RS49542B - Postupak dobijanja obogaćenih enantiomera N- derivata laktama - Google Patents
Postupak dobijanja obogaćenih enantiomera N- derivata laktamaInfo
- Publication number
- RS49542B RS49542B YUP-693/99A YU69399A RS49542B RS 49542 B RS49542 B RS 49542B YU 69399 A YU69399 A YU 69399A RS 49542 B RS49542 B RS 49542B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hept
- azabicyclo
- protected
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Postupak dobijanja u osnovi čitog enantiomera N-zaštićenog (1R, 4S)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, formule (IV) U kojoj je P aktivirajuća i zaštitna grupa, naznačen time, što se racemska smeša N-zaštićenog (+)-2- azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (V) U kojoj je P aktivirajuća i zaštitna grupa, tretira sa enzimom acilaze, pa se neizreagovali enantiomer formule (IV) izoluje iz reakcione smeše konvencionalnim postupcima. Prijava sadrži još 13 zavisnih patentnih zahteva.
Description
Ovaj postupak se odnosi na postupak dobijanja obogaćenih enantiomera N-derivata (ltf,4S)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ena-3-ona.
Abacavir, analog nukleozida 2-aminopurina, sledeće strukture (I)
poznat iz EP 0434 450, ima potencijalnu aktivnost u odnosu na humani virus imunodeficijencije (HIV) i virus hepatitisa B (HBV). potrebne velike količine abacavir-a za prodaju kao ordinirajućeg leka za lečenje HIV infekcija. Značajan korak u proizvodnji abacavir-a je dobijanje čistog enantiomera supstituisanog ciklopentenskog prstena. Poznati su postojeći postupci koji vode od laktama formule (II) U EP-A-0424064 opisan je postupak kojim se dobija racemski laktam (II) reakcijom ciklopentadiena sa tozilcijanidom, koji može da reaguje sa laktamazama dajući pojedinačnicisenantiomer, ili smešucisenenatiomera koja je obogaćena u poređenju sa jednim od enaniomera jedinjenja u kome je otvoren prsten (III) zajedno sa neizreagovalim laktamom, koji je obogaćen enantiomerom, u poređenju sa jednim ili drugim enantiomerom. Mi smo razvili ekonomičan postupak sa visokim prinosom za dobijanje u osnovi čistih enantiomera intermedijara formule (IV) iz njihovih racemata
gde je P aktivirajuća i zaštitna grupa.
Našli smo da se derivatizacijom atoma azota u laktamu jedinjenja formule (II) sa grupom P (kao u formuli (V) niže) aktivira laktamska veza za hidrolizu. Sa čuđenjem je nađeno da enzimi, koji se mnogo lakše dobi jaju nego oni koji su opisani u EP-A-0424064 koji inače pod normalnim uslovima nemaju aktivnost u odnosu na laktam formule (II), kao što je opisano u EP-A-04204064, mogu da se koriste za dobijanje jedinjenja formule
(IV).
U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za razdvajanje enantiomera racemske smeše N-zaštićenih (±)2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (V)
gde je P aktivirajuća i zaštitna grupa, koji daje u osnovi čist enantiomer N-zaštićenog (lj?,45)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (IV) tretiranjem smeše sa enzimom acilaze.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za dobijanje u osnovi čistog enantiomera N-zaštićenog (l^?,45)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona gornje formule (IV), gde je P aktivirajuća i zaštitna grupa, u kome se racemska smeša N-zaštićenog (±)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona gornje formule (V), u kojoj je P aktivirajuća ili zaštitna grupa, tretira enzimom acilaze, pa se neizreagovali enantiomer formule (IV) izoluje iz reakcione smeše konvencionalnim postupcima.
Poželjno je da aktivirajuća/zaštitna grupa bude aci! ili supstituisana oksikarbonil grupa. Poželjne acil grupe su formil ili niži alkanoil (koje imaju npr. 1 do 4 atoma ugjjenika u alkilnom delu), a naročito acil grupa. Poželjne supstituisane oksikarbonil grupe imaju formule ROC(O)-, gde R može da bude alkil ili aralkil grupa. Poželjna alkil grupa jeferc-butil.Moguća aralkil grupa je benzil.
Pošto smo takođe pronašli da se deprotekcija ovih acil-zaštićenih jedinjenja u suštini može obaviti u vodenoj sredini, poželjno je da se reakcija vodi u smeši organskog rastvarača i vode. Podesno je da se korise organski rastvarači koji su mešljivi sa vodom, kao što su ciklični etri, npr. tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan. Da bi se deprotekcija svela na minimum poželjno je da se koristi manje od 70 vol% vode, još poželjnije oko 50 vol% ili manje. Nađeno je da je najpodesnija zapreminska smeša tetrahidrofurana i vode 50:50. Kada se vodi na gornji način, reakcija se obično odigrava u jednoj fazi. Međutim, nema razloga zašto upotrebom organskog rastvarača, kao što je aromatični ugljovodonik kojim nastaje dvo-fazni sistem, ne bi takođe mogla uspešno da se odigra.
Po završetku reakcije, neizreagovali i u osnovi čist enantiomer (l/?,45)-2-azabiciklo [2.2.1]hept-5-en-3-ona formule (IV), može da se izoluje iz reakcione smeše konvencionalnim postupcima, kao što je ekstrakcija rastvaračima.
Nađeno je da niz enzima acilaze enantioselektivno hidrolizuju laktamsku vezu, tako da zaostane željeni izomer. Našli smo da enzimi koji se izdvajaju naročito iz sojaBacillus sp.pokazuju pravi profil aktivnosti. Na primer,Subtilisin carlsberg(ALTUS) daje N-zaštićeni (lj?,45)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona [(IV), P =/e/r-butiloksikarbonil]iz racemske smeše (V), sa enantiomerskim viškom 73%. Ostali enzimi suBacillus sp.proteaza, Neutraza, Novozyme 243, Alcalase i Savinase, koji su komercijalno pristupačni iz firmi ALTUS i NOVO. Mogu se koristiti takođe i enzimi iz drugih izvora koji pokazuju enantioselektivnu hidrolizu, kao što je esteraza iz praseće dagerice (ALTUS), lipaza iz svinjskog pankreasa (Biocatalysts), Flavopro-192 (peptidaza, Biocalavsts), Flavopro-373 (glutaminaza, Biocalysts), Promod-TB (endopeptidaza, Biocalavsts), lipaza-CE[ Humicola lanugnosa,Amano), proteaza-M{ Aspenpllus ip.,Amano), prozyme-6[ Aspergjllus sp.,Amano), lipaza PGE (teleći ekstrakt i pljuvačna žlezda, Amano) iAspetigflus sp.acilaza (Sigma).
Poželjno je da se koristi komercijalno pristupačan enzim acilaze Savinase (NOVO), pošto je nađeno da ovaj pokazuje brzine biokonverzije kod N-zaštićenog (l^?,4<S)-2-azabiciklo [2.2.1]hept-5-en-3-ona koje su naročito podesne za primenu u industrijskim razmerama. Savinase je proteolitički enzim koji se dobija fermentacijom natopljenih alkalofilnih sojevaBacillus.To je endoproteaza serinskog tipa. U testovima koje smo obavili, ovaj enzim nije pokazao moć hidrolize racemske smeše neacilovanog laktama formule (II), pod normalnim uslovima korišcenja.
Poželjno je da se biokonverzija N-zaštićenog (ltf,4S)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona obavlja u opsegu vrednosti pH od 6 do 11, poželjnije od 7 do 9. Poželjno je da se koristi temperatura unutar opsega 20 do 50°C. Najpoželjnije je da se postupak obavlja na pH oko 8 i na temperaturi oko 30°C. Maseni odnos Savinasersubstrat je u opsegu 1:1 do 10:1, npr. od 2:1 do 5:1, kada daje čistu i btzu reakciju. Optimalan odnos za dati enzim se lako određuje jednostavnim eksperimentalnim postupkom.
Polazno jedinjenje formule (V), u kome je P fe/r-butiloksikarbonil, može se dobiti iz nezaštićenog odgovarajućeg racemskog laktama formule (U), po postupcima koji su analogni onima koji su opisani u Tavler et al.,Tet. Asymmećy,4, str. 1117 (1993). Jedinjenja formule (V) u kojoj je P formil ili niži alkanoil, mogu se dobiti iz odgovarajućeg nezaštićenog racemskog laktama formule (II) po postupcima koji su opisani u T.VV.Greene,ProtecUve Groups in Organ/ c Chemisby,Wiley, New York, 1981, str. 218-287, i u JP.VV.McOmie,Protective Groups in Organic Chemisty,Plenum Press, Nevv York, 1973, str. 43-93, ili u skladu sa analognim postupcima.
Jedinjenje formule (IV) lako se može konvertovati hidrolizom u odgovarajuću N-zaštićenu amino kiselinu. N-zaštićena amino kiselina se lako konvertuje u odgovarajući amino alkohol formule (VI)
pomoću reagenasa koji su u stanju da konvertuju karboksilne kiseline u alkohole, na primer litijum-aluminijum-hidridom ili boranom. Alternativno, jedinjenje formule (IV) se može direktno konvertovati u odgovarajući amino alkohol otvorenog prstena formule (VI), korišcenjem natrijum-borohidrida, u skladu sa postupcima koji su opisani uTet. Asymm.4, str. 1117 (1993).
Namera je da Primeri koji slede služe samo za ilustraciju, a nije namera da se njima na bilo koji način ograniči obim ovog pronalaska.
Primer 1
Ispitano je nekoliko hidrolitičkih enzima u pogledu mogućnost da enantioselektivno hidrolizuju laktamsku vezu racemskog (±)/erc-butil-3-okso-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata [(IV), P = /e/r-butiloksikarbonil]. Reakcije su obavljene na sobnoj temperaturi u staklenim fiolama sa magnetskim mešanjem ( radna zapremina 4 mL), koje su sadržale 1 mg/mL racemskog jedinjenja u smeši 50 vol% tetrahidrofurana i 50 vol% fosfatnog pufera (50 mM, pH 7), na sobnoj temperaturi. Svaki enzim je dodavan tako da je konačna koncentracija iznosila 25 mg/mL. Ovo čini maseni odnos enzima prema substratu od 25:1, koji bi trebalo da otkrije moguću hidrolitičku aktivnost. Baloni bez enzima služili su za poređenje. Periodično, uzimani su uzorci i razblaživani 1:2 sa vodom, pre anaiize pomoću HPLC.
Uslovi HPLC:
Kolona: Spherisorb C6 (15x0,46 cm).
Izokratična na sobnoj temperaturi pri 1 mL/min.
Mobilna faza: 30 vol% acetonitril, koji sadrži 0,1 vol% mravlje kiseline.
Detekcija na talasnoj dužini 200 nm.
Pokazano je da je hemijska hidroliza (±)ferc-butil-3-okso-2-azabicikIo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata bila zanemarljiva pod uslovima odigravanja reakcije. Pokazalo se da nekoliko enzima enantioselektivno hidrolizuje racemsko jedinjenje dajući(-)( 1j?,45) /(?;r-butil-3-okso-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilat,na osnovu podatka o negativnom znaku rotacije na hiralizeru (HPLC detektor optičke rotacije). Za dalja ispitivanja odabrana je Savinase. Reakciona smeša koja sadrži približno 50% polaznog materijala, analizirana je hiralnom HPLC, a za preostali laktam pokazano je da ima enantiometarski višak od 96,3%. Pored toga, preostali substrat je imao korektnu apsolutnu konfiguraciju za sintezu abacavir-a.
Hiralna HPLC:
Kolona: Chiracel OD-H (25x0,46 cm).
Izokratičnost na 5°C pri 0,5 mL/min.
Mobilna faza: 2 vol% izopropil alkohol/heptan.
Detekcija na talasnoj dužini 205 nm.
Uporedni Primer 1
Rastvor koji sadrži 1 mg</>mL racemskog laktama (±)2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (II) (radna zapremina 4 mL), tretira se sa Savinase-om (dobijenom od firme NOVO) (25 mg'mL) u 50% tetrahidrofuranu:50% fosfatnom puferu (50 mM, pH 7). Za poređenje je služio balon bez enzima. Periodično su uzimani uzorci i pre HPLC analize razblaživani vodom 1:2.
HPLC:
Kolona: Spherisorb C6 (15x0,46 cm).
Izokratičnost na sobnoj temperaturi pri 1 mL/min.
Mobilna faza: 4 vol% acetonitril, koji sadrži 0,1 vol% mravlje kiseline.
Detekcija na talasnoj dužini 200 nm.
Posle 4 dana inkubacije na sobnoj temperaturi nije bilo reakcije.
Primer 2
Doda se Savinase (30 g, NOVO) rastvoru (500 mL) koji sadrži 10 g racemskog (±)/ć'rc-butil-3-okso-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata [(IV), P =fe/r-butiloksikarboksilat] u zapreminskom 50:50 tetrahidrofuran/50 mM fosfatni pufer, pH=8,0 na 30°C. Reakcija je 2 dana praćena hiralnom HPLC.
Po završetku reakcije (oko 51% konverzija, enantiomerski višak (-)
(l/?,4S)fe/c-butil-3-okso-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en- 2-karboksilata, >99,8%) enzim se filtrira pa se pH izbistrenog rastvora podigne na 9 sa rastvorom natrijum-bikarbonata. Ovaj se zatim ekstrahuje 3 x200 mL cikloheksana. Sjedinjene organske faze se ponovo ekstrahuju sa 100 mL rastvora natrijum-bikarbonata, pa se zatim isperu sa 100 mL zasićenog rastvora kuhinjske soli. Uparavanje i sušenje daje belu supstancu koja ima svojstvo slobodnog tečenja (4,2 g, 84% teorijski izolovani prinos). Ova je identifikovana pomoću NMR kao (-)(l/?,45)/erc-butil-3-okso-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilat, a pomoću hiralne HPLC nađen je enantiomerski višak od >99,8%.
Hiralna HPLC:
Kolona: Chiralcel OD-H (25x0,46 mm).
Izokratičnost, 0,5 mL/min.
Mobilna faza: 2 vol% izopropil alkohol/heptan.
Detekcija na talasnoj dužini 205 nm.
Temperatura 5°C.
Primer 3
Rastvor gornjeg (-)(lj?,4S)ferc-butil-3-okso-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata (3,5 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) doda se suspenziji natrijum-borohidrida (1,27 g) u metanolu (10 mL), pa se smeša oko 18 sati meša na oko 20°C. Doja se još tetrahidrofurana (10 mL) i natrijum-borohidrida (1,27 g), pa se sa mešanjem nastavi još 2 sata. Pažljivo se dodaje 2 molama hlorovodonična kiselina (30 mL), a zaim toluen (20 mL). Razdvoje se dva sloja, a vodeni sloj se još ekstrahuje sa toluenom (2x25 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom zasićene kuhinjske soli (20 mL), osuše iznad natrijum-sulfata i upare dajući (lj?,45)(4-hidroksimetil)-ciklopent-2-en-l-il karbaminska kiselina fe/r-butil estar (3,23 g), u obliku svetio žute gume, sa enantiomerskim viškom od 99,2%, koji je određen hiralnom HPLC, a koji je bio spektroskopski i hromatografski identičan autentičnom uzorku.
Hiralna HPLC:
Kolona: Chiralcel OD-H (25x0,46 mm).
Protok: 1,0 mL/min.
Mobilna faza: 3 vol% izopropil alkohol/heptan.
Detekcija na talasnoj dužini 205 nm.
Temperatura 35°C.
Primer 4
Savinase je testirana na mogućnost obavljanja enantioselektivne hidrolize laktamske veze racemskog c/>2-acetil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. Reakcija je obavljena u staklenoj fioli sa magnetskim mešanjem (radna zapremina 4 mL), koja je sadržala 1 mg/mL substrata u 50vol%tetrahidrofuran:50vol%fosfatnom puferu (50 mM, pH 7), na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta dodavanjem Savinase do konačne koncentracije 25 mg/mL. Za poređenje je služio balon bez enzima. Periodično su uzimani uzorci i pre HPLC analize razblaavani vodom 1:2.
HPLC:
Kolona: Spherisor C6 (15x0,46 cm).
Izokratičnost na 20°C pri 1 ml/min.
Mobilna fza: 5 vol% acetonitril, koji sadrži 0,1 vol% mravlje kiseline.
Detekcija na talasnoj dužini 210 nm.
Hiralna HPLC:
Kolona: Chiralpak AD (25x0,46 cm).
Izokratičnost na 20°C pri 1 mL/mn.
Mobilna faza: 2 vol% etanol/heptan.
Detekcija na talasnoj dužni 215 nm.
Pokazano je da je pod uslovima odigravanja reakcije u odsustvu enzima, hemijska hidroliza substrata zanemarliva. Međutim, postojala je značajna ne-enzimska hidroliza substrata ukoliko je iz reakcionih smeša izostavljen tetrahidrofuran. Savinase enantioselektivno hidrolizuje racemski c/s-2-acetil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, dajući (-)(i<y>?,45)-2-acetil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, što evidentiraju negativan znak rotacije u hiralizeru i hiralna HPLC analiza. Reakciona smeša, koja sadrži približno 50% polaznog materijala je analizirana hiralnom HPLC posle 2 dana, kada se pokazalo da zaostali laktam ima enantiomerski višak od >99,8%, a u poređenju sa autentičnim uzorkom da ima korektnu apsolutnu konfiguraciju za sintezu abacavir-a.
Claims (14)
1. Postupak dobijanja u osnovi čistog enantiomera N-zaštićenog (li?,4S)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, formule (IV)
u kojoj je P aktivirajuća i zaštitna grupa, naznačen time, što se racemska smeša N-zaštićenog (±)-2- azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (V)
u kome je P aktivirajuća i zaštitna grupa, tretira sa enzimom acilaze, pa se neizreagovali enantiomer formule (IV) izoluje iz reakcione smeše konvencionalnim posupcima.
2. Postupak razdvajanja enantiomera racemske smeše N-zaštićenog (±) 2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (V)
u kome je P aktivirajuća i zaštitna grupa, koji daje čist enantiomer N-zaštićenog (l^?,45)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (IV), naznačen time, što se smeša tretira sa enzimom acilaze.
3. Postupak prema Zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je P acil ili oksikarbonil grupa.
4. Postupak prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačen time, što je P formil ili alkanoil grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika.
5. Postupak prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačen time, što je P alkiloksikarbonil ili aralkiloksikarbonil grupa.
6. Postupak prema Zahtevu 5, naznačen time, što je Pfe/r-butoksikarbonilili benziloksikarbonil grupa.
7. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se enzim acilaze izdvaja iz sojaBacillus sp.
8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je enzim acilaze Savinase.
9. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se reakcija obavlja u smeši organskog rastvarača i vode.
10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što je organski rastvarač organski rastvarač mešljiv sa vodom i da se koristi manje od 70 voI% vode.
11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što je organski rastvarač koji je mešljiv sa vodom tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan.
12. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se reakcija obavlja unutar opsega pH od 6 do 11 i na temperaturi od 20° do 50°C.
13. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se reakcija obavlja na pH oko 8 i na temperaturi oko 30°C.
14. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se neizreagovali N-zaštićeni (lj?,4S)-2-azabicikIo[2.2.1]hept-5-en-3-on formle (IV) izoluje ekstrakcijom sa rastvaračem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU69399A YU69399A (sh) | 2002-06-19 |
| RS49542B true RS49542B (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-693/99A RS49542B (sr) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Postupak dobijanja obogaćenih enantiomera N- derivata laktama |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (sr) |
| EP (1) | EP1003903B1 (sr) |
| JP (1) | JP3565868B2 (sr) |
| KR (1) | KR100479894B1 (sr) |
| CN (1) | CN1133749C (sr) |
| AP (1) | AP1104A (sr) |
| AR (1) | AR016395A1 (sr) |
| AT (1) | ATE233323T1 (sr) |
| AU (1) | AU738897B2 (sr) |
| BR (1) | BR9810472B1 (sr) |
| CA (1) | CA2295017A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (sr) |
| DE (1) | DE69811677T2 (sr) |
| DK (1) | DK1003903T3 (sr) |
| EA (1) | EA001964B1 (sr) |
| EE (1) | EE03934B1 (sr) |
| ES (1) | ES2193568T3 (sr) |
| GB (1) | GB9717928D0 (sr) |
| HR (1) | HRP990408B1 (sr) |
| HU (1) | HU222657B1 (sr) |
| ID (1) | ID25830A (sr) |
| IL (1) | IL133541A (sr) |
| IN (1) | IN183908B (sr) |
| IS (1) | IS2201B (sr) |
| NO (1) | NO320081B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ501880A (sr) |
| PL (1) | PL191108B1 (sr) |
| PT (1) | PT1003903E (sr) |
| RS (1) | RS49542B (sr) |
| SI (1) | SI1003903T1 (sr) |
| SK (1) | SK282782B6 (sr) |
| TR (1) | TR199903210T2 (sr) |
| TW (1) | TW589301B (sr) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE258605T1 (de) | 1998-07-09 | 2004-02-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von (1r,4s)-2- azabicyclo 2.2.1 hept-5-en-3-on-derivaten |
| DE19962543A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| EP1348765B1 (en) * | 2002-03-28 | 2006-05-24 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| BR112012018670A2 (pt) | 2010-01-27 | 2018-02-06 | Glaxosmithkline Llc | combinação, uso de um composto, composição farmacêutica, e, pacote de paciente |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648013B2 (ja) * | 1989-10-16 | 1997-08-27 | カイロサイエンス・リミテッド | キラル化合物 |
| GB9108384D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en not_active Ceased
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5728876A (en) | Resolution of the racemates of primary and secondary amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| JP3789938B2 (ja) | 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 | |
| JPH0530992A (ja) | 光学活性カルボン酸の製法 | |
| RS49542B (sr) | Postupak dobijanja obogaćenih enantiomera N- derivata laktama | |
| US5928933A (en) | Process for the enzymatic resolution of N-(alkoxycarbonyl)-4-ketoproline alkyl esters or N-(alkoxycarbonyl)-4-hydroxyproline alkyl esters using Candida antarctica lipase B | |
| US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
| US6063615A (en) | Enzymatic acylation of amino acid esters using a carboxylic acid ester substituted with oxygen on the alpha carbon | |
| JP4843813B2 (ja) | 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法 | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| JP4843812B2 (ja) | 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法 | |
| US20050153401A1 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| Lecointe et al. | Chemoenzymatic synthesis of the two enantiomers of 7-azatryptophan | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
| HK1025796B (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| EP1536017B1 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid |