пропилокси)бутириламино)-этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден)аминокси)пропилокси) hGH;
Nε141/40-[2-(2-(2,3-(мПЭГ(20К)илокси)пропилоксикарбониламино)этилоксиимино)этил] hGH;
Nε141/40-[2-(O-(2-(2-(мПЭГ(40К)илокси)этиламино)-2-оксоэтил)оксиимино)этил] hGH;
Nε141/40-[2-(3-(4-((1,3-бис(мПЭГ(30К)иламинокарбонилокси)-2-пропилокси)-бутилиден)аминокси)пропилоксиимино)этил] hGH;
Nε40-[2-0-(4-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20К)аминокарбонилокси)-2-пропилокси)-бутириламино)бутил)оксимино)этил] hGH;
Nε40-[2-(O-(4-(4-(мПЭГ(30K)oкcи)бyтиpилaминo)-бyтил)oкcиминo)-этил] hGH;
Nε40-(3-((4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-бис(мПЭГ(20К)иламинокарбонилокси)-2-пропилокси)бутириламино)-этокси)этокси)этокси)этокси)бутилиден)аминокси)пропилокси) hGH;
Nε40-[2-(2-(2,3-(мПЭГ(20К)илокси)пропилоксикарбониламино)зтилоксиимино)этил] hGH;
Nε40-[2-(O-(2-(2-(мПЭГ(40K)илoкcи)этилaминo)-2-oкcoэтил)oкcииминo)этил] hGH;
Nε40-[2-(3-(4((1,3-бис(мПЭГ(30К)иламинокарбонилокси)-2-пропилокси)-бутилиден)аминокси)пропилоксиимино)этил] hGH;
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
Figure 00000067
;
Figure 00000068
;
Figure 00000069
,
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
Figure 00000078
;
Figure 00000079
;
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
Figure 00000084
;
Figure 00000085
;
Figure 00000086
;
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
Figure 00000092
;
Figure 00000093
;
Figure 00000094
;
Figure 00000095
;
Figure 00000096
;
Figure 00000097
;
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
и
Figure 00000109
.
36. Соединение формулы [VI]
Figure 00000110
где РР представляет собой полипептидный радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи двух остатков глутамина, присутствующих в указанном полипептиде;
D представляет собой -О- или связь;
R представляет собой С1-6алкилен, -(CH2)4-CH(NH2)-CO-NH-CH2-, -(СН2)4-СН(NНСОСН3)-СО-NН-СН2- или С5-15гетероалкилен;
А представляет собой оксимовую связь;
Z представляет собой группировку, выбранную среди
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000027
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
и
Figure 00000028
;
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и 40 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 1 кДа и 10 кДа;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;
при условии, что, если Z представляет собой
Figure 00000029
, тогда mPEG представляет собой мПЭГ 10 кДа.
37. Соединение по п.36, где D представляет собой -O-.
38. Соединение по п.36, где D представляет собой простую связь.
39. Соединение по п.36, где R представляет собой -(CH2)4-CH(NH2)-CO-NH-CH2- или -(CH2)4-CH(NHCOCH3)-CO-NH-CH2-.
40. Соединение по п.36, где R представляет собой C1-6алкилен.
41. Соединение по п.40, где R представляет собой C1-3алкилен.
42. Соединение по п.41, где R представляет собой метилен или пропилен.
43. Соединение по п.36, где Z представляет собой
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000027
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000113
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
, или
Figure 00000028
;
где, если не указано иное, mPEG обозначает мПЭГ с молекулярной массой между 5 кДа и 40 кДа, a PEG обозначает ПЭГ с молекулярной массой между 1 кДа и 10 кДа;
при условии, что, если Z представляет собой
Figure 00000029
, тогда PEG представляет собой ПЭГ 10 кДа.
44. Соединение по любому из пп.36-43, где полипептид представляет собой гормон роста, содержащий остаток глутамина, и РР представляет собой радикал гормона роста, полученный в результате удаления -С(=O)-NН2 из боковой цепи двух остатков глутамина, присутствующих в гормоне роста.
45. Соединение по п.44, где GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи двух остатков глутамина, присутствующих в hGH, содержащем аминокислотную последовательность SEQ ID No.1.
46. Соединение по п.44, где GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи двух остатков глутамина, присутствующих в 20 кДа hGH.
47. Соединение по п.44, где GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, и из боковой цепи остатка глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1;
либо
GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, где остаток глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1, делегирован или заменен другой аминокислотой, и в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи другого остатка глутамина, присутствующего в положении, отличном от положений, соответствующих положениям 40 и 141 в SEQ ID No.1;
либо
GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи остатка глутамина в положении, соответствующем положению 141 в SEQ ID No.1, где остаток глутамина в положении, соответствующем положению 40 в SEQ ID No.1, делегирован или заменен другой аминокислотой, и в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи другого остатка глутамина, присутствующего в положении, отличном от положений, соответствующих положениям 40 и 141 в SEQ ID No.1;
либо
GH представляет собой радикал, полученный в результате удаления -C(=O)-NH2 из боковой цепи двух глутаминов, присутствующих в hGH в положениях, отличных от положений, соответствующих положениям 40 и 141 в SEQ ID No.1, где какие-либо остатки глутамина, присутствующие в положениях, соответствующих положениям 40 и 141 в SEQ ID No.1, делегированы или заменены другими аминокислотами.
48. Гормон роста человека, который ковалентно присоединен к группировке, содержащей ПЭГ, и, в частности, мПЭГ, где указанная группировка, содержащая ПЭГ, присоединена к боковой цепи остатка глутамина 40, к боковой цепи глутамина 141 или к боковым цепям глутамина 40 и глутамина 141 гормона роста человека, при условии, что он не представляет собой
Nε141-[2-(4-(4-(мПЭГ(20k)илбyтaнoил)aминoбyтилoкcииминo)этил]hGH,
Nε141-[2-(1-(гeкcaдeкaнoил)пипepидин-4-ил)этилoкcииминo)этил]hGH,
Nε141(2-(4-(4-(1,3-биc(мПЭГ(20k)илaминoкapбoнилoкcи)пpoп-2-илокси)бутириламино)бутилоксиимино)этил)hGH,
Nε141(2-(4-(2,6-бис(мПЭГ(20k)илоксикарбониламино)гексаноиламино)бутилоксиимино)этил)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(мПЭГ(30k)илoкcи)бyтиpилaминo)бyтилoкcииминo)этил)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(мПЭГ(20k)илoкcи)бyтиpилaминo)бyтилoкcииминo)этил)hGH,
или
Nε141(2-(4-(3-(мПЭГ(30k)илoкcи)пpoпaнoилaминo)бyтилoкcииминo)этил)hGH.
49. Соединение, полученное путем применения способа по любому из пп.1-22.
50. Соединение, которое может быть получено путем применения способа по любому из пп.1-22.
51. Соединение, полученное путем применения способа по любому из пп.19-22.
52. Соединение, которое может быть получено путем применения способа по любому из пп.19-22.
53. Соединение по любому из пп.49-52 для применения в терапии.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение любому из пп.31-35, по любому из пп.44-52, по п.51 или 52.
55. Способ лечения дефицита гормона роста (ДГР); синдрома Тернера; синдрома Прадера-Вилли (СПВ); синдрома Нунан; синдрома Дауна; хронического заболевания почек, ювенильного ревматоидного артрита; муковисцидоза, ВИЧ-инфекции у детей, получающих терапию HAART (детей ВИЧ/HALS); малорослых детей, родившихся малорослыми для гестационного возраста (МГВ); малорослости у детей, родившихся с очень низкой массой при рождении (ОНМР), но МГВ; скелетной дисплазии; гипохондроплазии; ахондроплазии; идиопатической малорослости (ИМР); ДГР у взрослых; внутренних переломов трубчатых костей или переломов трубчатых костей, таких как большеберцовая кость, малоберцовая кость, бедренная кость, плечевая кость, лучевая кость, локтевая кость, ключица, кость запястья, предплюсневая кость и палец; внутренних переломов губчатых костей или переломов губчатых костей, таких как скула, основание кисти и основание стопы; пациентов после операции на сухожилиях или связках, например, в кисти, колене или плече; пациентов, прошедших или проходящих дистракционный остеогенез; пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава или диска, восстановления мениска, спондилодезов или фиксации протезов, как, например, в колене, тазобедренном суставе, плече, локте, запястье или челюсти; пациентов, у которых фиксирован материал для остеосинтеза, такой как гвозди, винты и пластинки; пациентов с несращением или неправильным сращением переломов; пациентов после остеотомии, например, из большеберцовой кости или 1-го пальца стопы; пациентов после имплантации; дегенерации суставного хряща в колене, вызванной травмой или артритом; остеопороза у пациентов с синдромом Тернера; остеопороза у мужчин; взрослых пациентов на хроническом диализе (ВПХД); сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного недостаточностью питания, у ВПХД; обратного развития кахексии у ВПХД; рака у ВПХД; хронического обструктивного заболевания легких у ВПХД; ВИЧ у ВПХД; пожилых ВПХД; хронического заболевания печени у ВПХД, синдрома утомляемости у ВПХД; болезни Крона; нарушенной функции легких; мужчин с ВИЧ инфекциями; синдрома укороченной тонкой кишки; центрального ожирения; синдрома ВИЧ-ассоциированной липодистрофии (HALS); мужского бесплодия; пациентов после обширной плановой операции, алкогольной/лекарственной детоксикации или неврологической травмы; старения; беспомощных лиц пожилого возраста; остеоартрита; травматически поврежденного хряща; эректильной дисфункции; фибромиалгии; нарушений памяти; депрессии; травматического повреждения мозга; субарахноидального кровоизлияния; очень низкой массы тела при рождении; метаболического синдрома; миопатии, обусловленной глюкокортикоидами, или малорослости, обусловленной терапией глюкокортикоидами, у детей; ускорения заживления мышечной ткани, нервной ткани или ран; ускорения или улучшения кровотока к поврежденной ткани; или снижения инфицируемости в поврежденной ткани; при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из пп.31-35, любому из пп.44-52, п.51 или 52 или фармацевтической композиции по п.54.
56. Применение соединения по любому из пп.31-35, по любому из пп.44-52, по п.51 или 52 при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении дефицита гормона роста (ДГР); синдрома Тернера; синдрома Прадера-Вилли (СПВ); синдрома Нунан; синдрома Дауна; хронического заболевания почек, ювенильного ревматоидного артрита; муковисцидоза, ВИЧ-инфекции у детей, получающих терапию HAART (детей ВИЧ/HALS); малорослых детей, родивщихся малорослыми для гестационного возраста (МГВ); малорослости у детей, родившихся с очень низкой массой при рождении (ОНМР), но МГВ; скелетной дисплазии; гипохондроплазии; ахондроплазии; идиопатической малорослости (ИМР); ДГР у взрослых; внутренних переломов трубчатых костей или переломов трубчатых костей, таких как большеберцовая кость, малоберцовая кость, бедренная кость, плечевая кость, лучевая кость, локтевая кость, ключица, кость запястья, предплюсневая кость и палец; внутренних переломов губчатых костей или переломов губчатых костей, таких как скула, основание кисти и основание стопы; пациентов после операции на сухожилиях или связках, например, в кисти, колене или плече; пациентов, прошедших или проходящих дистракционный остеогенез; пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава или диска, восстановления мениска, спондилодезов или фиксации протезов, как, например, в колене, тазобедренном суставе, плече, локте, запястье или челюсти; пациентов, у которых фиксирован материал для остеосинтеза, такой как гвозди, винты и пластинки; пациентов с несращением или неправильным сращением переломов; пациентов после остеотомии, например, из большеберцовой кости или 1-го пальца стопы; пациентов после имплантации; дегенерации суставного хряща в колене, вызванной травмой или артритом; остеопороза у пациентов с синдромом Тернера; остеопороза у мужчин; взрослых пациентов на хроническом диализе (ВПХД); сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного недостаточностью питания, у ВПХД; обратного развития кахексии у ВПХД; рака у ВПХД; хронического обструктивного заболевания легких у ВПХД; ВИЧ у ВПХД; пожилых ВПХД; хронического заболевания печени у ВПХД, синдрома утомляемости у ВПХД; болезни Крона; нарушенной функции легких; мужчин с ВИЧ инфекциями; синдрома укороченной тонкой кишки; центрального ожирения; синдрома ВИЧ-ассоциированной липодистрофии (HALS); мужского бесплодия; пациентов после обширной плановой операции, алкогольной/лекарственной детоксикации или неврологической травмы; старения; беспомощных лиц пожилого возраста; остеоартрита; травматически поврежденного хряща; эректильной дисфункции; фибромиалгии; нарушений памяти; депрессии; травматического повреждения мозга; субарахноидального кровоизлияния; очень низкой массы тела при рождении; метаболического синдрома; миопатии, обусловленной глюкокортикоидами, или малорослости, обусловленной терапией глюкокортикоидами, у детей; ускорения заживления мышечной ткани, нервной ткани или ран; ускорения или улучшения кровотока к поврежденной ткани; или снижения инфицируемости в поврежденной ткани.
RU2007145085/04A 2005-06-15 2006-06-15 Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста RU2007145085A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105256 2005-06-15
EP05105256.1 2005-06-15
EP05109667 2005-10-18
EP05109667.5 2005-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007145085A true RU2007145085A (ru) 2009-07-20

Family

ID=37031113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007145085/04A RU2007145085A (ru) 2005-06-15 2006-06-15 Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100197573A1 (ru)
EP (1) EP1893239A2 (ru)
JP (1) JP2008543297A (ru)
KR (1) KR20080016674A (ru)
AU (1) AU2006259080A1 (ru)
BR (1) BRPI0611570A2 (ru)
CA (1) CA2612794A1 (ru)
IL (1) IL187630A0 (ru)
MX (1) MX2007015676A (ru)
NO (1) NO20080249L (ru)
RU (1) RU2007145085A (ru)
TW (1) TW200716179A (ru)
WO (1) WO2006134148A2 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080038391A (ko) 2005-08-30 2008-05-06 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 페그화 성장 호르몬의 액체 제제
US9175061B2 (en) 2006-07-07 2015-11-03 Novo Nordisk Health Care Ag Protein conjugates and methods for their preparation
US9017664B2 (en) 2006-12-15 2015-04-28 Lifebond Ltd. Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants
KR20090123857A (ko) * 2007-02-22 2009-12-02 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 특이성이 개선된 트랜스글루타미나아제 변이체
SI3050576T1 (sl) * 2008-04-29 2021-08-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Spojine pegiliranega rekombinantnega humanega rastnega hormona
CN104031393B (zh) 2008-06-18 2017-08-01 生命连结有限公司 改进的交联组合物
EP2324056A1 (en) * 2008-09-09 2011-05-25 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormone conjugate with increased stability
WO2010128141A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novo Nordisk Health Care Ag Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker
US8841249B2 (en) * 2009-08-06 2014-09-23 Novo Nordisk A/S Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
US9066991B2 (en) 2009-12-22 2015-06-30 Lifebond Ltd. Modification of enzymatic crosslinkers for controlling properties of crosslinked matrices
MX345736B (es) 2010-01-22 2017-02-14 Novo Nordisk Healthcare Ag Hormonas de crecimiento con eficacia in vivo prolongada.
JP5914363B2 (ja) 2010-02-16 2016-05-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 低減されたｖｗｆ結合を有する因子ｖｉｉｉ分子
ITPD20100155A1 (it) 2010-05-19 2011-11-20 Univ Padova Metodo per la preparazione di coniugati mediante transglutaminasi
CA2807012A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Lifebond Ltd. Dry composition wound dressings and adhesives
KR20140012082A (ko) 2011-03-02 2014-01-29 노보 노르디스크 에이/에스 활성화된 혈소판에서 tlt-1을 표적화하는 응고 인자
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
US9650331B2 (en) 2012-06-18 2017-05-16 Polytherics Limited Conjugation reagents
JP6586016B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-02 ノヴォ ノルディスク アー／エス 組織因子系凝固インヒビター上の２つのエピトープに特異的に結合することが可能な抗体
JP6464145B2 (ja) 2013-04-05 2019-02-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン化合物製剤
JP6594856B2 (ja) 2013-04-18 2019-10-23 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用の安定な遷延性ｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
KR20160040556A (ko) * 2013-07-11 2016-04-14 노파르티스 아게 미생물 트랜스글루타미나제를 사용한 리신-특이적 화학효소적 단백질 변형
WO2015185640A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
EP3706780A4 (en) 2017-11-07 2021-12-22 Codexis, Inc. TRANSGLUTAMINASE VARIANTS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
EP0785276A4 (en) 1994-09-29 2002-01-09 Ajinomoto Kk MODIFICATION OF A PEPTIDE AND A PROTEIN
WO1998013381A1 (fr) 1996-09-26 1998-04-02 Ajinomoto Co., Inc. Proteines modifiees physiologiquement actives et compositions medicamenteuses les contenant
JP2004524020A (ja) * 2001-01-11 2004-08-12 マキシゲン・エイピーエス 改良された成長ホルモン分子
KR20060032140A (ko) * 2003-05-30 2006-04-14 센토코 인코포레이티드 트랜스글루타미나아제를 이용한 신규 에리트로포이에틴접합체의 형성
CN1243022C (zh) * 2003-10-17 2006-02-22 华东师范大学 生物修饰重组人生长激素复合物及其制备方法
ATE550041T1 (de) 2004-01-21 2012-04-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Transglutaminase-vermittelte konjugation von peptiden
KR20070090023A (ko) * 2004-12-22 2007-09-04 암브룩스, 인코포레이티드 변형 인간 성장 호르몬
KR20080038391A (ko) * 2005-08-30 2008-05-06 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 페그화 성장 호르몬의 액체 제제

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006259080A1 (en) 2006-12-21
IL187630A0 (en) 2008-03-20
MX2007015676A (es) 2008-02-20
EP1893239A2 (en) 2008-03-05
JP2008543297A (ja) 2008-12-04
WO2006134148A2 (en) 2006-12-21
TW200716179A (en) 2007-05-01
NO20080249L (no) 2008-03-17
CA2612794A1 (en) 2006-12-21
US20100197573A1 (en) 2010-08-05
WO2006134148A3 (en) 2007-12-21
KR20080016674A (ko) 2008-02-21
BRPI0611570A2 (pt) 2011-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007145085A (ru) Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста
RU2006126331A (ru) Способ конъюгации пептидов, опосредованной трансглутаминазой
HRP20210839T1 (hr) Pegilirani rekombinantni spojevi ljudskog hormona rasta
RU2008105545A (ru) Жидкие препараты пэгилированного гормона роста
US20100057133A1 (en) Tibia-talus-calcaneus (T-T-C) locking plate
WO2009032101A2 (en) Tibia-talus-calcaneus (t-t-c) locking plate
SIMONS et al. The microsurgical dissection of a stillborn fetal clubfoot.
Laporte et al. Posteromedial approach to the distal humerus for fracture fixation
Schwarz et al. Minimally invasive anterior plate osteosynthesis in humeral shaft fractures
Morris et al. A new technique for treatment of a non-union of a lateral humeral condyle
RU2724387C1 (ru) Способ нормализации роста нижних конечностей у детей при осевых деформациях
RU2259174C1 (ru) Способ хирургической реабилитации больных с "hallux valgus"
SU1739982A1 (ru) Способ лечени сгибательной контрактуры коленного сустава с птеригиум синдромом при артрогрипотическом гемипоражении
Qiu et al. Effects of external fixation technique on hospitalization time, fracture healing time and complication rate of pediatric fracture
RU2405485C1 (ru) Способ коррекции посттравматической вальгусной деформации заднего отдела стопы
Safy Treatment of Tibial Fractures in Children Using Intra Medullary Nailing
DK200501350A (da) Use of long-acting growth hormone compositions
SU1138141A1 (ru) Способ лечени застарелых повреждений Монтеджиа у детей
Aliyu et al. Salvage fixation of proximal tibia non-union and mal-union with 95° angled blade plates
Iniya Prasanna Evaluation of Radiological and Functional Outcome of Both Bone Fracture Forearm in Children Aged 5 to 16 Years Managed with Titanium Elastic Nailing System
RU2214191C2 (ru) Способ лечения дефектов пяточной кости
Soni et al. Proximal tibia non-union: A case report and review of literature
Khamdamov METHOD OF COMPRESSION ARTHRODESIS OF THE SUBTALAR JOINT WITH SIMULTANEOUS CORRECTION OF DEFORMITY
WO2010128141A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker
Manoharan et al. A functional outcome of medial open wedge high tibial osteotomy for medial compartmental osteoarthritis knee: Prospective study

Legal Events

Date Code Title Description
FA91 Application withdrawn (on applicant's request)

Effective date: 20110404