NO320081B1 - Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerisk rene N-derivatiserte laktamer og for enantiomerisk opplosning av en racemisk blanding derav. - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerisk rene N-derivatiserte laktamer og for enantiomerisk opplosning av en racemisk blanding derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320081B1 NO320081B1 NO19996368A NO996368A NO320081B1 NO 320081 B1 NO320081 B1 NO 320081B1 NO 19996368 A NO19996368 A NO 19996368A NO 996368 A NO996368 A NO 996368A NO 320081 B1 NO320081 B1 NO 320081B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azabicyclo
- hept
- protected
- reaction
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- -1 N-protected (1R,4S)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one Chemical class 0.000 claims description 16
- 108010020132 microbial serine proteinases Proteins 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims description 9
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 7
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N (1r,4s)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@]2([H])C=C[C@@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N tert-butyl (1s,4r)-2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1C2C=CC1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N (1s,4r)-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@@H]2C(=O)N[C@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- BDGQWQFXNXSLFE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C12NC(C(C=C1)C2)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C12NC(C(C=C1)C2)=O BDGQWQFXNXSLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 108010009355 microbial metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-CRCLSJGQSA-N vince lactam Chemical compound C1[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av enantiomerisk rene N-derivatiserte laktamer og for enantiomerisk oppløsning av en racemisk blanding derav.
Abakavir, en 2-aminopurinnukleosidanalog med følgende struktur (I)
kjent fra EP 0434 450, har potent aktivitet overfor humant immunsviktvirus (HIV) og hepatitt B-virus (HBV).
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992, 589-592, Evans et al. beskriver kjemoenzymatiske synteser av enantiomerer av karbovir.
WO 92/18477 beskriver fremstilling av nye enantiomerer av azabicyklo-heptanoner ved biotransformasjon.
Det eksisterer et behov for å syntetisere store mengder abakavir for kliniske forsøk. I fremtiden, når abakavir er blitt godkjent av nasjonale legemiddellov-givningsdepartementer, vil store mengder av abakavir også være nødvendig for salg som et foreskrevet medikament for behandling av HIV-infeksjoner.
Et viktig trinn ved fremstilling av abakavir er fremstilling av en enantiomerisk ren substituert cyklopentenring. Eksisterende fremgangsmåter er kjente begynnende fra et laktam med formel (II)
EP-A-0424064 beskriver en fremgangsmåte hvori racemisk laktam (II) fremstilt ved omsetning av cyklopentadien med tosylcyanid, kan bli omsatt med laktamaser som tilveiebringer en enkelt cis-enantiomer, eller en blanding av cis-enantiomerer som er anriket med hensyn på én av enantiomerene, av den ring-åpnede forbindelsen (III) sammen med ureagert laktam som er enantiomerisk anriket med hensyn på én eller en annen enantiomer. Vi har nå utviklet en fremgangsmåte som gir stort utbytte og som er kostnadseffektiv for fremstilling av vesentlig enantiomerisk rene mellomprodukter ifølge formel (IV)
hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe, fra deres racemater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av vesentlig enantiomerisk ren N-beskyttet (1 R,4S)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-on med formel (IV) hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe, kjennetegnet ved at en racemisk blanding av N-beskyttet (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (V)
hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe, blir behandlet med et acylaseenzym og ikke-reagert enantiomer ifølge formel (IV) blir isolert fra reaksjonsblandingen ifølge konvensjonelle teknikker.
Vi har nå oppdaget at derivatisering av laktamnitrogenatomet i forbindelsen ifølge formel (II) med en gruppe P (som i formel (V) nedenfor) aktiverer laktambindingen for hydrolyse. Vi har nå overraskende funnet at enzymer som er lettere oppnåelige enn de som er beskrevet i EP-A-0424064 og som fremkommer, under normale betingelser, å ikke ha noen aktivitet i relasjon til laktam ifølge formel (II) beskrevet i EP-A-0424064, kan bli anvendt for å fremstille forbindelser med formel
(IV).
Ifølge ett aspekt av foreliggende oppfinnelse, er det derfor tilveiebragt en fremgangsmåte for enantiomerisk oppløsning av en racemisk blanding av N-beskyttet (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (V)
hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe, for å tilveiebringe vesentlig enantiomerisk ren N-beskyttet (1R,4S)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-on (IV), kjennetegnet ved at blandingen behandles med et acylaseenzym.
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebragt en fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, hvor P er en acyl eller oksykarbonylgruppe.
Det er følgelig foretrukket at aktiverings-/beskyttelsesgruppen er en acyl eller substituert oksykarbonylgruppe. Foretrukne acylgrupper innbefatter formyl eller alkanoylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, spesielt en acetyl-gruppe. Foretrukne substituerte oksykarbonylgrupper vil ha formel ROC(O)-, hvori R kan være en alkyl eller aralkylgruppe. En foretrukket alkyl-gruppe er tert-butyl. En mulig aralkylgruppe er benzyl.
På grunn av at det er oppdaget at vesentlig avbeskyttelse av disse acyl-beskyttede gruppene kan oppstå under vandige betingelser, er det foretrukket at reaksjonen blir utført i en blanding av organisk løsningsmiddel og vann. Det er foretrukket å anvende vannblandbare organiske løsningsmidler, så som cykliske etere, for eksempel tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan. For å minimalisere av-beskyttelsen, er det foretrukket å anvende mindre enn 70% vann, fortrinnsvis rundt 50% eller mindre (i volum). En blanding av tetrahydrofuran og vann på omtrent 50:50 (v/v) har vist seg å være mest egnet.
Når anvendt som ovenfor, kan reaksjonen generelt foregå i en enkelt fase. Det er derimot ingen grunn for hvorfor anvendelse av et organisk løsningsmiddel for å danne et bifasisk system, ikke ville være vellykket, så som med aromatiske hydrokarboner.
Ved fullført reaksjon, kan ureagert og vesentlig enantiomerisk ren N-beskyttet (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on med formel (IV) bli isolert fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker, så som oppløsnings-: middelekstraksjon.
Et antall acylaseenzymer er blitt oppdaget som enantioselektivt hydrolyserer laktambindingen for å etterlate ønsket isomer. Vi har oppdaget enzymer avledet spesielt fra Bacillus sp. for å vise riktig aktivitetsprofil. For eksempel tilveiebringer Subtilisin Carlsberg (ALTUS) N-beskyttet (1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on ((IV), P = tert-butyloksykarbonyl) fra racemisk blanding (V) i et enantiomerisk overskudd på 73%. Andre enzymer innbefatter Bacillus sp. protease, neutrase, Novozym 243, alkalase og Savinase®, og er kommersielt tilgjengelig fra ALTUS og NOVO. Enzymer fra andre kilder som viser enantioselektiv hydrolyse, kan også bli anvendt, så som griseleveresterase (ALTUS), bukspyttkjertellipase fra gris (Biocatalysts), Flavorpro-192 (peptidase, Biocatalysts), Flavorpro-373 (glutaminase, Biocatalysts), Promod-TP (endopeptidase, Biocatalysts), lipase-CE ( Humicola lanuginosa, Amano), protease-M ( Aspergillus sp., Amano), prozym-6 ( Aspergillus sp., Amano), lipase PGE (kalverot og spyttkjertel, Amano) og Aspergillus sp. acylase (Sigma).
Det er foretrukket at det kommersielt tilgjengelig acylaseenzymet Savinase® (NOVO) vil bli anvendt, idet dette spesielt er blitt vist å utvise bioomdanningsrater til N-beskyttet (1S,4R)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on egnet for applikasjoner i industriell skala. Savinase® er et proteolytisk enzym fremstilt ved nedsenket fermentasjon av en alkalofil art av Bacillus. Det er en endoprotease av serintype. I forsøk som vi har utført, har dette enzymet ikke vist noen evne til å hydrolyse re en racemisk blanding av ikke-acylert laktam ifølge formel (II), under normale bruks-betingelser.
Bioomdanning av N-beskyttet (1S,4R)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vil fortrinnsvis bli utført innenfor et pH-område på 6 til 11, fortrinnsvis 7 til 9. En temperatur innenfor området 20 til 50°C vil fortrinnsvis bli anvendt. Det er mest foretrukket å utføre fremgangsmåten ved en pH på omtrent 8 og en temperatur på omtrent 30°C. Et forhold mellom Savinase®:substrat i området fra 1:1 til 10:1, for eksempel fra 2:1 til 5:1 (v/v), danner en ren og hurtig reaksjon. Det optimale forholdet for et gitt enzym, kan lett bli bestemt ut ifra enkel eksperimentering.
Utgangsforbindelsene ifølge formel (V) hvor P er tert-butyloksykarbonyl, kan bli fremstilt fra tilsvarende ubeskyttet racemisk laktam ifølge formel (II) ifølge fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i Taylor et al. Forbind-elsene ifølge formel (V) hvor P er formyl eller lavere alkanoyl, kan bli fremstilt fra det tilsvarende ubeskyttede racemiske laktam ifølge formel (II) ved fremgangsmåter som beskrevet i T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, pp. 218-287 og J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenam Press, New York, 1973, pp. 43-93, eller ved analoge fremgangsmåter.
Forbindelsen ifølge formel (IV) kan lett bli omdannet til tilsvarende N-beskyttet aminosyre ved hydrolyse. N-beskyttet aminosyre kan lett bli omdannet til tilsvarende aminoalkohol med formel (VI) ved reagenser som har evnen til å omdanne karboksylsyrer til alkoholer, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller boran. Alternativt, kan forbindelsen ifølge formel (IV) bli direkte omdannet til den tilsvarende ring-åpnede aminoalkohol med formel (VI), ved anvendelse av natriumborhydrid ifølge fremgangsmåter som beskrevet i Tet. Asymm, 4, p. 1117 (1993).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Flere hydrolytiske enzymer ble screenet for evnen til å hydrolysere laktambindingen til racemisk (+)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat ((V), p = tert-butyloksykarbonyl)) enantioselektivt. Reaksjonene ble utført ved romtemperatur i magnetisk om rørte glassbeholdere (4 ml arbeidsvolum) inneholdende 1 mg/ml racemisk forbindelse i 50% tetrahydrofuran: 50% fosfatbuffer (v/v) (50 mM, pH 7) ved romtemperatur. Hvert enzym ble tilsatt for å tilveiebringe en sluttkonsentrasjon på 25 mg/ml. Dette representerer et 25:1-forhold (v:v) av enzym til substrat som for screeningsformål bør detektere ved mulig hydrolytisk aktivitet. Flasker uten enzym virket som kontroller. Periodisk ble prøver fjernet og fortynnet 1:2 med vann før HPLC-analyse.
HPLC-betingelse:
Kolonne: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm).
Isokratisk ved romtemperatur ved 1 ml/minutt.
Mobil fase: 30% (v/v) acetonitril inneholdende 0,1% (v/v) maursyre. Deteksjonsbølgelengde ved 200 nm.
Det ble vist at kjemisk hydrolyse av (+)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-karboksylat var minimal under reaksjonsbetingelsene. Flere enzymer hydrolysene den racemiske forbindelsen enantioselektivt for tilveiebringing av (-)-(1 R,4S)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat som vist ved et negativt tegn på rotasjon ved kiralyseringsinnretning (HPLC-optisk rotasjons-detektor). Savinase® ble valgt for ytterligere undersøkelser. Reaksjonsblandingen, inneholdende omtrent 50% utgangsmateriale, ble analysert ved kiral HPLC, og gjenværende laktam ble vist å ha et enantiomerisk overskudd på 96,3%.
Gjenværende substrat hadde korrekt absolutt konfigurasjon for syntese av abakavir.
Kiral HPLC:
Kolonne: Chiralcel OD-H (25 x 0,46 cm).
Isokratisk ved 5°C ved 0,5 ml/minutt.
Mobil fase: 2% (v/v) isopropylalkohol/heptan.
Deteksjonsbølgelengde ved 205 nm.
Sammenliqninqseksempel 1
En løsning inneholdende racemisk laktam (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (II) ved 1 mg/ml (4 ml arbeidsvolum), ble behandlet med Savinase®
(oppnåelig fra NOVO) (25 mg/ml) i 50% tetrahydrofuran: 50% fosfatbuffer (50 mM, pH 7). En flaske uten enzym virket som kontroll. Periodisk ble prøver fjernet og fortynnet 1:2 med vann før HPLC-analyse.
HPLC:
Kolonne: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm).
Isokratisk ved romtemperatur ved 1 ml/minutt.
Mobil fase: 4% (v/v) acetonitril inneholdende 0,1% (v/v) maursyre. Deteksjonsbølgelengde ved 200 nm.
Det var ingen reaksjon etter 4 dagers inkubasjon ved romtemperatur.
Eksempel 2
Savinase® (30 g, NOVO) ble tilsatt til en løsning (500 ml) inneholdende 10 g racemisk (+)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat ((V), P = tert-butyloksykarbonyl) i 50:50 (v/v) tetrahydrofuran/50 mM fosfat pH 8, ved 30°C. Reaksjonen ble registrert ved kiral HPLC i opp til 2 dager.
Etter endt reaksjon (ca. 51% omdanning, enantiomerisk overskudd av (-)-(1 R,4S)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat >99,8%), ble enzymet filtrert og pH til den klargjorte løsningen ble øket til 9 med natriumbi-karbonatløsning. Dette ble deretter ekstrahert med 3 x 200 ml cykloheksan. Kombinert organisk fase ble tilbakeekstrahert med 100 ml natriumbikarbonat-løsning og deretter vasket med 100 ml saltvann. Avdampning og tørking ga et frittstrømmende hvitt fast stoff (4,2 g, 84% teoretisk isolert utbytte). Dette ble identifisert som (-)-(1 R,4S)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat ifølge NMR; enantiomerisk overskudd >99,8% ifølge kiral HPLC.
Kiral HPLC:
Kolonne: Chiralcel OD-H (25 x 0,46 cm).
Isokratisk, 0,5 ml/minutt.
Mobil fase: 2% (v/v) isopropylalkohol/heptan.
Deteksjonsbølgelengde ved 205 nm.
Temperatur ved 5°C.
Eksempel 3
En løsning av ovennevnte (-)-(1R,4S)-tert-butyl-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-2-karboksylat (3,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml), ble tilsatt til en suspensjon av natriumborhydrid (1,27 g) i metanol (10 ml), og blandingen ble omrørt ved omtrent 20°C i omtrent 18 timer. En ytterligere mengde tetrahydrofuran (10 ml) og natriumborhydrid (1,27 g) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. 2 molar saltsyre (30 ml) ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av toluen (20 ml). To lag ble separert, og det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med toluen (2 x 25 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (20 ml), tørket over natriumsulfat og avdampet for tilveiebringing av (1 R,4S)-(4-hydroksymetyl)cyklopent-2-en-1 -yl-karbaminsyre-tert-butylester (3,23 g) med et enantiomerisk overskudd på 99,2% ved kiral HPLC som en svak gul gummi, som var spektroskopisk og kromatografisk identisk med en autentisk prøve.
Kiral HPLC:
Kolonne: Chiralcel OD-H (25 x 0,46 cm).
Strømning: 1,0 ml/minutt.
Mobil fase: 3% (v/v) isopropylalkohol/heptan.
Deteksjonsbølgelengde ved 205 nm.
Temperatur ved 35°C.
Eksempel 4
Savinase® ble testet for evnen til å hydrolysere laktambindingen til racemisk cis-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-on enantioselektivt. Reaksjonen ble utført i en magnetisk om rørt glassbeholder (4 ml arbeidsvolum) inneholdende 1 mg/ml substrat i 50% tetrahydrofuran: 50% fosfatbuffer (v/v) (50 mM, pH 7) ved romtemperatur. Reaksjonen ble påbegynt ved tilsetning av Savinase® til en slutt-konsentrasjon på 25 mg/ml. En flaske uten enzym virket som kontroll. Periodisk ble prøver fjernet og fortynnet 1:2 med vann før HPLC-analysene.
HPLC:
Kolonne: Spherisorb C6 (15 x 0,46 cm).
Isokratisk ved 20°C ved 1 ml/minutt.
Mobil fase: 5% /v/v) acetonitril inneholdende 0,1% (v/v) maursyre. Deteksjonsbølgelengde ved 210 nm.
Kiral HPLC:
Kolonne: Chiralpak AD (25 x 0,46 cm).
Isokratisk ved 20°C ved 1 ml/minutt.
Mobil fase: 2% (v/v) etanol/heptan.
Deteksjonsbølgelengde ved 215 nm.
Det ble vist at i fravær av enzym, var kjemisk hydrolyse av substratet neglisjerbart under reaksjonsbetingelsene. Det var derimot en betydelig ikke-enzymatisk hydrolyse av substratet dersom tetrahydrofuran ble utelatt fra reaksjonsblandingene. Savinase® hydrolyserte racemisk cis-2-acetyl-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-on enantioselektivt for å tilveiebringe (-)-(1 R,4S)-2-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on som vist med et negativt tegn på rotasjon ved hjelp av en kiralyseinnretning og ved kiral HPLC-analyse. Reaksjonsblandingen inneholdende omtrent 50% utgangsmateriale, ble analysert ved kiral HPLC etter to dager, og gjenværende laktam ble vist, ved sammenligning med en autentisk prøve, å ha et enantiomerisk overskudd på >99,8% med korrekt absolutt konfigurasjon for syntese av abakavir.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av vesentlig enantiomerisk ren N-beskyttet (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on med formel (IV)
hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe,
karakterisert ved at en racemisk blanding av N-beskyttet (±)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-on (V)
hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe,
blir behandlet med et acylaseenzym og ikke-reagert enantiomer ifølge formel (IV) blir isolert fra reaksjonsblandingen ifølge konvensjonelle teknikker.
2. Fremgangsmåte for enantiomerisk oppløsning av en racemisk blanding av N-beskyttet (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (V)
hvori P er en aktiverende og beskyttende gruppe,
for å tilveiebringe vesentlig enantiomerisk ren N-beskyttet (1 R,4S)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-on (IV),
karakterisert ved at blandingen behandles med et acylaseenzym.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2,
karakterisert ved at P er en acyl eller oksykarbonylgruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at P er en formyl eller alkanoylgruppe med 1 tii 4 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved atPer alkyloksykarbonyi eller aralkyloksykarbonyl-gruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at P er en tert-butyloksykarbonyl eller benzyloksy-karbonylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at acylaseenzymet er avledet fra Bacillus sp.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at acylaseenzymet er Savinase<®>.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at omsetningen blir utført i en blanding av organisk løsningsmiddel og vann.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at det organiske løsningsmiddelet er et vannblandbart organisk løsningsmiddel og mindre enn 70 volum-% vann blir anvendt.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,
karakterisert ved at det vannblandbare organiske løsningsmiddelet er tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at reaksjonen blir utført innenfor et pH-område på 6 til 11 og ved en temperatur på 20 til 50°C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12,
karakterisert ved at reaksjonen blir utført ved en pH på omtrent 8 og en temperatur på omtrent 30°C.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at ikke-reagert N-beskyttet (1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-on ifølge formel (IV) isoleres ved oppløsningsmiddelekstrahering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
| PCT/EP1998/005291 WO1999010519A1 (en) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO996368D0 NO996368D0 (no) | 1999-12-21 |
| NO996368L NO996368L (no) | 2000-02-21 |
| NO320081B1 true NO320081B1 (no) | 2005-10-17 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19996368A NO320081B1 (no) | 1997-08-22 | 1999-12-21 | Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerisk rene N-derivatiserte laktamer og for enantiomerisk opplosning av en racemisk blanding derav. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (no) |
| EP (1) | EP1003903B1 (no) |
| JP (1) | JP3565868B2 (no) |
| KR (1) | KR100479894B1 (no) |
| CN (1) | CN1133749C (no) |
| AP (1) | AP1104A (no) |
| AR (1) | AR016395A1 (no) |
| AT (1) | ATE233323T1 (no) |
| AU (1) | AU738897B2 (no) |
| BR (1) | BR9810472B1 (no) |
| CA (1) | CA2295017A1 (no) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (no) |
| DE (1) | DE69811677T2 (no) |
| DK (1) | DK1003903T3 (no) |
| EA (1) | EA001964B1 (no) |
| EE (1) | EE03934B1 (no) |
| ES (1) | ES2193568T3 (no) |
| GB (1) | GB9717928D0 (no) |
| HK (1) | HK1025796A1 (no) |
| HR (1) | HRP990408B1 (no) |
| HU (1) | HU222657B1 (no) |
| ID (1) | ID25830A (no) |
| IL (1) | IL133541A (no) |
| IN (1) | IN183908B (no) |
| IS (1) | IS2201B (no) |
| NO (1) | NO320081B1 (no) |
| NZ (1) | NZ501880A (no) |
| PL (1) | PL191108B1 (no) |
| PT (1) | PT1003903E (no) |
| RS (1) | RS49542B (no) |
| SI (1) | SI1003903T1 (no) |
| SK (1) | SK282782B6 (no) |
| TR (1) | TR199903210T2 (no) |
| TW (1) | TW589301B (no) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1095160T3 (da) * | 1998-07-09 | 2004-05-17 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (1R,4S)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on-derivater |
| DE19962543A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| EP1348765B1 (en) * | 2002-03-28 | 2006-05-24 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| ES2969969T3 (es) | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0424064T3 (da) * | 1989-10-16 | 1995-06-26 | Chiroscience Ltd | Chirale azabicycloheptanoner og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| GB9108384D0 (en) | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-09 HK HK00104972A patent/HK1025796A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
| NO327575B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentener eller deres salter og/eller av (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenderivater eller deres salter | |
| Houng et al. | Kinetic resolution of amino acid esters catalyzed by lipases | |
| NO320081B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerisk rene N-derivatiserte laktamer og for enantiomerisk opplosning av en racemisk blanding derav. | |
| Kato et al. | First stereoselective synthesis of D-amino acid N-alkyl amide catalyzed by D-aminopeptidase | |
| US5928933A (en) | Process for the enzymatic resolution of N-(alkoxycarbonyl)-4-ketoproline alkyl esters or N-(alkoxycarbonyl)-4-hydroxyproline alkyl esters using Candida antarctica lipase B | |
| US5552318A (en) | Method for preparing optically active amino acids and their esters using wheat germ lipase | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| JPWO2012176715A1 (ja) | １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| EP1536017B1 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid | |
| US20070077632A1 (en) | Method for preparing (s)-indoline-2-carboxylic acid and (s)-indoline-2-carboxylic acid methyl ester using hydrolytic enzyme | |
| US11884623B2 (en) | Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |