CZ471699A3 - Způsob výroby laktamů s vysokou enantiomerní čistotou - Google Patents
Způsob výroby laktamů s vysokou enantiomerní čistotou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ471699A3 CZ471699A3 CZ19994716A CZ471699A CZ471699A3 CZ 471699 A3 CZ471699 A3 CZ 471699A3 CZ 19994716 A CZ19994716 A CZ 19994716A CZ 471699 A CZ471699 A CZ 471699A CZ 471699 A3 CZ471699 A3 CZ 471699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- azabicyclo
- process according
- hept
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby laktamů s vysokou enantiomerní čistotou
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby enantiomerně obohacených N-derivatizovaných (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-onů.
Dosavadní stav techniky
Abacavir, 2-aminopurinový nukleosidový analog následující struktury vzorce (i)
.....CH2OH (I) známý z EP 0434 450 má vysokou účinnost proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV).
Existuje potřeba syntetizovat velká množství abacaviru pro klinické pokusy. V budoucnosti, jakmile by byl abacavir schválen národními úřady pro kontrolu léčiv, budou také zapotřebí velká množství abacaviru pro farmaceutické prostředky pro léčení infekcí HIV.
Důležitý krok při výrobě abacaviru je výroba enantiomerně čistého substituovaného cyklopentenového kruhu. Dosavadní známé metody vycházejí z laktamu vzorce (II)
EP-A-0424064 popisuje způsob, kdy může racemický laktam (II) vyrobený reakcí cyklopeníadienu s tosylkyanidem reagovat s laktamázami, které poskytnou jediný cis enantiomer nebo směs cis enantiomerů, která je obohacená vzhledem k jednomu z enantiomerů, nebo sloučeninu s otevřeným kruhem (III)
HOOC
(III) spolu s nezreagovaným laktamem, který je enantiomerně obohacený vzhledem k jednomu nebo druhému enantiomerů.
Autoři vynálezu nyní vyvinuli způsob výroby v podstatě enantiomerně čistých meziproduktů vzorce (IV)
kde P je aktivační a ochranná skupina, z jejich racemátů, přičemž tento způsob poskytuje vysoké výtěžky při nízkých nákladech.
• tt «
• · · ·
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že derivace laktamového dusíkového atomu ve sloučenině vzorce (II) skupinou P (jako ve vzorci (V) níže) aktivuje laktamovou vazbu pro hydrolýzu. Autoři překvapivě zjistili, že pro výrobu sloučenin vzorce (IV) mohou být použity enzymy, které jsou dostupnější než enzymy popisované v EP-A-0424064, a u kterých se zdá, že za normálních podmínek nevykazují žádnou aktivitu vůči laktamu vzorce (II) popsanému v EP-A-0424064.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se proto poskytuje způsob enantiomerního dělení racemické směsi Nchráněného (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (V)
kde P je aktivační a ochranná skupina, pro získání v podstatě enantiomerně čistého N-chráněného (1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (IV) působením enzymu ze skupiny acyláz na směs.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby v podstatě enantiomerně čistého N-chráněného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (IV) výše, kde P je aktivační a ochranná skupina, při kterém se na racemickou směs Nchráněného (±)-2-azabicykio[2.2.1]hept-5-en-3-onu (V) výše, kde P je aktivační nebo ochranná skupina, působí enzymem ze skupiny acyláz,
a nezreagovaný enantiomer vzorce (IV) se z reakční směsi izoluje běžnými způsoby.
Výhodné je, jestliže aktivační/ochranná skupina je acylová nebo substituovaná oxykarbonylová skupina. Mezi výhodné acylové skupiny patří formylová nebo nižší alkanoylová (který má například v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku), zvláště acetylová skupina. Výhodnými substituovanými oxykarbonylovými skupinami budou skupiny vzorce ROC(O)-, kde R může být alkylová nebo aralkylová skupina. Výhodná alkylová skupina je terc-butyl. Možnou aralkylovou skupinou je benzyl.
Protože autoři často zjišťovali, že ve vodném prostředí může docházet v podstatné míře k odštěpování ochranných skupin z těchto acylovou skupinou chráněných sloučenin, je výhodné, jestliže se reakce provádí ve směsi organického rozpouštědla a vody. Výhodné je používat organická rozpouštědla mísitelná s vodou, jako jsou cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan. Pro minimalizaci odštěpování ochranné skupiny je výhodné používat méně než 70 % objemových vody, výhodněji přibližně 50 % objemových nebo méně. Jako nejvhodnější se ukázala směs tetrahydrofuranu a vody v poměru přibližně 50 : 50 objemových.
Při použití výše popsaným způsobem může reakce obecně probíhat v jedné fázi. Není však žádný důvod, proč by nemělo být také úspěšné použití organického rozpouštědla, jako například aromatických uhlovodíků, pro vytvoření dvojfázového systému.
Po ukončení reakce může být nezreagovaný a v podstatě enantiomerně čistý N-chráněný (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en3-on vzorce (IV) izolován z reakční směsi běžnými způsoby, jako je například extrakce rozpouštědly.
Byl nalezen velký počet acylázových enzymů, které enantioselektivně hydrolyzují laktamovou vazbu takovým způsobem, že zůstane požadovaný izomer. Autoři vynálezu nalezli enzymy odvozené od Bacillus sp. zvláště proto, aby ukázali správný profil účinnosti. Například Subtilisin carlsberg (ALTUS) poskytuje Nchráněný (1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on [(IV), P = terč butyloxykarbonyl] z racemické směsi (V) v enantiomerním přebytku 73 %. Mezi další enzymy patří proteáza Bacillus sp., Neutrase, Novozyme 243, Alcalase a Savinase, které jsou dostupné od firmy ALTUS a NOVO. Mohou být také použity enzymy z jiných zdrojů, které způsobují enantioselektivní hydrolýzu, jako je esteráza prasečích ledvin (ALTUS), vepřová pankreatická lipáza (Biocatalysts), Flavorpro192 (peptidáza, Biocatalysts), Flavorpro-373 (glutamináza, Biocatalysts), Promod-TP (endopeptidáza, Biocatalysts), lipáza-CE (Humicola lanuginosa, Amano), proteáza-M (Aspergillus sp., Amano), prozyme-6 (Aspergillus sp., Amano), lipáza PEG (telecí slinná žláza, Amano) a acyláza Aspergillus sp. (Sigma).
S výhodou se použije komerčně dostupný acylázový enzym Savinase (NOVO), protože bylo zjištěno, že právě tento enzym má rychlosti biologické přeměny N-chráněného (1S,4R)-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vhodné pro použití v průmyslovém měřítku. Savinase je proteolytický enzym připravovaný submerzní fermentací alkalofiln ího druhu Bacillus. Jde o endoproteázu serinového typu. V testech prováděných autory vynálezu tento enzym při normálním použití neměl schopnost hydrolyzovat racemickou směs neacylovaného laktamu vzorce (II).
Biologická přeměna N-chráněného (1S,4R)-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu se bude vhodně provádět v rozmezí pH 6 až 11, s výhodou 7 až 9. Bude se s výhodou používat teploty v rozmezí 20 až 50 °C. Nejvýhodnější je provádět tento způsob při pH přibližně 8 a teplotě přibližně 30 °C. Hmotnostní poměr přípravku Savinase:substrát v rozmezí od 1:1 do 10:1, například od 2:1 do 5:1 poskytuje čistou, rychlou reakci. Optimální poměr pro daný enzym je možno snadno určit jednoduchým experimentem.
Výchozí sloučeniny vzorce (V), ve kterých P je terč butoxykarbonyl, mohou být připraveny z odpovídajícího racemického laktamu vzorce (II) způsoby analogickými se způsoby popsanými vTaylor a další, Tet. Asymmetry, 4, str. 1117 (1993). Sloučeniny vzorce (V), ve kterých P znamená formyl nebo nižší alkanoyl, mohou být připraveny z odpovídajícího nechráněného racemického laktamu vzorce (II) způsoby popsanými v T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981, str. 218 - 287 a J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenám Press, io New York, 1973, str. 43 - 49, nebo analogickými způsoby.
Sloučenina vzorce (IV) může být snadno převedena na odpovídající N-chráněnou aminokyselinu hydrolýzou. N-chráněná aminokyselina může být snadno převedena na odpovídající aminoalkohol vzorce (VI) hoch2
NHP (VI) činidly schopnými převádět karboxylové kyseliny na alkoholy, 20 například lithiumaluminiumhydridem nebo boranem. Alternativně je možno sloučeninu vzorce (IV) přímo převést na odpovídající aminoalkohol s otevřeným kruhem (V!) použitím borohydridu sodného způsoby popsanými v Tet. Asymm,, 4, str. 1117 (1993).
Následující příklady jsou zamýšleny jako ilustrační a nemají 25 nijak omezovat rozsah vynálezu.
« · · ·
• · · · • · · ·
- 7 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Na schopnost enantioselektivně hydrolyzovat laktamovou vazbu (±) terc butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxy!átu [(V), P = terc butyloxykarbonyl] bylo systematicky testováno několik hydrolytických enzymů. Reakce byly prováděny při pokojové teplotě v magneticky míchaných skleněných nádobách (pracovní objem 4 ml) s obsahem racemické sloučeniny s koncentrací 1 mg/ml v 50 % tetrahydrofuranu:50 % fosfátovém pufru (objemový poměr) (50 mM pH 7) při pokojové teplotě. Všechny enzymy byly přidávány pro dosažení konečné koncentrace 25 mg/ml. To představuje hmotnostní poměr enzymu ku substrátu 25:1, který by měl pro účely průzkumu detekovat jakoukoliv případnou hydrolytickou aktivitu. Baňky bez přidaného enzymu sloužily jako kontroly. Vzorky byly periodicky odstraňovány a ředěny vodou v poměru 1:2 před analýzou HPLC.
Podmínky HPLC
Kolona: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém při pokojové teplotě s průtokem 1 ml/min Mobilní fáze: 30 % (objem/objem) acetonitrilu s obsahem 0,1 % (objem/objem) kyseliny mravenčí.
Vlnová délka detekce 200 nm.
Bylo ukázáno, že chemická hydrolýza (±) terc butyl-3-oxo-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu byla za těchto reakčních podmínek zanedbatelná. Zdálo se, že několik enzymů hydrolyzuje racemickou sloučeninu enantioselektivně za získání (-) (1R,4S) terc butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu, jak bylo prokázáno negativním znaménkem otáčení chirálního analyzátoru (HPLC detektor optické otáčivosti). Pro další výzkumy byl použit • ·
enzym Savinase. Reakční směs s obsahem přibližně 50 % výchozího materiálu byla analyzována chirální HPLC a zbylý laktam měl podle měření enantiomerní přebytek 96,3 %.
Navíc měl zbylý substrát správnou absolutní konfiguraci pro syntézu abacaviru.
Chirální HPLC
Kolona: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm)
Izokratický systém při 5 °C a průtoku 0,5 ml/min
Mobilní fáze: směs 2 % (objem/objem) izopropylalkohol/heptan
Vlnová délka detekce: 205 nm
Srovnávací příklad 1
Roztok s obsahem racemického laktamu (±) 2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (II) s koncentrací 1 mg/ml (pracovní objem 4 ml) byl vystaven působení enzymu Savinase (firmy NOVO) (25 mg/ml) ve směsi 50 % tetrahydrofuran:50 % fosfátový pufr (50 mM, pH 7). Baňka bez přidaného enzymu sloužila jako kontrola. Periodicky byly odebírány vzorky a ředěny v poměru 1:2 vodou před analýzou HPLC.
HPLC
Kolona: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém při pokojové teplotě s průtokem 1 ml/min
Mobilní fáze: 4 % (objem/objem) acetonitrilu s obsahem 0,1 % (objem/objem) kyseliny mravenčí.
Vlnová délka detekce 200 nm.
- 9 • · · · » « « · · • · · · · • · · · · ·
Po čtyřech dnech inkubace při pokojové teplotě nenastala žádná reakce.
Příklad 2
Enzym Savinase (30 g, NOVO) byl přidán k roztoku (500 ml) obsahujícímu 10 g racemického (±) terč butyl-3-oxo-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu [(V), P = terč butyloxykarbonyl] v poměru 50:50 (objem/objem) tetrahydrofuran/50 mM fosfát při pH 8,0 a teplotě 30 °C. Reakce byla monitorována chirální HPLC až 2 dny.
Po ukončení reakce (přibližně 51 % konverze, enantiomerni přebytek (-) (1R,4S) terč butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2karboxylátu > 99,8 %) byl enzym odfiltrován a pH vyčeřeného roztoku bylo zvýšeno roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 9. Roztok byl extrahován třikrát 200 ml cyklohexanu. Spojená organická fáze byla zpětně extrahována 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom promyta 100 ml roztoku soli. Odpaření a sušení poskytlo volně sypkou bílou látku (4,2 g, 84 % teoretického izolovaného výtěžku). Tato látka byla identifikována pomocí NMR jako (-) (1R,4S) terč butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-karboxylát; enantiomerni přebytek byl zjištěn chirální HPLC > 99,8 %.
Chirální HPLC
Kolona: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm)
Izokratický systém, 0,5 ml/min
Mobilní fáze: 2 % (objem/objem) izopropylalkohol/heptan Vlnová délka detekce 205 nm Teplota 5 °C
- 10 Příklad 3
Roztok výše uvedeného (-) (1R,4S) terč butyl-3-oxo-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu (3,5 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán k suspenzi borohydridu sodného (1,27 g) v methanolu (10 ml) a směs byla míchána při přibližně 20 °C po dobu přibližně 18 hod. Bylo přidáno další množství tetrahydrofuranu (10 ml) a borohydridu sodného (1,27 g) a míchání pokračovalo ještě přibližně další 2 hodiny. Opatrně byla přidána 2 M kyselina chlorovodíková (30 ml) a potom toluen (20 ml). Tyto dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována toluenem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli (20 ml), sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání terč butylesteru kyseliny (1R,4S) (4hydroxymethyl)-cyklopent-2-en-1-yl karbamové (3,23 g) s enantiomerním přebytkem zjištěným chirální HPLC 99,2 % jako bleděžluté gumy, která byla spektroskopicky a chromatograficky identická s autentickým vzorkem sloučeniny.
Chirální HPLC
Kolona: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm)
Průtok: 1,0 ml/min
Mobilní fáze: 3 % (objem/objem) izopropylalkohol/heptan Vlnová délka detekce 205 nm Teplota 35 °C
Příklad 4
Savinase byla testována na schopnost enantioselektivně hydrolyzovat laktamovou vazbu racemického cis-2-acetyl-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu. Reakce byla prováděna v magneticky míchané skleněné nádobce (pracovní objem 4 ml) obsahující 1 mg/ml substrátu ve směsi 50 % tetrahydrofuran:50 % • · · ·· · · · · · · ·· • · · · « · · • · · · · · · • · ······ · ·· · · ·· · ······ ·· · · · · ··
- 11 fosfátový pufr (objem/objem) (50 mM, pH 7) při pokojové teplotě. Reakce byla nastartována přidáním enzymu Savinase až do dosažení konečné koncentrace 25 mg/ml. Nádobka bez přidaného enzymu byla použita jako kontrola. Periodicky byly odebírány vzorky a před analýzou HPLC ředěny vodou v poměru 1:2.
HPLC
Kolona: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém při teplotě 20 °C s průtokem 1 ml/min Mobilní fáze: 5 % (objem/objem) acetonitrilu s obsahem 0,1 % (objem/objem) kyseliny mravenčí.
Vlnová délka detekce 210 nm.
Chirální HPLC
Kolona: Chiralpak AD (25 x 0,46 cm)
Izokratický systém při 20 °C s průtokem 1 ml/min Mobilní fáze: směs ethanol/heptan 2 % objem/objem Vlnová délka detekce 215 nm
Bylo ukázáno, že bez přítomnosti enzymu byla chemická hydrolýza substrátu za podmínek reakce zanedbatelná. Docházelo však k významné neenzymové hydrolýze substrátu, pokud byl z reakční směsi vynechán tetrahydrofuran. Enzym Savinase hydrolyzoval racemický cis-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on enantioselektivně za získání (-) (1R,4S) 2-acetyl-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu, jak bylo prokázáno negativním znaménkem otáčivosti zjištěným chirálním analyzátorem a chirální analýzou HPLC. Reakční směs obsahující přibližně 50 % výchozí látky byla analyzována po dvou dnech chirální HPLC a ukázalo se, že zbytkový laktam má ve srovnání s autentickým vzorkem enantiomerní • ··· · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · · · ·· * ···· • ···· ······ • · · · · · ···· ······ ·· · · ·· · ·
- 12 přebytek více než 99,8 % se správnou absolutní konfigurací pro syntézu abacaviru.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby v podstatě enantiomerně čistého N-chráněného (1R,4S)
- 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vzorce (IV) kde P je aktivační a ochranná skupina, vyznačující se tím, že se na racemickou směs N-chráněného (±) 2azabicyklo[2.2.1]hepí-5-en-3-onu vzorce (V) kde P je aktivační a ochranná skupina působí acylázovým enzymem a nezreagovaný enantiomer vzorce (IV) se izoluje z reakční směsi běžnými způsoby.Způsob enantiomerního dělení racemické směsi N-chráněného (±) 2-azabicyklo(2.2.1]hept-5-en-3-onu vzorce (V)-NP (V) • # ♦ · • · · · kde P je aktivační a ochranná skupina, za získání v podstatě enantiomerně čistého N-chráněného (1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vzorce (IV) působením acylázového enzymu na směs.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že skupina P je acylová nebo oxykarbonylová skupina.w
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že skupina P je formylová nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1až3, vyznačující15 se tím, že skupina P je alkyloxykarbonylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e skupina P je terč butyloxykarbonylová nebo20 benzyloxykarbonylová skupina.
- 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že acylázový enzym je odvozený z Bacillus sp.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e acylázovým enzymem je enzym Savinase.• · · ·- 15
- 9. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce se provádí ve směsi organického rozpouštědla a vody.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e organickým rozpouštědlem je organické rozpouštědlo mísitelné s vodou a použije se méně než 70 % objemových vody.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e jako rozpouštědlo mísitelné s vodou se použije tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan.
- 12. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce se provádí v rozmezí pH 6 až 11 a při teplotě 20 až 50 °C.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e reakce se provádí při pH přibližně 8 a teplotě přibližně 30 °C.
- 14. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nezreagovaný Nchráněný (1R,4S) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce (IV) se izoluje extrakcí rozpouštědlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ471699A3 true CZ471699A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ294302B6 CZ294302B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994716A CZ294302B6 (cs) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Způsob výroby enantiomerně čistého laktamu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (cs) |
| EP (1) | EP1003903B1 (cs) |
| JP (1) | JP3565868B2 (cs) |
| KR (1) | KR100479894B1 (cs) |
| CN (1) | CN1133749C (cs) |
| AP (1) | AP1104A (cs) |
| AR (1) | AR016395A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233323T1 (cs) |
| AU (1) | AU738897B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810472B1 (cs) |
| CA (1) | CA2295017A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811677T2 (cs) |
| DK (1) | DK1003903T3 (cs) |
| EA (1) | EA001964B1 (cs) |
| EE (1) | EE03934B1 (cs) |
| ES (1) | ES2193568T3 (cs) |
| GB (1) | GB9717928D0 (cs) |
| HK (1) | HK1025796A1 (cs) |
| HR (1) | HRP990408B1 (cs) |
| HU (1) | HU222657B1 (cs) |
| ID (1) | ID25830A (cs) |
| IL (1) | IL133541A (cs) |
| IN (1) | IN183908B (cs) |
| IS (1) | IS2201B (cs) |
| NO (1) | NO320081B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501880A (cs) |
| PL (1) | PL191108B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003903E (cs) |
| RS (1) | RS49542B (cs) |
| SI (1) | SI1003903T1 (cs) |
| SK (1) | SK282782B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903210T2 (cs) |
| TW (1) | TW589301B (cs) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1095160T3 (da) * | 1998-07-09 | 2004-05-17 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (1R,4S)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on-derivater |
| DE19962543A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| EP1348765B1 (en) * | 2002-03-28 | 2006-05-24 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| ES2969969T3 (es) | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0424064T3 (da) * | 1989-10-16 | 1995-06-26 | Chiroscience Ltd | Chirale azabicycloheptanoner og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| GB9108384D0 (en) | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-09 HK HK00104972A patent/HK1025796A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6214608B1 (en) | Resolution of racemates of primary and secondary heteroatom-substitued amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
| Kámán et al. | Enzymatic resolution of alicyclic β-lactams | |
| CZ471699A3 (cs) | Způsob výroby laktamů s vysokou enantiomerní čistotou | |
| US5928933A (en) | Process for the enzymatic resolution of N-(alkoxycarbonyl)-4-ketoproline alkyl esters or N-(alkoxycarbonyl)-4-hydroxyproline alkyl esters using Candida antarctica lipase B | |
| JPWO2012176715A1 (ja) | １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| EP1536017B1 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid | |
| EP1705252B1 (en) | Method for producing optically active N-protected-propargylglycine | |
| CA2172954C (en) | Enzyme and its use in preparing (s)-pipecolic acid | |
| JP4242647B2 (ja) | アミンおよびヒドロキシドの酵素脱保護 | |
| JP4843813B2 (ja) | 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法 | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
| EP1290208B1 (en) | Method for optically resolving a racemic alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid using enzyme | |
| EP1487990A2 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| Sigmund et al. | Enantioselective enzymatic aminolysis of a racemic 2-isoxazolylacetate alkyl ester | |
| JPH05211891A (ja) | 酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060820 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180820 |