KR20040042666A - 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 - Google Patents

효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소적 방법에 의한 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올 ((R)-2-amino-1-butanol)의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 수용액상에서 라세믹체로 존재하는 2-아미노-1-부탄올의 에스테르 화합물을 가수분해 효소를 이용하여 선택적으로 가수분해하는 효소적 방법에 의한 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 가수분해 효소를 사용하여 간단한 방법으로 높은 광학순도를 갖는 광학활성 화합물을 제조할 수 있어 산업상 매우 유용하다.

Description

효소적 방법에 의한 광학활성 (Ｒ)-2-아미노-1-부탄올의 제조방법{Method for preparing an optically active (R)-2-amino-1-butanol by enzymatic method}
본 발명은 효소적 방법에 의한 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 라세믹 2-아미노-1-부탄올의 에스테르 화합물을 버퍼(buffer)용액에 용해시킨 후, 미생물 유래의 가수분해 효소를 작용시켜 하나의 에스테르를 선택적으로 가수분해시키는 효소적 방법에 의한 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올의 제조방법에 관한 것이다.
라세믹 2-아미노-1-부탄올은 (S)-2-아미노-1-부탄올과 (R)-2-아미노-1-부탄올이 반반씩 존재하고 있다. 이중 (S)-2-아미노-1-부탄올은 결핵치료제인 에탐부톨(Ethambutol)의 중간체로 사용되고 있으며, (R)-2-아미노-1-부탄올 또한 의약용 중간체로 유용할 것으로 판단된다.
라세믹 2-아미노-1-부탄올로부터 (S)-2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법은 많이 알려져 있다. 예를 들어, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid)사가 1976년 발표한 미국특허 제3,944,619호에는 L-(+)-타르타르산을 이용하여 라세믹 2-아미노-1-부탄올로부터 (S)-2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 재결정 방법이 복잡할 뿐만 아니라, 수율이 낮고, L-(+)-타르타르산과 (S)-2-아미노-1-부탄올 타르타르산염의 용해도 차가 크지 않아 두 물질을 분리하기 어려운 단점이 있다. 또한, 타르타르산염은 흡습성이 매우 강하여 다루기 어려운 단점이 있다.
니폰 소다(Nippon Soda)사의 영국 공개특허 제1471838호에는 d-N-벤조일-트랜스-2-아미노사이클로헥산 카르복실산(d-N-benzoyl-trans-2-aminocyclohexane carboxylic acid)과 l-N-벤조일-트랜스-2-아미노사이클로헥산 카르복실산(l-N-benzoyl-trans-2-aminocyclohexane carboxylic acid)을 이용하여 라세믹 2-아미노-1-부탄올로부터 각각의 광학활성 이성질체인 (S)-2-아미노-1-부탄올과 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법 역시 약 10여 단계에 이르는 복잡한 재결정 과정을 반복해야 하므로 효율성이 떨어지며, 그 결과 만들어지는 (S)-2-아미노-1-부탄올 및 (R)-2-아미노-1-부탄올의 광학순도가 92∼94%ee로서 광학순도가 높지 않은 단점이 있다.
한편, 상기 공정들과는 다르게, 리파제 효소를 사용하여 라세믹 화합물을 분리하는 공정이 개발되었다. 프랜칼란시(Francalanci) 및 쎄스티(Cesti) 등은 라세믹 2-아미노-1-부탄올로부터 라세믹 2-아미노-N-에톡시카보닐-1-부탄올 (2-amino-N-ethoxycarbonyl-1-butanol)을 합성한 후, 돼지 췌장 유래의 리파제 (Porcine pancreatic lipase)를 이용하여 에틸 아세테이트(ethyl acetate)와 반응시켜 (S)-2-아미노-N-에톡시카보닐-1-부탄올 및 (R)-2-아미노-N-에톡시카보닐-1-부탄올 아세테이트를 합성한 후, 이로부터 (S)-2-아미노-1-부탄올 및 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조하였다. (S)-2-아미노-1-부탄올의 광학순도는 98.4%ee, (R)-2-아미노-1-부탄올의 광학순도는 60%ee를 나타내었다. 이때, 효소의 기질을 라세믹 2-아미노-N-벤질옥시카보닐-1-부탄올로 변경하여 반응한 결과 생성된 (R)-2-아미노-1-부탄올의 광학순도는 90.4%ee를 나타내었다(유럽 공개특허 제0222561호, J. Org. Chem.,52(23), pp.5079-82,1987).
또한, 프랜칼란시(Francalanci) 및 쎄스티(Cesti) 등은 라세믹 2-아미노-N-에톡시카보닐-1-부탄올 아세테이트를 역시 돼지 췌장 유래의 리파제를 이용하여 선택적으로 가수분해하여 (S)-2-아미노-1-부탄올과 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법도 발표하였는데, 이때 (S)-2-아미노-1-부탄올의 광학순도는 99.2%ee, (R)-2-아미노-1-부탄올의 광학순도는 75%ee를 나타내었다(유럽 공개특허 제0239122호, J. Org. Chem.,52(23), pp.5079-82,1987).
그 외, 일본의 치소(Chisso)사는 아미노아실라제(aminoacylase) 보유 미생물을 이용한 (S)-2-아미노-1-부탄올의 제조방법을 개발하였고(일본 공개특허 제58-198296호), 베비나카티(Bevinakatti) 등은 리파제(Porcine pancreatic lipase)를 이용하여 라세믹 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올(N,O-diacetyl-2-amino-1-butanol)을 트랜스에스테르화 반응시켜 광학활성 2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법을 개발하였으며(Tetrahedron: Asymmetry, 1(9), 583-6, 1990), 고터(Gotor) 등은 리파제(Porcine pancreatic lipase)를 이용하여 라세믹 2-아미노-1-부탄올을 아실화 반응시켜 광학활성 2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법을 개발하였다(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 21, 2885-9, 1992).
상기에 언급된 방법들은 모두 결핵치료제인 에탐부톨의 중간 원료인 (S)-2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법들이며, (R)-2-아미노-1-부탄올을 고순도로 제조하는 방법은 발표된 바가 없다. 위에서 언급한 기술 중 니폰 소다(Nippon Soda)사의 기술과 프랜칼란시(Francalanci)사 등이 발표한 기술(유럽 공개특허 제0222561호)에서 (R)-2-아미노-1-부탄올은 90% 이상의 광학순도로 얻어질 수 있지만, 실제 의약 중간체로 사용하기에는 광학순도가 너무 낮은 단점이 있다.
따라서, 상기와 같은 이유로 간단한 공정을 이용하여 경제적으로 우수하며, 98% 이상의 광학순도가 높은 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올을 생산할 수 있는 공정의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 적합한 효소 또는 미생물로 라세믹 2-아미노-1-부탄올의 에스테르 화합물을 처리하면, 높은 광학순도의 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 가수분해 효소를 이용하여 라세믹 2-아미노-1-부탄올의 에스테르 화합물로부터 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 pH 6∼9의 버퍼용액 존재하에서, 미생물 유래의 가수분해 효소를 이용하여 라세믹 2-아미노-1-부탄올의 에스테르 화합물을 선택적으로 가수분해시키는 것으로 구성된다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 기질인 라세믹 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올(N,O-diacetyl-2-amino-1-butanol)을 pH 6∼9의 버퍼용액에 적절히 용해시킨 후, 효소와 기질의 비율을 1 : 10 ∼ 10 : 1로 하여 리조퍼스(Rhizopus) 속 또는 캔디다(Candida) 속 미생물 유래의 가수분해 효소를 별도의 처리 공정 없이 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 20∼40℃의 온도에서 100∼300rpm으로 교반시켜 (S)-이성질체만을 선택적으로 가수분해시킴으로서 광학활성을 갖는 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조한다.
본 발명의 반응 공정은 하기 반응식 1과 같다.
본 발명에 사용되는 가수분해 효소는 리조퍼스(Rhizopus) 속 또는 캔디다 (Candida) 속 미생물로부터 얻어지며, 상기 효소는 분말이나 액상 또는 담체로 고정화된 것 또는 효소를 함유하는 생물세포 및 고정화된 생물세포이다.
상기 리조퍼스(Rhizopus) 속 미생물로는 리조퍼스 오리재(Rhizopusoryzae) 가 있으며, 캔디다(Candida) 속 미생물로는 캔디다 루고사(Candidarugosa)가 바람직하다.
상기 가수분해 효소는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 효소는 예를 들어, 아마노(Amano)사의Ppeptidase R(프로테아제)과 유로파(Europa)사의 Europa Esterase 2(Cr/F5)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 효소 반응 온도는 선택된 효소의 활성온도에 따라 변화되므로 특별히 제한 받지는 않으나, 바람직한 반응 온도는 20∼40℃가 적당하며, 상기 온도가 20℃ 미만이면 반응 속도가 너무 늦어지는 단점이 있고, 40℃를 초과하면 광학순도가 떨어지는 문제가 있다. 또한, 효소 반응시의 pH는 pH 6∼9의 범위가 적당하며, 상기 범위를 벗어날 경우 반응 속도 및 광학순도가 떨어지는 문제점이 있고, 가수분해 반응시 효소와 기질의 비율은 1 : 10 ∼ 10 : 1이 적당하며, 상기 효소와 기질의 비율이 상기 범위를 벗어나면 반응 속도가 느려지거나 사용되는 효소의 양이 너무 많아 경제성이 떨어지는 문제점이 있다.
본 발명에 따라 제조된 광학 활성의 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올의 분석 조건 및 방법은 기체크로마토그래피를 이용하여 아래와 같이 분석할 수 있다.
수펠코사의 키랄 칼럼인 CP-Chirasil-Dex CB 칼럼(길이 25m, 내경 0.25mm)을 100℃에서 5분간 가열하고, 5℃/분의 속도로 200℃까지 증가시킨 후, 200℃에서 15분간 정지시킨다. 담체(carrier)로 헬륨기체를 1.4㎖/분의 속도로 흘리고, 250℃에서 FID(Flame Ionization Detector)를 사용하여 검출하면, (S)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올은 19.3분, (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올은 19.5분에서 검출된다. 가수분해 반응의 결과 생성된 N-아세틸-2-아미노-1-부탄올의 경우 20.1분에서 검출되며, 이 경우 (S)-이성질체와 (R)-이성질체가 구별되지는 않는다.
이하 실시 예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만 하기 예에본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
50g의 2-아미노-1-부탄올을 5ℓ의 디클로로메탄에 녹인 혼합물에 114g의 트리메틸아민 및 115g의 무수초산을 차례로 넣어준 후 상온에서 교반하였다. 반응이 끝나면 물을 넣고 추출하고, 유기층에 MgSO4를 넣어 상기 물을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 증류시킨 후 87.2g의 흰색 고체인 라세믹 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올을(수율 92%)을 회수하였다.
실시예 2
100mM 인산용액(pH 7.0) 5㎖에 실시예 1에서 얻은 라세믹 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올 0.1g을 넣고 pH를 7.0으로 조정한 다음, 미생물 또는 동물 유래의 가수분해 효소 0.5g을 넣고 30℃에서 반응을 수행하였다. 반응액 0.5㎖를 취해 1㎖의 에틸 아세테이트로 반응물을 추출해 위에서 언급한 분석방법으로 기체크로마토그래피에서 분석한 결과 하기 표 1과 같은 결과를 얻었다.
효소 미생물 광학순도(%ee) N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올의 절대배열 비 고
프로테아제 Rhizopusoryzae 100 S
Aspergillusniger 0 100% 가수분해
Aspergillusoryzae 0 100% 가수분해
리파아제 Pseudomonascepacia 0 100% 가수분해
Candida antarctica 0 100% 가수분해
Alcaligenes sp. 0 100% 가수분해
에스테라제 Candidarugosa 91.2 S
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 리조퍼스 오리재(Rhizopusoryzae) 유래의 프로테아제 및 캔디다 루고사(Candidarugosa) 유래의 에스테라제는 (S)-이성질체만을 선택적으로 가수분해시킨 반면, 그 외의 가수분해 효소는 선택성이 없었다. 또한, 상기 표 1에 표시된 효소 외에 약 60종의 가수분해 효소를 이용하여 실험을 하였으나 대부분 선택성이 없는 것으로 나타났다.
실시예 3
실시예 2에서 선정된 효소 중 리조퍼스 오리재(Rhizopusoryzae) 유래의 프로테아제를 이용하여 다음과 같은 반응을 수행하였다. 100mM 인산용액(pH 7.0) 400㎖에 라세믹 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올 40g(10% w/v)을 넣고 pH를 7.0으로 조정한 다음, 상기 프로테아제 40g을 넣은 후 30℃에서 반응을 수행하였다. 반응 중의 pH는 20% 수산화나트륨용액을 이용하여 6.5∼7.5로 유지시켰다. 일정 시간마다 반응 샘플을 채취하여 반응 진행 상황을 분석하였다. 47시간 반응 후 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올의 광학순도가 98.0%ee 이상 도달하였을 때, 반응을 중단시킨 후 반응액에 디클로로메탄(CH2Cl2)을 첨가하여 가수분해되지 않고 남아있는 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올을 추출하였다. 상기 추출과정을 4회 반복하여 유기 용매층을 따로 분리하고 감압증류로 디클로로메탄을 제거한 결과, 12.5g의 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올(수율 31.3%)을 회수하였다. 이 중 일부를 칼럼으로 정제한 후 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올의 광학순도를 측정한 결과 99.1%이었다.
실시예 4
실시예 3에서 얻어진 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올 10g을 1N 염산용액에 넣고 환류시켰다. 반응이 끝난 뒤 반응물에 디클로로메탄을 넣고 추출한 다음, 유기 용매층을 감압 증류하여 (R)-O-아세틸-2-아미노-1-부탄올이 얻어지면, 이를 메탄올에 녹인 후, K2CO313g을 넣고 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 K2CO3를 제거하고 4.2g의 (R)-2-아미노-1-부탄올(수율: 82%)을 얻었다. 이를 (R)-2-아미노-1-부탄올을 폴라리미터(Polarimeter)를 이용하여 광회전도(optical rotation)를 측정한 결과 [α]D 25= 12.38 (c=2 in ethanol)이었다. 이는 광학순도 99.1%ee에 해당하는 값이다.
실시예 5
실시예 3의 조건 중 프로테아제 대신 캔디다 루고사(Candidarugosa) 유래의 에스테라제를 사용하여 반응을 실시하였다. 100mM 인산용액(pH 7.0) 130㎖에 라세믹 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올 13g(10% w/v)을 넣고 pH를 7.0으로 조정한 다음, 상기 에스테라제 13g을 넣고 30℃에서 반응을 수행하였다. 반응 중의 pH는 20% 수산화나트륨용액을 이용하여 6.5∼7.5로 유지시켰다. 일정 시간마다 반응 샘플을 채취하여 반응 진행 상황을 분석하였다. 72시간 반응 후 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올의 광학순도가 90.5%ee에 도달하였을 때, 반응을 중단시킨 후 반응액에 디클로로메탄(CH2Cl2)을 첨가하여 가수분해되지 않고 남아있는 N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올을 추출하였다. 상기 추출과정을 4회 반복하여 유기용매 층을 따로 분리하고 감압증류로 디클로로메탄을 제거한 결과, 1.6g의 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올(수율 12.3%)을 회수하였다. 광학순도 90.5%ee의 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올 1.6g을 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether)로 재결정한 결과, 광학순도 99.3%ee의 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올 1.24g(재결정 수율 77.3%)을 얻을 수 있었다. 여기서 얻어진 (R)-N,O-디아세틸-2-아미노-1-부탄올을 실시예 4와 같은 방법으로 처리하여 0.5g의 (R)-2-아미노-1-부탄올(수율: 80%)을 얻었다. 이 (R)-2-아미노-1-부탄올을 폴라리미터(Polarimeter)를 이용하여 광회전도(Optical rotation)를 측정한 결과 [α]D 25= 12.4 (c=2 in ethanol)이었다. 이는 광학순도 99.2%ee에 해당하는 값이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 가수분해 효소를 이용하여 간단한 방법으로 높은 광학순도의 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올을 제조할 수 있으며, 특히 효소를 이용하여 복잡한 재결정 과정 없이 한번에 98% 이상의 높은 광학순도를 달성할 수 있기 때문에 산업적으로 매우 유용하다.

Claims (7)

  1. pH 6∼9의 버퍼용액 존재하에서, 미생물 유래의 가수분해 효소를 이용하여 라세믹 2-아미노-1-부탄올의 에스테르 화합물을 선택적으로 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 효소적 방법에 의한 광학활성 (R)-2-아미노-1-부탄올의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가수분해 효소는 분말, 액상 또는 담체로 고정화된 것으로서 미생물 유래의 프로테아제 또는 에스테라제인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 미생물은 리조퍼스 속(Rhizopus sp.) 또는 캔디다 속(Candida sp.) 미생물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 리조퍼스 속 미생물은 리조퍼스 오리재(Rhizopusoryzae)인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 캔디다 속 미생물은 캔디다 루고사(Candidarugosa) 인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 가수분해 반응의 온도는 20∼40℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 가수분해 반응시 효소와 기질의 비율은 1 : 10 ∼ 10 : 1인 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200453565Y1 (ko) * 2011-01-21 2011-05-16 주식회사 협진아이엔씨 탄성지지 오 삽입 방지구조를 갖는 전자기기용 커넥터
KR200458088Y1 (ko) * 2009-07-23 2012-01-18 주식회사 하엠 플러그 커넥터 및 이에 구비되는 에스-타입의 웨이퍼 하우징

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