TW589301B - Process for preparing enantiomerically enriched N-derivatized lactams - Google Patents
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Description
589301 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製備富含對映性•衍生（lit，4S)_2_ 氮雜雙亨（2.2·ΐ]庚_5 -婦，3 -嗣類之方法。 阿巴卡夫（Abacayir)，一種由EP 0434 430所揭示之2 -胺基 嘌呤核苷類似物，其結構如下式（1)
¾¾部屮少^淨而員:1.消於合：$;:社印 CH2OH (I) ^ ，對於人類总痰不全病毒（mv)&B型肝炎病毒（HBV)皆有 強效之活性。 目前技藝界中仍需要合成大量阿巴卡夫以用於臨床試 驗。待將來一旦阿巴卡夫通過國家藥品管制機構之許可， 也需要有大量的阿巴卡夫來供應市場，以作爲治療HIV感 染之處方藥。 " 在製備阿巴卡夫之過程中，有一重要步驟係製備一種對 映性爲純之經取代環戊缔環。目前現有之方法已知係由式 (II)之内醯胺開始的 0 S 、.'丨--Nil
(Ιί) EPrA-0424064揭示一種方法，其中由環戊二晞與甲苯磺 醯氰化物反應而製備之外消旋内醯胺（π)可與内醯胺酶反 ^----------- . - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 589301 A7 B7 五、發明説明（2 應；其可獲得一具有下式開環化合物（111)之單一順式對映 ^ NII2 體’或^一冨含其對映體中之一種的順式對映體混合物 H〇〇c
(III) 以及未反應之内醯胺，其在一種或它種對映體方面富含對 映性。 本發明已發展出一種在產量及成本效益上皆極傑出之製 備實質上對映性爲純的式（IV)中間體
^ (IV) 其中P爲活化及保護基，該方法係由其外消旋物製備上 述中間體。 本發明發現，在式（Π)化合物之内醯胺氮原子上，以p基 團（如下式（V))加以衍生，即可活化其内醯胺鍵結而促其 水解。本發明更出人意料地發現，一種比起 中所述替更容易取得之酵素（且該案中所述者，在一般條件 下，很明顯地對於EP-A-0424064所述之式（n)内醯胺並無反 應性）可用來製備式（IV)化合物ό 因此，本發明提供一種可針對Ν_保護（土）2_氮雜雙環 [2·2·1]庚 缔-3-酮（V) 〇
(V) -5- 本紙张尺度诚州中國®家標坪（CNS ) Λ4規格（2丨〇><297公釐 589301 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中p爲活化及保護基’之外消旋混合物進行對映性離析 之方法，以產生實質上對映性爲純保護（1尺，48)_2，氮 雜雙環卩丄”庚乃-烯-3-酮（1V);其中該方法係將其混合物 以醯化酶處理而完成。 另一方面，本發明亦提供一種製備前述式（IV)之實質上 對映性爲純之N-保護（1R，4S)_2-氮雜雙環[2 2 ^庚乃·烯-3 -酮（其中P爲活化及保護基）；該方法係將上述式（v)之 N-保護（土）2 -氮雜雙環[2.2.1]庚_5·烯-3·酮（其中p爲活化 或保護基）以醯化酶處理，再以習用技術將未反應之式（IV) 對映物由反應混合物中分離。 前述之活化/保護基較佳爲醯基或經取代之氧羰基。較佳 之醯基包括甲醯基或低碳烷醯基（在其烷基部分具有例如i 至4個礙原子），尤其是乙醯基。較佳之經取代氧羰基可爲 式ROC(O)-所示者，其中R可爲烷基或芳烷基。較佳之烷基 爲第三丁基；而可能的芳烷基爲芊基。 由於本發明亦同時發現此等經醯基保護之化合物的實質 去保護作用亦能在含水環境下發生，故其反應較佳係於有 機落劑與水之混合物中進行。較佳係利用可與水混溶之有 機溶劑，例如環醚（如四氫呋喃或14_二噚烷）。爲了使去 保護作用減至最低，較佳係用低於70〇/〇之水，更佳者其用 量係在50%左右或更低（以體積計）。目前已發現最適用者 爲四氫呋喃及水之約50:50 (ν/ν)混合物。、 當以如上方法施行時，該反應一般會於單一相中進行。 不過，並無理由説明當利用機溶劑來建立一個二相系統時 _______ ________—_____ 产 6 讎 本紙张尺度诚用中國囤家標碑（（、NS ) /\4^7710>< 297公嫠) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼
、1T 589301 A7 ______B7 五、發明説明（4 ) 即不會使反應成功，例如利用芳基烴時。 當反_完成時，未反應的，與實質上對映性爲純之式（IV) N-保護（lR，4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，可以習 用技術（如溶齊]萃取）將之由反應混合物中分離。 許多種醯化酶酵素已被發現可以對映選擇性地水解内醯 胺鍵結，而留下所欲之異構物。本發明發現由芽胞样菌屬 所付生之酵素特別顯不出適當的活性輪廓C5例如。
Subtilisin cadsberg (ALTUS)即可由外消旋混合物（v )中產生 N -保護（lR，4S)-2 -氮雜雙環[2.2.1]庚-5_烯-3-酮，其對映 性過量達73%。其它酵素，包括芽胞桿菌屬蛋白酶、 Neutrase，Novozyme 243，Alcalase及沙比酶（Savinase)等，亦 均可由ALTUS及NOVO購得。源自其它來源而展現對映選擇 性水解作用之酵素亦可利用於本發明，如豬肝酯化酶 (ALTUS)、豬胰脂酶（Biocatalysts)、Flavorpro“192 (肽酶， Biocatilystls)、Flav〇rpro-373 (谷胺酿胺酶，Bi〇catalysts)、 Prortiod_TP (内切肽酶，Biocatalysts)、脂酶-CE (Humicola lanuginosa，Amano)、蛋白酶- Μ (曲黴菌屬，Amano)、 prozyme-6 (曲黴菌屬，Amano)、脂酶PGE (乳齒根及唾 腺，Amano)及曲黴菌屬醯化酶（Sigma)。 較佳可用得從市面上購得之醯化酶：沙比酶（Savinase， NOVO)，這是因其已被發現對於N-保護（ir，4S)-2 -氮雜雙 環[2.2.1]庚-5-缔-3‘酮能展現適合於工業禺模應用之生物 轉化速率。沙比酶係一種由親鹼性種類之芽胞桿菌經液面 下發酵作用而製得之蛋白質水解酶。它是一種係胺酸型之 本紙張尺度诚州中國改家標碑（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚· 、11 589301 A7 B7 五、發明説明（s ) 内切蛋白酶）。在發明人所進行過之試驗裡，此酶於一般的 應用條件下，並無法展現任何水解式（II)之未醯化内醯胺的 J----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 外消旋混合物之活性0 Ν-保護（1R，4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-_之生物 轉化作用較佳係於pH 6至11間之範圍内進行，尤佳係於7至 9間。而20至50°C之溫度範圍亦係較佳受採用者。本發明之 方法最佳是於約8之pH値及約30°C之溫度下進行a沙比 酶：受質之比例在1 : 1至1〇: 1之間時（如2 · 1至5 : 1 (w/w)之 間），可產生一純淨、快速之反應。對於任一給定之酵素， 其最填比例可輕易地以簡單的實驗測定之。 #丨 起始化合物式（V)中P爲第三丁氧羰基者，可利用與 Taylor et al.，Tet· Asymmetry，4，ρ· 1117 (1993)所述之類似方 法，由對應之式（II)未保護外消旋内醯胺來製備。式（V)化 合物中Ρ爲甲醯基或低碳烷醯基者，可依T.W, Greene， “Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley, New York， 1981，pp. 218-287 及 J.F.W. McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry'% Plenam Press, New York, 1973, pp. 43-93 所述方法或其它類似方法，自對應之式（Π)未保護外消旋内 醯胺製備而得。 式（IV)化合物可以很容易地水解而轉化爲對應之N-保護 胺基酸。而該N-保護胺基酸又可輕易地以能將羧酸轉換爲 醇之反應劑（如氫化鋰鋁或甲硼烷），將之轉化爲對應之式 (VI)胺醇 ’ hoci^^/n^ni-ip \=J (VI) -8 - 本紙张尺度诚州中國K家掠缚（rNS ) Μ規格（210X 297公釐） 589301 A7 B7 部 十 -贞 λ π ,1 消 合 竹 印 五、發明説明（6 另外，或可將式（IV)化合物利用氫化硼鈉，以例如Tet. Asymm，4, ρ· 1117 (1993)所述方法，直接轉換爲對應的式 (VI)開環胺醇。 下列之實例係爲説明之用，而非試圖以任何方式來限縮 本發明之範園。 實例1 將數種水解酶，依其對映選擇性地水解外消旋性之（土） 第三丁基3 -氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]康-5 _烯-2*羧酸酯 t(V) ’ Ρ =第三丁基氧羰基]之内醯胺键之能力，進行篩 選。反應係在室溫下及磁性攪拌之玻璃瓶（4毫升工作體積） 中進行；此等瓶中於室溫下含有存在於5〇〇/0四氫呋喃·· 50%磷酸鹽緩衝液（5〇 mM，pH 7)中之1毫克/毫升外消旋化 合物。加入各種酶，使終濃度爲25毫克/毫升。此濃度即表 酶對受質之比例爲25:1 (w/w)，其在篩選的0的下，應可债 測出任何可能的水解活性。用不含任何酶之燒瓶作爲對照 組。在一定時間之後，移去樣品，並在進行卟卜分析前以 水稀釋爲1 : 2。 hplc條件： 管柱·· SpherisorbC6(15x〇.46&*)
Isocratic :室溫下，1毫升/分 流動相··含有0·1%(ν/ν)甲酸之30〇/〇(v/v)乙腈。 偵測波長：200奈米。 、 結果顯示（±)第三丁基氧基_2-氮雜雙環[2 2 ^庚^^· 晞-2-羧酸酯在上述反應條件下的化學水解微乎其微。而某 -9 - 本紙》尺度 1¾ 则，辭辦(('NS)A4^^Tmx 297^1'') . ,I--I 螻一I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -鲁. 589301 A7 ____B7_ 五、發明説明（7 ) 些酶則似乎可對映選擇性的水解該外消旋化合物，而_ # ()(1R，4S)第三丁基3-氧基-2-氮雜雙環[2·2·1]庚-5_缔_2_ 羧酸酯，其可由掌性離析器（HPLC旋光性偵測器）之負旋轉 訊號獲得證實。再以沙比酶進行更進一步之分析。以掌性 hplc對含有約50%之起始物質的反應混合物進行分析，其奸 果爲··殘餘之内醯踩具有96.3%之對映性過量。 此外，其殘条受質正是分析阿巴卡夫之正確絕對構型。 掌性hplc : 管柱：ChiralcelOD-H(25x〇.46公分）
Isocratic : 5°C，0.5毫升 / 分 流動相：2 % (v/v)異丙醇/庚烷。 偵測波長：205奈米。 比較例1 將一含有1毫克/毫升之外，旋性内醯胺（土）2 -氮雜雙環 [2·2·1]庚·5-缔酮（II)之溶液（4毫升工作體積），以存在 於50%四氫呋喃：50〇/〇磷酸鹽緩衝液（5〇 mM，pH 7)中之沙比 酶（獲自NOVO) ( 25毫克/毫升）處理之。以不含酶之燒瓶作 爲對照組。一定時間後，移去樣品，並於hplc分析前以水 稀釋爲1 : 2。 hplc ·· 管柱：Spheris〇rbC6 (15X0.46公分）
Isocratic :室溫，i毫并/分 、 流動相：含有〇·1% (v/v)甲酸之4% (v/v)乙腈。 偵測波長：200奈米。 本錄尺度域財國 • 鋤衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 、*5τ» *· 589301 A7 B7 五、發明説明（8 ) 在室温下溫育4日後，仍未見任何反應。 免例2 !嚷— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將沙比酶（30克，NOVO)加入一溶液（500亳升）中；此溶 液係於50:50 (v/v)四氫呋喃/50 mM磷酸鹽（3(TC下pH 8 0)中 含有10克的外消旋性（±)第三丁基3 -氧基-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚_5_烯-2-羧酸酯[(V)，P 土第三丁基氧羰基]。用 掌性HPLC偵測其反應達2天。 當反應完成（ca· 51%轉換率，（_)(1R，4S)第三丁基3 _氧 基-2-氮雜雙瓖[2.2.1]庚·5·晞-2_羧酸酯之對映性過量 >99.8%)時，濾去酶，並將澄清溶液之ρΗ値以碳酸氫鈉溶 液提高至9。再用3X ?00毫升之環己烷萃取之。將合併的有 機相以100毫升碳酸氫鈉溶液反萃取，接著再以iOO毫升鹽 水沖洗p蒸發及乾燥後獲得一自由流動之舍色固體（4.2 克’ 84%理論分離產率）；其經NMR確認爲（-)(1R，4S)第三 丁基3-氧基-2,氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2·羧酸酯，而以掌 性HPLC則知其對映性過量>99.8%。 掌性hplc: 管柱：Chiralcel〇D_H (25 X 0.46公分）
Isocratic : 0·$ 毫升 / 分 流動相：2 % (v/v)異丙醚/庚貌。 偵測波長：205奈米。 溫度：5X：。 實例3 將前述㈠（1R，4S)第三丁基3_氧基·2·氮雜雙環[2.2.1]庚- ______________________________________ -11 - 本紙依尺度㉚则;國®象彳科（rNS ) Μ規格（2iQx 297公釐） 589301 A7 ___B7 五、發明説明（9 ) ~~ 5 -烯 2 -瘦酸酯（3·5克）於四氫唉喃（1〇毫并）中之溶液，加 入硼氫帒鈉（1.27克）於甲醇（1〇亳升）之懸浮液中，再將該漏 合液於約20°C下攪拌約18小時。再加入四氫咬喃（1〇毫^\ 及硼氫化鈉（1.27克），並進一步持續攪拌）小時。小心加入 2莫耳濃度鹽酸（30毫升），接著加入甲苯（2〇毫升）。將2層 分離，以甲苯（2X25亳升）進一步萃取其永層。用鹽水（2〇 毫升）沖洗合併之有機萃取物’於疏酸鈉上乾燥並蒸發之， 以獲得（1R，4S)(4·羥甲基）·環戊-2-缔·1β基胺甲酸第三丁 酯（3.23克）；其經掌性hplc測定知有99.2%之對映性過量， 且係呈淺黃膠狀’不論在光譜或色層分析結果上皆與眞實 樣品相同。 掌性hple : 管柱：Chiralcel OD(25x〇.46公分） 流速：1.0毫升/分 流動相：3 % (v/v)異丙醚/庚燒。 偵測波長：205奈米。 溫度：35°C 實例4 測試沙比酶對於對映選擇性地水解外消旋性順式_ 2 _二釀 基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮之内醯胺鍵結的能力。 反應係在室溫下及磁性攪拌之玻璃瓶（4毫升工作體積）中進 行；該瓶中含有存在於50%四氫呋喃：50%磷酸鹽緩衝液 (v/v) (50mM，pH 7)中之1毫克/毫升受質。添加沙比酶至終 濃度爲25毫克/毫升，以開始反應。用不含酶之燒瓶作爲對 ______________ _______________________________ -12 - 本紙ί⑻A刺巾i 1½:標緣（rNS )工( 210X 297公釐Ί --- , ；--.14! (詞先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
•I 589301 A7 B7
A Η 五、發明説明（扣） 照組。在一定時間後，移去樣品，並於hplc分析前，用永 稀釋爲1:2。 hplc : 管柱：Spheris〇rbC6(15x〇.46公分）
Isocratic:於 20°C 下，1亳升 / 分 流動相：含有0· 1°/〇 (v/v)甲酸之5% (v/v)乙腈。 偵測波長：210奈米。 掌性hplc : 管柱：ChiralpakAD (25 X 0.46公分）
Isocratic : 2(TC，1毫升 / 分 流動相：2 % (v/v)乙醇/庚烷。 偵測波長：215奈米。 其結果顯示：當無酶存在時，在上述反應條件卞，受質 之化學水解作用微乎其微。然而，若不於反應混合物中流 加四氫咬喃，則可見受質有顯著的非酵素性水解作用。由 掌性離析器之負旋轉訊號及掌性hplc分析，可證實沙比酶 確實將外消旋性之順式-2,乙醯基_2-氮雜雙環[2 2⑴庚」· 烯酮，對映選擇性地水解成㈠（1R，4S)2_乙醯基氮 雜雙環[2·2·1]庚，5-烯-3-酮。於2日後，將含有約5〇%起始 物質之反應混合物以掌性hplc分析；其結果證實：殘餘的 内酿胺（與眞實樣品相較）之對映性過量>99 8%，其具有分 析阿巴卡夫之正確絕對構型。 —· . 1.14—, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 消 fc 合 Vi -13 - 本縣尺度1¾川S着找㈣（（'NS ) Λ4規招（2丨〇>/297公赞-
Claims (1)
- 589301 第087113730號專利申請案 ：I 中文申請專利範圍替換太(Q3年2 p| ) .A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種製備對映性為純之式（IV) N-保護（1R，4S)-2-氮雜 雙環[2.2.1]庚-5-埽-3-酮 Ο(IV) (其中P為醯基或氧羰基） - 之方法，其中係將N -保護（土）2 -氮雜雙環[2.2.1]庚-5 -烯-3 -酮（V)(V) (其中P為醯基或氧羰基） 以沙比酶（Savinase)處理，於6至11之pH值範圍及20至 50°C之溫度範圍下水解内醯胺键，再以習用技術將式（IV) 之未反應對映體由水及有機溶劑之反應混合物中分離。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中p為甲醯基或具有 1至4個碳原子之烷醯基。 3.根據申請專利範圍第1項之方法，其中p為烷氧羰基或芳 烷氧羰基。 4·根據申請專利範圍第3項之方法，其中p為第三丁氧羰基 或爷氧談基® 5.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑為可 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 589301 A BCD 六、申請專利祀圍 與水混溶之有機溶劑，且僅利用低於7〇%體積比之水。 6·根據申請專利範圍第5項之方法，其中該可與水混溶之 有機溶劑為四氫呋喃或1，4-二呤烷。 7·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係於约8之 pH值及約30°C之溫度下進行。 8·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中未反應之式 (1\〇1^-保護（1尺，48)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯一3-酮 係以溶劑萃取法加以分離。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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