SK282782B6 - Spôsob výroby v podstate enantiomérne čistého N-chráneného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu - Google Patents
Spôsob výroby v podstate enantiomérne čistého N-chráneného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282782B6 SK282782B6 SK1844-99A SK184499A SK282782B6 SK 282782 B6 SK282782 B6 SK 282782B6 SK 184499 A SK184499 A SK 184499A SK 282782 B6 SK282782 B6 SK 282782B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- hept
- group
- azabicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob výroby v podstate čistého N-chráneného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu vzorca (IV), kde P je aktivačná a ochranná skupina, v ktorom sa na racemickú zmes N-chráneného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu pôsobí acylázovým enzýmom a nezreagovaný enantiomér vzorca (IV) sa izoluje z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi.ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby enantiomérne čistých A-chráncných (l/?,45')-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónov.
Doterajší stav techniky
Abacavir, 2-aminopurínový nukleozidový analóg nasledujúceho vzorca (I)
známy z EP 0434 450 má vysokú účinnosť proti vírusu ľudskej imunodeficience (HIV) a vírusu hepatitídy B (HBV).
Existuje potreba syntetizovať veľké množstvá abacaviru na klinické pokusy. V budúcnosti, sotva by bol abacavir schválený národnými úradmi na kontrolu liečiv, budú tiež potrebné veľké množstvá abacaviru na farmaceutické prostriedky na liečenie infekcií HIV.
Dôležitým krokom pri výrobe abacaviru je výroba enantioméme čistého substituovaného cyklopenténového kruhu. Doteraz známe spôsoby vychádzajú z laktámu vzorca (II) o
EP-A-0424064 opisuje spôsob, v ktorom môže racemický laktám vzorca (II) vyrobený reakciou cyklopentadiénu s tosylkyanidom reagovať s laktamázami, ktoré poskytnú jediný cis enantiomér alebo zmes cis enantiomérov, ktorá je obohatená vzhľadom na jeden z enantiomérov, zlúčeninu s otvoreným kruhom III
spolu s nezreagovaným laktámom, ktorý je enantioméme obohatený vzhľadom na jeden alebo druhý enantiomér.
Teraz sa vyvinul spôsob výroby v podstate enantiomérne čistých medziproduktov všeobecného vzorca (IV) o
A.---np (,v)’ kde P je aktivačná a ochranná skupina, z ich racemátov, pričom tento spôsob poskytuje vysoké výťažky pri nízkych nákladoch.
Zistilo sa, že chránenie laktámového dusíkového atómu v zlúčenine vzorca (II) skupinou P (ako je znázornené vo vzorci (V)) aktivuje laktámovú väzbu na hydrolýzu. Prekvapivo sa zistilo, že na výrobu zlúčenín vzorca (IV) môžu byť použité enzýmy, ktoré sú dostupnejšie ako enzýmy opisované v EP-A-0424064, a pri ktorých sa zdá, že za normálnych podmienok nemajú žiadnu aktivitu proti laktámu vzorca (II) opísanému v EP-A-0424064.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby enantioméme čistého Λ-chráneného (lR,45)-2-azaí>icyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu všeobecného vzorca (IV)
kde P je aktivačná a ochranná skupina, v ktorom sa na racemickú zmes V-chráneného (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu vzorca (V) o
kde P je aktivačná a ochranná skupina, pôsobí acylázovým enzýmom a nezreagovaný enantiomér vzorca (IV) sa izoluje z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaného vynálezu sa poskytuje spôsob enantiomérneho delenia racemickej zmesi V-chráneného (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-ónu uvedeného vzorca (V), kde P je aktivačná alebo ochranná skupina, na získanie v podstate enantioméme čistého A'-chráncného (lÄ,4S)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-ónu uvedeného vzorca (IV), kde P je aktivačná a ochranná skupina, pri ktorom sa na racemickú zmes pôsobí acylázovým enzýmom.
Výhodné je, ak aktivačná/ochranná skupina je acylová alebo substituovaná oxykarbonylová skupina. Medzi výhodné acylové skupiny patrí formylová alebo nižšia alkanoylová skupina (ktorá má napríklad v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka), najmä acetylová skupina. Výhodnými substituovanými oxykarbonylovými skupinami budú skupiny vzorca ROC(O)-, kde R môže byť alkylová alebo aralkylová skupina. Výhodná alkylová skupina je Zerc-butyl. Výhodnou aralkylovou skupinou je napríklad benzyl.
Pretože sa často stávalo, že vo vodnom prostredí môže dochádzať v podstatnej miere k odštiepovaniu ochranných skupín z týchto acylovou skupinou chránených zlúčenín, je výhodné, ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi organického rozpúšťadla a vody. Výhodné je používať organické rozpúšťadlá miešateľné s vodou, ako sú napríklad cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán. Na minimalizáciu odštiepovania ochrannej skupiny je výhodné používať menej ako 70 % objemových vody, výhodnejšie približne 50 % objemových vody alebo menej. Ako najvhodnejšia sa ukázala zmes tetrahydrofuránu a vody v objemovom pomere približne 50 : 50.
Pri použití opísaného spôsobu môže reakcia všeobecne prebiehať v jednej fáze. Nie jc však žiadny dôvod, prečo by sa na vytvorenie dvojfázového systému nemohli úspešne použiť aj organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad aromatické uhľovodíky.
Po ukončení reakcie môže byť nezreagovaný a v podstate enantioméme čistý Λ-chránený (lÄ,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón vzorca (IV) izolovaný z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi, ako je napríklad extrakcia rozpúšťadlami.
Našiel sa veľký počet acylázových enzýmov, ktoré enantioselektívne hydrolyzujú laktámovú väzbu takým spôsobom, že zostane požadovaný izomér. Autori vynálezu našli enzýmy odvodené od Bacillus sp. najmä preto, aby ukázali správny profil účinnosti. Napríklad Subtilisin carlsberg (ALTUS) poskytuje V-chránený (JR,4S)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-ón [(IV), P = Zerc-butyloxykarbonyl] z racemickej zmesi vzorca (V) v enantiomémom prebytku 73 %. Medzi ďalšie enzýmy patrí proteáza Bacillus sp., Neutrase, Novozyme 243, Alcalase a Savinase, ktoré sú dostupné od firmy ALTUS a NOVO. Môžu byť použité aj enzýmy z iných zdrojov, ktoré spôsobujú enantioselektívnu hydrolýzu, ako je esteráza prasacích obličiek (ALTUS), bravčová pankreatická lipáza (Biocatalysts), Flavorpro-192 (peptidáza, Biocatalysts), Flavorpro-373 (glutamináza, Biocatalysts), Promod-TP (endopeptidáza, Biocatalysts), lipáza-CE (Humicola lanuginosa, Amano), proteáza-M (Aspergillus sp., Amano), prozyme-6 (Aspergillus sp., Amano), lipáza PEG (teľacia slinná žľaza, Amano) a acyláza Aspergillus sp. (Sigma).
Výhodne sa použije komerčne dostupný acylázový enzým Savinase (NOVO), pretože sa zistilo, že práve tento enzým má rýchlosti biologickej premeny V-chráneného (lN/lÄj-ž-azabicyklop.Ž.ljhept-S-ée-S-ónu vhodné na použitie v priemyselnom meradle. Savinase je proteolytický enzým pripravovaný submerznou fermentáciou alkalofilného druhu Bacillus. Ide o endoproteázu serínového typu. V testoch vykonávaných autormi vynálezu tento enzým pri normálnom použití nemal schopnosť hydrolyzovať racemickú zmes neacylovaného laktámu vzorca (II).
Biologická premena 7V-chráneného (L$',4Ä)-2-azabicyklo[2.2.l]hept-5-en-3-ónu sa bude vhodne uskutočňovať v rozmedzí pH 6 až 11, výhodne 7 až 9. Budú sa výhodne používať teploty v rozmedzí 20 až 50 °C. Najvýhodnejšie je uskutočňovať tento spôsob pri pH približne 8 a teplote približne 30 °C. Hmotnostný pomer prípravku Savinase k substrátu v rozmedzí od 1 : 1 do 10 : 1, napríklad od 2 : 1 do 5 : 1 poskytuje čistú, rýchlu reakciu. Optimálny pomer pre daný enzým je možné ľahko určiť jednoduchým experimentom.
Východiskové zlúčeniny vzorca (V), v ktorých P je terc-butoxykarbonyl, môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho racemického laktámu vzorca (II) spôsobmi, ktoré sú analogické spôsobom opísaným v Taylor a ďalší, Tet. Asymmetry, 4, str. 1117 (1993). Zlúčeniny vzorca (V), v ktorých P znamená formyl alebo nižší alkanoyl, môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho nechráneného racemického laktámu vzorca (II) spôsobmi opísanými v T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981, str. 218 až 287 a J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenam Press, New York, 1973, str. 43 až 49, alebo analogickými spôsobmi.
Zlúčenina vzorca (IV) môže byť ľahko premenená na zodpovedajúcu /V-chránenú aminokyselinu hydrolýzou. Λ'-chráncná aminokyselina môže byť ľahko premenená na zodpovedajúci aminoalkohol vzorca (VI)
HOCfy^/X^NHP \=/ (VI) činidlami schopnými premieňať karboxylové kyseliny na alkoholy, napríklad hydridom hlinitolítnym alebo boranom. Alternatívne je možné zlúčeninu vzorca (IV) priamo premeniť na zodpovedajúci aminoalkohol s otvoreným kruhom vzorca (VI) použitím borohydridu sodného spôsobmi opísanými v Tet. Asymm., 4, str. 1117 (1993).
Nasledujúce príklady sú zamýšľané ako ilustračné a nemajú nijako obmedzovať rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Na schopnosť enantioselektívne hydrolyzovať laktámovou väzbu (±)-íerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu [(V), P = Zerc-butyloxykarbonyl] bolo systematicky testovaných niekoľko hydrolytických enzýmov. Reakcie sa vykonávali pri teplote miestnosti v magneticky miešaných sklenených nádobách (pracovný objem 4 ml) s obsahom racemickej zlúčeniny s koncentráciou 1 mg/ml v 50 % objemových tetrahydrofuránu/50 % objemovým fosfátového pufra (50 mM pH 7) pri teplote miestnos ti. Všetky enzýmy boli pridávané na dosiahnutie konečnej koncentrácie 25 mg/ml. To predstavuje hmotnostný pomer enzýmu k substrátu 25 : 1, ktorý by mal na účely prieskumu detegovať akúkoľvek prípadnú hydrolytickú aktivitu. Banky bez pridaného enzýmu slúžili ako kontroly. Vzorky boli periodicky brané a riedené vodou v pomere 1 : 2 pred analýzou HPLC.
Podmienky HPLC
Kolóna: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický systém pri teplote miestnosti s prietokom 1 tnl/inin. Mobilná fáza: 30 % objemových acetonitrilu s obsahom 0,1 % objemových kyseliny mravčej.
Vlnová dĺžka detekcie 200 nm.
Ukázalo sa, že chemická hydrolýza (±)-Zerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo-[2.2.1]-hept-5-en-2-karboxylátu bola za týchto reakčných podmienok zanedbateľná. Zdalo sa, že niekoľko enzýmov hydrolyzuje racemickú zlúčeninu enantioselektívne za získania (-)-(lR,4S)-Zerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu, ako bolo preukázané negatívnym znamienkom otáčania chirálneho analyzátora (HPLC detektor optickej otáčavosti). Na ďalšie výskumy bol použitý enzým Savinase. Reakčná zmes s obsahom približne 50 % východiskového materiálu bola analyzovaná chirálnou HPLC a zvyšný laktám mal podľa merania enantiomémy prebytok 96,3 %.
Navyše mal zvyšný substrát správnu absolútnu konfiguráciu na syntézu abacaviru.
Chirálna HPLC
Kolóna: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm) Izokratický systém pri 5 °C a prietoku 0,5 ml/min. Mobilná fáza: 2 % objemové izopropylalkohol/heptánu Vlnová dĺžka detekcie: 205 nm
Porovnávací príklad 1
Roztok s obsahom racemického laktámu (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu vzorca (II) s koncentráciou 1 mg/ml (pracovný objem 4 ml) bol vystavený pôsobeniu enzýmu Savinase (firmy NOVO) (25 mg/ml) v zmesi 50 % tetrahydrofurán/50 % fosfátový pufor (50 mM, pH 7). Banka bez pridaného enzýmu slúžila ako kontrola. Periodicky boli odoberané vzorky a riedené v pomere 1 : 2 vodou pred analýzou HPLC.
HPLC
Kolóna: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm)
Izokratický' systém pri teplote miestnosti s prietokom 1 ml/min. Mobilná fáza: 4 % objemové acetonitrilu s obsahom 0,1 % objemových kyseliny mravčej
Vlnová dĺžka detekcie 200 nm.
Po štyroch dňoch inkubácie pri teplote miestnosti nenastala žiadna reakcia.
Príklad 2
Enzým Savinase (30 g, NOVO) bol pridaný k roztoku (500 ml) obsahujúcemu 10 g racemického (±)-Zerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-2-karboxylátu [(V), P = = Zerc-butyloxykarbonyl] v pomere 50 : 50 (objem/objem) tetrahydrofurán/ 50 mM fosfát pri pH 8,0 a teplote 30 °C. Reakcia bola monitorovaná chirálnou HPLC až 2 dni.
Po ukončení reakcie (približne 51 % konverzia, enantiomémy prebytok (-)-(lR,4S)-Zerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylátu >99,8 %) bol enzým odfiltrovaný a pH vyčereného roztoku bolo zvýšené roztokom hydrogenuhličitanu sodného na 9. Roztok bol extrahovaný trikrát 200 ml cyklohexánu. Spojená organická fáza bola spätne extrahovaná 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom premytá 100 ml roztoku soli. Odparenie a sušenie poskytlo voľne sypkú bielu látku (4,2 g, 84 % teoretického izolovaného výťažku). Táto látka bola identifikovaná pomocou NMR ako (-)-(lÄ,4S)-tórc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-2-karboxylát; enantiomémy prebytok bol zistený chirálnou HPLC > 99,8 %.
Chirálna HPLC
Kolóna: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm) Izokratický systém, 0,5 ml/min.
Mobilná fáza: 2 % objemové zmesi izopropylalkohol/heptán Vlnová dĺžka detekcie 205 nm
Teplota 5 °C
Príklad 3
Roztok uvedeného (-)-(17?,4S)-íerc-butyl-3-oxo-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-2-karboxylátu (3,5 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) bol pridaný k suspenzii borohydridu sodného (1,27 g) v metanole (10 ml) a zmes bola miešaná pri približne 20 °C približne 18 hodín. Bolo pridané ďalšie množstvo tetrahydrofúránu (10 ml) a borohydridu sodného (1,27 g) a miešanie pokračovalo ešte približne ďalšie 2 hodiny. Opatrne bola pridaná 2M kyselina chlorovodíková (30 ml) a potom toluén (20 ml). Tieto dve vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná toluénom (2 x x 25 ml). Spojené organické extrakty boli premyté roztokom soli (20 ml), sušené nad síranom sodným a odparené za získania terc-butylesteru kyseliny (1R,4S) (4-hydroxymetyl)-cyklopent-2-en-l-yl-karbamínovej (3,23 g) s enantiomémym prebytkom zisteným chirálnou HPLC 99,2 % ako svetložltej gumy, ktorá bola spektroskopicky a chromatograficky identická s autentickou vzorkou zlúčeniny.
Chirálna HPLC
Kolóna: Chiracel OD-H (25 x 0,46 cm) Prietok: 1,0 ml/min.
Mobilná fáza: 3 % objemové zmesi izopropylalkohol/heptán Vlnová dĺžka detekcie 205 nm
Teplota 35 °C
Príklad 4
Savinase bola testovaná na schopnosť enantioselektívne hydrolyzovať laktámovú väzbu racemického cŕs-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu. Reakcia bola vykonávaná v magneticky miešanej sklenenej nádobke (pracovný objem 4 ml) obsahujúcej 1 mg/ml substrátu v zmesi 50 % objemových tetrahydrofuránu/50 % objemovým fosfátového pufra (50 mM, pH 7) pri teplote miestnosti. Reakcia bola naštartovaná pridaním enzýmu Savinase až do dosiahnutia konečnej koncentrácie 25 mg/ml. Nádobka bez pridaného enzýmu bola použitá ako kontrola. Periodicky boli odoberané vzorky a pred analýzou HPLC riedené vodou v pomere 1 : 2.
HPLC
Kolóna: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm) Izokratický systém pri teplote 20 °C s prietokom 1 ml/min. Mobilná fáze: 5 % objemových acetonitrilu s obsahom 0,1 % objemových kyseliny mravčej.
Vlnová dĺžka detekcie 210 nm.
Chirálna HPLC
Kolóna: Chiralpak AD (25 x 0,46 cm) Izokratický systém pri 20 °C s prietokom 1 ml/min. Mobilná fáza: 2 % objemových zmesi etanol/heptán Vlnová dĺžka detekcie 215 nm
Bolo dokázané, že bez prítomnosti enzýmu bola chemická hydrolýza substrátu za podmienok reakcie zanedbateľná. Dochádzalo však k významnej neenzýmovej hydrolýze substrátu, ak bol z reakčnej zmesi vynechaný tetrahydrofurán. Enzým Savinase hydrolyzoval racemický cis-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón enantioselektívne za získania (-)-(lR,4S)-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-ónu, ako bolo dokázané negatívnym znamienkom otáčavosti zisteným chirálnym analyzátorom a chirálnou analýzou HPLC. Reakčná zmes obsahujúca približne 50 % východiskovej látky bola analyzovaná po dvoch dňoch chirálnou HPLC a ukázalo sa, že zvyškový laktám má v porovnaní s autentickou vzorkou enantiomémy prebytok viac ako 99,8 % so správnou absolútnou konfiguráciou na syntézu abacaviru.
Claims (14)
1. Spôsob výroby v podstate enantioméme čistého .V-chráneného (lÄ,4S)-2-azabicyklo[2.2.l]hept-5-en-3-ónu vzorca (IV) kde P je aktivačná a ochranná skupina, vyznačujúci sa tým, že sa na racemickú zmes A-chráneného (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu vzorca (V) o *j----NP (V), □
kde P je aktivačná a ochranná skupina, pôsobí acylázovým enzýmom a nezreagovaný enantiomér vzorca (IV) sa izoluje z reakčnej zmesi vhodnými spôsobmi.
2. Spôsob enantiomérneho delenia racemickej zmesi A-chráneného (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu vzorca (V) o
kde P je aktivačná a ochranná skupina, pričom sa získa v podstate enantioméme čistý A-chránený (lÄ,4S)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-ón vzorca (IV), vyznačujúci sa tým, že na zmes sa pôsobí acylázovým enzýmom.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že skupina P je acylová alebo oxykarbonylová skupina.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že skupina P je formylová alebo alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že skupina P je alkyloxykarbonylová alebo aralkyloxykarbonylová skupina.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že skupina P je ŕerc-butyloxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina.
7. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že acylázový enzým je odvodený z Bacillus sp.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že acylázovým enzýmom je enzým Savinase.
9. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v zmesi organického rozpúšťadla a vody.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou a použije sa menej ako 70 % objemových vody.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlo miešateľné s vodou sa použije tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán.
12. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v rozmedzí pH 6 až 11 a pri teplote 20 až 50 °C.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri pH približne 8 a teplote približne 30 °C.
14. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že nezreagovaný V-chránený (lÄ,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón vzorca (IV) sa izoluje extrakciou rozpúšťadlom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
| PCT/EP1998/005291 WO1999010519A1 (en) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK184499A3 SK184499A3 (en) | 2000-09-12 |
| SK282782B6 true SK282782B6 (sk) | 2002-12-03 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1844-99A SK282782B6 (sk) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Spôsob výroby v podstate enantiomérne čistého N-chráneného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (sk) |
| EP (1) | EP1003903B1 (sk) |
| JP (1) | JP3565868B2 (sk) |
| KR (1) | KR100479894B1 (sk) |
| CN (1) | CN1133749C (sk) |
| AP (1) | AP1104A (sk) |
| AR (1) | AR016395A1 (sk) |
| AT (1) | ATE233323T1 (sk) |
| AU (1) | AU738897B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810472B1 (sk) |
| CA (1) | CA2295017A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (sk) |
| DE (1) | DE69811677T2 (sk) |
| DK (1) | DK1003903T3 (sk) |
| EA (1) | EA001964B1 (sk) |
| EE (1) | EE03934B1 (sk) |
| ES (1) | ES2193568T3 (sk) |
| GB (1) | GB9717928D0 (sk) |
| HK (1) | HK1025796A1 (sk) |
| HR (1) | HRP990408B1 (sk) |
| HU (1) | HU222657B1 (sk) |
| ID (1) | ID25830A (sk) |
| IL (1) | IL133541A (sk) |
| IN (1) | IN183908B (sk) |
| IS (1) | IS2201B (sk) |
| NO (1) | NO320081B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501880A (sk) |
| PL (1) | PL191108B1 (sk) |
| PT (1) | PT1003903E (sk) |
| RS (1) | RS49542B (sk) |
| SI (1) | SI1003903T1 (sk) |
| SK (1) | SK282782B6 (sk) |
| TR (1) | TR199903210T2 (sk) |
| TW (1) | TW589301B (sk) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1095160T3 (da) * | 1998-07-09 | 2004-05-17 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (1R,4S)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on-derivater |
| DE19962543A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| EP1348765B1 (en) * | 2002-03-28 | 2006-05-24 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| ES2969969T3 (es) | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0424064T3 (da) * | 1989-10-16 | 1995-06-26 | Chiroscience Ltd | Chirale azabicycloheptanoner og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| GB9108384D0 (en) | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-09 HK HK00104972A patent/HK1025796A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6214608B1 (en) | Resolution of racemates of primary and secondary heteroatom-substitued amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| NO327575B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentener eller deres salter og/eller av (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenderivater eller deres salter | |
| Kámán et al. | Enzymatic resolution of alicyclic β-lactams | |
| SK282782B6 (sk) | Spôsob výroby v podstate enantiomérne čistého N-chráneného (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu | |
| US5928933A (en) | Process for the enzymatic resolution of N-(alkoxycarbonyl)-4-ketoproline alkyl esters or N-(alkoxycarbonyl)-4-hydroxyproline alkyl esters using Candida antarctica lipase B | |
| KR20000005286A (ko) | 치료용 아미드의 입체선택성 제조를 위한 효소적 공정 | |
| US20140142337A1 (en) | 1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid amide and salt thereof, and method for producing same | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| US20070077632A1 (en) | Method for preparing (s)-indoline-2-carboxylic acid and (s)-indoline-2-carboxylic acid methyl ester using hydrolytic enzyme | |
| US7439036B2 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid | |
| Ayi et al. | Enzymatic hydrolysis of methyl 3, 3-difluoro-2-amino esters. Synthesis of D-and L-3, 3-difluoro-2-amino acids and their derivatives | |
| US6455302B1 (en) | Method for optically resolving a racemic α-substituted heterocyclic carboxylic acid using enzyme | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
| NL1023767C1 (nl) | Werkwijze voor het scheiden van optische isomeren van een beschermd aminozuur. | |
| JPH05211891A (ja) | 酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法 | |
| JPH0690790A (ja) | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180820 |