CZ294302B6 - Způsob výroby enantiomerně čistého laktamu - Google Patents
Způsob výroby enantiomerně čistého laktamu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294302B6 CZ294302B6 CZ19994716A CZ471699A CZ294302B6 CZ 294302 B6 CZ294302 B6 CZ 294302B6 CZ 19994716 A CZ19994716 A CZ 19994716A CZ 471699 A CZ471699 A CZ 471699A CZ 294302 B6 CZ294302 B6 CZ 294302B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- azabicyclo
- hept
- group
- protected
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 N-protected (1R, 4S) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5en-3-one Chemical class 0.000 claims description 16
- 108010020132 microbial serine proteinases Proteins 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 abstract description 8
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 4
- NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1C2C=CC1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N tert-butyl (1s,4r)-2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N (1r,4s)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@]2([H])C=C[C@@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 2
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZUMZWQHPSXZHBQ-RQJHMYQMSA-N (1s,4r)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N (1s,4r)-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical class C1[C@@H]2C(=O)N[C@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLRGGLJGGTPCY-HWKANZROSA-N (e)-hept-5-en-3-one Chemical compound CCC(=O)C\C=C\C IHLRGGLJGGTPCY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1C2C(=O)NC1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108010009355 microbial metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby laktamů s vysokou enantiomerní čistotou vzorce (IV), kde P je aktivační a ochranná skupina, které jsou meziprodukty při výrobě abacaviru, z racemických směsí působením acylázového enzymu odvozeného z Bacillus sp. na tyto směsi.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby enantiomerně obohacených N-derivatizovaných (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onů.
Dosavadní stav techniky
Abacavir, 2-aminopurinový nukleosidový analog následující struktury vzorce I
známý z EP 0434 450 má vysokou účinnost proti viru lidské imunodefícience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV).
Existuje potřeba syntetizovat velká množství abacaviru pro klinické pokusy. V budoucnosti, jakmile by byl abacavir schválen národními úřady pro kontrolu léčiv, budou také zapotřebí velká množství abacaviru pro farmaceutické prostředky pro léčení infekcí HIV.
Důležitý krok při výrobě abacaviru je výroba enantiomerně čistého substituovaného cyklopentenového kruhu. Dosavadní známé metody vycházejí z laktamu vzorce II
(Π)
EP-A-0424064 popisuje způsob, kdy může racemický laktamll vyrobený reakcí cyklopentadienu s tosylkyanidem reagovat s laktamázami, které poskytnou jediný cis enantiomer nebo směs cis enantiomerů, která je obohacená vzhledem k jednomu z enantiomerů, nebo sloučeninu s otevřeným kruhem III
(III)
-1 CZ 294302 B6 spolu s nezreagovaným laktamem, který je enantiomemě obohacený vzhledem k jednomu nebo druhému enantiomerů.
Autoři vynálezu nyní vyvinuli způsob výroby v podstatě enantiomemě čistých meziproduktů vzorce IV
kde P je aktivační a ochranná skupina, z jejich racemátů, přičemž tento způsob poskytuje vysoké výtěžky při nízkých nákladech.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že derivace laktamového dusíkového atomu ve sloučenině vzorce Π skupinou P (jako ve vzorci V níže) aktivuje laktamovou vazbu pro hydrolýzu. Autoři překvapivě zjistili, že pro výrobu sloučenin vzorce IV mohou být použity enzymy, které jsou dostupnější než enzymy popisované v EP-A-0424064, a u kterých se zdá, že za normálních podmínek nevykazují žádnou aktivitu vůči laktamu vzorce Π popsanému v EP-A-0424064.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se proto poskytuje způsob enantiomemího dělení racemické směsi N-chráněného (±)2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu V
kde P je aktivační a ochranná skupina, pro získání v podstatě enantiomemě čistého N-chráněného (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-onu IV působením enzymu ze skupiny acyláz na směs.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby v podstatě enantiomemě čistého N-chráněného (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu IV výše, kde P je aktivační a ochranná skupina, při kterém se na racemickou směs N-chráněného (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu V výše, kde Pje aktivační nebo ochranná skupina, působí enzymem ze skupiny acyláz, a nezreagovaný enantiomer vzorce IV se z reakční směsi izoluje běžnými způsoby.
Výhodné je, jestliže aktivační/ochranná skupina je acylová nebo substituovaná oxykarbonylová skupina. Mezi výhodné acylové skupiny patří formylová nebo nižší alkanoylová (který má například v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku), zvláště acetylová skupiny. Výhodnými substituovanými oxykarbonylovými skupinami budou skupiny vzorce ROC(O)-, kde R může být alkylová nebo aralkylová skupina. Výhodná alkylová skupina je terc-butyl. Možnou aralkylovou skupinou je benzyl.
-2CZ 294302 B6
I
Protože autoři často zjišťovaly, že ve vodném prostředí může docházet v podstatné míře k odštěpování ochranných skupin z těchto acylovou skupinou chráněných sloučenin, je výhodné, jestliže se reakce provádí ve směsi organického rozpouštědla a vody. Výhodné je používat organická rozpouštědla mísitelná s vodou, jako jsou cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo 1,4dioxan. Pro minimalizaci odštěpování ochranná skupiny je výhodné používat méně než 70 % objemových vody, výhodněji přibližně 50 % objemových nebo méně. Jako nejvhodnější se ukázala směs tetrahydrofuranu a vody v poměru přibližně 50 : 50 objemových.
Při použití výše popsaným způsobem může reakce obecně probíhat v jedné fázi. Není však žádný důvod, proč by nemělo být také úspěšné použití organického rozpouštědla, jako například aromar tických uhlovodíků, pro vytvoření dvojfázového systému.
Po ukončení reakce může být nezreagovaný a v podstatě enantiomemě čistý N-chráněný (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce IV izolován z reakční směsi běžnými způsoby, jako je například extrakce rozpouštědly.
Byl nalezen velký počet acylázových enzymů, které enantioselektivně hydrolyzují laktamovou vazbu takovým způsobem, že zůstane požadovaný izomer. Autoři vynálezu nalezli enzymy odvozené od Bacillus sp. zvláště proto, aby ukázali správný profil účinnosti. Například Subtilisin carlsberg (ALTUS) poskytuje N-chráněný (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on [(IV), P = terc-butyloxykarbonyl] z racemické směsi V v enantiomemím přebytku 73 %. Mezi další enzymy patří proteáza Bacillus sp., Neutrase, Novozyme 243, Alcalase a Savinase, které jsou dostupné od firmy ALTUS a NOVO. Mohou být také použity enzymy z jiných zdrojů, které způsobují enantioselektivní hydrolýzu, jako je esteráza prasečích ledvin (ALTUS), vepřová penkreatická lipáza (Biocatalysts), Flavorpro-192 (peptidáza, Biocatalysts), Flavorpro-373 (glutamináza, Biocatalysts), Promod-TP (endopeptidáza, Biocatalysts), lipáza-CE (Humicola lanuginosa, Amano), proteáza-M (Aspergillus sp., Amano), prozyme-6 (Aspergillus sp., Amano), lipáza PEG (telecí slinná žláza, Amano) a acyláza Aspergillus sp. (Sigma).
S výhodou se použije komerčnědostupný acylázový enzym Savinase (NOVO), protože bylo zjištěno, že právě tento enzym má rychlosti biologické přeměny N-chráněného (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vhodné pro použití v průmyslovém měřítku. Savinase je proteolytický enzym připravovaný submerzní fermentací alkalofílního druhu Bacillus. Jde o endoproteázu serinového typu. V testech prováděných autory vynálezu tento enzym při normálním použití neměl schopnost hydrolyzovat racemickou směs neacylovaného laktamu vzorcell.
Biologická přeměna N-chráněného (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-onu se bude vhodně provádět v rozmezí pH 6 až 11, s výhodou 7 až 9. Bude se s výhodou používat teploty v rozmezí 20 až 50 °C. Nejvýhodnější je provádět tento způsob při pH přibližně 8 a teplotě přibližně 30 °C. Hmotnostní poměr přípravku Savinase:substrát v rozmezí od 1:1 do 10:1, například od 2:1 do 5:1 poskytuje čistou, rychlou reakci. Optimální poměr pro daný enzym je možno snadno určit jednoduchým experimentem.
Výchozí sloučeniny vzorce V, ve kterých P je íerc-butoxykarbonyl, mohou být připraveny z odpovídajícího racemického laktamu vzorce II způsoby analogickými se způsoby popsanými v Taylor a další, Tet. Asymmetry, 4, str. 1117 (1993). Sloučeniny vzorce V, ve kterých P znamená formyl nebo nižší alkanoyl, mohou být připraveny z odpovídajícího nechráněného racemického laktamu vzorce II způsoby popsanými v T. W. Greene, „Protective Groups in Organinc Synthesis“, Wiley, New York, 1981, str. 218-287 a J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenám Press, New York, 1973, str. 43^-9, nebo analogickými způsoby.
Sloučenina vzorce IV může být snadno převedena na odpovídající N-chráněnou aminokyselinu hydrolýzou. N-chráněná aminokyselina může být snadno převedena na odpovídající aminoalkohol vzorce VI hoch2
NHP (VI) činidly schopnými převádět karboxylové kyseliny na alkoholy, například lithiumaluminiumhydridem nebo boranem. Alternativně je možno sloučeninu vzorce IV přímo převést na odpovídající aminoalkohol s otevřeným kruhem VI použitím borohydridu sodného způsoby popsanými v Tet. Asymm., 4, str. 1117 (1993).
Následující příklady jsou zamýšleny jako ilustrační a nemají nijak omezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Na schopnost enantioselektivně hydrolyzovat laktamovou vazbu (±) íerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu [V, P = terc-butyloxykarbonyl] bylo systematicky testováno několik hydrolytických enzymů. Reakce byly prováděny při pokojové teplotě v magneticky míchaných skleněných nádobách (pracovní objem 4 ml) s obsahem racemické sloučeniny s koncentrací 1 mg/ml v 50 % tetrahydrofuranu:50 % fosfátovém pufru (objemový poměr) (50 mM pH 7) při pokojové teplotě. Všechny enzymy byly přidávány pro dosažení konečné koncentrace 25 mg/ml. To představuje hmotnostní poměr enzymu ku substrátu 25:1, který by měl pro účely průzkumu detekovat jakoukoliv případnou hydrolytickou aktivitu. Baňky bez přidaného enzymu sloužily jako kontroly. Vzorky periodicky odstraňovány a ředěny vodou v poměru 1:2 před analýzou HPLC.
Podmínky HPLC
Kolona: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém při pokojové teplotě s průtokem 1 ml/min
Mobilní fáze: 30 % (objem/objem) acetonitrilu s obsahem 0,1 % (objem/objem) kyseliny mravenčí.
Vlnová délka detekce 200 nm.
Bylo ukázáno, že chemická hydrolýza (±) terc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2karboxylátu byla za těchto reakčních podmínek zanedbatelná. Zdálo se, že několik enzymů hydrolyzuje racemickou sloučeninu enantioselektivně za získání (-) (1R,4S) terc-butyl-3-oxo2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu, jak bylo prokázáno negativním znaménkem otáčení chirálního analyzátoru (HPLC detektor optické otáčivosti). Pro další výzkumy byl použit enzym Savinase. Reakční směs s obsahem přibližně 50 % výchozího materiálu byla analyzována chirální HPLC a zbylý laktam měl podle měření enantiomemí přebytek 96,3%.
Navíc měl zbylý substrát správnou absolutní konfiguraci pro syntézu abacaviru.
-4CZ 294302 B6
I
Chirální HPLC
Kolona: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm)
Izokratický systém při 5 °C a průtoku 0,5 ml/min
Mobilní fáze: směs 2 % (objem/objem) izopropylakohol/heptan
Vlnová délka detekce: 205 nm
Srovnávací příklad 1
Roztok s obsahem racemického laktamu (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu Π s koncentrací 1 mg/ml (pracovní objem 4 ml) byl vystaven působení enzymu Savinase (firmy NOVO) (25 mg/ml) ve směsi 50 % tetrahydrofuran:50 % fosfátový pufr (50 mM, pH 7). Baňka bez přidaného enzymu sloužila jako kontrola. Periodicky byly odebírány vzorky a ředěny v poměru 1:2 vodou před analýzou HPLC.
HPLC
Kolona: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém při pokojové teplotě s průtokem 1 ml/min
Mobilní fáze: 4 % (objem/objem) acetonitrilu s obsahem 0,1 % (objem/objem) kyseliny mravenčí.
Vlnová-délkadetekce 200am.
Po čtyřech dnech inkubace při pokojové teplotě nenastala žádná reakce.
Příklad 2
Enzym Savinase (30 g, NOVO) byl přidán k roztoku (500 ml) obsahujícímu 10 g racemického (±) terc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu [V,P = Zerc-butyloxykarbonyl] v poměru 50:50 (objem/objem) tetrahydrofuran/50 mM fosfát při pH 8,0 a teplotě 30 °C. Reakce byla monitorována chirální HPLC až 2 dny.
Po ukončení reakce (přibližně 51 % konverze, enantiomemí přebytek (-) (1R,4S) /erc-butyl-3oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu > 99,8 %) byl enzym odfiltrován a pH vyčeřeného roztoku bylo zvýšeno roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 9. Roztok byl extrahován třikrát 200 ml cyklohexanu. Spojená organická fáze byla zpětně extrahována 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom promyta 100 ml roztoku soli. Odpaření a sušení poskytlo volně sypkou bílou látku (4,2 g, 84 % teoretického izolovaného výtěžku). Tato látka byla identifikována pomocí NMR jako (-) (1R,4S) terc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2karboxylát; enantiomemí přebytek byl zjištěn chirální HPLC > 99,8 %.
-5CZ 294302 B6
Chirální HPLC
Kolona: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm)
Izokratický systém, 0,5 ml/min
Mobilní fáze: 2 % (objem/objem) izopropylalkohol/heptan
Vlnová délka detekce 205 nm
Teplota 5 °C
Příklad 3
Roztok výše uvedeného (-) (1R,4S) terc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu (3,5 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán k suspenzi borohydridu sodného (1,27 g) v methanolu (10 ml) a směs byla smíchána přibližně 20 °C po dobu přibližně 18 hod. Bylo přidá20 no další množství tetrahydrofuranu (10 ml) a borohydridu sodného (1,27 g) a míchání pokračovalo ještě přibližně další 2 hodiny. Opatrně byla přidána 2 M kyselina chlorovodíková (30 ml) a potom toluen (20 ml). Tyto dvě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována toluenem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli (20 ml), sušeny nad síranem sodným a odpařeny za získání terc-butylesteru kyseliny (1R,4S) (4-hydroxy25 methyl)-cyklopent-2-en-l-yl karbamové (3,23 g) s enantiomemím přebytkem zjištěným chirální HPLC 99,2 % jako bleděžluté gumy, která byla spektroskopicky a chromatograficky identická a autentickým vzorkem sloučeniny.
Chirální HPLC
Kolona: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm)
Průtok: 1,0 ml/min
Mobilní fáze: 3 % (objem/objem)izopropylalkoholem/heptan
Vlnová délka detekce 205 nm
Teplota 35 °C
Příklad 4
Savinase byla testována na schopnost enantioselektivně hydrolyzovat laktamovou vazbu racemic45 kého cis-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu. Reakce byla prováděna v magneticky míchané skleněné nádobce (pracovní objem 4 ml) obsahující 1 mg/ml substrátu ve směsi 50 % tetrahydrofuran:50 % fosfátový pufr (objem/objem) (50 mM, pH 7) při pokojové teplotě. Reakce byla nastartována přidáním enzymu Savinase až do dosažení konečné koncentrace 25 mg/ml. Nádobka bez přidaného enzymu byla použita jako kontrola. Periodicky byly odebírány vzorky 50 a před analýzou HPLC ředěny vodou v poměru 1:2.
-6CZ 294302 B6 i
HPLC
Kolona: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém při teplotě 20 °C s průtokem 1 ml/min
Mobilní fáze: 5 % (objem/objem) acetonitrilu s obsahem 0,1 % (objem/objem) kyseliny mravenčí.
Vlnová délka detekce 210 nm.
Chirální HPLC
Kolona: Chiralpak AD (25 x 0,46 cm)
Izokratický systém při 20 °C s průtokem 1 ml/min
Mobilní fáze: směs ethanol/heptan 2 % objem/objem
Vlnová délka detekce 215 nm
Bylo ukázáno, že bez přítomnosti enzymu byla chemická hydrolýza substrátu za podmínek reakce zanedbatelná. Docházelo však k významné neenzymové hydrolýze substrátu, pokud byl 25 z reakční směsi vynechán tetrahydrofuran. Enzym Savinase hydrolyzoval racemický cis-2acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on enantioselektivně za získání (-) (1R,4S) 2-acetyl-2azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu, jak bylo prokázáno negativním znaménkem otáčivosti zjištěným chirálním analyzátorem a chirální analýzou HPLC. Reakční směs obsahující přibližně 50 % výchozí látky byla analyzována po dvou dnech chirální HPLC a ukázalo se, že zbytkový laktam 30 má ve srovnáni s autentiekým vzorkem enantiomerní přebytek více než 99^8% se správnou absolutní konfigurací pro syntézu abacaviru.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby enantiomemě čistého N-chráněného (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-onu vzorce IV (IV) kde P je aktivační a ochranná skupina, vyznačující se tím, že se na racemickou směs N-chráněného (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vzorce V kde P je aktivační a ochranná skupina působí acylázovým enzymem a nezreagovaný enantiomer vzorce IV se izoluje z reakční směsi běžnými způsoby.
- 2. Způsob enantiomemího dělení racemické směsi N-chráněného (±) 2-azabicyklo[2.2.1 Jhept5-en-3-onu vzorce V kde P je aktivační a ochranná skupina, za získání enantiomemě čistého N-chráněného (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vzorce IV a odpovídajícího hydrolyzovaného enantiomeru, vyznačující se tím, že se na směs působí acylázovým enzymem.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že skupina P je acylová nebo oxykarbonylová skupina.
- 4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že skupina P je formy lová nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.-8CZ 294302 B6
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tí m , že skupina P je alkyloxykarbonylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že skupina Pje /erc-butyloxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina.
- 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že acylázový enzym je odvozený z Bacillus sp.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že acylázovým enzymem je enzym Savinase.
- 9. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce se provádí ve směsi organického rozpouštědla a vody.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je organické rozpouštědlo mísitelné s vodou a použije se méně než 70 % objemových vody.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že jako rozpouštědlo mísitelné s vodou se použije tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan.
- 12. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce se provádí v rozmezí pH 6 až 11 a při teplotě 20 až 50 °C.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce se provádí při pH přibližně 8 a teplotě přibližně 30 °C.
- 14. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím,ženezreagovaný N-chráněný (1R,4S) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce IV se izoluje extrakcí rozpouštědlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ471699A3 CZ471699A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ294302B6 true CZ294302B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994716A CZ294302B6 (cs) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Způsob výroby enantiomerně čistého laktamu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (cs) |
| EP (1) | EP1003903B1 (cs) |
| JP (1) | JP3565868B2 (cs) |
| KR (1) | KR100479894B1 (cs) |
| CN (1) | CN1133749C (cs) |
| AP (1) | AP1104A (cs) |
| AR (1) | AR016395A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233323T1 (cs) |
| AU (1) | AU738897B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810472B1 (cs) |
| CA (1) | CA2295017A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811677T2 (cs) |
| DK (1) | DK1003903T3 (cs) |
| EA (1) | EA001964B1 (cs) |
| EE (1) | EE03934B1 (cs) |
| ES (1) | ES2193568T3 (cs) |
| GB (1) | GB9717928D0 (cs) |
| HR (1) | HRP990408B1 (cs) |
| HU (1) | HU222657B1 (cs) |
| ID (1) | ID25830A (cs) |
| IL (1) | IL133541A (cs) |
| IN (1) | IN183908B (cs) |
| IS (1) | IS2201B (cs) |
| NO (1) | NO320081B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501880A (cs) |
| PL (1) | PL191108B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003903E (cs) |
| RS (1) | RS49542B (cs) |
| SI (1) | SI1003903T1 (cs) |
| SK (1) | SK282782B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903210T2 (cs) |
| TW (1) | TW589301B (cs) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2214876T3 (es) * | 1998-07-09 | 2004-09-16 | Lonza Ag | Procedimiento de preparacion de derivaods de (1r,4s)-2-azabiciclo 2.2.1 hept-5-en-3-ona. |
| DE19962543A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| EP1348765B1 (en) * | 2002-03-28 | 2006-05-24 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| EP3127542B1 (en) | 2010-01-27 | 2018-08-22 | VIIV Healthcare Company | Antiviral therapy |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0424064B1 (en) * | 1989-10-16 | 1995-02-08 | Chiroscience Limited | Chiral azabicyloheptanone and a process for their preparation |
| GB9108384D0 (en) | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285229B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6214608B1 (en) | Resolution of racemates of primary and secondary heteroatom-substitued amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| CZ294302B6 (cs) | Způsob výroby enantiomerně čistého laktamu | |
| KR100779864B1 (ko) | 3(ｒ)- 및3(ｓ)-하이드록시-1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 또는 이의 카복실산 에스테르의효소적 에난티오머 분리방법 | |
| US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| HK1025796B (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| JPH1169992A (ja) | アシル化されたアミノ酸エステルおよび光学活性アミノ酸エステルの製造法、ならびに光学活性アミノ酸エステルおよびｎ−アシルアミノ酸エステル | |
| JP4242647B2 (ja) | アミンおよびヒドロキシドの酵素脱保護 | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
| EP1536017B1 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid | |
| US5079167A (en) | Method of racemate resolution | |
| WO2003080854A2 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| JPH05211891A (ja) | 酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法 | |
| MXPA98007922A (en) | Enzimative process for the stereoselective preparation of amidas terapeuti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060820 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180820 |