CN1133749C - 对映体富集的n-衍生的内酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过用杆菌属衍生的酰基酶处理所述混合物，由其外消旋物制备基本上对映体纯的式(IV)中间体(其中P是活化基团和保护基)的方法。
Description
本发明涉及一种对映体富集的N-衍生的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮类化合物的制备方法。
由EP 0434 450可知，abacavir是一种下列结构式(I)的2-氨基嘌呤核苷类似物，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的潜在活性。
现实需要合成大量abacavir以供临床试验。将来，一旦abacavir被国家药品管理机构批准，作为治疗HIV感染的处方药还需要大量的abacavir。
作为生产abacavir的重要一步，就是制备对映体纯的取代的环戊烯环。现有的公知方法均始于式(II)内酰胺。
EP-A-0424064公开了一种方法，其中通过将环戊二烯与甲苯磺酰基氰化物反应制备外消旋内酰胺(II)，其可以与内酰胺酶反应，得到下列开环化合物(III)的单一一种顺式对映体或者相对于其中一种对映体而言对映体富集的顺式对映体的混合物，以及相对于一种或其它对映体而言对映体富集的未反应内酰胺。
现在，我们已开发了一种高产率并且高效的由其外消旋体制备基本上对映体纯的式(IV)中间体的方法。
其中P是活化基团和保护基
我们现已发现，将带有P基团的式(II)化合物中内酰胺氮原子(如下列式(V))衍生化，可活化所述内酰胺键以进行水解。我们惊奇地发现，比EP-A-0424064中所述酶更容易获得的、并且在正常条件下表现出对如EP-A-0424064所述的式(II)内酰胺无活性的酶，可以用于生产式(IV)化合物。
因此，本发明一方面，提供了一种通过用酰基酶处理所述混合物，对映体拆分N-保护的(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(V)的外消旋混合物，以生成基本上对映体纯的N-保护的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(IV)的方法。
其中P是活化基团和保护基
本发明另一方面，提供了一种上述式(IV)(其中P是活化基团和保护基)基本上对映体纯的N-保护的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其中将上述式(V)(其中P是活化基团和保护基)N-保护的(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的外消旋混合物用酰基酶处理并按常规方法从所述反应混合物中分离出未反应的式(IV)对映体。
优选的是，所述活化基团/保护基是酰基或取代的氧羰基基团。优选的酰基基团包括甲酰基或低级链烷酰基(烷基部分含有例如1-4个碳原子)，特别是乙酰基。优选的取代的氧羰基基团可以是式ROC(O)-，其中R可以是烷基或芳烷基。优选的烷基是叔丁基。芳烷基可能是苄基。
由于我们还发现，这些酰基保护的化合物基本上可在含水条件下进行脱保护，因此，优选的是，所述反应可在有机溶剂和水的混合物中进行。优选的是，使用水可混溶的有机溶剂，例如环醚如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷。为了使脱保护减至最小程度，优选的是使用小于70％的水，更优选50％左右或者更低(体积比)。现已发现，最适宜的是约50∶50(v/v)四氢呋喃和水的混合物。
当如上使用时，所述反应可在单相中进行。但是，没有理由认为使用有机溶剂形成的两相系统会是不成功的，例如用芳香烃。
反应完成后，可用常规方法，例如溶剂萃取法，从所述反应混合物中分离出未反应物和式(IV)基本上对映体纯的N-保护的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
现在已经发现了大量可对映体选择性水解所述内酰胺键以生成所需异构体的酰基转移酶。我们现在已经发现了由杆菌属衍生的酶，特别是体现在活性方面，例如枯草杆菌蛋白酶(Subtilisincarlsberg)(ALTUS)以对映体过量73％由所述外消旋混合物(V)中生成N-保护的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮[(IV)，P＝叔丁氧羰基]。其他的酶包括杆菌属蛋白酶、Neutrase、Novozyme 243、Alcalase和Savinase以及由ALTUS和NOVO市售获得的酶。由其他来源获得的具有对映体选择性水解作用的酶也可以使用，例如猪肝酯酶(ALTUS)、猪胰脂酶(Biocatalysts)、Flavorpro-192(肽酶，Biocatalysts)、Flavorpro-373(谷氨酰胺酶，Biocatalysts)、Promod-TP(肽链内切酶，Biocatalysts)、脂酶-CE(Humicolalanuginosa，Amano)、蛋白酶-M(曲霉属，Amano)、曲酶生成酶-6(曲霉属，Amano)、脂酶PGE(腓肠根和唾液腺，Amano)和曲霉属酰基酶(Sigma)。
特别是现已发现，在此优选使用市售的酰胺酶Savinase(NOVO)表现出N-保护的(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的生物转化率适于工业规模上应用。Savinase是一种经嗜碱芽孢杆菌属(alkalophilic species of Bacillus)浸入发酵制备的蛋白分解酶，它是一种丝氨酸型内切蛋白酶。在我们所进行的试验中，在通常使用的条件下，该酶没有表现出任何能水解式(II)未酰化的内酰胺外消旋混合物的能力。
N-保护的(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的生物转化较理想地是在pH6-11，优选7-9范围内进行。优选使用的温度范围在20-50℃。最优选的方法是在pH约为8和温度约为30℃下进行。Savinase∶底物的比例范围为1∶1-10∶1，例如2∶1-5∶1(w/w)将获得完全、迅速的反应，对于所述酶的最佳比例可通过简单试验容易地测定。
其中P是叔丁氧羰基的式(V)起始化合物可由相应的未被保护的式(II)外消旋内酰胺按照Taylor等人在Tet.Asymmetry，4，p.1117(1993)中所述相似方法制备。其中P是甲酰基或低级链烷酰基的式(V)化合物可由相应的未被保护的式(II)外消旋内酰胺按照T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，NewYork，1981，pp.218-287和J.F.W.McOmie，“Protective Groupsin Organic Chemistry”，Plenam Press，New York，1973，pp.43-93所述方法或相似方法制备。
所述式(IV)化合物可容易地经水解转变成相应的N-保护的氨基酸。用能够将羧酸转变成醇的试剂，例如氢化锂铝或硼烷，可将所述N-保护的氨基酸容易地转变成相应的式(VI)氨基醇。
另外，按照例如Tet.Asymm，4，p.1117(1993)所述方法，式(IV)化合物可直接转变成相应的式(VI)开环氨基醇。
下列实施例仅试图阐明本发明，而对本发明保护范围不起任何限定作用。
实施例1
筛选几种能对映体选择性水解外消旋(±)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯[(V)，P＝叔丁氧羰基]内酰胺键的水解酶。室温下，在机械搅拌下的含有1mg/ml所述外消旋化合物在50％四氢呋喃∶50％磷酸盐缓冲液(v/v)(50mM pH7)中的溶液的玻璃瓶(4ml工作体积)中室温下进行反应。加入每种酶，使最终浓度达到25mg/ml，这表明，酶与底物的比为25∶1(w∶w)，从筛选目的上讲，这应当能检测到任何可能的水解活性。将不含酶的烧瓶用作对照。定期地取出样品并在进行hplc分析之前用水1∶2稀释。
hplc条件：
柱：Spherisorb C6(15×0.46cm)
室温1ml/min下平衡
流动相：30％(v/v)含0.1％(v/v)甲酸的乙腈
检测波长200nm。
检测表明，在反应条件下，(±)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯的化学水解作用可忽略不计。Chiralyser(HPLC光学旋光检测仪)测得旋光性为负号，表明几种酶对映体选择性地水解所述外消旋化合物，得到(-)(1R，4S)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯。选择Savinase做进一步研究。将含有约50％所述原料的反应混合物经手性hplc分析，残余的内酰胺显示，其对映体过量96.3％。
另外，残余底物具有合成abacavir的正确绝对构型。
手性hplc：
柱：Chiralcel OD-H(25×0.46cm)
5℃ 0.5ml/min下平衡
流动相：2％(v/v)异丙醇/庚烷
检测波长205nm。
对比实施例1
在50％四氢呋喃∶50％磷酸盐缓冲液(50mM，pH7)中，以1mg/ml(4ml工作体积)用Savinase(由NOVO获得)处理含有外消旋内酰胺(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(II)的溶液。将不含酶的烧瓶用作对照。定期地取出样品并在进行hplc分析之前用水1∶2稀释。
hplc条件：
柱：Spherisorb C6(15×0.46cm)
室温1ml/min下平衡
流动相：4％(v/v)含0.1％(v/v)甲酸的乙腈
检测波长200nm。
室温下培养4天后，无反应。
实施例2
30℃下，将Savinase(30g，NOVO)加入到含有10g外消旋(±)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯[(V)，P＝叔丁氧羰基]的50∶50(v/v)四氢呋喃/50mM磷酸盐缓冲液(pH8.0)溶液中。所述反应用手性HPLC监测至多2天。
反应完成后(转化率约51％，(-)(1R，4S)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯的对映体过量＞99.8％)，将所述酶过滤，用碳酸氢钠溶液将澄清溶液的pH升至9。然后，将其用3×200ml己烷萃取。合并的有机相用100ml碳酸氢钠溶液反萃取，随后用100ml盐水洗涤。蒸发并干燥，得到可自由流动的白色固体(4.2g，理论上分离产率的84％)。NMR鉴定其为(-)(1R，4S)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯；手性HPLC测得对映体过量＞99.8％。
手性hplc：
柱：Chiralcel OD-H(25×0.46cm)
平衡，0.5ml/min
流动相：2％(v/v)异丙醇/庚烷
监测波长205nm
温度5℃。
实施例3
将上述(-)(1R，4S)3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯(3.5g)的四氢呋喃(10ml)溶液加入到硼氢化钠(1.27g)的甲醇(10ml)悬浮液中并将混合物于约20℃下搅拌约18小时。再加入一定量的四氢呋喃(10ml)和硼氢化钠(1.27g)并再继续搅拌约2小时。小心地加入2摩尔盐酸(30ml)，随后加入甲苯(20ml)。将两层分层，水层进一步用甲苯(2×25ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到浅黄色胶状(1R，4S)(4-羟甲基)-环戊-2-烯-1-基氨基甲酸叔丁基酯(3.23g)，手性hplc测得对映体过量为99.2％，光谱和色谱与真实样品相同。
手性hplc：
柱：Chiralcel OD(25×0.46cm)
流速：1.0ml/min
流动相：3％(v/v)异丙醇/庚烷
检测波长205nm
温度35℃。
实施例4
对Savinase对映体选择性水解外消旋顺式-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的内酰胺键的能力进行试验。室温下，在机械搅拌下的含有1mg/ml底物的50％四氢呋喃∶50％磷酸盐缓冲液(v/v)(50mM，pH7)溶液的玻璃瓶(4ml工作体积)中进行反应。通过加入Savinase使最终浓度达到25mg/ml开始反应。将不含酶的烧瓶用作对照。定期地取出样品并在进行hplc分析之前用水1∶2稀释。
hplc条件：
柱：Spherisorb C6(15×0.46cm)
20℃ 1ml/min下平衡
流动相：5％(v/v)含0.1％(v/v)甲酸的乙腈
检测波长210nm。
手性hplc：
柱：Chiralpak AD(25×0.46cm)
20℃ 1ml/min下平衡
流动相：2％(v/v)乙醇/庚烷
检测波长215nm。
检测表明，在无酶存在的情况下，所述底物在反应条件下的化学水解作用可忽略不计。但是，如果在反应混合物中省略四氢呋喃，则存在有明显的底物的非酶水解作用。Chiralyser和手性hplc分析显示旋光性为负号，表明Savinase可对映体选择性地水解外消旋顺式-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮化合物，得到(-)(1R，4S)2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。2天后，对含有约50％所述原料的反应混合物进行手性hplc分析，残余的内酰胺显示，与真实样品相比，其对映体过量＞99.8％，具有合成abacavir的正确绝对构型。
Claims (16)
1.一种对映体拆分N-保护的(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的外消旋混合物(V)的方法，
该方法包括，通过用对映体选择性水解外消旋混合物(V)的内酰胺键的酰基转移酶处理所述混合物
以生成基本上对映体纯的N-保护的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(IV)，
其中P是活化基团和保护基。
2.权利要求1的方法，还包含以下步骤：
以常规方法从所述反应混合物中分离出未反应的式(IV)对映体。
3.权利要求1或2的方法，其中P是酰基或氧羰基基团。
4.权利要求1或2的方法，其中P是含有1-4个碳原子的链烷酰基。
5.权利要求1或2的方法，其中P是甲酰基。
6.权利要求1或2的方法，其中P是烷氧羰基或芳烷氧羰基基团。
7.权利要求6的方法，其中P是叔丁氧羰基或苄氧羰基基团。
8.权利要求1或2的方法，其中所述酰基转移酶是由杆菌属(Bacillussp.)衍生的。
9.权利要求8的方法，其中所述酰基转移酶是Savinase。
10.权利要求1或2的方法，其中所述反应在有机溶剂和水的混合物中进行。
11.权利要求10的方法，其中所述有机溶剂是水可混溶的，以体积计，采用少于70％的水。
12.权利要求9的方法，其中所述水可混溶的有机溶剂是四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷。
13.权利要求1或2的方法，其中所述反应在pH范围为6-11和20-50℃温度下进行。
14.权利要求13的方法，其中所述反应在pH为7至9的范围内进行。
15.权利要求13的方法，其中所述反应在pH为8和温度为30℃下进行。
16.权利要求1或2的方法，其中所述未反应的式(IV)N-保护的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮经溶剂萃取法分离。
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