PL191108B1 - Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych N-derywatyzowanych laktamów - Google Patents
Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych N-derywatyzowanych laktamówInfo
- Publication number
- PL191108B1 PL191108B1 PL337647A PL33764798A PL191108B1 PL 191108 B1 PL191108 B1 PL 191108B1 PL 337647 A PL337647 A PL 337647A PL 33764798 A PL33764798 A PL 33764798A PL 191108 B1 PL191108 B1 PL 191108B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hept
- azabicyclo
- mixture
- formula
- protected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 claims abstract description 4
- -1 N-protected (1R, 4S) 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 18
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 7
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 108010020132 microbial serine proteinases Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N tert-butyl (1s,4r)-2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1C2C=CC1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N (1r,4s)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@]2([H])C=C[C@@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 2
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- ZUMZWQHPSXZHBQ-RQJHMYQMSA-N (1s,4r)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N (1s,4r)-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical class C1[C@@H]2C(=O)N[C@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1C2C(=O)NC1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 108010009355 microbial metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MVIWPMBRXBNBDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(CO)C=C1 MVIWPMBRXBNBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004746 tooth root Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zasadniczo enancjomerycznie czystego N-zabezpieczonego (1R, 4S) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze (IV) (IV), w którym P oznacza grupe aktywujaca i zabezpieczajaca, znamienny tym, ze mieszanine ra- cemiczna N-zabezpieczonego (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (V) (V), w którym P oznacza grupe aktywujaca i zabezpieczajaca, traktuje sie enzymem acylaza i na- stepnie nieprzereagowany enancjomer o wzorze (IV) wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej konwen- cjonalnymi sposobami. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych N-derywatyzowanych (1R, 4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onów.
Abacavir, analog nukleozydu 2-aminopuryny o następującej strukturze (I)
znany z europejskiego opisu patentowego EP-0434450, wykazuje silną aktywność przeciw ludzkiemu wirusowi obniżenia odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby B (HBV).
Istnieje potrzeba syntetyzowania dużych ilości abacaviru dla prób klinicznych. W przyszłości, z chwilą kiedy abacavir został już zatwierdzany przez krajowe medyczne agencje nadzorcze, wielkie ilości abacaviru będą też potrzebne na sprzedaż jako lek zapisywany na receptach do leczenia zakażeń HIV.
Ważnym krokiem w produkcji abacaviru jest wytwarzanie enancjomerycznie czystego podstawionego pierścienia cyklopentenowego. Znane są istniejące już sposoby, które wychodzą od laktamu o wzorze (II)
Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0424064 opisuje sposób, w którym racemiczny laktam (II), przygotowany przez reakcję cyklopentadienu z cyjankiem tosylu, może być poddany reakcji z laktamazami, które będą dawać pojedyncze cis-enancjomery, lub mieszaninę cis-enancjomerów, która jest wzbogacona w jeden z enancjomerów związku (III) o otwartym pierścieniu
razem z nieprzereagowanym laktamem, który jest enancjomerycznie wzbogacony w jeden albo drugi enancjomer.
Obecnie rozwinęliśmy wysokowydajny i efektywny pod względem kosztów sposób wytwarzania zasadniczo enancjomerycznie czystych półproduktów o wzorze (IV)
w którym P jest grupą aktywującą i zabezpieczającą z ich racematów.
PL 191 108 B1
Znaleźliśmy, że derywatyzacja atomu azotu w laktamie w związku o wzorze (II) z grupą P [jak we o wzorze (V) poniżej] aktywuje wiązanie laktamowe do hydrolizy. Niespodziewanie znaleźliśmy, że enzymy dające się otrzymać z większą łatwością niż te opisywane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0424064, i które wydają się, w normalnych warunkach, nie mieć żadnej aktywności w stosunku do laktamu o wzorze (II) opisanego w EP-A-0424064, mogą być stosowane do otrzymywania związków o wzorze (IV).
Dlatego też według jednego aspektu niniejszego wynalazku, zapewniamy sposób dla enancjomerycznego rozdzielenia mieszaniny racemicznej N-zabezpieczonego (±) 2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-onu (V)
w którym P jest grupą aktywującą i zabezpieczającą, który to sposób daje zasadniczo enancjomerycznie czysty N-zabezpieczony (1R, 4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (IV) przez traktowanie mieszaniny enzymem acylazą.
Według dalszego aspektu obecnego wynalazku, zapewniamy sposób wytwarzania zasadniczo enancjomerycznie czystego N-zabezpieczonego (1R, 4S)-2-azabicyklo [2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze (IV), powyżej, gdzie P jest grupą aktywującą i zabezpieczającą, i w którym to sposobie racemiczna mieszanina N-zabezpieczonego (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze (V), powyżej, gdzie P jest grupą aktywującą lub zabezpieczającą, jest traktowany enzymem acylazą i nieprzereagowany enancjomer o wzorze (IV) jest wydzielany z mieszaniny reakcyjnej tradycyjnymi technikami.
Jest korzystne, jeśli grupa aktywująca/zabezpieczająca jest acylem albo podstawioną grupą oksykarbonylową. Korzystne grupy acylowe obejmują formyl albo niższe alkanoile (mające na przykład 1 do 4 atomów węgla w części alkilowej), zwłaszcza grupa acetylowa. Korzystnymi podstawionymi grupami oksykarbonylowymi będą te o wzorze ROC(O)-, gdzie R może być grupą alkilową albo aralkilową. Korzystną grupą alkilową jest tert-butyl. Możliwą grupą aralkilową jest benzyl.
Odkąd znaleźliśmy również, że zasadniczo odbezpieczenie tych zabezpieczonych acylem związków może wystąpić w środowisku wodnym, to korzystne jest, żeby reakcja była przeprowadzana w mieszaninie rozpuszczalników organicznych i wody. Korzystne jest użycie rozpuszczalników organicznych mieszających się z wodą, takich jak cykliczne etery, na przykład tetrahydrofuran, albo 1,4-dioksan. Dla zminimalizowania odbezpieczenia korzystne jest stosowanie mniej niż 70% wody, bardziej korzystnie około 50% (objętościowo) lub mniej. Mieszanina tetrahydrofuranu i wody w przybliżeniu 50:50 (stosunek objętościowy) została znaleziona jako najbardziej odpowiednia.
W ogólności, w zastosowaniu jak powyżej, reakcja może zachodzić w jednej fazie. Jednakże nie ma powodu, dla którego użycie organicznego rozpuszczalnika, takiego jak aromatyczne węglowodory, dla wytworzenia układu dwufazowego też nie miałoby zapewnić sukcesu.
Pod koniec reakcji nieprzereagowany i zasadniczo enancjomerycznie czysty N-zabezpieczony (1R, 4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze (IV) może być wydzielony z mieszaniny reakcyjnej tradycyjnymi technikami, takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikami.
Została znaleziona pewna ilość enzymów acylazy, które enacjoselektywnie hydrolizują wiązanie laktamowe, tak żeby pozostawić tylko pożądany izomer. Znaleźliśmy enzymy pochodzące w szczególności od gatunku Bacillus sp., żeby pokazać prawidłowy profil aktywności. Na przykład, Subtilisin carlsberg (ALTUS) daje N-zabezpieczony (1R, 4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on [(IV), P = tertbutyloksykarbonyl] z racemicznej mieszaniny (V) z 73% nadmiarem enancjomeru. Inne enzymy obejmują gatunek Bacillus sp.: proteaza, Neutrase, Novozyme 243, Alcalase i Savinase, i są dostępne handlowo z firm ALTUS i NOVO. Mogą też być stosowane enzymy z innych źródeł, które wykazują zdolność do enancjoselektywnej hydrolizy, takie jak esteraza ze świńskiej wątroby (ALTUS), świńska lipaza trzustkowa (Biocatalysts), Flavorpro-192 (peptydaza, Biocatalysts), Flavorpro-373 (glutaminaza, Biocatalysts), Promod-TP (endopeptydaza, Biocatalysts), lipaza-CE (Humicola lanuginosa, Amano), proteaza-M (z gatunku Aspergillus, Amano), prozyme-6 (z gatunku Aspergillus, Amano), lipaza PGE (korzeń zębowy cieląt i gruczoł ślinowy, Amano) i acylaza z gatunku Aspergillus (Sigma).
PL 191 108 B1
Korzystnie, handlowo dostępny enzym acylaza Savinaza (NOVO) będzie zastosowany, ponieważ znaleziono w szczególności, że wykazuje on szybkości biokonwersji N-zabezpieczonego (1S, 4R)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu odpowiednie dla zastosowań w skali przemysłowej. Savinaza jest enzymem rozszczepiającym białka otrzymywanym przez fermentację wgłębną alkalofilowego gatunku Bacillus. Jest to endoproteaza typu seryny. W próbach, które przeprowadziliśmy enzym ten nie wykazywał jakiejkolwiek zdolności hydrolizowania mieszaniny racemicznej nieacylowanego laktamu o wzorze (II) w normalnych warunkach.
Biokonwersja N-zabezpieczonego (1S, 4R)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu będzie wskazana do przeprowadzenia w przedziale pH 6 do 11, korzystnie 7 do 9. Korzystna będzie zastosowana temperatura z zakresu 20 do 50°C. Najbardziej korzystne będzie przeprowadzenie procesu przy pH około 8 i temperaturze około 30°C. Stosunek Savinaza : substrat z przedziału od 1 : 1 do 10 : 1, na przykład 2 : 1 do 5 : 1 (stosunki wagowe) daje czystą, szybką reakcję. Optymalny stosunek dla danego enzymu może być z łatwością określony przez proste eksperymenty.
Związek wyjściowy o wzorze (V), w którym P jest tert-butyloksykarbonylem, może być otrzymany z odpowiedniego niezabezpieczonego racemicznego laktamu o wzorze (II) sposobami analogicznymi do opisanych przez Taylora i innych w Tet. Asymmetry, 4, str. 1117 (1993). Związek o wzorze (V), w którym P jest formylem albo niższym alkanoilem, może być otrzymany z odpowiedniego niezabezpieczonego racemicznego laktamu o wzorze (II) sposobami, jak opisano w T. W. Greene, Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley, New York, 1981, str. 218 * 287 i J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973, str. 43 * 93, albo sposobami analogicznymi.
Związek o wzorze (IV) może być z łatwością przetworzony w odpowiedni N-zabezpieczony aminokwas przez hydrolizę. N-zabezpieczony aminokwas może być z łatwością przetworzony w odpowiedni aminoalkohol o wzorze (VI)
za pomocą odczynników zdolnych do przetworzenia kwasów karboksylowych do alkoholi, na przykład wodorek litowoglinowy lub borowodór. Alternatywnie, związek o wzorze (IV) może być bezpośrednio przetworzony do odpowiedniego aminoalkoholu z otwartym pierścieniem o wzorze (VI) przez użycie borowodorku sodu sposobami takimi, jak opisywany w Tet. Asymm., 4, str. 1117 (1993).
Następujące przykłady mają na celu jedynie ilustrację wynalazku i nie jest zamierzone ograniczenie zakresu niniejszego wynalazku w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d I
Kilka hydrolitycznych enzymów było sprawdzanych pod względem ich zdolności enacjoselektywnego hydrolizowania wiązania laktamowego w racemicznym (±) tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylanie [(V), P = tert-butyloksykarbonyl]. Reakcje były przeprowadzane w temperaturze pokojowej w magnetycznie mieszanych szklanych fiolkach (4 ml objętości roboczej) zawierających 1 mg/ml racemicznego związku w 50% tetrahydrofuranie : w 50% buforze fosforanowym (stosunek objętościowy) (50 mM, pH 7) w temperaturze pokojowej. Każdy z enzymów był dodawany, aby dać końcowe stężenie 25 mg/ml. Stanowi to stosunek 25 : 1 (stosunek wagowy) enzymu do substratu, który dla celów sprawdzających powinien wykrywać każdą możliwą aktywność hydrolityczną. Kolbki nie zawierające enzymu służyły jako próbki kontrolne. Okresowo próbki były usuwane i rozcieńczane 1 : 2 wodą przed analizą HPLC.
Warunki HPLC:
Kolumna: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm).
Izokratycznie w temperaturze pokojowej przy 1 ml/min.
Faza ruchoma: 30% (objętościowo) acetonitrylu zawierającego 0,1% (objętościowo) kwasu mrówkowego.
Wykrywanie przy długości fali 200 nm.
Pokazano, że hydroliza chemiczna (±) tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylanu była mało istotna w warunkach reakcji. Kilka enzymów hydrolizowało enacjoselektywnie racemiczny związek dostarczając (-) (1R, 4S) tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboPL 191 108 B1 ksylan, jak dowodzi ujemny znak skręcenia wyznaczony za pomocą chiralizatora (detektor optycznego skręcenia w HPLC). Savinaza została wybrana do dalszego badania. Mieszanina reakcyjna zawierająca w przybliżeniu 50% materiału wyjściowego była analizowana przez chiralną HPLC i pokazywała, że pozostały laktam ma nadmiar 96,3% enancjomeru.
Ponadto, pozostały substrat miał prawidłową absolutną konfigurację do syntezy abacaviru.
Chiralna HPLC:
Kolumna: Chiralcel OD-H (25 x 0,46 cm).
Izokratycznie w 50°C przy 0,5 ml/min.
Faza ruchoma: 2% (objętościowo) alkohol izopropylowy/heptan.
Wykrywanie przy długości fali 205 nm.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y I
Roztwór zawierający racemiczny laktam (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (II) w stężeniu 1 mg/ml (4 ml objętości roboczej) był zadawany Savinazą (do nabycia w NOVO) (25 mg/ml) w 50% tetrahydrofuranie : 50% buforu fosforanowym (50 mM, pH 7). Kolbka bez enzymu służyła jako próbka kontrolna. Próbki były okresowo usuwane i rozcieńczane 1 : 2 woda przed analizą HPLC.
HPLC:
Kolumna: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm).
Izokratycznie w temperaturze pokojowej przy 1 ml/min.
Faza ruchoma: 4% (objętościowo) acetonitrylu zawierającego 0,1% (objętościowo) kwasu mrówkowego.
Wykrywanie przy długości fali 200 nm.
Nie zaobserwowano żadnej reakcji po 4 dniach inkubacji w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d II
Savinaza (30g, NOVO) była dodawana do roztworu (500 ml) zawierającego 10 g racemicznego (±) tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylanu [(V), P = tert-butyloksykarbonyl] w stosunku 50 : 50 (objętościowo) tetrahydrofuran/50 mM fosforanu pH 8,0 w temperaturze 30°C. Reakcja była kontrolowana przez chiralną HPLC przez okres do 2 dni.
Pod koniec reakcji (około 51% konwersji, nadmiar enancjomeru (-) (1R, 4S) tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylanu > 99,8%), enzym został przesączony i pH sklarowanego roztworu zostało podniesione do 9 roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie roztwór ekstrahowano trzykrotnie 3 x 200 ml cykloheksanu. Połączone fazy organiczne były z powrotem ekstrahowane 100 ml roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie przemywane 100 ml solanki. Odparowanie i suszenie dało swobodnie płynące, białe ciało stałe (4,2 g, 84% teoretycznej wydajności oddzielania). Za pomocą NMR zostało ono zidentyfikowane jako (-) (1R, 4S) tert-butyl-3-okso-2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylan; nadmiar enancjomeru > 99,8% stwierdzono przez chiralną HPLC.
Chiralna HPLC:
Kolumna: Chiralcel OD-H (25 x 0,46 cm).
Izokratycznie, 0,5 ml/min.
Faza ruchoma: 2% (objętościowo) alkohol izopropylowy/heptan.
Wykrywanie przy długości fali 205 nm.
Temperatura 5°C.
P r z y k ł a d III
Roztwór powyższego (-) (1R, 4S) tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylanu (3,5 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) był dodawany do zawiesiny borowodorku sodu (1,27 g) w metanolu (10 ml) i mieszanina była mieszana w około 20°C przez około 18 godzin. Kolejna ilość tetrahydrofuranu (10 ml) i borowodorku sodu (1,27 g) były dodawane i mieszanie kontynuowano przez dalsze około 2 godziny. Kwas solny o stężeniu 2 M (30 ml) był ostrożnie dodawany, po czym dodano toluen (20 ml). Dwie warstwy zostały rozdzielone i warstwa wodna była dalej ekstrahowana toluenem (2 x 25 ml). Połączone organiczne ekstrakty były przemywane solanką (20 ml), suszone nad siarczanem sodu i odparowane dając ester tert-butylowy kwasu (1R, 4S) (4-hydroksymetylo)-cyklopent-2-eno-1-ilokarbaminowego (3,23 g) jako bladożółtą gumę, z 99,2% nadmiarem enancjomeru stwierdzonym przez chiralną HPLC, który był spektroskopowo i chromatograficznie identyczny z autentyczną próbką.
Chiralna HPLC:
Kolumna: Chiralcel OD (25 x 0,46 cm).
Przepływ: 1,0 ml/min.
Faza ruchoma: 3% (objętościowo) alkohol izopropylowy/heptan.
PL 191 108 B1
Wykrywanie przy długości fali 205 nm.
Temperatura 35°C.
P r z y k ł a d IV
Savinaza była testowana pod względem zdolności enancjoselektywnego hydrolizowania wiązania laktamowego w racemicznym cis-2-acetylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onie. Reakcje były przeprowadzane w temperaturze pokojowej w magnetycznie mieszanych szklanych fiolkach (4 ml objętości roboczej) zawierających 1 mg/ml substratu w 50% tetrahydrofuranu : 50% buforu fosforanowego (stosunek objętościowy) (50 mM, pH 7). Reakcję zapoczątkowano przez dodawanie Savinazy do końcowego stężenia 25 mg/ml. Kolba nie zawierająca żadnego enzymu służyła jako próbka kontrolna. Próbki były okresowo usuwane i rozcieńczane 1 : 2 wodą przed analizą HPLC.
HPLC:
Kolumna: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm).
Izokratycznie w 20°C przy 1 ml/min.
Faza ruchoma: 5% (objętościowo) acetonitrylu zawierającego 0,1% (objętościowo) kwasu mrówkowego.
Wykrywanie przy długości fali 210 nm.
Chiralny HPLC:
Kolumna: Chiralpak AD (25 x 0,46 cm).
Izokratycznie w 20°C przy 1 ml/min.
Faza ruchoma: 2% (objętościowo) etanol/heptan.
Wykrywanie przy długości fali 215 nm.
Zostało pokazane, że pod nieobecność enzymu chemiczna hydroliza substratu w warunkach reakcji była mało istotna. Zachodziła jednakże znacząca nieenzymatyczna hydroliza substratu jeżeli tetrahydrofuran był pominięty w mieszaninie reakcyjnej. Savinaza hydrolizowała enancjoselektywnie racemiczny cis-2-acetylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on dając (-) (1R, 4S) 2-acetylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, jak dowodzi ujemny znak skręcenia wyznaczony za pomocą chiralizatora i chiralna analiza HPLC. Mieszanina reakcyjna zawierająca w przybliżeniu 50% materiału wyjściowego była analizowana przez chiralna HPLC po 2 dniach i pokazana, przez porównanie z autentyczną próbką, że ma nadmiar enancjomeru > 99,8% z prawidłową konfiguracją absolutną do syntezy abacaviru.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania zasadniczo enancjomerycznie czystego N-zabezpieczonego (1R, 4S) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze (IV) (IV), w którym P oznacza grupę aktywującą i zabezpieczającą, znamienny tym, że mieszaninę racemiczną N-zabezpieczonego (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (V) (V), w którym P oznacza grupę aktywującą i zabezpieczającą, traktuje się enzymem acylazą i następnie nieprzereagowany enancjomer o wzorze (IV) wydziela się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi sposobami.PL 191 108 B1
- 2. Sposób enancjomerycznego rozdzielania mieszaniny racemicznej N-zabezpieczonego (±)2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (V)NP (V), w którym P oznacza grupę aktywującą i zabezpieczającą, dający zasadniczo enancjomerycznie czysty N-zabezpieczony (1R, 4S) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (IV), znamienny tym, że mieszaninę traktuje się enzymem acylazą.
- 3. Sspsóó weeług zastrz. 1, albb 2, zznmieenn tym, 2ż P j est aaclem albb grupą okkykarbonylową.
- 4. SsPkyóweeługzzstrz.1 albb22 z znmieenntym. żż P j eet fosmylem albbgrugąalkasoilową mająca 1 do 4 atomów węgla.
- 5. SsPkyóweeługzzstrz.1 albb22 zznmieenytym. żż P jeet alkilokkykarbbkylem albogrugą aralkiloksykarbonylową.
- 6. Sspsśó weeług zzstrz. 2, z znmieenn tym, żż P j esttert-butylokkykasUbkylem z^g^p benzyloksykarbonylową.
- 7. Sspsśó ζ^Η^ 2zstrz. 1 albb 2, aznanieenn tym, 2ż 2szzm 2aclaaz ppohokdi a ggtuuku Bacillus sp.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że enzymem acylazą jest Savinaza.
- 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcja jest prowadzona w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody.
- 10. Sspsyóweeług zzat^ 9 ,zznmieenn yyy^, żż soozągyzczlnikiem orggsiccakm jeet foozągyczalniU mieszający się z wodą i stosuje się mniej niż 70% objętościowych wody.
- 11. Sspsśó ζ^Η^ gzstrz. 10, zznmieenytym. żż 1oozągyzczlnikiem gιggsiccakm miesyztecym się z wodą jest tetrahydroOuran albo 1,4-dioksan.
- 12. Sspsśó ιλ^Η^ zzstfu. 1 albo 2, zr^nr^^^r^r^^ tym, żż jj^es proweadznk pTry pH w granicach 6 do 11 i w temperaturze 20 do 50°C.
- 13. Sspsśó ζ^Η^ gzstrz. 11, gznmieeny tym, 2ż 1ueScje j jet pruweadzsk grzz pH iScIo 2 i w temperaturze około 30°C.
- 14. Sspsśó ζ^Η^ gzstrz. T gznmieeny tym, 2ż gieeruzseeagwesk N-zzabezieeczsk j(R, 2S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze (IV) jest wydzielany przez ekstrakcję rozpuszczalnikami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
| PCT/EP1998/005291 WO1999010519A1 (en) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337647A1 PL337647A1 (en) | 2000-08-28 |
| PL191108B1 true PL191108B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337647A PL191108B1 (pl) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych N-derywatyzowanych laktamów |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (pl) |
| EP (1) | EP1003903B1 (pl) |
| JP (1) | JP3565868B2 (pl) |
| KR (1) | KR100479894B1 (pl) |
| CN (1) | CN1133749C (pl) |
| AP (1) | AP1104A (pl) |
| AR (1) | AR016395A1 (pl) |
| AT (1) | ATE233323T1 (pl) |
| AU (1) | AU738897B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810472B1 (pl) |
| CA (1) | CA2295017A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (pl) |
| DE (1) | DE69811677T2 (pl) |
| DK (1) | DK1003903T3 (pl) |
| EA (1) | EA001964B1 (pl) |
| EE (1) | EE03934B1 (pl) |
| ES (1) | ES2193568T3 (pl) |
| GB (1) | GB9717928D0 (pl) |
| HK (1) | HK1025796A1 (pl) |
| HR (1) | HRP990408B1 (pl) |
| HU (1) | HU222657B1 (pl) |
| ID (1) | ID25830A (pl) |
| IL (1) | IL133541A (pl) |
| IN (1) | IN183908B (pl) |
| IS (1) | IS2201B (pl) |
| NO (1) | NO320081B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501880A (pl) |
| PL (1) | PL191108B1 (pl) |
| PT (1) | PT1003903E (pl) |
| RS (1) | RS49542B (pl) |
| SI (1) | SI1003903T1 (pl) |
| SK (1) | SK282782B6 (pl) |
| TR (1) | TR199903210T2 (pl) |
| TW (1) | TW589301B (pl) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5280399A (en) * | 1998-07-09 | 2000-02-01 | Lonza A.G. | Method for producing (1r,4s)-2-azabicylco(2.2.1)hept-5-en-3-on derivatives |
| DE19962543A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| DE60211646T2 (de) * | 2002-03-28 | 2007-05-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloheptanone-Derivaten |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| NZ627826A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-29 | Viiv Healthcare Co | Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE118208T1 (de) * | 1989-10-16 | 1995-02-15 | Chiroscience Ltd | Chirale azabicycloheptanone und verfahren zu ihrer herstellung. |
| GB9108384D0 (en) | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-09 HK HK00104972A patent/HK1025796A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3789938B2 (ja) | 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 | |
| US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
| JP3010497B2 (ja) | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 | |
| Lu et al. | A simple total synthesis of naturally occurring hydroxy-amino acids by enzymatic kinetic resolution | |
| US5284769A (en) | Process for preparing a single enantiomer of a lactam using lactamase | |
| PL191108B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych N-derywatyzowanych laktamów | |
| US20060046286A1 (en) | Method for preparing optically active beta-butyrolactones | |
| Pousset et al. | Enzymatic resolution of cyclic N-Boc protected β-aminoacids | |
| US5552318A (en) | Method for preparing optically active amino acids and their esters using wheat germ lipase | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| EP1687270A1 (en) | Method for preparing (s)-indoline-2-carboxylic acid and (s)-indoline-2-carboxylic acid methyl ester using hydrolytic enzyme | |
| EP1536017B1 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid | |
| EP1487990A2 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
| MXPA98007922A (en) | Enzimative process for the stereoselective preparation of amidas terapeuti |