RS67610B1 - Kombinacije lsd1 inhibitora za upotrebu u lečenju neoplastičnih bolesti - Google Patents

Kombinacije lsd1 inhibitora za upotrebu u lečenju neoplastičnih bolesti

Info

Publication number
RS67610B1
RS67610B1 RS20260011A RSP20260011A RS67610B1 RS 67610 B1 RS67610 B1 RS 67610B1 RS 20260011 A RS20260011 A RS 20260011A RS P20260011 A RSP20260011 A RS P20260011A RS 67610 B1 RS67610 B1 RS 67610B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
diamine
trans
cyclohexane
Prior art date
Application number
RS20260011A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Demario
William Pierceall
Fiona Mack
Tamara Maes
Serena Lunardi
Original Assignee
Oryzon Genomics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oryzon Genomics Sa filed Critical Oryzon Genomics Sa
Publication of RS67610B1 publication Critical patent/RS67610B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Oblast pronalaska
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na terapijske kombinacije LSD1 inhibitora, koji je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jednog ili više drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je dalje definisano u patentnim zahtevima. Kombinacije su naročito korisne za lečenje neoplastičnih bolesti, kao što je kancer, posebno kancer pluća malih ćelija (SCLC).
[0007] Pozadina pronalaska
[0009] Aberantna ekspresija gena u zahvaćenom tkivu u poređenju sa normalnim tkivom je uobičajena karakteristika mnogih ljudskih bolesti. Ovo važi za kancer i mnoge neurološke bolesti koje karakterišu promene u obrascima ekspresije gena. Obrasci ekspresije gena kontrolišu se na više nivoa u ćeliji. Kontrola ekspresije gena može se vršiti putem modifikacija DNK: Metilacija promotera DNK povezana je sa supresijom ekspresije gena. Nekoliko inhibitora metilacije DNK odobreno je za kliničku upotrebu, uključujući blokbaster Vidaza<™>. Druga klasa modifikacija uključuje histone koji formiraju proteinsku osnovu sa kojom je DNK normalno povezana (namotana oko nje) u eukariotskim ćelijama. Histoni igraju ključnu ulogu u organizovanju DNK, a regulisano namotavanje i odmotavanje DNK oko histona je kritično u kontroli ekspresije gena - namotana DNK obično nije dostupna za transkripciju gena. Otkriven je niz modifikacija histona, uključujući acetilaciju histona, metilaciju histon-lizina, metilaciju histon-arginina, ubikvitinilaciju histona i sumoilaciju histona, od kojih mnoge modifikuju dostupnost povezane DNK transkripcionom mehanizmu ćelije. Ovi markeri histona služe za regrutovanje različitih proteinskih kompleksa uključenih u transkripciju i represiju. Sve veći broj studija daje složenu sliku o tome kako različite kombinacije histonskih markera kontrolišu ekspresiju gena na način specifičan za tip ćelije, a skovan je i novi termin da obuhvati ovaj koncept: histonski kod.
[0010] Prototipski histonski marker je acetilacija histona. Histon-acetil transferaza i histondeacetilaze su katalitičke mašine uključene u modulaciju ovog histonskog markera, iako su ovi enzimi tipično delovi multiproteinskih kompleksa koji sadrže druge proteine uključene u očitavanje i modifikovanje histonskih markera. Komponente ovih proteinskih kompleksa su tipično specifične za tip ćelije i obično obuhvataju transkripcione regulatore, represore, korepresore, receptore povezane sa modulacijom ekspresije gena (npr. estrogenski ili androgeni receptor). Inhibitori histon-deacetilaze menjaju profil acetilacije histona u hromatinu. U skladu sa tim, pokazalo se da inhibitori histon-deacetilaze kao što su Vorinostat (SAHA), Trihostatin A (TSA) i mnogi drugi menjaju ekspresiju gena u različitim in vitro i in vivo životinjskim modelima. Klinički, inhibitori histon-deacetilaze pokazali su aktivnost u kontekstu kancera i ispituju se za onkološke indikacije, kao i za neurološka stanja i druge bolesti.
[0012] Druga modifikacija koja je uključena u regulisanje ekspresije gena je metilacija histona, uključujući metilaciju lizina i arginina. Nedavno se pokazalo da je status metilacije histonskih lizina važan u dinamičkom regulisanju ekspresije gena.
[0014] Grupa enzima poznata kao histon-lizin metil transferaze i histon-lizin demetilaze uključena je u modifikacije histonskih lizina. Nedavno je otkriveno<1>da je jedan specifičan humani enzim histon-lizin demetilaze, nazvan lizin-specifična demetilaza-1 (LSD1), uključen u ovu ključnu modifikaciju histona. LSD1 ima priličan stepen strukturne sličnosti i identiteta/homologije aminokiselina sa poliamin oksidazama i monoamin oksidazama, od kojih su sve (tj. MAO-A, MAO-B i LSD1) amin oksidaze zavisne od flavina koje katalizuju oksidaciju azot-vodonik veza i/ili azot-ugljenik veza. LSD1 je prepoznat kao interesantna meta za razvoj novih lekova za lečenje kancera, neuroloških bolesti i drugih stanja.
[0016] [0006] Poznato je da jedinjenja koja sadrže ciklopropilamin inhibiraju brojne medicinski važne mete, uključujući amin oksidaze kao što su monoamin oksidaza A (MAO-A; ili MAOA), monoamin oksidaza B (MAO-B; ili MAOB) i lizin-specifična demetilaza-1 (LSD1). Tranilcipromin (takođe poznat kao 2-fenilciklopropilamin), koji je aktivni sastojak leka Parnate<®>i jedan od najbolje poznatih primera ciklopropilamina, poznat je po tome što inhibira sve ove enzime. Pošto inhibicija MAO-A može izazvati neželjene nuspojave, bilo bi poželjno identifikovati derivate ciklopropilamina koji pokazuju potentnu inhibitornu aktivnost LSD1, dok su lišeni ili imaju značajno smanjenu inhibitornu aktivnost MAO-A.
[0018] Jedinjenja koja deluju kao inhibitori LSD1 poznata su u struci. LSD1 inhibitori i metode za njihovu izradu su, na primer, obelodanjeni u dokumentima WO 2011/131697<2>, WO 2012/135113<3>, WO 2013/057322<4>, WO 2010/143582<5>, WO 2011/131576<6>, WO 2013/022047<7>, WO 2013/025805<8>, WO 2014/058071<9>, WO 2014/084298<10>, WO 2014/085613<11>, WO 2014/086790<12>, WO2014/164867<13>, WO 2014/194280<14>, WO 2014/205213<15>, WO 2015/021128<16>, WO 2015/031564<17>, WO 2015/089192<18>, WO 2015/120281<19>, WO 2015/123465<20>, WO 2015/123437<21>, WO 2015/123424<22>, WO 2015/123408<21>, WO 2015/134973<24>, WO 2015/156417<25>, WO 2015/168466, WO 2015/181380, WO 2015200843, WO 2016003917, WO 2016/004105<26>, WO 2016/007722<27>, WO 2016/007727<28>, WO 2016/007731<29>, WO 2016/007736<30>, WO 2016/034946<31>, WO 2016/037005<32>, CN 105541806<33>, WO 2016/123387<34>, WO 2016/130952<35>, CN 105924362<16>, CN 105985265<37>, WO 2016/161282<38>, CN 106045862<39>, CN 106045881<40>, WO 2016/172496<41>, WO 2016/177656<42>, WO 2017/004519<43>i WO 2017/027678<44>.
[0020] WO 2012/135113<3>obelodanjuje jedinjenja, na primer GSK2879552 [CAS reg. br.
[0021] 1401966-69-5], takođe poznato kao 4-[[4-[[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino]metil]-1-piperidinil]metil]-benzojeva kiselina (primer 26 na str.75, primer 29 na str.81), kao selektivni LSD1 inhibitor.
[0023]
[0026] WO 2017/027678<44>obelodanjuje p-toluensulfonsku kiselinu soli 1-((4-(metoksimetil)-4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilne kiseline.
[0027]
[0030] LSD1 inhibitori i metode za njihovu izradu su, na primer, obelodanjeni u WO 2013/022047<7>, posebno primeri 1 - 166 (strane 44 do 114 odgovarajućeg EP2743256), naročito N-[4-[2-[(ciklopropilmetilamino)metil]ciklopropil]fenil]-1-metil-pirazol-4-karboksamid (primer 163).
[0032] LSD1 inhibitori i metode za njihovu izradu su, na primer, obelodanjeni u WO 2011/131697<2>, posebno primeri 1 - 21 (strane 90 do 103).
[0034] LSD1 inhibitori i metode za njihovu izradu su, na primer, obelodanjeni u WO 2013/057322<4>, posebno primeri 1 - 108 (strane 155 do 191).
[0036] Posebni LSD1 inhibitori opisani u WO 2013/057322<4>navedeni su u tabeli 1.
[0038] Tabela 1. Posebni LSD1 inhibitori obelodanjeni u WO 2013/057322<4>.
[0040]
[0041]
[0042]
[0043]
[0045] Još konkretniji LSD1 inhibitor opisan u WO 2013/057322<4>je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [CAS reg. br.1431304-21-0],
[0046] koji odgovara tamošnjem primeru 5, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovo jedinjenje je takođe poznato kao ORY-1001.
[0048] Utvrđeno je da se aditivni ili sinergistički efekti u inhibiciji rasta ćelija kancera in vitro i in vivo mogu postići primenom LSD1 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u kombinaciji sa određenim drugim specifičnim agensima. Kombinacija i metode mogu biti korisni u lečenju neoplastičnih bolesti kao što je kancer.
[0050] Predmetni pronalazak obezbeđuje terapijski kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih iz grupe koju čine BCL2 inhibitori, BET inhibitori, EZH2 inhibitori, DNK alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze, belinostat, infigratinib (BGJ398), docetaksel, doksorubicin, pinometostat (EPZ-5676), gemcitabin, lapatinib, LY2603618, MLN8237, panobinostat, SGC 0946, vinkristin i njihove farmaceutski prihvatljive soli (videti takođe tabelu 2 u nastavku).
[0052] Tabela 2. Aktivni farmaceutski sastojci pogodni za kombinovanje sa LSD1 inhibitorom (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, kao i referentna jedinjenja pogodna za kombinovanje.
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]
[0065] Strukture jedinjenja iz tabele 2 su sledeće:
[0066] ABT-199 (Venetoklaks):
[0067]
[0069] ABT-888 (Veliparib):
[0070]
[0072] Bendamustin:
[0073]
[0075] BGJ398 (Infigratinib):
[0076] Cisplatin:
[0077] Doksorubicin:
[0078]
[0080] EPZ-5676 (Pinometostat):
[0081]
[0082] Erlotinib:
[0083]
[0085] FLI 06:
[0086]
[0087] Gemcitabin:
[0088]
[0090] GSK126:
[0091]
[0093] GSK-J1:
[0094]
[0096] Lapatinib:
[0097]
[0099] LY-3039478:
[0100]
[0102] MLN8237 (Alisertib):
[0103]
[0105] Nutlin-3A:
[0106]
[0108] Obatoklaks:
[0109]
[0110] Panobinostat:
[0111]
[0113] Pemetreksed:
[0114]
[0116] SGC 0946:
[0117]
[0118] Temozolomid:
[0119]
[0121] Topotekan:
[0122]
[0124] Detaljan opis pronalaska
[0125] [0018] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je uobičajeno razumljivo stručnjaku iz oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Iako se metode i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju pronalaska, pogodne metode i materijali su opisani u nastavku.
[0127] Nomenklatura korišćena u ovom patentu zasnovana je na IUPAC sistematskoj nomenklaturi, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0129] Svaka otvorena valenca koja se pojavljuje na atomu ugljenika, kiseonika, sumpora ili azota u strukturama ovde ukazuje na prisustvo vodonika, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0131] Kada se navodi broj supstituenata, termin „jedan ili više” odnosi se na opseg od jednog supstituenta do najvećeg mogućeg broja supstitucija, tj. zamenu jednog vodonika pa sve do zamene svih vodonika supstituentima.
[0133] Termin „opciono” ili „opciono se” označava da se naknadno opisan događaj ili okolnost može, ali ne mora dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost događa i slučajeve u kojima se ne događa.
[0135] Termin „farmaceutski prihvatljive soli” označava soli koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju i kiselinske i bazne adicione soli.
[0137] Termin „farmaceutski prihvatljiva kiselinska adiciona so” označava one farmaceutski prihvatljive soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, fosforna kiselina, i organskim kiselinama odabranim iz alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sulfonskih klasa organskih kiselina kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, asparaginska kiselina, askorbinska kiselina, glutaminska kiselina, antranilna kiselina, benzojeva kiselina, cimerna kiselina, mandelna kiselina, embonska kiselina, fenilsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i salicilna kiselina.
[0138] Termin „farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so” označava one farmaceutski prihvatljive soli formirane sa organskom ili neorganskom bazom. Primeri prihvatljivih neorganskih baza uključuju soli natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana i aluminijuma. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno pojavljujuće supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dietilaminoetanol, trimetamin, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin i poliaminske smole.
[0140] Stereohemijske definicije i konvencije koje se ovde koriste generalno prate S. P. Parker<100>; i Eliel, E. i Wilen, S.<101>. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L, ili R i S, koriste se da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Supstituenti vezani za hiralni centar koji se razmatra rangirani su u skladu sa pravilom sekvence Cahna, Ingolda i Preloga<102>. Prefiksi D i L ili (+) i (-) se koriste za označavanje znaka rotacije ravni polarizovane svetlosti jedinjenja, pri čemu (-) ili L označavaju da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili D je desnorotatorno.
[0142] Termini „farmaceutska kompozicija” i „farmaceutska formulacija” (ili „formulacija”) koriste se naizmenično i označavaju smešu ili rastvor koji obuhvata terapijski efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji se primenjuju sisaru, npr. čoveku kome je to potrebno.
[0144] Termin „farmaceutski prihvatljivo” označava svojstvo materijala koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki niti na drugi način nepoželjna i prihvatljiva je za veterinarsku kao i za humanu farmaceutsku upotrebu.
[0146] [0029] Termini „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens”, „farmaceutski prihvatljiv nosač” i „terapijski inertni ekscipijens” mogu se koristiti naizmenično i označavaju bilo koji farmaceutski prihvatljiv sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji nema terapijsku aktivnost i koji je netoksičan za subjekt kome se primenjuje, kao što su dezintegratori, veziva, punioci, rastvarači, puferi, agensi za toničnost, stabilizatori, antioksidansi, surfaktanti, nosači, diluenti ili lubrikanti koji se koriste u formulisanju farmaceutskih proizvoda.
[0148] Termin „inhibitor” označava jedinjenje koje se takmiči sa, smanjuje ili sprečava vezivanje određenog liganda za određeni receptor ili enzim i/ili koje smanjuje ili sprečava aktivnost određenog proteina, npr. receptora ili enzima.
[0150] „Pojedinac” ili „subjekt” je sisar. Sisari uključuju, ali nisu ograničeni na, domaće životinje (npr. krave, ovce, mačke, pse i konje), primate (npr. ljude i primate koji nisu ljudi, kao što su majmuni), zečeve i glodare (npr. miševe i pacove). U određenim embodimentima, pojedinac ili subjekt je čovek.
[0152] Termin „životinja” kako se ovde koristi obuhvata ljude i životinje koje nisu ljudi. U jednom otelotvorenju, „životinja koja nije čovek” je sisar, na primer glodar kao što je pacov ili miš. U jednom otelotvorenju, životinja koja nije čovek je miš.
[0154] Termin „polumaksimalna efektivna koncentacija” (EC50) označava koncentraciju u plazmi određenog jedinjenja ili molekula koja je potrebna za postizanje 50% maksimuma određenog efekta in vivo.
[0156] Termin „terapijski efikasna količina” (ili „efikasna količina”) označava količinu jedinjenja ili molekula iz predmetnog pronalaska koja, kada se primeni subjektu, (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanih ovde. Terapijski efikasna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti koje se leči, težine bolesti koja se leči, starosti i relativnog zdravlja subjekta, puta i oblika primene, procene lekara ili veterinara koji prisustvuje, i drugih faktora.
[0158] Termin „lečenje” ili „tretman” stanja bolesti uključuje inhibiranje stanja bolesti, tj. zaustavljanje razvoja stanja bolesti ili njegovih kliničkih simptoma, ili olakšavanje stanja bolesti, tj. izazivanje privremene ili trajne regresije stanja bolesti ili njegovih kliničkih simptoma.
[0159] Termin „procena neoplastične bolesti” se koristi da ukaže na to da će metoda prema predmetnom pronalasku pomoći medicinskom stručnjaku uključujući, npr. lekara, u proceni da li pojedinac ima neoplastičnu bolest ili je pod rizikom od razvoja neoplastične bolesti. Nivoi panela gena u poređenju sa jednim ili više referentnih nivoa ukazuju na to da li pojedinac ima neoplastičnu bolest ili da li je pojedinac pod rizikom od razvoja neoplastične bolesti ili za prognoziranje toka neoplastične bolesti. U jednom otelotvorenju, termin procena neoplastične bolesti se koristi da ukaže na to da će metoda prema predmetnom pronalasku pomoći medicinskom stručnjaku u proceni da li pojedinac ima neoplastičnu bolest ili ne. U ovim otelotvorenjima, nivoi panela gena u poređenju sa jednim ili više referentnih nivoa ukazuju na to da li pojedinac ima neoplastičnu bolest.
[0161] Termin „procena terapije” koristi se da ukaže na to da će metoda prema predmetnom pronalasku pomoći medicinskom stručnjaku, uključujući npr. lekara, u proceni da li pojedinca koji ima neoplastičnu bolest treba lečiti efikasnom količinom LSD1 inhibitora. Nivoi gena povezanih sa terapijskim odgovorom iznad referentnog nivoa, i/ili nivoi gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora ispod referentnog nivoa, ukazuju na to da pacijenta treba lečiti efikasnom količinom LSD1 inhibitora. U određenim otelotvorenjima, termin „na referentnom nivou” odnosi se na nivo gena iz panela gena u uzorku pojedinca ili pacijenta koji je suštinski identičan referentnom nivou ili na nivo koji se razlikuje od referentnog nivoa do 1%, do 2%, do 3%, do 4%, do 5%.
[0163] U određenim otelotvorenjima, termin „iznad referentnog nivoa” odnosi se na nivo gena iz panela gena u uzorku pojedinca ili pacijenta iznad referentnog nivoa ili na ukupno povećanje od 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% ili veće, određeno metodama koje su ovde opisane, u poređenju sa referentnim nivoom. U određenim otelotvorenjima, termin povećanje odnosi se na povećanje nivoa gena iz panela gena u uzorku pojedinca ili pacijenta gde je povećanje najmanje oko 1.5-, 1.75-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 40-, 50-, 60-, 70-, 75-, 80-, 90-, ili 100-puta veće u poređenju sa referentnim nivoom, npr. unapred određenim iz referentnog uzorka.
[0165] [0039] U određenim otelotvorenjima, termin „smanjenje” ili „ispod” ovde se odnosi na nivo gena iz panela gena u uzorku pojedinca ili pacijenta ispod referentnog nivoa ili na ukupno smanjenje od 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili veće, određeno metodama koje su ovde opisane, u poređenju sa referentnim nivoom. U određenim otelotvorenjima, termin smanjenje odnosi se na smanjenje nivoa gena iz panela gena u uzorku pojedinca ili pacijenta gde je smanjeni nivo najviše oko 0.9-, 0.8-, 0.7-, 0.6-, 0.5-, 0.4-, 0.3-, 0.2-, 0.1-, 0.05-, ili 0.01-puta referentnog nivoa, npr. unapred određenog iz referentnog uzorka, ili niži.
[0167] Termin „biomarker”, kako se ovde koristi, odnosi se generalno na gen čija se ekspresija ili prisustvo u ili na tkivu ili ćeliji sisara može detektovati standardnim metodama (ili metodama koje su ovde obelodanjene) i koji može biti prediktivan, dijagnostički i/ili prognostički za senzitivnost ćelije ili tkiva sisara na režime lečenja zasnovane na LSD1 inhibiciji pomoću npr. LSD1 inhibitora kao što je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bis-hidrohlorid. U određenim otelotvorenjima, utvrđuje se da je nivo takvog biomarkera viši ili niži od onog koji je uočen za referentni uzorak.
[0169] [0041] Termin „poređenje”, kako se ovde koristi, odnosi se na poređenje nivoa biomarkera u uzorku pojedinca ili pacijenta sa referentnim nivoom biomarkera navedenim na drugom mestu u ovom opisu. Treba razumeti da se poređenje, kako se ovde koristi, obično odnosi na poređenje odgovarajućih parametara ili vrednosti, npr. apsolutna količina se poredi sa apsolutnom referentnom količinom, dok se koncentracija poredi sa referentnom koncentracijom ili se intenzitet signala dobijen od biomarkera u uzorku poredi sa istim tipom intenziteta signala dobijenim iz referentnog uzorka. Poređenje se može izvršiti manuelno ili uz pomoć računara. Dakle, poređenje može izvršiti računarski uređaj (npr. sistema koji je ovde obelodanjen). Vrednost izmerenog ili detektovanog nivoa biomarkera u uzorku pojedinca ili pacijenta i referentni nivo mogu se, npr., uporediti jedan sa drugim i navedeno poređenje može automatski izvršiti računarski program koji izvršava algoritam za poređenje. Računarski program koji vrši navedenu evaluaciju obezbediće željenu procenu u odgovarajućem izlaznom formatu. Za poređenje potpomognuto računarom, vrednost određene količine može se uporediti sa vrednostima koje odgovaraju odgovarajućim referencama koje su uskladištene u bazi podataka pomoću računarskog programa. Računarski program može dalje evaluirati rezultat poređenja, tj. automatski obezbediti željenu procenu u odgovarajućem izlaznom formatu. Za poređenje potpomognuto računarom, vrednost određene količine može se uporediti sa vrednostima koje odgovaraju odgovarajućim referencama koje su uskladištene u bazi podataka pomoću računarskog programa. Računarski program može dalje evaluirati rezultat poređenja, tj. automatski obezbediti željenu procenu u odgovarajućem izlaznom formatu.
[0171] Termin „detektovanje” biomarkera, kako se ovde koristi, odnosi se na metode detektovanja prisustva ili količine biomarkera u uzorku korišćenjem odgovarajućih metoda detekcije opisanih na drugom mestu u ovom dokumentu.
[0173] Termin „merenje” nivoa biomarkera, kako se ovde koristi, odnosi se na kvantifikaciju biomarkera, npr. na određivanje nivoa biomarkera u uzorku, korišćenjem odgovarajućih metoda detekcije opisanih na drugom mestu u ovom dokumentu.
[0175] Termin „praćenje efikasnosti terapije” koristi se da ukaže na to da se uzorak uzima najmanje jednom, uključujući serijski, od pacijenta pre i/ili tokom terapije LSD1 inhibitorom i da se u njemu mere nivoi panela gena kako bi se dobila indikacija da li je terapija efikasna ili ne.
[0177] U praćenju efikasnosti terapije mere se nivoi panela gena i u jednom otelotvorenju porede se sa referentnom vrednošću za panel gena, ili se, u daljem otelotvorenju, porede sa nivoima panela gena u uzorku dobijenom od istog pacijenta u ranijoj vremenskoj tački, npr. dok je navedeni pacijent već bio pod terapijom ili pre početka terapije kod navedenog pacijenta.
[0179] „Pacijent” ili „subjekt” ovde je bilo koji pojedinačni ljudski subjekt koji ispunjava uslove za lečenje, a koji doživljava ili je doživeo jedan ili više znakova, simptoma ili drugih indikatora neoplastične bolesti. Predviđeno je da kao subjekt budu uključeni svi subjekti uključeni u klinička istraživanja koji ne pokazuju nikakav klinički znak bolesti, ili subjekti uključeni u epidemiološke studije, ili subjekti koji su nekada korišćeni kao kontrole. Subjekt je mogao biti prethodno lečen LSD1 inhibitorom ili drugim lekom, ili nije bio tako lečen. Subjekt može biti prethodno nelečen dodatnim lekom (lekovima) koji se koristi kada se započne ovde opisani tretman, tj. subjekt možda nije ranije bio lečen, na primer, terapijom drugom osim LSD1 inhibitora na „početnoj liniji” (tj. u utvrđenoj vremenskoj tački pre primene prve doze Leka D u tretmanu koji je ovde predviđen, kao što je dan skrininga subjekta pre početka lečenja). Takvi prethodno nelečeni subjekti se generalno smatraju kandidatima za lečenje takvim dodatnim lekom (lekovima).
[0180] Fraza „pružanje dijagnoze/procene”, kako se ovde koristi, odnosi se na korišćenje generisanih informacija ili podataka koji se odnose na nivoe panela gena u uzorku pacijenta za dijagnozu/procenu neoplastične bolesti kod pacijenta. Informacije ili podaci mogu biti u bilo kom obliku, pisani, usmeni ili elektronski. U nekim otelotvorenjima, korišćenje generisanih informacija ili podataka uključuje saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrše računarski uređaj, jedinica analizatora ili njihova kombinacija. U nekim daljim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrši laboratorijski ili medicinski stručnjak. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju poređenje nivoa panela gena sa referentnim nivoom.
[0182] [0048] Fraza „preporučivanje tretmana”, kako se ovde koristi, odnosi se na korišćenje generisanih informacija ili podataka koji se odnose na nivoe panela gena u uzorku pacijenta radi identifikacije pacijenta kao onog koji je prikladan za lečenje ili nije prikladan za lečenje terapijom. U nekom otelotvorenju terapija može obuhvatati LSD1 inhibitor. U nekim otelotvorenjima fraza „preporučivanje tretmana/terapije” uključuje identifikaciju pacijenta koji zahteva prilagođavanje efikasne količine LSD1 inhibitora koji se primenjuje. U nekim otelotvorenjima preporučivanje tretmana uključuje preporuku da se prilagodi količina LSD1 inhibitora koji se primenjuje. Fraza „preporučivanje tretmana”, kako se ovde koristi, takođe se može odnositi na korišćenje generisanih informacija ili podataka za predlaganje ili odabir terapije koja obuhvata LSD1 inhibitor za pacijenta koji je identifikovan ili odabran kao više ili manje verovatan da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor. Informacije ili podaci koji se koriste ili generišu mogu biti u bilo kom obliku, pisani, usmeni ili elektronski. U nekim otelotvorenjima, korišćenje generisanih informacija ili podataka uključuje saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrše računarski uređaj, jedinica analizatora ili njihova kombinacija. U nekim daljim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrši laboratorijski ili medicinski stručnjak. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju poređenje nivoa panela gena sa referentnim nivoom. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju indikaciju da je pacijent prikladan za lečenje ili nije prikladan za lečenje terapijom koja obuhvata LSD1 inhibitor.
[0184] U određenim otelotvorenjima, termin „referentni nivo” ovde se odnosi na unapred određenu vrednost. U ovom kontekstu „nivo” obuhvata apsolutnu količinu, relativnu količinu ili koncentraciju, kao i bilo koju vrednost ili parametar koji je u korelaciji sa tim ili se iz toga može izvesti. Kao što će stručnjak ceniti, referentni nivo je unapred određen i postavljen da zadovolji rutinske zahteve u pogledu npr. specifičnosti i/ili senzitivnosti. Ovi zahtevi mogu varirati, npr. od regulatornog tela do regulatornog tela. Može, na primer, biti da senzitivnost ili specifičnost testa, respektivno, mora biti postavljena na određene granice, npr.80%, 90%, 95% ili 98%, respektivno. Ovi zahtevi takođe mogu biti definisani u smislu pozitivnih ili negativnih prediktivnih vrednosti. Bez obzira na to, na osnovu učenja datog u predmetnom pronalasku, stručnjaku će uvek biti moguće da dođe do referentnog nivoa koji ispunjava te zahteve. U jednom otelotvorenju referentni nivo se određuje u referentnim uzorcima zdravih pojedinaca. Referentni nivo je u jednom otelotvorenju unapred određen u referentnim uzorcima iz entiteta bolesti kojem pacijent pripada. U određenim otelotvorenjima referentni nivo se može npr. postaviti na bilo koji procenat između 25% i 75% ukupne distribucije vrednosti u ispitivanom entitetu bolesti. U drugim otelotvorenjima referentni nivo se može npr. postaviti na medijanu, tercile ili kvartile kako je određeno iz ukupne distribucije vrednosti u referentnim uzorcima iz ispitivanog entiteta bolesti. U jednom otelotvorenju referentni nivo je postavljen na vrednost medijane kako je određeno iz ukupne distribucije vrednosti u ispitivanom entitetu bolesti. Referentni nivo može varirati u zavisnosti od različitih fizioloških parametara kao što su starost, pol ili podpopulacija, kao i od sredstava korišćenih za određivanje nivoa panela gena o kojima se ovde govori. U jednom otelotvorenju, referentni uzorak je od suštinski istog tipa ćelija, tkiva, organa ili izvora telesne tečnosti kao i uzorak pojedinca ili pacijenta koji je podvrgnut metodi pronalaska, npr. ako se prema pronalasku krv koristi kao uzorak za određivanje nivoa panela gena kod pojedinca, referentni nivo se takođe određuje u krvi ili njenom delu.
[0186] [0050] Fraza „odgovara na” u kontekstu predmetnog pronalaska ukazuje na to da pacijent koji pati od, za koga se sumnja da pati ili koji je sklon patnji od, ili kome je dijagnostikovan poremećaj kao što je ovde opisano, pokazuje odgovor na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor.
[0188] Term „uzorak” odnosi se na uzorak telesne tečnosti, na uzorak izolovanih ćelija ili na uzorak iz tkiva ili organa. Uzorci telesnih tečnosti mogu se dobiti dobro poznatim tehnikama i uključuju uzorke krvi, plazme, seruma, urina, limfne tečnosti, sputuma, ascitesa, bronhijalne lavaže ili bilo koji drugi telesni sekret ili njihove derivate. Uzorci tkiva ili organa mogu se dobiti iz bilo kog tkiva ili organa, npr. biopsijom. Izolovane ćelije se mogu dobiti iz telesnih tečnosti ili tkiva ili organa tehnikama razdvajanja kao što su centrifugiranje ili sortiranje ćelija. Na primer, uzorci ćelija, tkiva ili organa mogu se dobiti iz onih ćelija, tkiva ili organa koji eksprimiraju ili proizvode biomarker. Uzorak može biti zamrznut, svež, fiksiran (npr. fiksiran formalinom), centrifugiran i/ili uklopljen (npr. uklopljen u parafin), itd. Uzorak ćelija se, naravno, može podvrgnuti različitim dobro poznatim pripremnim tehnikama nakon uzimanja i tehnikama skladištenja (npr. ekstrakcija nukleinskih kiselina i/ili proteina, fiksacija, skladištenje, zamrzavanje, ultrafiltracija, koncentracija, isparavanje, centrifugiranje, itd.) pre procene količine markera u uzorku. Isto tako, biopsije se takođe mogu podvrgnuti pripremnim tehnikama nakon uzimanja i tehnikama skladištenja, npr. fiksaciji.
[0190] [0052] Fraza „odabir pacijenta” ili „identifikacija pacijenta”, kako se ovde koristi, odnosi se na korišćenje generisanih informacija ili podataka koji se odnose na nivoe panela gena u uzorku pacijenta radi identifikacije ili odabira pacijenta kao onog koji će verovatnije imati koristi ili manje verovatno imati koristi od terapije koja obuhvata LSD1 inhibitor. Informacije ili podaci koji se koriste ili generišu mogu biti u bilo kom obliku, pisani, usmeni ili elektronski. U nekim otelotvorenjima, korišćenje generisanih informacija ili podataka uključuje saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrše računarski uređaj, jedinica analizatora ili njihova kombinacija. U nekim daljim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrši laboratorijski ili medicinski stručnjak. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju poređenje nivoa panela gena sa referentnim nivoom. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju indikaciju da će pacijent verovatnije ili manje verovatno odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor.
[0192] Fraza „odabir terapije”, kako se ovde koristi, odnosi se na korišćenje generisanih informacija ili podataka koji se odnose na nivoe panela gena u uzorku pacijenta radi identifikacije ili odabira terapije za pacijenta. U nekom otelotvorenju terapija može obuhvatati LSD1 inhibitor. U nekim otelotvorenjima fraza „identifikacija/odabir terapije” uključuje identifikaciju pacijenta koji zahteva prilagođavanje efikasne količine LSD1 inhibitora koji se primenjuje. U nekim otelotvorenjima preporučivanje tretmana uključuje preporuku da se prilagodi količina LSD1 inhibitora koji se primenjuje. Fraza „preporučivanje tretmana”, kako se ovde koristi, takođe se može odnositi na korišćenje generisanih informacija ili podataka za predlaganje ili odabir terapije koja obuhvata LSD1 inhibitor za pacijenta koji je identifikovan ili odabran kao više ili manje verovatan da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor. Informacije ili podaci koji se koriste ili generišu mogu biti u bilo kom obliku, pisani, usmeni ili elektronski. U nekim otelotvorenjima, korišćenje generisanih informacija ili podataka uključuje saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrše računarski uređaj, jedinica analizatora ili njihova kombinacija. U nekim daljim otelotvorenjima, saopštavanje, predstavljanje, izveštavanje, skladištenje, slanje, prenos, snabdevanje, odašiljanje, izdavanje ili njihove kombinacije vrši laboratorijski ili medicinski stručnjak. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju poređenje nivoa panela gena sa referentnim nivoom. U nekim otelotvorenjima, informacije ili podaci uključuju indikaciju da je terapija koja obuhvata LSD1 inhibitor prikladna za pacijenta.
[0194] Termin „gen povezan sa terapijskim odgovorom” odnosi se na grupu gena koja obuhvata ASCL1, HOXA10, NCAM1, NCAM2, NEUROD1, DDC, GRP, KRT8, ENO2, AVP, OXT, SYP, CHGA, CHGB, SOX21 i BCL2.
[0196] Termin „gen povezan sa izostankom terapijskog odgovora” odnosi se na onkogen MYC.
[0197] Termin „solidni tumor” odnosi se na abnormalnu masu tkiva koja obično ne sadrži ciste ili tečne oblasti. Solidni tumori mogu biti benigni (nisu kancer) ili maligni (kancer). Različiti tipovi solidnih tumora dobijaju nazive prema tipu ćelija koje ih formiraju. Primeri solidnih tumora su sarkomi, karcinomi i limfomi. Leukemije (kanceri krvi) generalno ne formiraju solidne tumore.
[0199] Terapijske kombinacije
[0201] U detaljima, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatuniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takvi aktivni farmaceutski sastojci, kao i dalji aktivni farmaceutski sastojci koji su ovde obelodanjeni, navedeni su kao primeri u tabeli 2.
[0203] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih sa spiska koji čine venetoklaks (ABT-199), navitoklaks (ABT-263), ABT-737, belinostat, bendamustin, infigratinib (BGJ398), karboplatin, cisplatin, CPI-169, CPI-203, docetaksel, doksorubicin, EPZ005687, pinometostat (EPZ-5676), tazemetostat (EPZ-6438), etopozid, gemcitabin, GSK126, GSK1324726A, GSK343, GSK1210151A, irinotekan, (+)-JQ1, lapatinib, LY2603618, MLN8237, MS 436, obatoklaks, OTX015, panobinostat, SGC 0946, temozolomid, topotekan, TW-37, vinkristin i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Terapijska kombinacija može dodatno obuhvatati jedan ili više daljih aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od ABT-888, ACY-1215, BMS-906024, CGK 733, EPZ-004777, erlotinib, FLI 06, fluorouracil, GDC-0449, GSK-J1, LDE225, LY-3039478, menadion, metotreksat, MK-0752, nutlin-3A, paklitaksel, pemetreksed, PF-04217903, PF-3084014, SAHA, SNDX-275, taladegib i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0204] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0206] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0208] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0210] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan BCL2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0212] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan BCL2 inhibitor odabran sa spiska koji čine ABT-199, ABT-263, ABT-737, obatoklaks, TW-37 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0214] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan BET inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0216] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan BET inhibitor odabran sa spiska koji čine CPI-203, GSK1324726A, GSK1210151A, (+)-JQ1, MS 436, OTX015 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0217] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan EZH2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0219] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan EZH2 inhibitor odabran sa spiska koji čine CPI-169, EPZ005687, EPZ-6438, GSK126, GSK343 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0221] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan DOT1L inhibitor odabran sa spiska koji čine pinometostat (EPZ-5676), SGC 0946 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0223] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan Chk inhibitor odabran od LY2603618 i njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0225] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan agens za alkilaciju DNK ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0227] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan agens za alkilaciju DNK odabran sa spiska koji čine bendamustin, karboplatin, cisplatin, temozolomid i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0229] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan HDAC inhibitor odabran sa spiska koji čine belinostat, panobinostat, ili i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0230] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan inhibitor topoizomeraze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0232] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan inhibitor topoizomeraze odabran sa spiska koji čine etopozid, irinotekan, topotekan i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0234] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan inhibitor Aurora kinaze odabran sa spiska koji čini MLN8237 i njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0236] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan antimitotički agens odabran od grupe koju čine docetaksel, vinkristin i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0238] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, inhibitor topoizomeraze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i agens za alkilaciju DNK ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0240] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje terapijsku kombinaciju koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, etopozid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i karboplatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0242] U jednom otelotvorenju pronalaska, terapijska kombinacija daje skor sinergije iznad 6,4, naročito iznad 8, još specifičnije iznad 10, a najspecifičnije iznad 15.
[0243] U jednom otelotvorenju pronalaska, terapijska kombinacija daje skor sinergije iznad 6,4, naročito iznad 8, još specifičnije iznad 10, a najspecifičnije iznad 15, pri čemu je skor sinergije izračunat kao:
[0245] Inhibitori LSD1
[0247] Terapijska kombinacija prema predmetnom pronalasku obuhvata LSD1 inhibitor koji je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0249] Dalji LSD1 inhibitori koji su ovde obelodanjeni uključuju bilo koje od jedinjenja opisanih u dokumentima WO 2011/131697<2>, WO 2012135113<3>i WO 2013/057322<4>.
[0251] Takođe je ovde obelodanjen LSD1 inhibitor odabran sa spiska koji čine:
[0253] 4-[[4-[[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino]metil]-1-piperidinil]metil]-benzojeva kiselina, (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin,
[0255] 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin,
[0257] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamin,
[0259] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin,
[0261] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin,
[0263] N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0265] N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0267] N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0268] N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0269] N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0270] N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0271] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzenosulfonamid,
[0272] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0273] Takođe je ovde obelodanjen LSD1 inhibitor odabran sa spiska koji čine:
[0274] 4-[[4-[[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino]metil]-1-piperidinil]metil]-benzojeva kiselina, (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin,
[0275] 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin,
[0276] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamin,
[0277] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin,
[0278] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin,
[0279] N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0280] N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0281] N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0282] N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0283] N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0284] N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0285] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzensulfonamid, i
[0286] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0287] ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0288] Takođe je ovde obelodanjen LSD1 inhibitor odabran sa spiska koji čine: 4-[[4-[[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino]metil]-1-piperidinil]metil]-benzojeva kiselina,
[0289] (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin,
[0290] 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin,
[0291] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamin,
[0292] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin,
[0293] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin,
[0294] N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0295] N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0296] N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0297] N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0298] N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0299] N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0300] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzenosulfonamid,
[0301] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0302] i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0303] Takođe je ovde obelodanjen LSD1 inhibitor koji je GSK2879552 [CAS reg. br.
[0304] 1401966-69-5], takođe poznat kao 4-[[4-[[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino]metil]-1-piperidinil]metil]-benzojeva kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0305] Takođe je ovde obelodanjen LSD1 inhibitor odabran sa spiska koji čine:
[0306] (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin, 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin,
[0307] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamin,
[0308] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin,
[0309] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin,
[0310] N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0311] N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0312] N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0313] N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0314] N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0316] N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0318] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzenosulfonamid,
[0320] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin,
[0322] i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0324] Kao što je gore objašnjeno, terapijska kombinacija prema pronalasku obuhvata LSD1 inhibitor koji je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [CAS reg. br.
[0325] 1431304-21-0] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0327] U posebnom otelotvorenju pronalaska, LSD1 inhibitor je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [CAS reg. br. 1431304-21-0] ili njegova hidrohloridna so.
[0329] U posebnom otelotvorenju pronalaska, LSD1 inhibitor je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bis-hidrohlorid [CAS reg. br.1431303-72-8].
[0331] Kombinovane terapije
[0333] [0091] Terapijske kombinacije se mogu koristiti za lečenje hiperproliferativne bolesti ili poremećaja, uključujući tumore, kancere i neoplastično tkivo, zajedno sa premalignim i neneoplastičnim ili nemalignim hiperproliferativnim poremećajima. U određenim otelotvorenjima, kombinacija pronalaska se kombinuje u režimu doziranja kao kombinovana terapija sa drugim jedinjenjem koje ima anti-hiperproliferativna svojstva ili koje je korisno za lečenje hiperproliferativnog poremećaja. Dodatno jedinjenje u režimu doziranja poželjno ima komplementarne aktivnosti sa kombinacijom, tako da ona ne utiču nepovoljno jedno na drugo. Takva jedinjenja se mogu primenjivati u količinama koje su efikasne za predviđenu svrhu. U jednom otelotvorenju, terapijska kombinacija se primenjuje prema režimu doziranja u kojem se terapijski efikasna količina (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje u rasponu od dva puta dnevno do jednom svake tri nedelje (q3wk), a terapijski efikasna količina jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli primenjuje se u rasponu od dva puta dnevno do jednom svake tri nedelje.
[0335] Kombinovana terapija se može primenjivati kao simultani ili sekvencijalni režim. Kada se primenjuje sekvencijalno, kombinacija se može dati u dve ili više administracija. Kombinovana primena uključuje koadministraciju, korišćenje zasebnih formulacija i uzastopnu primenu u bilo kom redosledu, pri čemu poželjno postoji vremenski period tokom kojeg oba (ili svi) aktivna agensa istovremeno ispoljavaju svoje biološke aktivnosti.
[0337] [0093] U jednom specifičnom aspektu pronalaska, LSD1 inhibitor (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primenjivati tokom vremenskog perioda od oko 1 do oko 10 dana nakon što počne primena jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U drugom specifičnom aspektu pronalaska, LSD1 inhibitor (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primenjivati tokom vremenskog perioda od oko 1 do 10 dana pre nego što počne primena jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U još jednom specifičnom aspektu predmetnog pronalaska, primena LSD1 inhibitora (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i primena jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli počinju istog dana.
[0339] U jednom specifičnom aspektu predmetnog pronalaska, jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli mogu se primenjivati tokom vremenskog perioda od oko 1 do oko 10 dana nakon što počne primena LSD1 inhibitora (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom specifičnom aspektu predmetnog pronalaska, jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli mogu se primenjivati tokom vremenskog perioda od oko 1 do 10 dana pre nego što počne primena LSD1 inhibitora (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom specifičnom aspektu predmetnog pronalaska, primena jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i primena LSD1 inhibitora (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli počinju istog dana.
[0341] Odgovarajuće doze za bilo koji od gore navedenih koadministriranih agenasa su one koje se trenutno koriste i mogu se smanjiti usled kombinovanog delovanja (sinergije) novoidentifikovanog agensa i drugih hemoterapijskih agenasa ili tretmana, kako bi se povećao terapijski indeks ili ublažila toksičnost ili drugi neželjeni efekti ili posledice.
[0342] U posebnom otelotvorenju anti-kancer terapije, terapijska kombinacija se može kombinovati sa hirurškom terapijom i radioterapijom. Količine kombinacije i relativno vreme primene biće odabrani kako bi se postigao željeni kombinovani terapijski efekat.
[0344] U jednom posebnom otelotvorenju pronalaska, SCLC ćelije se senzitivišu putem primene LSD1 inhibitora pre primene terapijskih kombinacija kao što je ovde opisano.
[0346] U jednom posebnom otelotvorenju pronalaska, SCLC ćelije se senzitivišu putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pre primene terapijskih kombinacija kao što je ovde opisano.
[0348] U jednom posebnom otelotvorenju pronalaska, SCLC ćelije se senzitivišu putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po režimu pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje pre primene terapijskih kombinacija kao što je ovde opisano.
[0350] U jednom posebnom otelotvorenju pronalaska, SCLC ćelije se senzitivišu putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje pre primene terapijskih kombinacija kao što je ovde opisano.
[0352] U jednom posebnom otelotvorenju pronalaska, SCLC ćelije se senzitivišu putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje pre primene terapijske kombinacije koja obuhvata etopozid, karboplatin i (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0354] [0102] U jednom posebnom otelotvorenju pronalaska, SCLC ćelije se senzitivišu putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje pre primene terapijske kombinacije koja obuhvata etopozid u dozi od 5 mg po kg (mpk) dnevno tokom pet dana (qdx5), karboplatin u dozi od 100 mpk nedeljno tokom tri nedelje (qwkx3) i (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u dozi od 20 upk pet dana primene/dva dana pauze tokom tri nedelje.
[0356] Jedno posebno otelotvorenje pronalaska odnosi se na terapijsku kombinaciju prema pronalasku za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata senzitizaciju putem primene LSD1 inhibitora nakon čega sledi primena efikasne količine terapijske kombinacije čoveku ili životinji.
[0358] Jedno posebno otelotvorenje pronalaska odnosi se na terapijsku kombinaciju prema pronalasku za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata senzitizaciju putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, nakon čega sledi primena efikasne količine terapijske kombinacije čoveku ili životinji.
[0360] Jedno posebno otelotvorenje pronalaska odnosi se na terapijsku kombinaciju prema pronalasku za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata senzitizaciju putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli po režimu pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje, nakon čega sledi primena efikasne količine terapijske kombinacije čoveku ili životinji.
[0362] Jedno posebno otelotvorenje pronalaska odnosi se na terapijsku kombinaciju prema pronalasku za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata senzitizaciju putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje, nakon čega sledi primena efikasne količine terapijske kombinacije čoveku ili životinji.
[0364] [0107] Jedno posebno otelotvorenje pronalaska odnosi se na terapijsku kombinaciju koja obuhvata etopozid, karboplatin i (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata senzitizaciju putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje, nakon čega sledi primena efikasne količine terapijske kombinacije koja obuhvata etopozid, karboplatin i (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin čoveku ili životinji.
[0366] Jedno posebno otelotvorenje pronalaska odnosi se na terapijsku kombinaciju koja obuhvata etopozid, karboplatin i (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata senzitizaciju putem primene (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana primene/dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje, nakon čega sledi primena efikasne količine terapijske kombinacije koja obuhvata etopozid u dozi od 5 mg po kg (mpk) dnevno tokom pet dana (qdx5), karboplatin u dozi od 100 mpk nedeljno tokom tri nedelje (qwkx3) i (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin u dozi od 20 upk pet dana primene/dva dana pauze tokom tri nedelje čoveku ili životinji.
[0368] Farmaceutske kompozicije
[0370] Još jedno otelotvorenje obezbeđuje farmaceutske kompozicije ili lekove koji obuhvataju terapijsku kombinaciju, kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0372] Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koje treba uzeti u obzir u ovom kontekstu uključuju određeni poremećaj koji se leči, određenog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, metodu primene, raspored primene i druge faktore poznate medicinskim stručnjacima.
[0374] [0111] Terapijske kombinacije, kao što je ovde opisano, mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem, uključujući oralni, lokalni (uključujući bukalni i sublingvalni), rektalni, vaginalni, transdermalni, parenteralni, supkutani, intraperitonealni, intrapulmonalni, intradermalni, intratekalni i epiduralni i intranazalni, i, ako je poželjno za lokalno lečenje, intralesionalnu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili supkutanu primenu.
[0376] Terapijske kombinacije, kao što je ovde opisano, mogu se primeniti u bilo kom pogodnom obliku za primenu, npr. tabletama, praškovima, kapsulama, rastvorima, disperzijama, suspenzijama, sirupima, sprejevima, supozitorijama, gelovima, emulzijama, flasterima itd. Takve kompozicije mogu obuhvatati komponente uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. diluente, nosače, modifikatore pH vrednosti, konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje, antioksidanse i dalje aktivne agense. One takođe mogu obuhvatati i druge terapijski korisne supstance.
[0378] Tipična formulacija se priprema mešanjem terapijske kombinacije, kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. Odgovarajući ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i detaljno su opisani, npr. kod Ansel H.C. et al.<103>, Rowe R.C.<104>i Gennaro A.R. et al.<105>. Formulacije takođe mogu uključivati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanata, agensa za kvašenje, lubrikanata, emulgatora, agensa za suspendovanje, konzervansa, antioksidanasa, agensa za opacifikaciju, glidanata, pomoćnih sredstava u procesu proizvodnje, boja, zaslađivača, parfema, aroma, diluenata i drugih poznatih aditiva kako bi se obezbedila elegantna prezentacija leka ili pomoglo u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
[0380] Doza u kojoj se terapijska kombinacija, kao što je ovde opisano, može primeniti može varirati u širokim granicama i, naravno, biće prilagođena individualnim zahtevima u svakom konkretnom slučaju.
[0382] Primer pogodnog oralnog doznog oblika je tableta koja obuhvata oko 0,01 mg do 10 mg terapijske kombinacije, kao što je ovde opisano, pomešane sa oko 90 do 30 mg bezvodne laktoze, oko 5 do 40 mg kroskarmeloza-natrijuma, oko 5 do 30 mg polivinilpirolidona (PVP) K30 i oko 1 do 10 mg magnezijum-stearata. Sastojci u prahu se prvo pomešaju, a zatim pomešaju sa rastvorom PVP-a. Dobijena kompozicija se može osušiti, granulirati, pomešati sa magnezijum-stearatom i komprimovati u obliku tablete korišćenjem konvencionalne opreme.
[0383] Primer aerosolne formulacije može se pripremiti rastvaranjem terapijske kombinacije, kao što je ovde opisano, na primer 0,1 do 100 mg, u odgovarajućem rastvoru pufera, npr. fosfatnom puferu, uz dodavanje tonifikatora, npr. soli kao što je natrijum-hlorid, po želji. Rastvor se može filtrirati, npr. korišćenjem filtera od 0,2 µm, kako bi se uklonile nečistoće i kontaminanti.
[0385] Još jedno otelotvorenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata terapijsku kombinaciju, kao što je ovde opisano, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0387] Proizvodi
[0389] U još jednom otelotvorenju pronalaska, obezbeđen je proizvod ili „komplet” koji sadrži kombinaciju korisnu za lečenje gore opisanih bolesti i poremećaja.
[0391] U jednom otelotvorenju, komplet obuhvata pakovanje i terapijsku kombinaciju kao što je ovde opisano.
[0393] Jedno otelotvorenje pronalaska obezbeđuje proizvod koji obuhvata terapijsku kombinaciju opisanu ovde, korisnu u lečenju neoplastične bolesti.
[0395] [0121] Komplet može dalje obuhvatati etiketu ili priloženo uputstvo, na pakovanju ili povezano sa njim. Termin „priloženo uputstvo” koristi se da označi uputstva koja su uobičajeno uključena u komercijalna pakovanja terapijskih proizvoda, a koja sadrže informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, primeni, kontraindikacijama i/ili upozorenjima u vezi sa upotrebom takvih terapijskih proizvoda. Odgovarajuća pakovanja uključuju, na primer, boce, vijale, špriceve, blister pakovanja itd. Pakovanje može biti napravljeno od različitih materijala kao što su staklo ili plastika. Pakovanje može sadržati kombinaciju, ili njenu formulaciju, koja je efikasna za lečenje stanja i može imati sterilan pristupni otvor (na primer, pakovanje može biti kesa za intravenski rastvor ili vijala koja ima čep koji se može probiti iglom za hipodermičnu injekciju). Etiketa ili priloženo uputstvo ukazuje na to da se kompozicija koristi za lečenje izabranog stanja, kao što je kancer. U jednom otelotvorenju, etiketa ili priloženo uputstvo ukazuje na to da se kompozicija koja obuhvata kombinaciju može koristiti za lečenje poremećaja koji je rezultat abnormalnog rasta ćelija. Etiketa ili priloženo uputstvo takođe može ukazivati na to da se kompozicija može koristiti za lečenje drugih poremećaja. Alternativno ili dodatno, proizvod može dalje obuhvatati drugo pakovanje koje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je bakteriostatska voda za injekcije (BWFI), fiziološki rastvor puferovan fosfatom, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Može dalje uključivati i druge materijale poželjne sa komercijalne tačke gledišta i tačke gledišta korisnika, uključujući druge pufere, diluente, filtere, igle i špriceve.
[0397] Komplet može dalje obuhvatati uputstva za primenu kombinacije i, ako je prisutna, drugu farmaceutsku formulaciju. Na primer, ako komplet obuhvata prvu kompoziciju koja sadrži LSD1 inhibitor (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugu farmaceutsku formulaciju koja obuhvata jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih iz grupe koju čine BCL2 inhibitori, BET inhibitori, EZH2 inhibitori, agensi za alkilaciju DNK, inhibitori topoizomeraze, belinostat, infigratinib (BGJ398), docetaksel, doksorubicin, pinometostat (EPZ-5676), gemcitabin, lapatinib, LY2603618, MLN8237, panobinostat, SGC 0946, vinkristin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, komplet može dalje obuhvatati uputstva za istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu primenu prve i druge farmaceutske kompozicije pacijentu kojem je to potrebno.
[0399] U drugom otelotvorenju, kompleti su pogodni za isporuku čvrstih oralnih oblika kombinacije, kao što su tablete ili kapsule. Takav komplet poželjno uključuje određeni broj jediničnih doza. Takvi kompleti mogu uključivati karticu koja ima doze orijentisane po redosledu njihove predviđene upotrebe. Primer takvog kompleta je „blister pakovanje“. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji ambalaže i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika. Ako je poželjno, može se obezbediti podsetnik, na primer u obliku brojeva, slova ili drugih oznaka ili sa kalendarskim umetkom, koji označava dane u rasporedu lečenja u kojima se doze mogu primeniti.
[0401] [0124] Prema jednom otelotvorenju, komplet može obuhvatati: (a) prvo pakovanje u kome se nalazi LSD1 inhibitor (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (b) drugo pakovanje sa jednim ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; i (c) treće pakovanje u kome se nalazi treća farmaceutska formulacija, pri čemu treća farmaceutska formulacija obuhvata još jedno jedinjenje sa anti-hiperproliferativnom aktivnošću. Alternativno ili dodatno, komplet može obuhvatati još jedno pakovanje koje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je bakteriostatska voda za injekcije (BWFI), fiziološki rastvor puferovan fosfatom, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Može dalje uključivati i druge materijale poželjne sa komercijalne tačke gledišta i tačke gledišta korisnika, uključujući druge pufere, diluente, filtere, igle i špriceve.
[0403] Kada komplet obuhvata kompoziciju LSD1 inhibitora (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih od BCL2 inhibitora, BET inhibitora, EZH2 inhibitora, agenasa za alkilaciju DNK, inhibitora topoizomeraze, belinostata, infigratiniba (BGJ398), docetaksela, doksorubicina, pinometostata (EPZ-5676), gemcitabina, lapatiniba, LY2603618, MLN8237, panobinostata, SGC 0946, vinkristina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, komplet može obuhvatati pakovanje za držanje odvojenih kompozicija, kao što je podeljena boca ili podeljena kesica od folije, međutim, odvojene kompozicije se takođe mogu nalaziti unutar jednog, nepodeljenog pakovanja. Tipično, komplet sadrži uputstva za primenu odvojenih komponenti. Oblik kompleta je naročito pogodan kada se odvojene komponente poželjno primenjuju u različitim doznim oblicima (npr. oralno i parenteralno), kada se primenjuju u različitim intervalima doziranja, ili kada lekar koji propisuje terapiju želi titraciju pojedinačnih komponenti kombinacije.
[0405] Medicinske upotrebe
[0407] Još jedno otelotvorenje odnosi se na terapijsku kombinaciju, kao što je ovde opisano, za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
[0409] Još jedno otelotvorenje odnosi se na terapijsku kombinaciju, kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti.
[0410] Još jedno otelotvorenje odnosi se na terapijsku kombinaciju, kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti, pri čemu navedena upotreba obuhvata primenu efikasne količine terapijske kombinacije čoveku ili životinji.
[0412] Još jedno otelotvorenje odnosi se na upotrebu terapijske kombinacije, kao što je ovde opisano, za pripremu lekova korisnih u lečenju neoplastične bolesti.
[0414] U posebnom otelotvorenju pronalaska, terapijska kombinacija, kao što je ovde opisano, primenjuje se pacijentu kome je to potrebno oralno, kao što je oralni rastvor.
[0416] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest koja se potencijalno može lečiti terapijskom kombinacijom, kao što je ovde opisano, jeste kancer, posebno kancer odabran iz grupe koju čine kancer dojke, kancer prostate, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer želuca, kolorektalni kancer (tj. uključujući kancer debelog creva i kancer rektuma), kancer pankreasa, kancer jetre, kancer mozga, neuroendokrini kancer, kancer pluća, kancer bubrega, hematološki maligniteti, melanom i sarkomi.
[0418] U posebnom otelotvorenju pronalaska, kancer koji se potencijalno može lečiti terapijskom kombinacijom, kao što je ovde opisano, odabran je iz grupe koju čine hematološki maligniteti, neuroendokrini kancer, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer jajnika, kolorektalni kancer, melanom i kancer pluća.
[0420] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je kancer odabran iz grupe koju čine kancer krvi ili kancer pluća, tačnije akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), hronična neutrofilna leukemija, hronična eozinofilna leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna limfoblastna leukemija (ALL), leukemija vlasastih ćelija, mikrocelularni karcinom pluća (SCLC) i nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).
[0422] [0134] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je kancer krvi ili kancer pluća odabran iz grupe koju čine akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), hronična neutrofilna leukemija, hronična eozinofilna leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna limfoblastna leukemija (ALL), leukemija vlasastih ćelija, mikrocelularni karcinom pluća (SCLC) i nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).
[0424] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je kancer odabran iz grupe koju čine akutna mijeloidna leukemija (AML), ne-Hočkinov limfom, mikrocelularni kancer pluća (SCLC), kancer tiroidne žlezde i melanom.
[0426] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je kancer odabran iz grupe koju čine akutna mijeloidna leukemija (AML), kancer tiroidne žlezde, melanom ili mikrocelularni kancer pluća (SCLC).
[0428] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je kancer odabran iz grupe koju čine akutna mijeloidna leukemija (AML) i mikrocelularni kancer pluća (SCLC).
[0430] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je neuroendokrini kancer.
[0432] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je solidni tumor.
[0434] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je maligni solidni tumor odabran između sarkoma, karcinoma i limfoma.
[0436] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je kancer pluća.
[0438] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC).
[0440] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC), pri čemu su SCLC ćelije senzitivne na terapiju zasnovanu na LSD1 inhibitoru.
[0442] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC), pri čemu su SCLC ćelije senzitivne na terapiju zasnovanu na LSD1 inhibitoru, gde se senzitivnost na terapiju zasnovanu na LSD1 inhibitoru procenjuje na osnovu prediktivnih nivoa ekspresije i-RNK kao što je ovde opisano.
[0443] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC), pri čemu su SCLC ćelije senzitivne na terapiju zasnovanu na LSD1 inhibitoru, gde se senzitivnost na terapiju zasnovanu na LSD1 inhibitoru procenjuje korišćenjem in vitro metode koja obuhvata:
[0445] a) merenje nivoa panela gena u uzorku pacijenta, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih od gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0447] b) izračunavanje skora potpisa iz izmerenih nivoa panela gena,
[0449] c) poređenje izračunatog skora potpisa sa pragom, i
[0451] d) identifikovanje pacijenta kao onog koji će verovatnije odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor kada je skor potpisa iznad praga.
[0453] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC), pri čemu SCLC ćelije ispoljavaju odgovor na tretman LSD1 inhibitorima kao pojedinačnim agensom.
[0455] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC), pri čemu SCLC ćelije ispoljavaju odgovor na tretman LSD1 inhibitorima kao pojedinačnim agensom, gde se odgovor na tretman LSD1 inhibitorima kao pojedinačnim agensom procenjuje na osnovu prediktivnih nivoa ekspresije i-RNK kao što je ovde opisano.
[0457] U posebnom otelotvorenju pronalaska, neoplastična bolest je mikrocelularni kancer pluća (SCLC), pri čemu SCLC ćelije ispoljavaju odgovor na tretman LSD1 inhibitorima kao pojedinačnim agensom, gde se odgovor na tretman LSD1 inhibitorima kao pojedinačnim agensom procenjuje korišćenjem in vitro metode koja obuhvata:
[0458] a) merenje nivoa panela gena u uzorku pacijenta, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih od gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0460] b) izračunavanje skora potpisa iz izmerenih nivoa panela gena,
[0462] c) poređenje izračunatog skora potpisa sa pragom, i
[0464] d) identifikovanje pacijenta kao onog koji će verovatnije odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor kada je skor potpisa iznad praga.
[0466] Paneli gena i i-RNK potpisi
[0468]
[0470] Tabela 3 pruža listu koja uključuje opis gena koji su ovde korišćeni.
[0472]
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0479] Tabela 3. Opis gena korišćenih u ovom dokumentu (*http://www.ensembl.org/, Cunningham F. et al.<106>).
[0480] Identifikovan je panel gena (takođe se naziva „multi-genski panel“, „panel ekspresije gena“ ili „panel gena“), čiji potpis ekspresije i-RNK na osnovu in vitro podataka može poslužiti za identifikaciju pacijenata za koje je najverovatnije da će odgovoriti na terapijske režime koji sadrže LSD1 inhibitor. Navedeni geni su karakteristični za klasični fenotip SCLC (uglavnom neuroendokrinog porekla), uz isključenje onih ćelijskih linija „varijantnog“ fenotipa. Ekspresija ovih gena može imati prediktivnu korist u identifikaciji pacijenata koji odgovaraju na terapiju i kod drugih histoloških podtipova u dodatnim tumorskim okruženjima.
[0482] Uvrđeno je da je i-RNK potpis naznačen visokom ekspresijom gena povezanih sa terapijskim odgovorom: ASCL1, HOXA10, NCAM1, NCAM2, NEUROD1, DDC, GRP, KRT8, ENO2, AVP, OXT, SYP, CHGA, CHGB, SOX21 i BCL2.
[0484] Dalje je utvrđeno da linije povezane sa izostankom terapijskog odgovora mogu biti naznačene visokim nivoima onkogena MYC.
[0486] Bazalni nivoi gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora koji su ovde navedeni mogu dati, sami ili u međusobnoj kombinaciji, kompozitni skor koji pravi razliku između ćelijskih linija i kliničkih uzoraka poreklom od pacijenata koji su rezistentni na terapiju, i identifikuje one koji su senzitivni (daju odgovor) na terapiju pomoću LSD1 inhibitora.
[0488] Tako, viši nivoi gena povezanih sa terapijskim odgovorom i/ili niži nivoi ekspresije gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora ukazuju na odgovor na terapiju pomoću LSD1 inhibitora. Kombinovanje nivoa ekspresije nekoliko gena povezanih sa terapijskim odgovorom i/ili gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora može obezbediti multigenski potpis sa poboljšanom pouzdanošću u pogledu odgovora na terapiju u poređenju sa očitavanjem nivoa ekspresije pojedinačnih gena.
[0490] Ovo obelodanjivanje identifikuje i-RNK povezane sa odgovorom na LSD1 inhibiciju.
[0492] Takođe je ovde obelodanjena metoda za identifikaciju senzitivnosti na terapiju zasnovanu na LSD1 inhibitoru.
[0493] Takođe je ovde obelodanjena upotreba panela gena u svrhu određivanja odgovora pacijenta na neoplastičnu bolest kada pacijent treba da bude lečen terapijom zasnovanom na LSD1 inhibitoru.
[0495] Predmetno obelodanjivanje takođe identifikuje ekspresiju i-RNK za praćenje lečenja neoplastičnih bolesti kod pacijenta pomoću LSD1 inhibitora.
[0497] Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje prediktivne vrednosti i-RNK u određivanju efikasnosti terapije zasnovane na LSD1 inhibitoru kod neoplastičnih bolesti.
[0499] Takođe je ovde obelodanjena in vitro metoda identifikacije pacijenta sa neoplastičnom bolešću za kojeg je verovatno da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor, a koja obuhvata
[0501] a) merenje nivoa panela gena u uzorku pacijenta, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih od gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0503] b) upoređivanje nivoa panela gena izmerenih u koraku a) sa referentnim nivoom, i
[0505] c) identifikovanje pacijenta kao onog za koga je verovatnije da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor kada su nivoi gena povezanih sa terapijskim odgovorom iz panela gena izmereni u koraku a) u uzorku od pacijenta iznad referentnog nivoa, i/ili kada su nivoi gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora iz panela gena izmereni u koraku a) u uzorku od pacijenta ispod referentnog nivoa.
[0507] Takođe je ovde obelodanjena in vitro metoda identifikacije pacijenta sa neoplastičnom bolešću za kojeg je verovatno da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor, a koja obuhvata
[0509] a) merenje nivoa panela gena u uzorku pacijenta, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih od gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0510] b) izračunavanje skora potpisa iz izmerenih nivoa panela gena,
[0512] c) poređenje izračunatog skora potpisa sa pragom, i
[0514] d) identifikovanje pacijenta kao onog koji će verovatnije odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor kada je skor potpisa iznad praga.
[0516] Takođe je ovde obelodanjena in vitro metoda identifikacije pacijenta sa neoplastičnom bolešću za kojeg je verovatno da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor, a koja obuhvata
[0518] a) merenje nivoa panela gena u uzorku pacijenta, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih od gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0520] b) upoređivanje nivoa panela gena izmerenih u koraku a) sa referentnim nivoom,
[0522] c) identifikovanje pacijenta kao onog za koga je verovatnije da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor kada su nivoi gena povezanih sa terapijskim odgovorom iz panela gena izmereni u koraku a) u uzorku od pacijenta iznad referentnog nivoa, i/ili kada su nivoi gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora iz panela gena izmereni u koraku a) u uzorku od pacijenta ispod referentnog nivoa, i
[0524] d) primenu efikasne količine LSD1 inhibitora.
[0526] Takođe je ovde obelodanjena in vitro metoda identifikacije pacijenta sa neoplastičnom bolešću za kojeg je verovatno da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor, a koja obuhvata
[0528] a) merenje nivoa panela gena u uzorku pacijenta, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih od gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0529] b) izračunavanje skora potpisa iz izmerenih nivoa panela gena,
[0531] c) upoređivanje izračunatog skora potpisa sa pragom,
[0533] d) identifikovanje pacijenta kao onog za koga je verovatnije da će odgovoriti na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor kada je skor potpisa iznad praga, i
[0535] e) primenu efikasne količine LSD1 inhibitora.
[0537] Takođe je ovde obelodanjena in vitro metoda praćenja efikasnosti terapije koja obuhvata LSD1 inhibitor kod pacijenta sa neoplastičnom bolešću, a koja obuhvata
[0539] a) merenje nivoa panela gena u uzorku od pacijenta pre početka terapije, pri čemu panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih iz grupe gena povezanih sa terapijskim odgovorom i gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora,
[0541] b) korišćenje nivoa panela gena izmerenih u koraku a) za izračunavanje pacijentovog skora potpisa pre početka terapije,
[0543] c) merenje nivoa panela gena u uzorku od pacijenta nakon početka terapije,
[0545] d) korišćenje nivoa panela gena izmerenih u koraku c) za izračunavanje pacijentovog skora potpisa nakon početka terapije,
[0547] e) upoređivanje pacijentovog skora potpisa dobijenog u koraku d) nakon početka terapije sa skorom potpisa dobijenim u koraku b) pre početka terapije, i
[0549] f) identifikovanje pacijenta kao onog koji odgovara na terapiju kada je skor potpisa dobijen u koraku d) nakon početka terapije viši od skora potpisa dobijenog u koraku b) pre početka terapije.
[0550] U ovoj specifikaciji, termin „nivoi očitavanja” označava vrednost koja može biti u bilo kom obliku merenja ekspresije i-RNK, kao što su, na primer, nivoi ekspresije dobijeni sekvenciranjem RNK (RNA-seq), poput normalizovanog broja očitavanja i RPKM (broj očitavanja po kilobazi miliona mapiranih očitavanja); RT-qPCR; ili mikronizova.
[0552] U ovoj specifikaciji, termin „normalizovani broj očitavanja” označava broj očitavanja koji se dobija direktno iz eksperimenta sekvenciranja RNK i koji je normalizovan kako bi bio uporediv između različitih eksperimenata.
[0554] U ovoj specifikaciji, termin „normalizovani nivo ekspresije” označava vrednost koja se dobija u određenoj vrsti merenja ekspresije i koja je normalizovana kako bi bila uporediva između eksperimenata (npr. normalizovana ekspresija iz mikronizova, normalizovana ekspresija iz sekvenciranja RNK).
[0556] U jednom aspektu, normalizovani nivo ekspresije je normalizovani broj očitavanja.
[0558] U jednom aspektu, izmereni nivoi su nivoi ekspresije i-RNK.
[0560] U jednom aspektu, izmereni nivoi su nivoi ekspresije i-RNK dobijeni sekvenciranjem RNK, metodom RT-qPCR ili mikronizovima.
[0562] U jednom aspektu, referentni nivo je standardna vrednost od pacijenta sa istom neoplastičnom bolešću.
[0564] U drugom aspektu, referentni nivo je medijana ekspresije i-RNK izmerena u populaciji pacijenata sa istom neoplastičnom bolešću.
[0566] U jednom aspektu, referentni nivoi za određene gene iz panela gena su sledeći (navedeni kao normalizovani brojevi očitavanja): ASCL1 (4515.83); DDC (2005.02); GRP (426.01); HOXA10 (10.04).
[0568] [0175] Gore navedeni referentni nivoi dobijeni su odabirom nižeg normalizovanog broja očitavanja za odgovarajući gen između dve ćelijske linije kancera pluća malih ćelija, C<S>i C<R>, pri čemu je C<S>osenzitivna ćelijska linija sa najnižom ekspresijom odabranog gena, a C<R>je rezistentna ćelijska linija sa najvišom ekspresijom odabranog gena.
[0570] Skor potpisa, kako se ovde koristi, jeste skor izveden pomoću algoritma zasnovanog na genima (multi-genski potpis), sastavljen od vrednosti koje ukazuju na povećanu regulaciju gena povezanih sa terapijskim odgovorom i na smanjenu regulaciju ili varijaciju broja kopija gena povezanih sa izostankom terapijskog odgovora.
[0572] Skor potpisa veći od praga predviđa odgovor na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor. Što se viši prag za predviđanje odgovora odabere za skor potpisa, to je dobijena specifičnost veća. Što se niži prag za predviđanje odgovora odabere za skor potpisa, to je dobijena senzitivnost veća.
[0574] U jednom utelovljenju, prag odgovara skoru potpisa 1 od 0,4 do 0,6, naročito 0,5 ± 20%, najposebnije 0,5, pri čemu se skor potpisa dobija analizom parcijalnih najmanjih kvadrata (PLS) koristeći drugu glavnu komponentu:
[0576]
[0579] U jednom utelovljenju, prag odgovara skoru potpisa 2 od 0,4 do 0,6, naročito 0,5 ± 20%, najposebnije 0,5, pri čemu se skor potpisa dobija analizom parcijalnih najmanjih kvadrata (PLS) koristeći prvu glavnu komponentu:
[0580]
[0583] U jednom utelovljenju, prag odgovara skoru potpisa 3 od 0,4 do 0,6, naročito 0,5 ± 20%, najposebnije 0,5, pri čemu se skor potpisa dobija analizom parcijalnih najmanjih kvadrata (PLS) koristeći prvu glavnu komponentu:
[0585]
[0588] Skor potpisa iznad praga ukazuje na visoku verovatnoću odgovora na lečenje LSD1 inhibitorom, dok skor potpisa ispod navedenog nivoa ukazuje na manju verovatnoću odgovora na takvo lečenje. Viši skor je povezan sa višom ekspresijom i-RNK gena ASCL1, DDC, GRP i HOXA10, i sa nižim varijacijama broja kopija u MYC.
[0590] U jednom utelovljenju, referentni nivo je prag skora potpisa.
[0592] U jednom utelovljenju, skor potpisa za predviđanje odgovora na terapiju koja obuhvata LSD1 inhibitor može se dobiti izvođenjem sledećih koraka:
[0594] a. Odabrati panel gena koji obuhvata m gena, gde je m ceo broj veći od 1, odabranih među genima obelodanjenim u tabeli 9, i opciono HOXA10 i MYC.
[0595] b. Odabrati skup od jedne ili više senzitivnih i skup od jedne ili više rezistentnih ćelijskih linija kancera, naročito onih koje vode poreklo od neuroendokrinih tumora kao što je kancer pluća malih ćelija (SCLC), kao što je na primer opisano u tabeli 6. Alternativno, odabrati skup od jedne ili više klasičnih i skup od jedne ili više varijantnih ćelijskih linija kancera pluća malih ćelija.
[0597] c. Generisati n x m matricu, gde je m definisano kao gore, a n je ukupan broj odabranih ćelijskih linija kancera pluća malih ćelija. Matrica sadrži nivoe ekspresije odabranih gena (i/ili varijacije broja kopija u slučaju MYC gena). Nivoi ekspresije gena mogu biti navedeni kao RPKM ili kao normalizovani brojevi očitavanja.
[0599] d. Generisati vektor odgovora veličine n, koji opisuje svaku ćelijsku liniju kao senzitivnu („S”) ili rezistentnu („R”), kao što je definisano u tabeli 6. Alternativno, ovaj vektor može opisati svaku ćelijsku liniju kao „klasični” („C”) ili „varijantni” („V”) podtip.
[0601] e. Primeniti algoritam mašinskog učenja za klasifikaciju gore opisane matrice u tački c.
[0602] Primeri takvih algoritama mašinskog učenja uključuju, ali nisu ograničeni na, stabla odlučivanja, mašine sa vektorima podrške, neuronske mreže, analizu najbližeg suseda, naivni Bayesov pristup, model slučajne šume, metodu parcijalnih najmanjih kvadrata, itd.
[0604] f. Sprovesti odgovarajuću unakrsnu validaciju koristeći ili ćelijske linije uključene u analizu i/ili ćelijske linije koje nisu uključene u analizu kako bi se optimizovala prediktivna moć modela.
[0606] g. Odabrati funkciju f(x), koja odgovara odabranom algoritmu mašinskog učenja, da bi se dobio skor potpisa y (y=f(x)). Ova funkcija f(x) obuhvata skup koeficijenata a1 ... ap izračunatih pomoću algoritma mašinskog učenja (gde je p broj koeficijenata koje je odabrao dati algoritam) i nivoe ekspresije gena (x1... xm) odabranih gena.
[0608] h. Odabrati prag, kako je predloženo metodom mašinskog učenja, da bi se utvrdilo da li skor potpisa predviđa senzitivnost ili rezistentnost na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0609] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih iz grupe koju čine ASCL1, MYC, HOXA10, DDC, GRP, NCAM1, NCAM2, NEUROD1, KRT8, ENO2, AVP, OXT, SYP, CHGA, CHGB, SOX21 i BCL2.
[0611] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih iz grupe koju čine ASCL1, MYC, HOXA10, DDC, GRP, NCAM1, NCAM2, NEUROD1, SOX21 i BCL2.
[0613] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata dva, tri, četiri ili pet gena odabranih iz grupe koju čine ASCL1, MYC, HOXA10, DDC, GRP, NCAM1, NCAM2, NEUROD1, SOX21 i BCL2.
[0615] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih iz grupe koju čine ASCL1, MYC, HOXA10, DDC i GRP.
[0617] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata dva, tri, četiri ili pet gena odabranih iz grupe koju čine ASCL1, MYC, HOXA10, DDC i GRP.
[0619] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata jedan ili više gena odabranih iz grupe koju čine ASCL1, MYC i HOXA10.
[0621] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata gen ASCL1.
[0623] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata gen MYC.
[0625] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata gen HOXA10.
[0627] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata gen DDC.
[0629] U posebnom utelovljenju, panel gena obuhvata gen GRP.
[0631] U posebnom utelovljenju, panel gena se sastoji od jednog, dva, tri, četiri ili pet gena.
[0632] U posebnom utelovljenju, panel gena se sastoji od dva, tri ili četiri gena.
[0634] U posebnom utelovljenju, geni povezani sa terapijskim odgovorom su odabrani iz grupe koju čine ASCL1, HOXA10, DDC, GRP, NCAM1, NCAM2, NEUROD1, KTR8, ENO2, AVP, OXT, SYP, CHGA, CHGB, SOX21 i BCL2.
[0636] U posebnom utelovljenju, geni povezani sa izostankom terapijskog odgovora su odabrani iz grupe koju čini MYC.
[0638] Opis crteža
[0640]
[0642] Slika 1: In vitro diferencijalna aktivnost LSD1 inhibitora (npr. (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina) u panelu SCLC ćelijskih linija tretiranih tokom 7 dana. „Klasične” neuroendokrine ćelijske linije kao što su NCI-H1876 (slika 1A) i NCI-H510 (slika 1B) zadržale su visok nivo senzitivnosti.
[0644] Slika 2: LSD1 inhibitori (npr. (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin) poboljšavaju jačinu i trajanje dejstva standarda nege (SOC) za SCLC, etopozida i karboplatina, in vivo (slika 2A), kao i in vivo kod miševa (slika 2B).
[0646] Slika 3: Grafikon skora analize glavnih komponenti za glavnu komponentu 1 (t[1], x-osa) i glavnu komponentu 2 (t[2], y-osa) razdvaja klasične ćelijske linije (C, crno) od varijantnih ćelijskih linija (V, sivo) prema primeru 5.
[0648] Slika 4: Toplotna mapa koja prikazuje ekspresiju i-RNK (kao z-skorove) za panel gena iz primera 6, koji obuhvata gene iz tabele 8, tabele 6 i MYC. Ovi geni najbolje predviđaju odgovor na terapiju LSD1 inhibicijom u 19 ćelijskih linija iz tabele 6. Viši z-skorovi su u korelaciji sa boljom senzitivnošću.
[0649] Slika 5: Toplotna mapa koja prikazuje ekspresiju i-RNK (kao z-skorove) za neuroendokrine gene iz primera 7 u 19 ćelijskih linija iz tabele 6. Senzitivne ćelijske linije pokazuju jaču ekspresiju (viši z-skor) takvih neuroendokrinih markera.
[0651] Slika 6: Skorovi potpisa dobijeni PLS analizom korišćenjem druge glavne komponente prema primeru 8. Za ćelijske linije sa skorom_1 > 0,5 verovatnije je da će biti senzitivne na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0653] Slika 7: Skorovi potpisa dobijeni PLS analizom korišćenjem prve glavne komponente prema primeru 8. Za ćelijske linije sa skorom_2 > 0,5 verovatnije je da će biti senzitivne na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0655] Slika 8: Skorovi potpisa dobijeni PLS analizom korišćenjem prve glavne komponente prema primeru 8. Za ćelijske linije sa skorom_3 > 0,45 verovatnije je da će biti senzitivne na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0657] Slika 9: in vivo inhibicija rasta tumora pomoću (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina u klasičnoj (C) ćelijskoj liniji H-510A.
[0659] Slika 10: Toplotna mapa koja prikazuje obrasce ekspresije i-RNK (kao z-skorove) u uzorcima pacijenata sa SCLC.
[0661] Primeri
[0663] Sledeći primeri su navedeni radi ilustracije pronalaska. Njih ne treba smatrati ograničavajućim za obim pronalaska, već isključivo reprezentativnim za isti. Primeri se odnose na terapijske kombinacije u skladu sa pronalaskom, kako je definisano u patentnim zahtevima, kao i na referentne kombinacije koje su ovde obelodanjene.
[0665] Metode
[0667] Podaci o ekspresiji
[0668] Podaci o ekspresiji dobijeni su sekvenciranjem RNK celog transkriptoma (RNA-seq) pomoću tehnologije kompanije Illumina, Inc. (San Diego, CA). Illumina HiSeq mašina generiše sirove baze u očitavanjima dužine 50 ili 100 bp, koja se podvrgavaju u nekoliko koraka analize podataka. RNA-seq se sprovodi sa 40 do 50 miliona očitavanja po uzorku. Ovaj broj obezbeđuje relativno visoku senzitivnost za detekciju slabo eksprimiranih gena, dok istovremeno omogućava troškovno efikasno multipleksiranje uzoraka. RNK se priprema standardnim kompletima, a RNK biblioteke pomoću polyA TruSeq Illumina kompleta. Za svaku RNA-seq reakciju koristi se 100 ng i-RNK po ćelijskoj liniji. Na podatke RNA-seq za svaki uzorak primenjuje se niz procedura kontrole kvaliteta (QC). Softver Illumina HiSeq izveštava o ukupnom broju klastera (DNK fragmenata) učitanih u svakoj traci, procentu koji prolazi filtre kvaliteta sekvenciranja (čime se identifikuju greške usled preopterećenja i hemije sekvenciranja), phred skor kvaliteta za svaku bazu svakog sekvencijalnog očitavanja, ukupne prosečne phred skorove za svaki ciklus sekvenciranja i ukupan procenat greške (na osnovu poravnanja sa referentnim genomom). Za svaki RNA-seq uzorak izračunava se procenat očitavanja koja sadrže mitohondrijalnu i ribozomalnu RNK. FASTQC paket se koristi za pružanje dodatnih QC metrika (distribucija baza, duplikacija sekvenci, previše zastupljene sekvence i obogaćeni k-meri) i grafički prikaz. Sirova očitavanja su poravnata sa ljudskim genomom (hg19) koristeći GSNAP i preporučene opcije za RNASeq podatke. Pored genomske sekvence, GSNAP-u je data baza podataka ljudskih mesta splajsinga (splice junctions) i transkripata zasnovana na Ensembl v73. Dobijene SAM datoteke se zatim konvertuju u sortirane BAM datoteke pomoću alata Samtools. Vrednosti ekspresije gena izračunavaju se i kao RPKM vrednosti prema (Mortazavi et al.<107>) i kao brojevi očitavanja. Normalizovani brojevi očitavanja dobijeni su korišćenjem R paketa DESeq2.
[0670] Varijacije broja kopija (CNV)
[0672] Da bi se dobili podaci o varijaciji broja kopija, ekstrahovana je genomska DNK i sprovedena je analiza matrične komparativne genomske hibridizacije od strane kompanije Roche NimbleGen (Madison, WI) koristeći njihove standardne protokole. Normalizovani intenziteti signala i promene broja kopija dobijeni su korišćenjem segMNT algoritma. CGH mikronizovi sadrže izotermalne, 45- do 85-merne oligonukleotidne probe koje se sintetišu direktno na površini silicijuma korišćenjem svetlošću vođene fotohemije (Selzer et al.<108>).
[0673] Uzorci genomske DNK se nasumično fragmentišu u entitete niže molekulske mase i diferencijalno obeležavaju fluorescentnim bojama.
[0675] Analiza glavnih komponenti
[0677] Analiza glavnih komponenti izvršena je pomoću softvera Simca v 14 (Umetrics AB, Umeå, Švedska).
[0679] Analiza diferencijalne ekspresije gena
[0681] Analiza diferencijalne ekspresije gena korišćena za generisanje podataka u tabeli 9 sprovedena je pomoću R paketa DESeq2, polazeći od sirovih brojeva očitavanja za 19 ćelijskih linija.
[0683] Toplotne mape ćelijskih linija
[0685] Toplotne mape ćelijskih linija (kao na slikama 4 i 5) generisane su pomoću softvera GenePattern v 3.9.4 (Reich M. et al.<109>) radi vizuelizacije nivoa ekspresije gena označenih bojama. GenePattern kao ulaz uzima logaritam normalizovanih brojeva očitavanja (kao što je navedeno u tabeli 10) uvećan za jedan i primenjuje normalizaciju zasnovanu na redovima, koja se sastoji od izračunavanja z-skorova za sve nivoe ekspresije datog gena kroz testirane ćelijske linije. Z-skor 0 odgovara srednjoj vrednosti distribucije, a pozitivna ili negativna vrednost predstavljaju normalizovane nivoe ekspresije gena iznad ili ispod srednje vrednosti, respektivno. Mapiranje boja ograničava opseg z-skora od -1,5 do 1,5, odnosno, z-skorovi iznad 1,5 prikazani su crnom bojom, a z-skorovi ispod -1,5 belom bojom. Intermedijarne vrednosti prikazane su u različitim nijansama sive. GenePattern vrši hijerarhijsko klasterovanje radi grupisanja i sortiranja ćelijskih linija na osnovu njihovog profila ekspresije gena.
[0687] Primer 1 - Diferencijalna aktivnost LSD1 inhibitora u SCLC ćelijskim linijama
[0689] [0206] Diferencijalna aktivnost (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina u SCLC ćelijskim linijama prikazana je na slikama 1A-1B. Aktivnost (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina procenjena je in vitro u panelu SCLC ćelijskih linija tretiranih tokom 7 dana. Ćelijske linije okarakterisane kao „klasične” neuroendokrine loze, kao što su NCI-H1876 (slika 1A) i NCI-H510 (slika 1B), zadržale su visok nivo senzitivnosti na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin.
[0691] Određivanje jačine jedinjenja izvršeno je kultivisanjem ćelijskih linija kancera pluća malih ćelija tokom 7 dana na 37 °C uz 5% CO<2>u vlažnim inkubatorima u prisustvu 15 serijskih razblaženja (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina u navedenim koncentracijama. Svaka od ćelijskih linija je propagirana i testirana u posebnim optimizovanim podlogama prema preporuci ATCC-a ili izvora ćelijske linije.
[0693] Ćelije su odmrznute iz stanja očuvanog u tečnom azotu. Kada su se ćelije ekspanzirale i podelile u skladu sa svojim očekivanim vremenima dupliranja, započet je skrining. Ćelije su zasejane u podloge za rast u crne ploče sa 384 bunarčića tretirane za kulturu tkiva, u gustini od 500 ćelija po bunarčiću (osim gde je drugačije naznačeno u analizatoru). Ćelije su uravnotežene u test-pločama putem centrifugiranja i postavljene u inkubatore povezane sa modulima za doziranje na 37 °C tokom dvadeset četiri sata pre tretmana. U vreme tretmana, prikupljen je set test-ploča (koje nisu bile tretirane) i izmereni su nivoi ATP-a dodavanjem ATPLite-a (Perkin Elmer). Ove nulte (T0) ploče su očitane korišćenjem ultra-senzitivne luminescencije na Envision čitačima ploča. Tretirane test-ploče su inkubirane sa (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom tokom sto šezdeset osam sati. Nakon sto šezdeset osam sati, ploče su razvijene za analizu krajnje tačke korišćenjem ATPLite-a. Svi podaci su prikupljeni putem automatizovanih procesa; izvršena je kontrola kvaliteta; i analizirani su korišćenjem vlasničkog softvera kompanije Horizon CombinatoRx. Test-ploče su prihvaćene ako su ispunile sledeće standarde kontrole kvaliteta: relativne vrednosti luciferaze bile su dosledne tokom čitavog eksperimenta, vrednosti Z-faktora bile su veće od 0,6, netretirane/kontrolne grupe sa vehikulumom ponašale su se dosledno na ploči.
[0695] [0209] Horizon Discovery koristi inhibiciju rasta (GI) kao meru vijabilnosti ćelija. Vijabilnost ćelija sa vehikulumom merena je u vreme doziranja (T0) i nakon sto šezdeset osam sati (T168). GI očitavanje od 0% predstavlja odsustvo inhibicije rasta - signali ćelija tretiranih sa (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom i signali T168 vehikuluma bili su podudarni. GI od 100% predstavlja potpunu inhibiciju rasta - signali ćelija tretiranih jedinjenjem i signali T0 vehikuluma bili su podudarni. Broj ćelija se nije povećao tokom perioda tretmana u bunarčićima sa GI od 100%, što može ukazivati na citostatski efekat kod jedinjenja koja dostižu plato na ovom nivou efekta. GI od 200% predstavlja potpunu smrt svih ćelija u bunarčiću kulture. Jedinjenja koja dostižu plato aktivnosti od GI 200% smatrana su citotoksičnim. Horizon CombinatoRx izračunava GI primenom sledećeg testa i jednačine:
[0697] Ako je
[0699]
[0702] gde je T mera signala za testirani artikl, V mera za kontrolnu grupu tretiranu vehikulumom, a Vo mera kontrole sa vehikulumom u nultom vremenu. Ova formula je izvedena iz proračuna inhibicije rasta koji se koristi u NCI-60 skriningu visoke propusne moći Nacionalnog instituta za kancer.
[0704] Primer 2 - Sinergistički efekti LSD1 inhibitora kombinovanih sa drugim aktivnim farmaceutskim sastojcima
[0706] Tabela 4 pruža toplotnu mapu skorova sinergije, gde vrednosti ukazuju na jačinu sinergističkih efekata. Skorovi sinergije > 6,4 smatrani su značajnim i zahtevali su dalju validaciju. Ćelijske linije koje su pokazale specifičan odgovor na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao pojedinačni agens (NCI-H187, NCI-H1417, NCI-H1876, NCI-H510) bile su senzibilisane na efekte širokog spektra klasa lekova, uključujući HDAC i BET inhibitore, agense za alkilaciju DNK, inhibitore topoizomeraze, antimitotičke agense, inhibitore Aurora kinaze, inhibitore BCL2 porodice i Chk inhibitore. Slični nivoi sinergije nisu uniformno uočeni kod ćelijskih linija koje su bile neosetljive na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin (NSCLC ćelijske linije i SCLC ćelijske linije NCI-H1048, NCI-H446 i SBC-5). Ovi podaci sugerišu da inhibicija LSD1 može široko senzibilisati SCLC ćelijske linije na intervenciju hemoterapeuticima i ciljanim terapijama.
[0707] Ćelije su odmrznute iz stanja očuvanog u tečnom azotu i ekspanzirane dok nisu dostigle svoja očekivana vremena dupliranja. Svaka od ćelijskih linija je propagirana i testirana u posebnim optimizovanim podlogama prema preporuci ATCC-a ili izvora ćelijske linije.
[0709] Ćelije su zasejane u ploče za testiranje sa 384 bunarčića u dodeljenim gustinama (određenim u fazi optimizacije). Ćelije su zatim uravnotežene putem centrifugiranja u inkubatorima povezanim sa modulima za doziranje tokom 24 sata pre pretretmana (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom. Test-ploče su zatim tretirane dodeljenim koncentracijama (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina (određenim u fazi optimizacije).
[0711] U vreme tretmana (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom, prikupljen je set test-ploča (koje nisu bile tretirane jedinjenjem) i izmereni su nivoi ATP-a dodavanjem ATPLite-a (Perkin Elmer). Ove nulte (T0) ploče su očitane na Envision čitačima ploča radi merenja luminescencije. Tretirane test-ploče su inkubirane sa (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom tokom 96 sati pre tretmana drugim jedinjenjem. Nakon tog vremena, test-ploče su tretirane serijskim razblaženjima pojačivača u 8 tačaka u proširenoj matrici 9x9 i prikupljene nakon još 72 sata inkubacije. Nakon ukupno 168 sati od početnog vremena tretmana (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom, ploče su razvijene za analizu krajnje tačke korišćenjem ATPLite-a. Svi podaci su prikupljeni putem automatizovanih procesa; izvršena je kontrola kvaliteta; i analizirani su korišćenjem vlasničkog softvera kompanije Horizon CombinatoRx. Test-ploče su prihvaćene ako su ispunile sledeće standarde kontrole kvaliteta: relativne vrednosti luciferaze bile su dosledne tokom čitavog eksperimenta, vrednosti Z-faktora bile su veće od 0,6, netretirane/kontrolne grupe sa vehikulumom ponašale su se dosledno na ploči.
[0713] [0214] Horizon Discovery koristi inhibiciju rasta (GI) kao meru vijabilnosti ćelija. Vijabilnost ćelija sa vehikulumom meri se u vreme doziranja (T0) i nakon sto šezdeset osam sati (T168). Očitavanje GI od 0% predstavlja odsustvo inhibicije rasta - signali ćelija tretiranih jedinjenjem i signali T168 vehikuluma su podudarni. GI od 100% predstavlja potpunu inhibiciju rasta -signali ćelija tretiranih jedinjenjem i signali T0 vehikuluma su podudarni. Broj ćelija se nije povećao tokom perioda tretmana u bunarčićima sa GI od 100%, što može ukazivati na citostatski efekat kod jedinjenja koja dostižu plato na ovom nivou efekta. GI od 200% predstavlja potpunu smrt svih ćelija u bunarčiću kulture. Jedinjenja koja dostižu plato aktivnosti od GI 200% smatraju se citotoksičnim. Horizon CombinatoRx izračunava GI primenom sledećeg testa i jednačine:
[0715] Ako je
[0717]
[0720] gde je T mera signala za testirani artikl, V mera za kontrolnu grupu tretiranu vehikulumom, a Vo mera kontrole sa vehikulumom u nultom vremenu. Ova formula je izvedena iz proračuna inhibicije rasta koji se koristi u skriningu visoke propusne moći NCI-60 Nacionalnog instituta za kancer.
[0722] Loewe model aditivnosti je zasnovan na dozi i primenjuje se samo na nivoe aktivnosti postignute pojedinačnim agensima. Loewe volumen se koristi za procenu ukupne veličine interakcije kombinacije koja prevazilazi Loewe model aditivnosti. Loewe volumen je posebno koristan pri razlikovanju sinergističkog povećanja fenotipske aktivnosti (pozitivan Loewe volumen) nasuprot sinergističkom antagonizmu (negativan Loewe volumen). Kada se uoče antagonizmi, kao u trenutnom skupu podataka, treba proceniti Loewe volumen kako bi se ispitalo da li postoji bilo kakva korelacija između antagonizma i određene ciljne aktivnosti leka ili ćelijskog genotipa. Ovaj model definiše aditivnost kao nesinergističku interakciju kombinacije gde površina matrice doza kombinacije treba da se ne razlikuje od bilo kog leka ukrštenog sa samim sobom. Proračun za aditivnost je:
[0723] gde su X<I>i Y<I>efikasne koncentracije pojedinačnih agenasa za uočeni efekat kombinacije I. Na primer, ako se inhibicija od 50% postigne odvojeno pomoću 1 mM leka A ili 1 mM leka B, kombinacija od 0,5 mM leka A i 0,5 mM leka B takođe treba da inhibira za 50%.
[0725] Za merenje efekata kombinacije koji prevazilaze Loewe aditivnost, korišćena je platforma Horizon Discovery. Ova metoda je osmislila skalarnu meru za karakterizaciju jačine sinergističke interakcije nazvanu skor sinergije. Skor sinergije se izračunava na sledeći način:
[0727] Frakciona inhibicija za svaki komponentni agens i tačku kombinacije u matrici izračunava se u odnosu na medijanu svih kontrolnih bunarčića tretiranih vehikulumom. Jednačina skora sinergije integriše eksperimentalno uočeni volumen aktivnosti u svakoj tački matrice koji prevazilazi površinu modela numerički izvedenu iz aktivnosti komponentnih agenasa korišćenjem Loewe modela za aditivnost. Dodatni članovi u jednačini skora sinergije (iznad) koriste se za normalizaciju različitih faktora razblaženja korišćenih za pojedinačne agense i kako bi se omogućilo poređenje skorova sinergije kroz čitav eksperiment.
[0729] Aktivnost iznad Loewe aditivnosti se najlakše izračunava korišćenjem jednostavnog skora volumena V<Loewe>= log f<X>log f<Y>Σ (I<data>-I<Loewe>), sumirano preko svih parova koncentracija koji nisu pojedinačni agensi, pri čemu su log f<X,Y>prirodni logaritmi faktora razblaženja korišćenih za svaki pojedinačni agens. Ovo efektivno izračunava volumen između izmerene površine odgovora i Loewe aditivne površine odgovora, korigovan za različite faktore razblaženja. Ovaj skor volumena naglašava ukupni sinergistički ili antagonistički efekat kombinacije, čime se minimiziraju efekti odstupajućih skokova podataka i identifikuju kombinacije sa robusnom sinergijom kroz širok opseg koncentracija i pri visokim nivoima efekta. V<Loewe>je pozitivan za pretežno sinergističke kombinacije i negativan za antagonizam. Neizvesnost σ<V>se može izračunati na osnovu izmerenih grešaka σ<I>i standardne propagacije greške.
[0731] [0219] „Skor sinergije” S = f<cov>ln f<X>ln f<Y>Σ max(0,I<data>) max(0,I<data7>-I<Loewe>), predstavlja pozitivno ograničen, inhibicijom otežan volumen iznad Loewe aditivnosti. Ovo obezbeđuje dodatno određivanje prioriteta u korist kombinacija čija se sinergija javlja pri visokim nivoima efekta, ignorišući antagonističke delove površine odgovora. Ovde su f<X,Y>faktori razblaženja korišćeni za svaki pojedinačni agens, a faktor pokrivenosti f<cov>uzima u obzir podatke koji nedostaju, uvećavajući skor prema odnosu ukupnih i testiranih tačaka matrice doza kombinacije. S je uvek pozitivan, a njegova neizvesnost σ<S>može se izračunati na osnovu izmerenih grešaka σ<I>i standardne propagacije greške. Alternativa skoru sinergije je „hit skor” H = f<COV>log f<X>log f<Y>Σ max(0,I<data>) max(0,I<data>-I<HSA>), koji se odnosi na HSA model. Ključne razlike između S i H leže u različitim osnovnim modelima, kao i u načinu na koji se pojedinačni agensi koriste u proračunima modela. U analizatoru Chalice, HSA model se izračunava direktno iz odgovora pojedinačnih agenasa pri odgovarajućim koncentracijama, dok se Loewe aditivni model izvodi iz sigmoidnih prilagođavanja kriva odgovora pojedinačnih agenasa.
[0733] Radi davanja prioriteta uspešnim kombinacijama, raspodele skora (S ili H) i njihove greške mogu se koristiti za definisanje odgovarajućeg praga za selekciju. Na primer, kombinacije sa S > 3σ<S>su „individualno značajne” uz pouzdanost od ~99%, pod pretpostavkom normalne raspodele grešaka. Da bi se procenile sistematske eksperimentalne greške koje se ne testiraju paralelnim pločama, raspodela skorova sinergije za bilo koju kombinaciju lek-sa-samim-sobom dobijenu tokom eksperimenta može se koristiti za određivanje verovatnog opsega za slučajeve bez detekcije. Alternativno, raspodela skora za čitav eksperiment može se koristiti za identifikaciju odstupajućih vrednosti na izabranom nivou pouzdanosti.
[0735] Primer 3 - in vitro sinergistički efekti za SCLC pri kombinaciji LSD1 inhibitora sa drugim aktivnim farmaceutskim sastojcima
[0737] [0221] Tabela 5 pruža toplotnu mapu skorova sinergije, gde vrednosti ukazuju na jačinu sinergističkih efekata. Skorovi sinergije > 6,4 smatrani su značajnim i zahtevali su dalju validaciju. Odabrani panel klasa lekova dobio je prioritet za dalju procenu u proširenom panelu SCLC ćelijskih linija na osnovu uočenog nivoa sinergije i potencijalne kliničke primene jedinjenja u terapijskom režimu za SCLC. Ciljane terapije i hemijske probe koje inhibiraju epigenetički regulator BET (naročito Brd4) ((+)-JQ1, CPI-203, MS 436, GSK1324726A, GSK1210151A i OTX015) i anti-apoptotički regulator BCL2 (Obatoclax, ABT-199, ABT-737 i TW-37) bile su visoko sinergistične sa LSD1 inhibicijom. Sinergija je takođe uočena sa drugim epigenetičkim regulatorima, EZH2 (npr. CPI-169, EPZ005687, EPZ-6438, GSK126, GSK343) i DOT1L (npr. EPZ-5676, SGC 0946), mada na niskom nivou u poređenju sa BET (naročito BRD4) i BCL2 inhibitorima.
[0739] Inhibitori Notch, Hedgehog ili Smoothened puta nisu bili sinergistični sa tretmanom (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom, što ukazuje na to da LSD1 inhibicija senzibiliše ćelijske linije na odabrana jedinjenja i klase lekova koje uključuju HDAC i BET inhibitore, agense za alkilaciju DNK, inhibitore topoizomeraze, antimitotičke agense, inhibitore Aurora kinaze, inhibitore porodice BCL2, EZH2, DOT1L i Chk inhibitore.
[0741] Ćelije su tretirane, a podaci su analizirani kao što je opisano u gore navedenom primeru 2.
[0742] Tabela 4. Sinergistički efekti kombinacija (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina sa panelom odgovarajućih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
[0743]
[0744]
[0745]
[0748] Primer 4. LSD1 inhibitori poboljšavaju potentnost i trajanje SOC terapije za SCLC in vivo
[0750] In vivo, efekti tretmana (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom sinergizovali su se i sa etopozidom i sa karboplatinom u indukovanju citotoksičnog odgovora, kao što se može videti na slici 2A. U klinici, jedan standard nege (SOC) za SCLC je kombinovanje etopozida i karboplatina.
[0752] In vivo, kombinacija etopozida i karboplatina promoviše brzu regresiju tumora tokom perioda doziranja u modelu NCI-H526, kao što se može videti na slici 2B. Dodavanje (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina na SOC poboljšalo je trajanje regresije tumora i značajno odložilo ponovni rast tumora za 30 dana nakon obustave doziranja. Zajedno, podaci sugerišu da inhibicija LSD1 može senzibilisati ćelije na odabrane hemoterapeutike i ciljane agense in vitro i in vivo.
[0754] NCI-H526 modeli:
[0756] [0226] nu/nu miševima uzrasta 8-12 nedelja ubrizgano je 1x10<7>H526 ćelija ili 5x10<6>SHP-77 ćelija resuspendovanih u 100 µL smeše Matrigel<®>i PBS u odnosu 1:1. Tumori su dovedeni u stadijum od 100-150 mm<3>kod životinja, koje su zatim raspoređene u grupe za doziranje. (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin je primenjivan u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana rada / dva dana pauze (5/2) tokom tri nedelje. Etopozid je primenjivan i.p. u dozi od 5 mg po kg (mpk) dnevno tokom pet dana (qdx5). Karboplatin je primenjivan i.p. u dozi od 100 mpk nedeljno tokom tri nedelje (qwkx3). U kombinaciji sa etopozidom i karboplatinom, (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin je primenjivan u dozi od 20 upk pet dana rada/dva dana pauze tokom tri nedelje. Zapremina tumora je merena dva puta nedeljno pomoću digitalnog mikrometra. Krajnja tačka eksperimenta bila je zapremina tumora od 1000 mm<3>ili 90 dana, šta god nastupi ranije. Statistička analiza je izvršena korišćenjem neuparenog t-testa i Gehan-Breslow-Wilcoxon testa.
[0758] Primer 5. Odgovor ćelija na LSD1 inhibiciju
[0760] Određivanje potentnosti jedinjenja izvršeno je kultivisanjem 19 ćelijskih linija kancera pluća malih ćelija (različitog tumorskog porekla) tokom 4 dana na 37 °C pri 5% CO<2>u vlažnim inkubatorima, u prisustvu serijski razblaženog (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bis-hidrohlorida.
[0762] Kao pozitivna kontrola za citotoksičnost korišćen je Hsp90 inhibitor 17-N-alilamino-17-demetoksigeldanamicin (17-AAG, analog geldanamicina) u serijskom razblaženju. Svaka od ćelijskih linija je propagirana i testirana u posebnim optimizovanim podlogama prema preporuci ATCC-a ili izvora ćelijske linije.
[0764] Ćelijske linije kancera pluća malih ćelija mogu se kategorisati kao „klasične” ili „varijantne”, na osnovu njihove enzimskih aktivnosti, morfologije ćelija i fenotipova rasta (Desmond et al<110>., Shoemaker R.H.<111>). Klasične ćelijske linije eksprimiraju povišene nivoe L-dopa dekarboksilaze, imunoreaktivnosti slične bombezinu, neuronsko-specifične enolaze i moždanog izozima kreatin kinaze; varijantne ćelijske linije nastavljaju da eksprimiraju neuronsko-specifičnu enolazu i moždani izozim kreatin kinaze, ali imaju nemerljive nivoe L-dopa dekarboksilaze i imunoreaktivnosti slične bombezinu. Za razliku od klasičnih ćelijskih linija, neke varijantne ćelijske linije imaju amplifikovan i povećanu ekspresiju c-myc (MYC) onkogena.
[0766] Neke ćelijske linije pokazuju karakteristike specifične i za klasični i za varijantni podtip. Na primer, SHP-77 ima biohemijska svojstva klasičnog SCLC-a (npr. povišeni nivoi L-dopa dekarboksilaze i imunoreaktivnosti slične bombezinu), ali morfologiju varijantnog podtipa. Prema literaturi, SHP-77 se smatra klasičnim na osnovu biohemijskog profila, ali varijantnim na osnovu morfologije i karakteristika rasta.
[0767] Za NCI-H2029 i SBC-5 u literaturi nije prijavljen podtip, međutim, njihov transkriptomski profil (nivoi ekspresije i-RNK za DDC/GRP) jasno pokazuje pripadnost klasi, što je navedeno u zagradama u tabeli 6.
[0769] U zavisnosti od njihovih odgovora na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bis-hidrohlorid, ćelijske linije su klasifikovane ili kao „senzitivne” [S], definisane vrednošću EC50 < 0,05 µM , ili kao „rezistentne” [R], definisane vrednošću EC50 >= 0,05 µM.
[0771] Odgovor ćelija na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bishidrohlorid, bio je značajno veći kod klasičnih SCLC ćelijskih linija u poređenju sa varijantnim SCLC ćelijskim linijama (p-vrednost 0,0055, tabela 6). Od 19 testiranih SCLC ćelijskih linija, 9 od 11 klasičnih ćelijskih linija [C] su senzitivne [S], dok je 7 od 8 varijantnih ćelijskih linija [V] rezistentno [R] (tabela 7).
[0773] Klasični i varijantni podtipovi predviđaju odgovor na terapiju LSD1 inhibitorom uz senzitivnost od 82% i specifičnost od 88%.
[0775] Veći broj varijacija broja kopija (CNV) u genu MYC (Ensemble ID gena: ENSG00000136997) povezan je sa kancerom pluća malih ćelija varijantnog podtipa (V) (Am J Pathol. 1988 Jul; 132(1): 13-17). Zapravo, među 19 ovde opisanih ćelijskih linija, visoke varijacije broja kopija gena MYC (CNV >> 2) pronađene su isključivo u ćelijskim linijama sa varijantnim podtipom (NCI-H2171, NCI-H446, NCI-H82, videti tabelu 6). Štaviše, sve tri ćelijske linije sa visokim varijacijama broja kopija gena MYC bile su rezistentne na LSD1 inhibiciju, što ukazuje na to da prisustvo amplifikacije MYC gena može predvideti rezistenciju (R) na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0777] Analiza glavnih komponenti sprovedena na osnovu RNA-seq podataka za ćelijske linije iz tabele 6 iznenađujuće je otkrila da klasične i varijantne SCLC ćelijske linije formiraju jasno razdvojene klastere (slika 3).
[0778]
[0781] Tabela 7. Matrica kontingencije koja prikazuje broj klasičnih i varijantnih ćelijskih linija koje su senzitivne ili rezistentne na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0783]
[0786] Primer 6. Panel gena za predviđanje odgovora na LSD1 inhibiciju
[0788] Analiza diferencijalne ekspresije gena između dve rezistentne ćelijske linije koje imaju karakteristike klasičnog podtipa (SHP-77 i NCI-2029) i klasičnih i varijantnih ćelijskih linija koje su senzitivne (NCI-H1876, NCI-H69, NCI-H510A, NCI-H146, NCI-H187, NCI-H2081, NCI-H345, NCI-H526, NCI-H748), interesantno je otkrila da su niži nivoi ekspresije i-RNK za HOXA10 u korelaciji sa rezistencijom na terapiju LSD1 inhibicijom (tabela 8). Ovo sugeriše da niski nivoi HOXA10 i-RNK mogu predvideti rezistenciju na terapiju LSD1 inhibicijom čak i u prisustvu klasičnog fenotipa.
[0789] Prediktivni potpis ekspresije i-RNK za odgovor na terapiju LSD1 inhibicijom definisan je odabirom najbolje rangiranih diferencijalno eksprimiranih gena između klasičnih i varijantnih ćelijskih linija (tabela 9). Na osnovu korigovanih p-vrednosti, DDC (korigovana pvrednost 4,37E-23), koji kodira enzim L-dopa dekarboksilazu, i GRP (korigovana p-vrednost 5,19E-14), koji kodira peptide sa imunoreaktivnošću sličnom bombezinu, rangirani su kao drugi i šesti najznačajniji diferencijalno eksprimirani geni. Gen sa najznačajnijom diferencijalnom ekspresijom je ASCL1 (korigovana p-vrednost 2,6E-23). ASCL1 je transkripcioni faktor neophodan za pravilan razvoj plućnih neuroendokrinih ćelija i esencijalan je za preživljavanje većine kancera pluća (Augustyn et al.<112>).
[0791] Kao što je diskutovano u primeru 5 iznad, amplifikacija MYC gena može predvideti rezistenciju na terapiju LSD1 inhibicijom.
[0793] Tabela 10 navodi normalizovane brojeve očitavanja za DDC, GRP i ASCL1 kroz 19 opisanih ćelijskih linija iz tabele 6, dok tabela 11 navodi odgovarajuće z-skorove.
[0795] Toplotna mapa na slici 4 vizuelno pokazuje da se senzitivne ćelijske linije mogu razlikovati od rezistentnih ćelijskih linija na osnovu nivoa ekspresije i-RNK gena navedenih u tabeli 9, kao i na osnovu nivoa ekspresije HOXA10 i varijacija broja kopija gena MYC.
[0797] Tabela 8. Analiza glavnih komponenti za HOXA10 sprovedena na osnovu RNA-seq podataka za odabrane ćelijske linije (*http://www.ensembl.org/, Cunningham F. et al.<106>)
[0799]
[0802] Tabela 9. Geni sortirani prema p-vrednosti dobijenoj putem analize glavnih komponenti sprovedene na osnovu RNA-seq podataka za odabrane ćelijske linije (*http://www.ensembl.org/, Cunningham F. et al.<106>).
[0803]
[0804]
[0806] Tabela 10: Normalizovani brojevi očitavanja na osnovu nivoa ekspresije i-RNK.
[0807]
[0809] Tabela 11: z-skorovi generisani pomoću softvera GenePattern iz normalizovanih brojeva očitavanja i-RNK.
[0810]
[0811]
[0814] Primer 7. Panel neuroendokrinih gena za predviđanje odgovora na LSD1 inhibiciju
[0816] Nivoi ekspresije i-RNK za drugi skup gena prema tabeli 12 (NCAM1, NCAM2, NEUROD1, KRT8, ENO2, AVP, OXT, SYP, CHGA, CHGB, SOX21, BCL2), koji uključuje gene reprezentativne za neuroendokrini fenotip i koji se koriste kao imunohistohemijski markeri za dijagnostikovanje plućnih neuroendokrinih tumora, snažno su nishodno regulisani u rezistentnim ćelijskim linijama DMS114, SBC5 i NCI-H1048, kao što je ilustrovano na slici 5. Ovo je u skladu sa našom hipotezom da terapija LSD1 inhibicijom zaustavlja rast ćelija u tumorima neuroendokrinog porekla.
[0817] Tabele 13A i 14B navode normalizovane brojeve očitavanja gena iz tabele 12 kroz 19 opisanih ćelijskih linija iz tabele 6.
[0818]
[0820] Tabela 12. Geni drugog panela neuroendokrinih gena (*http://www.ensembl.org/, Cunningham F. et al.<106>).
[0821]
[0822]
[0824] Tabela 13A. Normalizovani brojevi očitavanja na osnovu nivoa ekspresije i-RNK.
[0825]
[0826]
[0829]
[0832] Primer 8. Skorovi potpisa za predviđanje odgovora na LSD1 inhibiciju
[0834] Normalizovani nivoi ekspresije (Norm_read_count) gena ASCL1, DDC, GRP i HOXA10, kao i varijacije broja kopija gena MYC (Copy_number_variation), korišćeni su za generisanje genetskog potpisa za predviđanje odgovora na terapiju LSD1 inhibicijom na sledeći način:
[0836] Skor je generisan iz sledeće jednačine, dobijene analizom parcijalnih najmanjih kvadrata (PLS) korišćenjem druge glavne komponente:
[0837] Skor potpisa 1 > 0,5 predviđa odgovor na terapiju LSD1 inhibicijom (Fisherov egzaktni test, dvostrana p-vrednost 0,0001, senzitivnost 90%, specifičnost 100%), kao što je prikazano na slici 6.
[0839] Alternativno, skor je generisan iz sledeće jednačine, dobijene analizom parcijalnih najmanjih kvadrata korišćenjem prve glavne komponente:
[0841]
[0844] Skor potpisa 2 > 0,5 predviđa odgovor na terapiju LSD1 inhibicijom (Fisherov egzaktni test, dvostrana p-vrednost 0,0055, senzitivnost 90%, specifičnost 77,8%), kao što je prikazano na slici 7.
[0846] Nadalje, skor je generisan iz sledeće jednačine, dobijene analizom parcijalnih najmanjih kvadrata korišćenjem prve glavne komponente:
[0848]
[0851] Skor potpisa 3 > 0,45 predviđa odgovor na terapiju LSD1 inhibicijom (Fisherov egzaktni test, dvostrana p-vrednost 0,0055, senzitivnost 90%, specifičnost 77,8%), kao što je prikazano na slici 8.
[0853] [0249] Skor potpisa iznad referentnog nivoa ukazuje na visoku verovatnoću odgovora na tretman LSD1 inhibitorom, dok skor potpisa ispod navedenog nivoa ukazuje na manju verovatnoću odgovora na takav tretman. Viši skor je povezan sa višom ekspresijom i-RNK za ASCL1, DDC, GRP, HOXA10 i sa nižim varijacijama broja kopija gena MYC.
[0855] Primer 9. In vivo inhibicija rasta tumora
[0857] NCI-H510A modeli:
[0859] Atimičnim golim miševima uzrasta 7-8 nedelja ubrizgano je 5x10<6>H510A ćelija resuspendovanih u 100 µL smeše Matrigel<®>matriksa (Corning Inc., Tewksbury/MA, C.S. Hughes et al.<113>) i PBS u odnosu 1:1. Tumori su dovedeni u stadijum od 200-300 mm<3>kod životinja, koje su zatim raspoređene u grupe za doziranje. (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin je primenjivan u dozi od 40 µg po kg (upk) pet dana rada/dva dana pauze do kraja studije. Zapremina tumora je merena dva puta nedeljno pomoću digitalnog mikrometra. Studija je završena kada je srednja zapremina tumora u kontrolnoj grupi dostigla 2000 mm<3>ili 28 dana nakon stadiranja. Statistička analiza je izvršena korišćenjem neuparenog t-testa.
[0861] NCI-H526 i SHP-77 modeli:
[0863] nu/nu miševima uzrasta 8-12 nedelja ubrizgano je 1x10<7>H526 ćelija ili 5x10<6>SHP-77 ćelija resuspendovanih u 100 µL smeše Matrigel<®>i PBS u odnosu 1:1. Tumori su dovedeni u stadijum od 100-150 mm<3>kod životinja, koje su zatim raspoređene u grupe za doziranje. (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin je primenjivan u dozi od 40 upk pet dana rada/dva dana pauze do kraja studije. Zapremina tumora je merena dva puta nedeljno pomoću digitalnog mikrometra. Studija je završena kada je srednja zapremina tumora u kontrolnoj grupi dostigla 2000 mm<3>ili 28 dana nakon stadiranja. Statistička analiza je izvršena korišćenjem neuparenog t-testa.
[0865] [0252] In vitro aktivnost LSD1 inhibitora (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin preneta je u in vivo inhibiciju rasta u H510A ksenograft modelu, kao što je prikazano na slici 9. Tretman (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom, u modelu ćelijske linije H510A koja je pozitivna na „potpis odgovora”, rezultirao je umerenom, ali merljivom inhibicijom rasta tumora od 34% u poređenju sa netretiranim kontrolama nakon 21 dana doziranja. Ovi rezultati sugerišu da potpis odgovora od 15 gena, kako je prethodno definisano, može predvideti in vivo senzitivnost na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin. In vivo aktivnost (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina je takođe procenjena na SHP-77 ksenograftima sa „pozitivnim potpisom odgovora“ i H526 sa „negativnim potpisom odgovora“, kako bi se potvrdila predvidljivost genskog potpisa na osnovu in vitro rezultata.
[0867] Primer 10. Obrasci ekspresije u uzorcima pacijenata sa SCLC
[0869] Utvrđeno je da su obrasci ekspresije gena u setu uzoraka pacijenata sa SCLC slični onima koji su uočeni kod SCLC ćelijskih linija (primer 6, slika 4). Ovo sugeriše da primena genetskog potpisa odgovora na LSD1 inhibitor, a naročito primena genetskog potpisa odgovora na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin, može povećati verovatnoću identifikovanja pacijenata koji će imati kliničku korist od terapija zasnovanih na LSD1 inhibitoru, a posebno od terapija zasnovanih na (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminu.
[0871] Slika 10 prikazuje toplotnu mapu koja ilustruje obrasce ekspresije i-RNK (kao zskorove) u uzorcima pacijenata sa SCLC, obuhvatajući gene iz tabele 8, tabele 9 i MYC. Viši z-skorovi su u korelaciji sa boljom senzitivnošću.
[0873] Korišćeni skup podataka odgovara skupu podataka EGAD00001000223 dobijenom iz Evropske arhive genoma i fenoma pri Evropskom bioinformatičkom institutu, koji je deo Evropske laboratorije za molekularnu biologiju (EMBL-EBI, Hinxton/UK, https://www.ebi.ac.uk/ega/datasets/EGAD00001000223). Identifikacioni broj pacijenta (SAMxxxxxx) odgovara identifikacionom broju korišćenom u ovom skupu podataka.
[0875] <1>Shi et al. (2004) Cell 119:941
[0877] <2>WO 2011/131697 A1
[0879] <3>WO 2012/135113 A2
[0880] WO 2013/057322 A1 WO 2010/143582 WO 2011/131576 WO 2013/022047 WO 2013/025805 WO 2014/058071 WO 2014/084298 WO 2014/085613 WO 2014/086790 WO2014/164867 WO 2014/194280 WO 2014/205213 WO 2015/021128 WO 2015/031564 WO 2015/089192 WO 2015/120281 WO 2015/123465 WO 2015/123437 WO 2015/123424 WO 2015/123408 WO 2015/134973 WO 2015/156417 WO 2016/004105 WO 2016/007722 WO 2016/007727 WO 2016/007731 WO 2016/007736 WO 2016/034946 WO 2016/037005 CN 105541806 WO 2016/123387 WO 2016/130952 CN 105924362 WO 2016/161282 CN 106045862
[0881] CN 106045881 WO 2016/172496 WO 2016/177656 WO 2017/004519 WO 2017/027678 WO 2010/138588 A2 US 2007/0027135 A1 WO 2005/049594 A1 US 2006/0229289 A1 WO 2011/091213 A2 WO 2009/040517 A2 DD 159877 A1 WO 2006/000420 A1 WO 2012/129353 A1 ES 544159 A1
[0882] WO 2007/015632 A1
[0883] Rosenberg B. et al. Nature (1969) 222(5191):385-6 WO 2013/120104 A2
[0884] WO 2014/134583 A2
[0885] EP 253738 A1
[0886] DE 2510866 A1
[0887] Daigle S.R. et al. Cancer Cell (2011) 20(1):53-65 WO 2012/118812 A2
[0888] WO 2012/075381 A2
[0889] WO 2012/142504 A1
[0890] CH 514578 A
[0891] WO 2013/178821 A1
[0892] US 2802005
[0893] WO 2006/028958 A2
[0894] GB 2136425
[0895] WO 2011/140324 A1 WO 2011/054843 A1 WO 2011/140325 A1 WO 2012/052390 A1 US 6121451 A WO 2011/143651 A1 WO 99/35146 A1 WO 2010/033481 A1 WO 2006/105262 A1 WO 2013/016081 A1 US 2331725
[0896] WO 2002/081435 A1 WO 2008/063525 A1 WO 2012/116170 A1 US 2005/0282803 WO 2004/106328 A1 US 5712274 A<87>EP 253739 A1
[0897] <88>WO 2002/022577 A2
[0898] <89>EP 432677 A1
[0899] <90>US 2007/0265272 A1
[0900] <91>US 2005/0215610 A1
[0901] <92>WO 93/07148 A1
[0902] <93>Yu et al., Nature Communications (2012) 3(1288):1-11
[0903] <94>JP 10152462 A
[0904] <95>WO 2010/147917 A1
[0905] <96>DE 3231255 A1
[0906] <97>EP 321122 A2
[0907] <98>WO 2006/023778 A2
[0908] <99>BE 624076
[0909] <100>S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York
[0910] <101>Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994
[0911] <102>Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511
[0912] <103>Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia
[0913] <104>Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago
[0914] <105>Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia
[0915] <106>Cunningham F. et al., Nucl. Acids Res. (2015) 43(D1): D662-D669
[0916] <107>Mortazavi et al. Nat Methods (2008) 5(7):621-8
[0917] <108>Selzer et al., Genes Chromosomes Cancer (2005) 44(3):305-319
[0918] <109>Reich M. et al., Nature Genetics (2006) 38(5): 500-501
[0919] <110>Desmond et al., Cancer Res (1985) 45(6):2913-2923
[0920] <111>Shoemaker R.H., Nature Reviews Cancer (2016) 6:813-823
[0921] <112>Augustyn et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2014) 111(41):14788-93
[0922] <113>Hughes et al., Proteomics (2010) 10(9):1886-90

Claims (21)

1. Patentni zahtevi
1. Terapijska kombinacija koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih iz grupe koju čine BCL2 inhibitori, BET inhibitori, EZH2 inhibitori, agensi za alkilaciju DNK, inhibitori topoizomeraze, belinostat, infigratinib (BGJ398), docetaksel, doksorubicin, pinometostat (EPZ-5676), gemcitabin, lapatinib, LY2603618, MLN8237, panobinostat, SGC 0946, vinkristin i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Terapijska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan BCL2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
3. Terapijska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan BCL2 inhibitor odabran sa spiska koji čine venetoklaks (ABT-199), navitoklaks (ABT-263), ABT-737, obatoklaks, TW-37 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Terapijska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i venetoklaks (ABT-199) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
5. Terapijska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i:
(a) jedan BET inhibitor odabran sa spiska koji čine CPI-203, GSK1324726A, GSK1210151A, (+)-JQ1, MS 436, OTX015 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so; ili (b) jedan EZH2 inhibitor odabran sa spiska koji čine CPI-169, EPZ005687, tazemetostat (EPZ-6438), GSK126 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so; ili
(c) jedan agens za alkilaciju DNK odabran sa spiska koji čine bendamustin, karboplatin, cisplatin, temozolomid i njihovu farmaceutski prihvatljivu so; ili
(d) jedan inhibitor topoizomeraze odabran sa spiska koji čine etopozid, irinotekan, topotekan i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
6. Terapijska kombinacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu terapijska kombinacija obuhvata (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bis-hidrohlorid.
7. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijsku kombinaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
8. Proizvod koji obuhvata terapijsku kombinaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 koristan u lečenju neoplastične bolesti.
9. Terapijska kombinacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti.
10. Terapijska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu se navedena terapijska kombinacija primenjuje kao istovremeni ili sekvencijalni režim.
11. Terapijska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili 10, pri čemu se navedena terapijska kombinacija primenjuje korišćenjem odvojenih formulacija.
12. Jedinjenje koje je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih iz grupe koju čine BCL2 inhibitori, BET inhibitori, EZH2 inhibitori, agensi za alkilaciju DNK, inhibitori topoizomeraze, belinostat, infigratinib (BGJ398), docetaksel, doksorubicin, pinometostat (EPZ-5676), gemcitabin, lapatinib, LY2603618, MLN8237, panobinostat, SGC 0946, vinkristin i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, koje je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za
upotrebu u lečenju neoplastične bolesti u kombinaciji sa jednim BCL2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.
14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, koje je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti u kombinaciji sa jednim BCL2 inhibitorom odabranim sa spiska koji čine venetoklaks (ABT-199), navitoklaks (ABT-263), ABT-737, obatoklaks, TW-37 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, koje je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti u kombinaciji sa venetoklaksom (ABT-199) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.
16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, koje je (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti u kombinaciji sa:
(a) jedan BET inhibitor odabran sa spiska koji čine CPI-203, GSK1324726A, GSK1210151A, (+)-JQ1, MS 436, OTX015 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so; ili (b) jedan EZH2 inhibitor odabran sa spiska koji čine CPI-169, EPZ005687, tazemetostat (EPZ-6438), GSK126 i njihovu farmaceutski prihvatljivu so; ili
(c) jedan agens za alkilaciju DNK odabran sa spiska koji čine bendamustin, karboplatin, cisplatin, temozolomid i njihovu farmaceutski prihvatljivu so; ili
(d) jedan inhibitor topoizomeraze odabran sa spiska koji čine etopozid, irinotekan, topotekan i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 12 do 16, pri čemu je navedeno jedinjenje (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin bis-hidrohlorid.
18. Jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka odabranih iz grupe koju čine BCL2 inhibitori, BET inhibitori, EZH2 inhibitori, agensi za alkilaciju DNK, inhibitori topoizomeraze, belinostat, infigratinib (BGJ398), docetaksel, doksorubicin,
pinometostat (EPZ-5676), gemcitabin, lapatinib, LY2603618, MLN8237, panobinostat, SGC 0946, vinkristin i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju neoplastične bolesti u kombinaciji sa (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diaminom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.
19. Terapijska kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 9 do 11, jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 12 do 17, ili aktivni farmaceutski sastojak za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je:
(a) neoplastična bolest kancer; ili
(b) neoplastična bolest odabrana između kancera dojke, kancera prostate, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera želuca, kolorektalnog kancera, kancera pankreasa, kancera jetre, kancera mozga, neuroendokrinog kancera, kancera pluća, kancera bubrega, hematoloških maligniteta, melanoma i sarkoma; ili
(c) neoplastična bolest solidni tumor; ili
(d) neoplastična bolest kancer pluća malih ćelija (SCLC).
20. Terapijska kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 9 do 11, jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 12 do 17, ili aktivni farmaceutski sastojak za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je neoplastična bolest kancer krvi.
21. Terapijska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, ili aktivni farmaceutski sastojak za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je kancer krvi odabran između akutne mijeloidne leukemije (AML), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične neutrofilne leukemije, hronične eozinofilne leukemije, hronične limfocitne leukemije (CLL), akutne limfoblastne leukemije (ALL) i leukemije vlasastih ćelija.
RS20260011A 2016-03-15 2017-03-13 Kombinacije lsd1 inhibitora za upotrebu u lečenju neoplastičnih bolesti RS67610B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662308529P 2016-03-15 2016-03-15
EP17710261.3A EP3429571B1 (en) 2016-03-15 2017-03-13 Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
PCT/EP2017/055784 WO2017157825A1 (en) 2016-03-15 2017-03-13 Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67610B1 true RS67610B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=58266657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260011A RS67610B1 (sr) 2016-03-15 2017-03-13 Kombinacije lsd1 inhibitora za upotrebu u lečenju neoplastičnih bolesti

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10265279B2 (sr)
EP (2) EP3429571B1 (sr)
JP (2) JP7158023B2 (sr)
KR (2) KR102511024B1 (sr)
CN (2) CN120661674A (sr)
AR (1) AR107871A1 (sr)
AU (2) AU2017233898B2 (sr)
CA (1) CA3017411C (sr)
DK (1) DK3429571T3 (sr)
EA (1) EA201892075A1 (sr)
ES (1) ES3057783T3 (sr)
FI (1) FI3429571T3 (sr)
HR (1) HRP20251692T1 (sr)
IL (1) IL261721B (sr)
LT (1) LT3429571T (sr)
MX (2) MX381890B (sr)
MY (1) MY199967A (sr)
PT (1) PT3429571T (sr)
RS (1) RS67610B1 (sr)
SG (2) SG10201913331VA (sr)
WO (1) WO2017157825A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
EP3307267B1 (en) 2016-06-10 2019-04-10 Oryzon Genomics, S.A. Multiple sclerosis treatment
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
MX2018011100A (es) * 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para el tratamiento de malignidades hematologicas.
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
US12193994B2 (en) 2017-11-06 2025-01-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor
WO2019108789A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination therapy of lymphoma
US20210228490A1 (en) * 2018-05-04 2021-07-29 Oryzon Genomics, S.A. Stable pharmaceutical formulation
AU2019266150A1 (en) * 2018-05-06 2021-01-07 Ayala Pharmaceuticals Inc. Combination compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4- benzodiazepinone compounds and methods of use thereof
CN109265462B (zh) * 2018-10-31 2020-06-02 郑州大学 嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法和应用
KR20210142614A (ko) * 2019-03-25 2021-11-25 오리존 지노믹스 에스.에이. 암 치료를 위한 이아다뎀스타트 조합물
JP2022546908A (ja) * 2019-07-05 2022-11-10 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した小細胞肺がんの個別化された処置のためのバイオマーカーおよび方法
CN110863047B (zh) * 2019-11-15 2022-09-13 西安交通大学医学院第一附属医院 人ccdc154基因的用途及相关产品
EP4682900A2 (en) 2020-01-28 2026-01-21 PAIGE.AI, Inc. Systems and methods for processing electronic images for biomarker localization
CA3172185A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 Wen Zhang Methods and systems for determining responders to treatment
WO2021228146A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的用途
WO2023067058A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Queen Mary University Of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
CN118787751A (zh) * 2023-04-12 2024-10-18 中国科学院上海药物研究所 Lsd1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途
WO2025098488A1 (zh) * 2023-11-09 2025-05-15 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 上调p53蛋白表达或激活p53功能的药物与DNA烷化剂联用治疗癌症

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US2331725A (en) 1941-01-31 1943-10-12 Lederle Lab Inc Preparation of 2-methyl-1,4-naphthoquinone
US3205220A (en) 1961-10-26 1965-09-07 Lilly Co Eli Leurosidine and leurocristine and their production
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
DD159877A1 (de) 1981-06-12 1983-04-13 Wolfgang Krueger Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure
OA07174A (fr) 1981-08-24 1984-04-30 May & Baker Ltd Nouvelles imidazotétrazionones, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ES8604088A1 (es) 1985-06-14 1986-01-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado de un acido dicarboxilico
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
IL96531A (en) 1989-12-11 1995-08-31 Univ Princeton History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them)
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
EP0661284A1 (en) 1992-09-18 1995-07-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP3354090B2 (ja) 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4980715B2 (ja) 2003-05-30 2012-07-18 ジェミン エックス ファーマシューティカルズ カナダ インコーポレイテッド がんまたはウイルス疾患を治療するための三環性複素環化合物、組成物および方法
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
EP1730119B1 (en) 2004-03-23 2008-06-25 Pfizer Products Incorporated Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2577752A1 (en) 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
KR20170001725A (ko) 2004-09-02 2017-01-04 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
WO2006071608A2 (en) 2004-12-16 2006-07-06 President And Fellows Of Harvard College Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog lsd1
ATE476970T1 (de) 2005-02-18 2010-08-15 Universitaetsklinikum Freiburg Kontrolle der androgen rezeptor-abhängigen gen expression durch hemmung der aminoxidase aktivität der lysin spezifischen demethylase (lsd1)
WO2006105262A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Icos Corporation HETEROARYL UREA DERIVATIVES USEFUL FOR INHIBITING CHKl
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
CN101410367A (zh) 2005-08-10 2009-04-15 约翰·霍普金斯大学 多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
WO2008127734A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 The Johns Hopkins University Lysine-specific demethylase inhibitors
US8642809B2 (en) 2007-09-25 2014-02-04 Topotarget Uk Ltd. Methods of synthesis of certain hydroxamic acid compounds
EP2307003A2 (en) 2008-05-16 2011-04-13 Pharma Mar S.A. Combination therapy with pm00104 and another antitumor agent
EP2317992A2 (en) 2008-07-24 2011-05-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Preventing or treating viral infection using an inhibitor of the lsd1 protein, a mao inhibitor or an inhibitor of lsd1 and a mao inhibitor
AR073591A1 (es) 2008-09-17 2010-11-17 Novartis Ag Sales de n-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,composiciones farmaceuticas que las contienen,utiles para el tratamiento de carcinomas.
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CN102448959B (zh) 2009-05-26 2015-06-17 艾伯维巴哈马有限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
WO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2010-12-16 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
US9708255B2 (en) 2009-08-18 2017-07-18 Robert A. Casero (bis)urea and (bis)thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
RS55227B1 (sr) 2010-01-22 2017-02-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Jedinjenja reverznog amida kao inhibitori protein deacetilaze i postupci za njihovu upotrebu
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US20130197088A1 (en) 2010-03-12 2013-08-01 Robert A. Casero, JR. Compositions and Methods for Combinations of Oligoamines with 2-Difluoromethylornithine (DFMO)
JP5868948B2 (ja) 2010-04-19 2016-02-24 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用
ES2564352T3 (es) 2010-04-20 2016-03-22 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Derivados de tranilcipromina como inhibidores de la histona-desmetilasa LSD1 y/o LSD2
EA023788B1 (ru) 2010-05-07 2016-07-29 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные индола и фармацевтические композиции на их основе
JP5864546B2 (ja) 2010-05-07 2016-02-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インダゾール
JP5913292B2 (ja) 2010-05-14 2016-04-27 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 代謝を調節する組成物および方法
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
CA2819648C (en) 2010-12-03 2018-05-01 Epizyme, Inc. Substituted purine and 7-deazapurine compounds
EP2712316A1 (en) 2011-02-08 2014-04-02 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2677865A4 (en) 2011-02-23 2015-04-22 Icahn School Med Mount Sinai BROMODOMAIN INHIBITORS AS MODULATORS OF GENE EXPRESSION
EP3323820B1 (en) 2011-02-28 2023-05-10 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
JP5813855B2 (ja) 2011-03-25 2015-11-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
WO2012156537A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
JO3148B1 (ar) 2011-07-27 2017-09-20 Lilly Co Eli مركب مثبط لإشارات مسار notch
CN103842332B (zh) 2011-08-09 2016-08-17 武田药品工业株式会社 环丙胺化合物
WO2013025805A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhiitors
SG11201401066PA (en) 2011-10-20 2014-10-30 Oryzon Genomics Sa (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013178821A1 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) Inhibitors of the notch signalling pathway and secretion for use in medicine
WO2014058071A1 (ja) 2012-10-12 2014-04-17 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物およびその用途
JP6238908B2 (ja) 2012-11-28 2017-11-29 京都府公立大学法人 リシン構造を有するｌｓｄ１選択的阻害薬
EP2925307B1 (en) 2012-11-30 2020-10-28 McCord, Darlene E. Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
WO2014134583A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Washington University Methods of treatment of human cytomegalovirus infection and diseases with bromodomain inhibitors
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
EP2968343A4 (en) 2013-03-14 2016-11-02 Epizyme Inc COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2014194280A2 (en) 2013-05-30 2014-12-04 The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
CA2915817C (en) 2013-06-19 2022-12-13 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
EP2829284A1 (en) 2013-07-22 2015-01-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Cancer therapy with a parvovirus combined with a Bcl-2 inhibitor
EP3030323B1 (en) 2013-08-06 2019-04-24 Imago Biosciences Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
WO2015031564A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
KR20210117347A (ko) 2013-12-06 2021-09-28 에피자임, 인코포레이티드 암 치료를 위한 병용 요법
CA3161836A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
WO2015120281A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Musc Foundation For Research Development Aminotriazole- and aminotetrazole-based kdm1a inhibitors as epigenetic modulators
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
PE20161573A1 (es) 2014-02-13 2017-01-19 Incyte Corp Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3114109A4 (en) * 2014-03-07 2017-10-18 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
PE20161441A1 (es) 2014-04-11 2017-01-21 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de ciclopropanamina y sus usos
PE20161438A1 (es) 2014-05-01 2017-01-18 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa 1 especifica a lisina
JP6320570B2 (ja) 2014-05-30 2018-05-09 イエオ−イスティトゥート・エウロペオ・ディ・オンコロジア・エッセ・エッレ・エッレ ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのシクロプロピルアミン化合物
PL3160956T3 (pl) 2014-06-27 2020-11-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitory demetylazy-1 specyficznej dla lizyny
SMT202300205T1 (it) 2014-07-03 2023-09-06 Celgene Quanticel Research Inc Inibitori della demetilasi lisina-specifica-1
CA2954060A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016025635A2 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP3189038B1 (en) 2014-09-05 2022-11-23 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
EP2993175A1 (en) 2014-09-05 2016-03-09 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
ES3005884T3 (en) 2015-02-12 2025-03-17 Imago Biosciences Inc A kdm1a inhibitor and its use in therapy
CN106146361A (zh) 2015-03-16 2016-11-23 四川大学 茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
CN106045862B (zh) 2015-04-10 2019-04-23 上海迪诺医药科技有限公司 环丙胺类螺(杂)环化合物、其药物组合物及应用
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
US20180284095A1 (en) 2015-06-12 2018-10-04 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
US20170001970A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 University Of Utah Research Foundation Substituted benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
CN105233292B (zh) * 2015-10-19 2018-03-13 中国科学院北京基因组研究所 Ory‑1001联合放疗和化疗用于治疗人三阴性乳腺癌的用途
CN105541806A (zh) 2015-12-25 2016-05-04 中国药科大学 巴比妥酸类化合物、制备方法及其应用
CN105924362B (zh) 2016-02-05 2018-08-17 上海龙翔生物医药开发有限公司 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
MX2018011100A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para el tratamiento de malignidades hematologicas.
CN120661674A (zh) * 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
CN106045881B (zh) 2016-05-26 2017-10-31 新乡医学院 一类白藜芦醇衍生物、其制备方法及作为lsd1抑制剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023011569A (ja) 2023-01-24
AR107871A1 (es) 2018-06-13
EP4684836A2 (en) 2026-01-28
DK3429571T3 (da) 2026-01-12
JP7158023B2 (ja) 2022-10-21
US12564559B2 (en) 2026-03-03
AU2023201580A1 (en) 2023-04-13
CN120661674A (zh) 2025-09-19
BR112018068565A2 (pt) 2019-02-12
ES3057783T3 (en) 2026-03-04
PT3429571T (pt) 2026-01-14
US10265279B2 (en) 2019-04-23
CA3017411C (en) 2024-06-25
SG11201807965YA (en) 2018-10-30
US20220378722A1 (en) 2022-12-01
KR102511024B1 (ko) 2023-03-16
LT3429571T (lt) 2026-01-26
MY199967A (en) 2023-11-30
EA201892075A1 (ru) 2019-04-30
MX2018011102A (es) 2019-01-10
AU2017233898A1 (en) 2018-11-01
KR20180118229A (ko) 2018-10-30
FI3429571T3 (fi) 2026-01-12
SG10201913331VA (en) 2020-03-30
JP2019508440A (ja) 2019-03-28
IL261721B (en) 2022-07-01
HRP20251692T1 (hr) 2026-02-27
MX381890B (es) 2025-03-13
AU2017233898B2 (en) 2022-12-15
KR20230042756A (ko) 2023-03-29
MX2021004639A (es) 2022-02-21
EP3429571A1 (en) 2019-01-23
US20170281567A1 (en) 2017-10-05
CN109195593A (zh) 2019-01-11
CA3017411A1 (en) 2017-09-21
EP3429571B1 (en) 2025-10-08
WO2017157825A1 (en) 2017-09-21
IL261721A (en) 2018-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12564559B2 (en) Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
US9895390B2 (en) Methods and assays for combination treatment of cancer
US20190153538A1 (en) Gene expression biomarkers for personalized cancer care to epigenetic modifying agents
Schwarz et al. LYN-activating mutations mediate antiestrogen resistance in estrogen receptor–positive breast cancer
Chang et al. Inhibition of phosphorylated STAT3 by cucurbitacin I enhances chemoradiosensitivity in medulloblastoma-derived cancer stem cells
BR112013028095B1 (pt) Uso de inibidores de csf-1r para o tratamento de tumores cerebrais
Hou et al. The NuRD complex-mediated p21 suppression facilitates chemoresistance in BRCA-proficient breast cancer
Russo et al. The PLK1 inhibitor GSK461364A is effective in poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinoma cells, independent of the nature of their driver mutations
Decker et al. Adrenergic blockade promotes maintenance of dormancy in prostate cancer through upregulation of GAS6
Tangella et al. Difluoromethylornithine (DFMO) and neuroblastoma: a review
EP3535414A1 (en) Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
Ma et al. GSTA1/CTNNB1 axis facilitates sorafenib resistance via suppressing ferroptosis in hepatocellular carcinoma
Tsubaki et al. Contributions of MET activation to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia cells
Li et al. Blocking CXCR4–CARM1–YAP axis overcomes osteosarcoma doxorubicin resistance by suppressing aerobic glycolysis
Cheo et al. Therapeutic applications of germline testing for cancer predisposition genes in Asia in the real world
Liu et al. Spermine synthase: a potential prognostic marker for lower-grade gliomas
BR112018068565B1 (pt) Combinações de inibidores de lsd1, composição farmacêutica e seus usos no tratamento de tumores sólidos
Tao et al. KIF2C promotes doxorubicin resistance in ovarian cancer cells and increases cancer cell glycolysis by upregulating PKM2.
Wang et al. Characterization of mitochondrial metabolism related molecular subtypes and immune infiltration in colorectal adenocarcinoma
NZ786071A (en) Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
Contreras In Vitro Investigation of Tumor Selective Piperidones as Therapeutic Agents Against Leukemia Cancer Cells
Bell MNK-eIF4E Signaling and mRNA Translation Regulate Mesenchymal Glioma Stem Cell Maintenance and Promote Therapeutic Resistance in Glioblastoma
Ryan et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition
Pascual et al. Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory based on Schwann cell activation