PT99386B

PT99386B - Processo para a preparacao de 1-aril-imidazois e de composicoes pesticidas que os contem

Info

Publication number: PT99386B
Application number: PT99386A
Authority: PT
Inventors: Philip Reid Timmons; David Neal Sinodis; Lee S Hall; Gail Scotton Powell; Tai-Teh Wu; David Teh-Wei Chou; Peter Wyatt Newsome
Original assignee: Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1999-04-30
Also published as: AU655204B2; NZ240412A; HUT59563A; DE69132687D1; EP0484165B1; PL168473B1; CA2053716C; BR9104749A; MA22334A1; BG60966B1; SK280538B6; IL99735A0; HU214937B; ZW14791A1; OA09901A; RU2072992C1; PL292211A1; US5223525A; CN1061965A; ECSP910787A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-ARIL-IMIDAZCJlS E DE COkrOSIçOES FSSTICIDAS QUE

OS CONTÊM

1. Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a novos 1-aril-imidazóis e aos processos para preparar e utilizar estes compostos.

A presente invenção refere-se ainda ás composições desses com postos e aos métodos de utilização desses compostos para o con trôlo de pragas de artrópodes, nemítodos, helmintss ou protozoários. Em particular, refere-se à aplicação desses compos* tos ou das suas composições na agricultura e aos métodos de uti lização, partícularmente como pesticidas, para controlar artró podes, especialmente os ácaros ou os insectos das folhas ou do solo, sem provocar danos às plantas da cultura.

2. Descrição da Técnica Afim

Existem diversos compostos de imidazol substituídos que são conhecidos pelo facto de exibirem alguns tipos diferentes de actividade pesticida, ineliaindo a actividade como her bicidas, como reguladores do crescimento das plantas, como fun gicidas, como nematocidas, insecticidas e biocidas. Entre as principais publicações referem-se as seguintes: o pedido de pat«|i tò d· inveniçijfceuropeJlt 119 2yPG6lA que descreve 1-aril-imidazóis co mo insecticidas que são insubstltuídos nas posições 2 e 4 do núcleo imidazol, os quais possuem adicionalmente um segundo substituinte fenilo na posição 5; a patente de invenção norte-americana NQ 4755213 que descreve 1-aril-imidazóis como reguladores do crescimento das plantas os quais também são insubstituídos nas posições 2 e 4 do núcleo imidazol e adicionalmente substituídos por um grupo carboxamida (aminocarbonilo) na posição 5; os pedidos de patentes de invenção europeias NQ 277384A e 289066A que des^ crevem 1-aril-imidazóis como herbicidas que são apenas substi. tuidos nas posiçoes 2 e 5 e ainda insubstituídos na posição 4 do núcleo imidazol. Existem outros imidazóis substituídos na posição 1 que se encontram descritos como insecticidas, no p£ dido de patente de invenção europeia NQ 289919A, sendo neste caso o substituinte na posição 1 um grupo aralquilo ou aralco xi (isto é, um grupo alquilo ou alcoxi estabelecendo a ligação entre os núcleos imidazol e arilo). 0 pedido de patente de invenção europeia NQ 283173A descreve como insecticidas, etc., os compostos 2-aril-imidazóis nos quais o núcleo arilo está li gado ao núcleo imidazol por um átomo de carbono (posição 2) em vez de um átomo de azoto e o átomo de azoto na posição 1 é substituído por um átomo de hidrogénio ou, eventualmente, por um grupo alquilo substituído. 0 pedido de patente de invenção australiana N2 8812-883A descreve como fungicidas, insecticidas, nematocidas, etc., compostos de imidazol os quais podem ser sub£ tituidos nas posições 4 ou 5 ou simultaneamente nas posições 4 e 5 do núcleo imidazol (isto é, ligação ao átomo de carbono em vez do átomo de azoto) por um anel fenilo, eventualmente substituído e são substituídos no átomo de azoto da posição 1 por um átomo de hidrogénio ou por um grupo sulfonilo.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos 1-aril-imidazol que exibem evidentes propriedades pesticidas, especial mente como insecticidas ou como miticidas ou ambas.

Estes compostos, incluindo os seus estereoisómeros, por exemplo, diastereómeros e isómeros ópticos, são compostos pesticidas muitíssimo activos, particularmente como insecticidas e miticidas, e possuem boas propriedades de segurança duran te o seu manuseamento, utilização ou aplicação. São de particular interesse os compostos pesticidas muitíssimo activos que são seguros para os seres humanos ou para o ambiente. Esses compostos possuem a fórmula geral,

X

N *2 *3

II) na qual

X representa um grupo de fórmula geral S(0) R₁ na qual o símbolo representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e átomos de car bono os quais são insubstituídos ou halogeno-substituí dos por um ou vários átomos de halogeneo, os quais são iguais ou diferentes, ate à substituição total do gru po alquilo; e o símbolo n representa um número inteiro 0, 1 ou 2 ;

Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilideno-imino, alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, em que os radicais alquilo e alcoxi de cada gru po são de cadeia linear ou ramificada e contêm entre 1 e h- átomos de carbono;

Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e *+ átomos de carbono;

P<2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-sulfenilo;

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio;

R^ representa um átomo de halogeneo; e

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo halogeno-alquilo ou halogeno-alcoxi em que os radicais alquilo ou alcoxi de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada e possuem entre 1 e 4 átomos de carbono e a halogeno-substituição é feita por um ou vários átomos de halogéneo, os quais são iguais ou di ferentes, até à substituição total do radical alquilo ou alcoxi;

desde que:

no caso de:

Y representar H ou Br;

Z representar H ou CH^;

r₂ e representarem Cl ou Br;

5.

R^ representar CH^, CF^, CF^Cl ou CFC1₂; e n representar o inteiro

0, 1 nu 2; então seja diferente de 0CF₃;

no caso de:

Y representar H, Cl, Br, SCH^, SOCH^ ou SO₂CH^ ;

Z representar H ou CH^;

R₂ e R^ representarem Cl;

R·^ representar CH^, CH(CH^)₂, CF^, 6^3)

CF₂C1 ou CFC1₂; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2; então Rj+ seja diferente de CF^ ;

no caso de;

Y representar H;

Z representar H ou CH^;

R₂ e Rg representarem Cl;

R^ representar CF^, CF₂C1 ou CFC1₂; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2;

então R^ seja diferente de Cl;

no caso de:

Y representar H;

Z representar H ou CH^;

R₂ e Rg representarem Cl;

R-^ representar CF^, CF₂C1 ou CFC1₂; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2;

então R^ seja diferente de Br.

Relativamente aos compostos de fórmula geral (I), merecem referência particular certos grupos substituintes específicos que se admite serem benefíoosno sentido de proporcionarem as características de segurança anteriormente descritas. Esses grupos englobam por exemplo:

-t alquilo, representando Y especialmente metilo ou etilo;

alcoxi, representando Y especialmente metoxi ou etoxi ;

alcoxi-alquilideno-imino, representando Y especialmente metoxi (ou etoxi)-metilideno-imino; alquil-sulfenilo, representando Y especialmente metil-sulfenilo; e se o átomo de halogéneo for o flúor, R^ representa especialmente o átomo de flúor.

Entre os compostos de fórmula geral (J) que são mais preferenciais, por exemplo, como miticidas, refere-se os compostos em que:

Y representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CH^, C₂H^, OCH^, OCgH^, N=CHOCH^, N=CHOC₂H₅, SCH^, SOCHyOU SO^H^ ;

z	representa	um	átomo	de
^R1	representa	^CF3	, CC1.	2^F>
r₂	representa	um	átomo	de
*6	representa	um	átomo	de
	representa	um	átomo	de

iodo ou um grupo CF^ ou OCF^ no caso de Y representar CH

3»

C„H_c, OCH-. , 0C_oH_c, N=CHOCH₃, N=CHOC^H_c, SCÍL·, SOCH^ ou

3 ² 5’ 3 ^5 3 3

SO₂CH₃; e n representa o inteiro 0, 1 ou 2.

Os compostos adiante indicados são alguns dos compos tos de fórmula geral (I) preferidos (adiante descritos nos Exemplos 1-68), os quais possuem especialmente uma elevada ac tividade miticida:

Os compostos dos Exemplos 7, 15, 23, 27, 36, 37, 40,

43, 45, 46, 48, 50, 55, 59, 65 e 66,

Tipicamente em que;

Y representa um átomo de cloro ou bromo ou um grupo

SCH₀, N=CH0C,-H_ci3 ^5’

Z representa um átomo de hidrogénio;

representa um grupo CF^, CCKF ou CClí^;

R2 e representam cada um, um átomo de cloro ou b romo, representa um átomo de flúor; ou R^ representa um átomo de cloro ou bromo no caso de Y representar um grupo SCH^ ou Ν=0Η00₂Η^; e n representa zero.

Constitui um objectivo da presente invenção proporcio nar novos compostos da família do imidazol bem como com os processos para a sua preparação.

Constitui um segundo objectivo da presente invenção proporcionar, por exemplo, composiçoes aceitáveis em agronomia ou em medicina.

Constitui um terceiro objectivo da presente invenção fiproporcionar compostos muitíssimo activos para utilização con tra: pragas de artrópodes, especialmente ácaros, afídeos ou insectos; pragas de nemátodos das plantas; ou pragas de helmintos ou protozoários. Os compostos são vantajosamente utilizados, por exemplo, em culturas agrícolas ou hortícolas, em silvicultura, medicina veterinária ou criação de gado ou na saúde pública .

Um quarto objectivo da presente invenção consiste em proporcionar compostos com um amplo espectro de actividade co mo insecticidas, miticidas, aficidas ou nematocidas, por apli cação foliar ou por aplicação ao solo ou por tratamento das sementes, incluindo a via de acção sistémica.

Um quinto objectivo da presente invenção consiste em proporcionar compostos que possuam toxicidade elevada para os artrópodes, por exemplo, para os ácaros da sub-classe dos àca ri, particularmente Tetranychus urtlcae (ácaros de duas pintas), ou Panonychus ulmi (ácaro vermelho europeu).

Um objectivo adicional da presente invenção consiste em proporcionar compostos pesticidas que sejam muitíssimo activos, especialmente como insecticidas ou miticidas e que sejam seguros para os seres humanos ou para o ambiente durante o seu manuseamento, utilização ou aplicação.

Estes e outros objectivos da presente invenção tornar-se-ão facilmente compreensíveis a partir da descrição pormenorizada da presente invenção.

i

DESCRIDO DOS AStECTOS PREFERENCIAIS t

Métodos ou Processos de Síntese i

â possível preparar os compostos de fórmula geral (I) pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (isto é, mé todos até agora utilizados ou descritos na literatura química): le um modo geral, a formação do núcleo imidazol seguin do-se, sempre que necessário, a troca de substituintes. Faz-se observar também que, na descrição dos métodos processuais que se seguem, as sequências para a introdução dos diversos grupos no núcleo imidazol podem ser efectuadas segundo uma or dem diferente e que eventualmente poderá ser necessário utili zar grupos de protecção adequados, conforme opção dos especia listas na matéria. Recorrendo a métodos conhecidos, também é possível converter Intermediários e compostos de fórmula geral (I) noutros compostos de fórmula geral (I).

Quando na descrição que se segue dos métodos processuais os símbolos que aparecem nas fórmulas não foram especifi camente definidos, subentende-se que possuem os significados definidos antes'* em conformidade com a primeira definição atri buída a cada símbolo nesta memória descritiva. 0 termo protecção engloba a conversão num grupo nao reactivo adequado o qual pode ser reconvertido sempre que desejado, e também a adi ção de grupos que façam com que a funcionalidade seja nao reac tiva. No âmbito das definições do processo, salvo quando espg cificado de outro modo, o termo amino refere-se ao grupo amino insubstituído.

β

Existem também alguns compostos intermediários parti^ cularmente úteis para a preparação de diversos compostos aqui contemplados. Esses compostos intermediários preferenciais, preparados conforme agora descrito, encontram-se defjl nidos nos métodos que se seguem. Em particular, os intermediários que são mais preferenciais possuem radicais ^a Rg conforme definido pela fórmula geral (I) da presente invenção (isto é, em que os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio) ou os símbolos R₂, R^ e Rg possuem os significados mais especificamente preferenciais identicamente definidos.

Os métodos I a VI de síntese descrevem genericamente os procedimentos de ciclizaçao alternativa, começando pelos compostos de grupo N-fenil-imino adequadamente substituídos os quais são ciclízados por meio de um reagente alcalino para proporcionar os compostos de grupo N-fenil-imidazol úteis.

Esta reacção (incluindo a subsequente transformação inicial dos substituintes Z e Y) pode ser representada genericamente pela reacção de um composto de fórmula geral (III) com um agen te alcalino para proporcionar um composto de fórmula geral IV, tal como se indica a seguir,

em que, no caso da fórmula geral (III):

R₂, R^, R_p e R^ possuem ns significados definidos na fórmula geral (I);

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo haloge no-alquilo, particularmente o grupo trifluorometilo;

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo ou hidroxi, existindo facultativamente na sua forma cetoisomérica; e

Ç representa um grupo ciano ou (alcoxi inferior)-carbo nilo;

em que, no caso da fórmula geral (IV):

R₂» R^> ^pl+’ ^{e r}6 P°^{ssuem os} significados definidos na fórmula geral (I);

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halogg no-alquilo, particularmente o grupo trifluorometilo;

Y representa um grupo amino; hidroxi, existindo facultativamente na sua forma cetoisomérica no caso de X representar um átomo de hidrogénio ou o grupo alqoxi ίγou halogeno-alcoxi octido por alquilação do grupo hidroxi; e

Z representa mm stom^ de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo, hidroxi, existindo facultativamente na sua forma cetoisomérica no caso de X representar um átomo de hidrogénio e Y representar um grupo imino; ou um grupo alcoxi ou halogeno-alcoxi, obtido por alquilação co grupo hidroxi Os compostos de férmula geral (I) da presente invenção podem se^r preparados por reacção de compostos de formula geral (II) em conformicade com os métodos adiante descritos, introdu sindo-lhes os diversos substituintes particularmente a. Y e Z.

Como compostos do grupo fenilo-imidazol intermediários particularmente úteis discutidos nos métodos aqui cescri tos para a preparação de compostos de férmula geral (1) da pre sente invenção referem-se especificamente os compostos de fér mulas UU, lil, 1121, (2il, Í2Z1, (W/fr), Uai, (lb) e (Ic). Adicionalmente, os compostos de férmula geral (III) que são úteis são especificamente, os compostos de fórmulas i>U, 1162, liU, Í261, 1281 e βΐΐ.

Em particular, os compostos mais preferenciais 1-aril-imidazéls sulfenados em 4 (X = S(O)_nR-^;em que os símbolos n e Fj possuem os significados antes) da presente Invenção podem ser preparados recorrendo a uma variedade de métodos. Eols mé todos preferenciais encontram-se ilustrados nos Esquemas I e II de reacção (Métodos I e II).

• · ·

5m conformidade com o método I, é possível preparar um composto intermediário particularmente útil de fórmula ge ral (I), designadamente de fórmula

Método I

na qual os símbolos Λ, R^, R^, R^ e significados definidos na fórmula geral

Rg possuem os (I).

Método IA:

Os compostos da presente invenção ou os seus inter mediários de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo,alquil-sulfonilo e halogeno-alquil-sulfonilo, Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogg neo ou um grupo amino, alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, halogeno-alquil-sulfonllo, ciano ou nitro, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, e os símbolos ^R2> θ Rg possuem os significados definidas na fórmu la geral (d), podem ser preparados utilizando 03 procedimentos descritos ί-/· no Esquema I.

No Esquema I, o material inicial, ortoformato de alquilo (I) , em que R' representa um grupo alquilo (C-^-C^) , en contra-se de um modo geral comercialmente disponível e a ani. lina (2) é vulgarmente também um produto comercial ou é possível prepará-la utilizando procedimentos bem conhecidos des^ crito na literatura. 0 catalisador utilizado para a formação do formimidato (3) é geralmente um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico ou um ácido orgânico tal como o ácido p-to luenossulfónico. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20°C e 180°C, de pre ferência compreendida entre 0°C e cerca de 120°C, em presença de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto, um hidrocarboneto clorado, um composto aromático, um éter, um álcool e produtos semelhantes, sendo possível também utilizar como dissolvente o próprio ortoformato de alquilo. 0 formimidato (3) pode existir como mistura de regioisómeros.

Prepara-se a formimidina intermediária (4) fazendo rea gir o formimidato (3) com aminoacetonitrilo ou com o correspondente sal cloridrato em presença de uma base e no seio de um dissolvente orgânico inerte, preferencialmente susceptivel de proporcionar uma solução homogénea para os reagentes. As bases orgânicas e inorgânicas típicas são os alcóxidos, hidretos, carbo natos de metais alcalino ou alcalino-terrosos , e as aminas tais como di-isopropilamina, a tripropilamina, etc. Os dissolventes que podem ser utilizados englobam os dissolventes orgânicos inertes tais como os álcoois (por exemplo, o metanol ou o

etanol), os éteres (por exemplo, o éter dietílico, o tetrahidrofurano, o dioxano ou a diglima), as aminas (por exemplo, a trietilamina ou a piridina) ou a água ou combinações destes dissolventes. A reacção efectua-se normalmente a unia tempera tura compreendida aproximadamente entre -20°C e l80°C, de pre ferência compreendida entre aproximadamente 20°C e 120°C.

A formimidina intermediária (4) pode alternativamente ser isolada ou ciclizada in situ para proporcionar o imidazol (5) sem isolamento por tratamento posterior com uma base e nas condições descritas antes, utilizando prefe rencialmente uma solução de metóxido de sódio em metanol a uma temperatura compreendida entre 2Ό e 25°C aproximadamente. Os compostos de fórmulas (4) e (5) constituem intermediários úteis nos métodos ou nos processos de síntese dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção.

A reacção do imidazol (5) com um halogeneto de sulfenilo, de preferência um cloreto,R^SHalo, no qual o símbolo representa um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, para proporcionar um composto de fórmula (6), pode ser efectuada conveni entemente no seio de um dissolvente orgânico aprótico tal como um

-16hc(or')₃

ESQUEMA 1

RjSlalo --►

Q.

hidrocarboneto clorado, um hidrocarboneto, um éter, etc., de preferência em diclorometano, com ou sem um aceitador de ácido tal c^mo a piridina, uma amina terciária ou um carbonato de um metal alcalino. A reacção pode ser efectuada a uma teia peratura compreendida aproximadamente entre -25°C e 100°C, de pendendo do ponto de ebulição do reagente halogeneto de sulfe nilo e do dissolvente.

amino-imidazol (6) pode ser halogenado para propor cionar o correspondente halogeno-imidazol (7) em que o símbo lo Z representa um átomo de halogéneo, fazendo reagir (6) com um agente de halogenação tal c^mo o cloreto de sulfurilo, o cloreto de tionilo, o cloro ou o bromo e na presença ou na ausência de um aceitador de ácido ou de um catalisador tal como um ácido de Lewis. A reacçao efectua-se no selo de um dissolvente orgânico aprotico inerte tal como um hidrocarboneto clorado ou um éter. A reacção pode ser efectusda a uma tem peratura compreendida aproximadamente entre -50°C e 150°C, de preferência compreendida entre -10°C e 110°C, dependendo da reactividade do amino-imidazol (6) e da reactividade do agente de halogenação utilizado.

composto desamino-imidazol (8) pode ser preparado fa zendo reagir o amino-imidazol (7) com um nitrito orgânico tal como o nitrito de t-butilo no seio de um dissolvente orgânico tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -ZO°C e cerca de l80°C, de preferência compreendida entre 1Q°C e cerca de 100°C.

A oxidação do sulfureto (8) em que n = 0 para proporcio nar o sulfóxido em que n = 1, ou uma sulfona (9) em que n - 2, lô pode ser efectuada utilizando uma quantidade adequada de ácido peracético, ácido trifluoro-peracético, ácido m-cloroperbenzóicoco, peróxido de hidrogénio, uma combinação de ácido peracéti co e de peróxido de hidrogénio ou peróxi-raonossulfato de potás sio o qual se encontra comercialmente disponível sob a designa ção OxonJ^ . A reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente orgânico inerte a uma temperatura normalmente compreendida entre -30°C e 130°! aproximadamente.

Adicionalmente é possível converter os compostos de fór mula ÍZi do Esquema I noutros compostos da presente invenção.

Num primeiro caso de desaminação substitutiva, faz-se reagir inicialmente um composto de fórmula (7) com um agente de de saminação tal como descrito para a conversão de (7) em (8), e depois faz-se reagir imediatamente com um agente temperador tal como o bromofórmio, o cloreto cúprico ou o dissulfureto de dime tilo para proporcionar um composto intermédio de fórmula geral (I) da presente invenção, na qual o símbolo Y representa um áto mo de halogéneo ou um grupo alquil-sulfenilo (n = 0), no qual o radical alquilo é facultativamente halogeno-substituído, e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo. A reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o acetonitrilo anidro, normalmente a uma temperatura compreendida entre -20°C e 18O°C aproximadamente, de preferência compreendida entre 10 e 100°C aproximadamente. Outros compostos em que o símbolo Y representa designadamente sulfóxidos (n = 1) e sulfonas (n = 2) da presente invenção, podem ser preparados através de uma reacção de oxidação conduzida por um processo idêntico ao da conversão de iâl em mDe acordo com um processo alternativo de síntese, é possível converter um composto de fórmula (7) num composto de diazónio fazendo reagir o substituinte de grupo 5-aniino com ácido nitroso a uma temperatura inferior a 5°C· A subsequente decomposição do composto de diazónio, por exemplo, em presença de cloreto, brometo, cianeto ou nitrito cuproso através de uma reacção de Sandmeyer,proporciona,compostos ou intermediários de fórmula geral (I) da presente invenção na qual o símbolo Y representa por exemplo, um átomo de cloro ou de bro mo ou um grupo ciano ou nitro e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo amino transformado conforme descrito nas definições de Y na fórmula geral (I), podem ser preparados facilmente a partir de um composto tal como qualquer composto de fórmula (6). ou (7V através de procedimentos bem conhecidos de alquilação, acilação, etc. Como exemplo refere-se um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa alcoxi-alqullideno-imino preparado a partir de um composto em que o símbolo Y representa o grupo amino, por reacção com um ortoformato de alquilo, em presença de um catalisador ácido inorgânico ou orgânico, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 120ⁿC e facultativamente no seio de um dissolvente orgânico inerte, conforme descrito no Método IA anterior.

Embora as reacções anteriores representadas no Esquema

I de síntese para transformar sequencialmente (ó) em (7) em (6) em (9) ilustram os compostos (7), (3) e (9) em que o símbolo Z

representa um átomo de halogéneo, em alternativa, é possível omitir a reacção de halogenação de (6) em (7) proporcionando assim os correspondentes compostos, incluindo os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção em que o símbolo Z re presenta um átomo de hidrogénio.

Método IB:

É possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo halogeno-alcoxi,

Y possui os significados definidos antes no Método IA, representando de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo ami no facultativamente protegido, Z representa um átomo de hidro génio ou de halogéneo, de preferência o átomo de hidrogénio, e os símbolos R₂, R^, R^, R^ e Rg possuem os significados apresentados na definição geral da presente invenção, através dos procedimentos seguintes:

a) É possível preparar um composto intermediário útil em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo tal como um átomo de bromo, cloro ou iodo, Y representa preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou um grupo amino protegido, e os símbolos R₂, R^, R^, R^ e Rg possuem os significados definidos antes, através de um método de halogenação vulgarmente utilizado, a partir de um composto de fórmula (5) com uma quantidade adequada de um agente de halogenação tal como o bromo, o cloro, o cloreto de sulfurilo, a N-cloro-succinimida com a N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente adequado tal como um halogeno-alcano, um éter, o tetrahidrofurano ou o acetonitrilo a uma temperatura de reacção compreendida aproximada21 mente entre -25°C e 100°C, de preferência compreendida entre -10°C e 85°C aproximadamente. Para se evitar halogenação adicional na posição 2 do núcleo imidazolilo, é possível utilizar uma quantidade estequiométrica de um agente de halogenção. 0 composto obtido pode ser desaminado recorrendo a um procedimen to idêntico ao descrito no Método I para proporcionar um composto intermediário no qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio e o símbolo X representa um átomo de halogéneo.

b) 3, possível preparar um composto intermediário no qual o símbolo X representa um grupo hidroxi, o símbolo Y representa preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo amino protegido, o símbolo Z representa preferencialmente, um átomo de hidrogénio e os símbolos IU, R^, R^, R^ e R^ possuem os significados definidos antes, convertendo o intermediário, em que o símbolo X representa um átomo da halogéneo num reagen te de Grignard correspondente, ou num derivado de lítio correspondente, em conformidade com procedimentos vulgarmente conhecidos seguindo-se depois o tratamento com oxodiperoximolibdénio (piridina) (triamida hexametilfosfórica) (MoOPH) através de um procedimento idêntico ao descrito por N. J. Lewis et al. in J. Org. Chem., 4-2, 1977 P. 14-79. Em alternativa, é possí vel fazer reagir o reagente de Grignard ou o derivado de lítio referidos antes, com um borato de trialquilo seguindo-se a oxi dação com peróxido de hidrogénio ou com outros agentes oxidantes para proporcionar o análogo de grupo hidroxi através de um procedimento idêntico ao descritopor M. F. Hawthome; J. Org. Chem., 22, 1957, P. 1001 ou R. W. Hoffmann e K. Ditrich Synthesis, 1983, 107.

Cf.

c) E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo haloge no-alçoxi, o símbolo Y representa preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo amino protegido, o símbolo Z re presenta preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos FL·, R^, R^, R^ e R^ possuem os significados definidos antes, a partir de um correspondente composto em que o símbolo X representa um grupo hidroxi, o símbolo Y representa prefe rencialmente ura átnmn de hidrogénio ou um grupo amino protegido, o símbolo Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos R^, R^, R^, R_c e R^ possuem os significados definidos antes, através de diversos métodos de halogeno-alquilaçio descritos em synthesis of Fluoroorganic bompounds; Knunyants, I, L, and Yakobson, ú, Sd.; Springer-Verlag; ierlin, 1905; PP 263-269, seguindo-se um passo de desprotecção, no caso de ser necessário.

Método IC;

E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo halo geno-alqullo, o simbolo Y possui os significados anteriormente definidos no Método IA, representando preferencialmente um grupo amino ou um grupo amino protegido, o símbolo Z repre senta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferência um átomo de hidrogénio e os símbolos R2,F^> fyp ^5 θ possuem os significados anteriormente definidos, a partir de um composto de fórmula Ui em conformidade com a sequência seguinte;

a) β possível preparar um composto intermediário, isto

é, de fórmula (11), na qual o símbolo X representa o grupo for milo, o símbolo Y representa preferencialmente um grupo amino ou um grupo amino protegido, o símbolo Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos , R^, R^, R^ e Rg possuem os significados definidos antes, através de diversos métodos de sintese tais como a reacçao de Gattermann e Koch, a reacção de Reimer-Tiemann, a reacção de Vilsmeier-Haack ou uti. lizando as modificações destes métodos. Sob as condições de Vilsmeier é possível efectuar a formilação tratando um composto de fórmula (5) em que o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio com uma formamida di-substituída tal como a dimetilformamida ou a N-fenil-N-metilformamida, e com oxicloreto fosforoso o qual pode ser substituído por um ani drido de um ácido halogénico tal como o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo ou o fosgéneo. A temperatura de reacção pode estar compreendida aproximadamente entre -10°C e 200°C, de preferência compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C aproximadamente. Os dissolventes utilizáveis são aqueles que são inertes â reacção de Vilsmeier e aos reagentes envolvidos tais como o diclorobenzeno, o tetracloreto de carbono ou o diclo rometano. Outro método para formilação de um composto de fórmula (5) consiste em hidrolisar um composto intermediário, isto é, de fórmula (10), na qual o símbolo X representa um grupo bis-(alquiltio)-metilo ou bis-(ariltio)-metilo (Ra representa um grupo alquilo ou arilo), por tratamento com um nitrito de alquilo, de preferência o nitrito de isoamilo, no seio de um dissolvente adequado tal como um alcano halogenado, de preferência o diclorometano, seguindo-se depois um procedimento de hidrólise idêntico ao descrito por E. Fujita et al; Tet. Let.,

21+

1978; 3581. Eventualmente pode ser necessária a protecção do grupo amino com um grupo de protecção adequado durante a reac ção com os nitritos de alquilo. 0 processo para a conversão ce (10) em (11) pode ser genericamente representado do modo seguinte:

possível preparar um composto intermediário, isto é, um composto de fórmula geral (10) na qual X representa um grupo bis-(alquiltio)-metilo ou bis-(ariltio)-metilo, Y representa preferencialmente um grupo amino, Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos R₂, R^,

Fej e Rg têm os significados anteriormente apresentados na definição da presente invenção, fazendo reagir um composto de fÓ£ mula geral (5) com tris-(alquiltio)-metano ou tris-(ariltio)-me tano, (Ras) CH, na presença de um ácido de Lewis tiofílico, de preferência um sal de sulfónio, tal como o tetrafluoroborato de dimetil-(metiltio)-sulfónio no seio de um dissolvente aprótico, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -10°C e 10Q C, opcionalmente em presença de um aceitador de

ácido tal como a piridina. De acordo com um processo mais preferencial utiliza-se acetonitrilo ou diclorometano como dis solventes, a uma temperatura próxima de 25°C, utilizando ..tris-(metiltio)-metano como sendo o composto tris-(alquiltio)-metano e utilizando tetrafluoroborato de dimetil-(metiltio)-sulfónio como ácido de Lewis, sem a presença do aceitador de ácido. Existe um procedimento típico descrito por R. A. Smith et al. , Synthesis, 166, 198*+. 0 processo é representado da forma seguinte:

b) E possível preparar um composto intermediário, isto é, de fórmula geral (12). na qual X representa um grupo hidroximetilo, Y representa preferencialmente um grupo amino ou um grupo amino protegido, Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos R,, R , R_k, R_c e R. possuem os significados anteriormente apresentados na definição da presente invenção, por redução dos compostos de formula gg ral (11). Essa redução pode ser efectuada com um agente redu26

tor tal como o hidreto de alumínio e lítio, o boro-hidreto de sódio, o isopropóxido de alumínio, o borano e os boranos substituídos e com outros hidretos de metais no seio de um dissolvente prótico ou aprótico adequado. Para muitos hidre tos reactivos, por exemplo, o hidreto de alúminio e lítio, a reacção pode ser efectuada no seio de um dissolvente inerte tal como o tetrahidrofurano. 0 éter etílico ou o cimetoxietano, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -1O°C e 120°C, de preferência a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 20°C e 100°C. Pa^a os hidretos mais suaves, tais como o boro-hidreto de sódio, a reacção pode ser efectuada no seio de um álcool tal como o metanol, a uma tempe ratura compreendida aproximadamente entre -10°C e 100°C, de preferência compreendida entre a temperatura ambiente e 75°C, a p roximadamente.

c) 1? possível preparar um composto de fórmula geral (13)* na qual o símbolo X representa um grupo halogeno-alqul lo, especificamente um grupo clorometilo, fluorometilo, bromometilo ou iodometilo, o símbolo Y representa preferencialmen te um grupo amino ou um grupo amino protegido, o símbolo Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos R₂, Rp R^, R^ e têm os significados apresentados na definição da presente invenção, a partir de compostos intermediários de fórmula geral (12), na qual o símbolo X representa um grupo hidroximetilo, utilizando um reagente adequado,

2Ζ

de cloração, de fluoração ou de bromação. No caso da cloração, a reacção pode ser efectuada com reagentes tais como o cloreto de tionilo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto fos foroso ou o oxicloreto fosforoso em diclorometano ou em éter etílico, a uma temperatura reaccional compreendida aproximadamente entre -20°C e 100°C. A reacção pode ser efectuada na presença ou na ausência de um aceitador de ácido tal como a tri etilamina ou a piridina. No caso da fluoração a reacção pode ser efectuada com um trifluoreto de dialquilamino-enxofre no seio de um dissolvente tal como o acetonitrilo, o diclorometano ou a glima, a uma temperatura reaccional compreendida apro ximadamente entre -20°C e 100°C. Em condições mais preferenciais utiliza-se o trifluoreto de dietilamino-enxofre em acetonitrilo a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Existe um procedimento representativo descrito por W. J. Middletown, J._; Org. Chem., h2, (5), 1975, P. 57^· Os outros agentes de fluoração que podem ser utilizados são o trifluoreto de enxofre, o trifluoreto de bis-(dialquilamino)-enxofre ou o fluoreto de sódio ou de potássio no seio de uma so28

lução de ácido fluorídrico/piridina. 0 processo é idêntico ao descrito por Olah and Welch; Synthesis, 653, 1974. No òa so ds bromação a reacção pode ser efectuada com agentes de bro Bàaçao tais como o bromo, a n-bromo-succinimida o tribrome to fosforoso ou o ácido bromídrico no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano ou o éter etílico, e uma tempe ratura compreendida aproximadamente entre -20°C e 100°C. No caso da iodação a reacção pode ser efectuada com ácido iodídri co no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20°C e 1OO°C. Is reacções de halogenação anteriormente referidas podem ser efectuadas com um grupo desactivador acoplado à fun ção amino tal como un. grupo acilo, para evitar a nalogenaçio adicional na posição 2 do núcleo amidazolilo.

d) Rm alternativa, é possível preparar um composto in termediário de formula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo halogeno-alquilo, o símbolo Y representa, pre ferencialmente o grupo amino, Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos R^, R^, R^, R^ e têmossignificados definidos antes, a partir do composto corres pondente, no qual o símbolo X representa um grupo formilo ou uma função carboxílica e o símbolo Y representa um grupo ami no, eventualmente protegido. Pní exemplo, o tratamento do composto de formilo com trifluoreto de dietilamino-enxofre, por um processo análogo descrito por W. J. Middletown in J.

Org. Chem.'', 40,1975, P. 574, proporciona um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo diflu

orometilo e os outros substituintes têm os significados definidos antes. A oxidação do composto intermediário anteriormen te referido, no qual o símbolo X representa um grupo formilo, com um agente oxidante tal como o permanganato de potássio em acetona/água ou numa solução de trióxido de crómio em ácido sul fúrico, conhecido por reagente de Jonas , proporciona um composto intermediário, no qual o símbolo X representa um grupo carboxilo, Y representa preferencialmente um grupo amino, Z representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e os símbolos Rg, Rjp e Rg têm os significados definidos antes. A reacção do composto anterior, no qual o símbolo X representa um g^rupo carboxilo com tetrafluoreto de enxofre, por um processo idêntico ao descrito por G. A. Boswell et al. Org. Reaction, 21, 1974, P. 1-124, proporciona um composto in termediário de fónnula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo trifluorometilo e os outros grupos têm os significados definidos antes.

Método II í possível preparar um composto intermediário de formula geral (I) da presente invenção, em que os símbolos X e Y têm os significados definidos antes pelos métodos IA, IB e IC, e em que o símbolo Z representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro e os símbolos n, Rg, R^, Rg, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, utilizando os procedimen tos descritos no Esquema II.

Sm conformidade com o Esquema II, é possível preparar os

JO u

i produtos intermediários de formulas gerais (14) e (15). por um processo idêntico ao do método descrito no pedido de patente, de invenção inglesa NS 2203739.

Para as reacções subsequentes, as condições utilizadas na alquilação de (15) em (16) no fecho do anel de (16) em (17) e na substituição de sulfenilaçlo preferencial de (17) em (18) , são idênticas aos parâmetros de reacção descritos para compostos afins, isto é, sequencialmente os compostos de fórmulas ge rais ( 3) proporcionam (Μ·), (b-) proporcionam ( 5) e ( 5) proporcionam (6), respectivamente, preparadas em conformidade com o Esquema I. Os compostos de fórmulas gerais (17) e (18) do Esquema Ii são análogos aos compostos de fórmulas gerais (5) a (7) do Esquema I pelo que ns compostos de fórmulas gerais (17) e (18) podem ser convertidos noutros compostos intermediários da presente invenção, em que o símbolo Z representa um átomo de halogéneo e os símbolos X, Y, n, Rj a Rg têm os significados definidos no Método I, por um processo idêntico ao descrito no Esquema I e no Método I ou recorrendo a processos alternativos. Os compostos de fórmulas gerais (16) e (17) são úteis e constituem produtos intermediários nos métodos ou nos processos de síntese de compostos de fórmula geral (I) da presente invenção .

Ji

ESQUEMA II

HCOOH

-*>

N

βMétodo III

E possível preparar um composto ou um produto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Z representa um grupo alquilo substituído por halogéneo ou um grupo alquilo e os símbolos X, Y, n, R^, Rp, R^, R^, R^ e Rg têm os signifi cados definidos no Método I ou na definição da fórmula geral (I), em conformidade com o Esquema III. A amida de fórmula geral (19) pode ser preparada por métodos bem conhecidos utilizan do um éster, um anidrido ou halogeneto de acilo. No caso de se fazer a reacção com um halogeneto de acilo, é possível utilizar uma base como catalisador ou converte-se a anilina no anião da amida correspondente utilizando um hidreto de um metal ou um composto de grupo alcano-metal. A temperatura de reacção pode estar compreendida aproximadamente entre 4°C e 100°C para a reacção com o halogeneto de acilo. No caso de se utilizar um anidrido, a reacção pode ser efectuada com diversos catalisado res constituídos por ácidos orgânicos ou inorgânicos, ácidos de Lewis ou catalisadores alcalinos tais como a piridina ou a trietilamina. A temperatura de reacção pode estar compreendida aproximadamente entre -10°C e 150°C. Eata reacção pode ser acelerada com um catalisador de um metal tal como o zinco em pó.

A amida de fórmula geral (19) pode ser halogenada para proporcionar um halogeneto de imido de fórmula geral (20) utilizando um agente de halogenação tal como um penta-halogeneto fosforoso no seio de um dissolvente inerte tal como o dicloro metano, o acetonitrilo ou o clordfórmio. Os dissolventes preϋ ferenciais são ns alcanos halogenados tais como o clorofórmio e o diclorometano. A reacção de alquilação para proporcionai o composto de fórmula geral (21), pode ser efectuada com aminoacetonitrilo ou com o seu sal cloridrato na presença de uma ba se tal como um carbonato, hidróxido ou trialquilamina, de preferência o carbonato de potássio no seio de um dissolvente ade quado tal como o tetrahidrofurano, o acetonitrilo ou o clorofórmio. 0 fecho do anel para proporcionar o composto de fórmula geral (22) pode ser conseguido tratando a amidina de fórmula geral íiU com uma quantidade catalítica de uma base tal como uma amina ou um hidróxido ou um alcóxido de um metal alcalino no seio de um dissolvente adequado tal como un álcool ou um alcano halogenado. A reacção efectua-se preferencialmen te com metóxido de sódio em metanol anidro à temperatura ambiente. 0 fecho do anel para proporcionar o composto de fórmula geral (22) tambám pode ser efectuado numa reacçao de uma só fase a partir de (20) através de (21) utilizando mais do que um equivalente de aminoacetonitrilo no seio de um dissolvente adequado tal como o clorofórmio, à temperatura de refluxo.

Esq-

ESQUEMA III

ii

Ω á possível preparar um composto de fórmula geral (2?) na qual o símbolo Z representa um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, o símbolo Y representa um grupo amino, os símbo los R- ^a têm os significados definidos para a fórmula geral (I) e o símbolo X representa um grupo alquilsulfenilo, halogeno-alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogeno-alquil sulfinilo, alquilsulfonilo, halogeno-alquilsulfonilo, halogenoalquilo ou halogeno-alcoxi, utilizando os procedimentos descritos no Método I.

Outros compostos da presente invenção em que o símbolo Y possui os significados definidos na fórmula geral (I) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral (21) utilizando métodos agora descritos para a conversão dos compo^, tos em que o símbolo γ representa um grupo amino noutros com postos era que o símbolo Y representa substituintes definidos na fórmula geral UI.

Método IV possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I) na qual o símbolo Z representa um grupo halogenoalquilo, particularmente o grupo perfluoroalquilo, o símbolo Y representa um grupo amino ou pode representar, eventualmen te outros substituintes definidos para Y na fórmula geral (I). símbolo Z representa um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo ou halogenoalqullo e os símbolos R₂, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), realizando as sequências adiante descritas:

É possível preparar um composto de fórmula geral (25) (-/fazendo reagir um conhecido iminolperfluoronitrilo de fórmula geral (24) com um composto de fórmula geral (20) na presença de um catalisador alcalino tal como a piridina, a uma tempera tura de reacção compreendida aproximadamente entre -75°C e 100°C, de preferência a uma temperatura compreendida aproxima damente entre 0°C e 85°C. Os compostos iminoperfluoronitrilos sao compostos conhecidos e é possível preparar diversos com postos deste tipo em conformidade com o procedimento descrito por W. J. Middletown e C. Krespan, J. Org. Chem., 33, (9),

1968, p. 3625. A propriedade nucleofílica do iminoperfluoronitrilo com um catalisador alcalino foi também demonstrada e encontra-se descrita na mesma publicação. A transformaçao representa-se pela equação seguinte:

É possível tratar um composto intermediário de fórmula geral (25) descrito antes, com um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio no seio de um dissolvente inerte tal co mo um álcool ou um éter, a uma temperatura de reacção compreendida aproximadamente entre 0°C e 85°C para se obter um composto

IZ intermediário de fórmula geral (26). Sm geral o boro-hidreto de sódio reduz uma função imino mas mantém a função nitrilo não efectada (veja-se Jerry March, Advanced Organic Chemistry”,

McGraw-Hill Book Company, p. 63^-835, Edição e referências ali contidas).

Depois é possível fechar o anel do produto intermediário de fórmula geral (26) utilizando o mesmo processo descrito no Método I para proporcionar um composto intermediário da presente invenção de fórmula geral (27) na qual o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo e os símbolos R£ e têm os significados definidos na fórmula geral (I) da presente invenção.

Ê possível preparar outros compostos intermediários da presente invenção, em que o símbolo Y tem os significados defi. nidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (27) utilizando métodos agora descritos para a conversão dos casos em que o símbolo Y representa um grupo amino noutros compostos em que o símbolo Y representa substituintes definidos na fórmula geral (I).

Método V

É possível preparar um composto ou um produto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi, alcoxi ou halogenoalcoxi, o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogeno alquilo, X tem os significados definidos na fórmula geral (I), representando de preferência um grupo per-halogenoalquilsulfenilo, per-halogenoalquilsulfinilo, per-halogenoalquilsulfonil e os símbolos , R^ , R^ e R^ têm os significados definidos antes, utilizando os processos seguintes:

a) É possível preparar um composto de fórmula geral (28), na qual o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou

Λ2 <-/· um grupo alquilo ou halogenoaiquilo e os sírr.bolos ^Rl+’

R_c e têm os significados definidos antes na definição da fórmula geral (I), por alquilação com glicina ou com um éster de glicina obtido a partir de um halogeneto de imino adequado, tal como o composto representado pela fórmula geral (20) do Esquema III, na qual o símbolo 2 representa um átomo de halo géneo ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo. A reacção pode ser efectuada no seio de um dissolvente orgânico inerte tal co mo o diclorometano, o clorofórmio, o tetrahidrofurano ou o éter etílico, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20°C e 150°C, dependendo das dimensões e do efeito eleç trónico do grupo representado pelo símbolo Z . Nas reacções subsequentes, as condições para o fecho do anel para proporcio nar um composto de fórmula geral (29) (ou um seu enolato de fórmula geral (30) ou sais correspondentes, e a reacção de sul fenilação de um composto de fórmula geral (10) ou dos sais cor respondentes, para se obter um composto de fórmula geral (31) e sais correspondentes, são idênticas às que correspondem aos parâmetros de reacçao descritos para os compostos afins, isto é, compostos de fórmula geral (4) para proporcionar compostos de fórmula geral (5) e compostos de fórmula geral (5) para pro porcionar compostos de fórmula geral (6), respectivamente, em conformidade com o Esquema I, Método I. 0 composto ou o inter mediário correspondente no qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi, pode ser preparado utilizando o bem conhecido processo de síntese de Willlamson. Pode con seguir-se a formação de um éter fazendo reagir o alcóxido pré-formado no seio de um dissolvente inerte tal como o éter etí40 lico ou o tetrahidrofurano, com um agente de alquilação adequado tal como um halogeneto de alquilo ou um sulfato de alquilo, a uma temperatura de reacçao compreendida aproximadamente entre -10°C e 100°C, de preferência a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 4°C e 50°C. A formação de um éter pode ser efectuada mais eficientemente em duas fases que implicam utilização de um catalisador de transferência de fase. Um exemplo do sistema de reacção é: água, diclorome tano, um hidróxido de amónio quaternário, um composto de fór mula geral (31) e um halogeneto de alquilo. 0 procedimento pode ser idêntico ao descrito por Freeman e Dubois; Tet Let., 3251; 1975. 0 composto intermediário de fórmula geral (30), antes da sulfenilação, pode ser facultativamente alquilado ou halogenoalquilado utilizando os métodos descritos antes, seguidos por uma reacção de alquilsulfenilação ou de halogenoalquilsulfenilação, em conformidade com procedimentos idênticos ao descrito no Método I, para proporcionar um composto de fór mula geral (32). Os compostos de fórmulas gerais (31) e (32) podem ser oxidados utilizando os procedimentos evidenciados no Método I para preparar os correspondentes compostos de sulfóxi. do (n = 1) e de sulfona (n = 2) sendo X = S(0)_nRp em que o simbolo tem os significados definidos antes.

Adicionalmente, é possível preparar um composto ou um produto intermediário de fórmula geral (I) na qual o símbolo Z representa um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo, o símbolo Y representa um grupo hidroxi, alcoxi ou halogenoalcoxi e o símbolo X e os símbolos R2 a R^ têm os significados definidos para a fórmula geral (I), a par-

4l

4/.

tir de um composto de fórmula geral (30) ou, facultativamente, a partir dos seus análogos alcoxilados ou halogenoalcoxilados^ através da conversão adequada do composto em que o símbolo X representa um θ'ΐοπιο de hidrogénio, para proporcionar um compos to de substituinte X com os significados definidos para a fór mula geral (1), recorrendo aos métodos agora descritos.

R4

Método VI jv

É possível preparar um composto intermediário de fór mula geral (I), na qual o símbolo Z representa um átomo de halogéneo, ou um grupo hidroxi, alcoxi ou halogenoalcoxi, o símbolo Y representa os substituintes definidos na fórmula geral (I), particularmente o grupo amino, o símbolo X representa os substituintes definidos na fórmula geral (I), particularmente o grupo de fórmula geral S(O)_nR-^ e os símbolos n,

R·^, e R₂ a Rg têm os significados definidos antes, em conformi^ dade com as seguintes sequências de síntese:

a) Converte-se primeiro uma anilina adequada no isocianato correspondente por tratamento dessa anilina com fosgé neo ou com cloreto de oxalilo, no seio de um dissolvente iner te tal como o diclorometano ou o clorofórmio. Depois faz-se reagir o composto isocianato com aminoacetonitrilo para propor cionar uma ureia de fórmula geral (33) . É possível fechar o anel desse composto de ureia de fórmula geral (33) para propor cionar a correspondente imino-hidantoína de fórmula geral (34) ou seus sais, em presença de uma base tal como um alcóxido de um metal alcalino ou uma ami na. A imino-hidantoína pode ser depois clorada com agentes de cloração tais como o pentacloretofosforoso, o cloreto de tionilo, o oxicloreto fosforoso ou o pentacloreto fosforoso, de preferência com pentacloreto fosforoso, a uma temperatura de reacção compreendida aproximadamente entre -10°C e 180°C, de preferência compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e 100°C. 0 composto de imidazol halogenado na posição 2 (Z representa um átomo de halogéneo) de fórmula geral (35) ou seus sais podem ser depois alquilsulfenilados

A para proporcionar os desejados produtos de alquilo ou halogenoalquilsulfenilo de fórmula geral (36) , na qual o símbolo X representa um grupo de fórmula geral SR-^ . Esses compostos sulfenilados de fórmula geral (36) podem ser depois oxidados para proporcionar outros compostos da presente invenção, designadamente os sulfóxidos ou as sulfonas, de fórmula geral ^s(6)_nR]_j na qual o símbolo n representa o número inteiro 1 ou 2 e o símbolo R^ tem os significados definidos antes Os procedimentos para a sulfenilação e para a oxidação são idênticos aos descritos no Método I.

L/

b) £ possível preparar um composto intermediário de formula geral (I), na qual o símbolo Z representa um grupo hidroxi ou seus sais, alcoxi ou halogenoalcoxi, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino e os símbolos X, R₂, Rg, R^, R_c e Rg têm os significados apresentados na definição da presente invenção, a partir de um composto de formula geral (34), na qual os símbolos R2,

R R R

3’ 4’ 5 e Rg têm os significados definidos antes, em conformidade com o esquema adiante apresentado:

Ê possível fazer a aromatização da imino-hidantoína de fórmula geral (34) para proporcionar o correspondente 2-hi droxi-5-aminoimidazol (37) ou seus sais, através de um proces so conveniente de controlo do valor do pH no seio de um dissoi vente adequado. 0 composto de hidroxi-imidazol de fórmula ge ral (37) ou seus sais, podem ser sulfenilados com um halogene to de sulfenilo adequado de fórmula geral RgSHalo, de preferência um cloreto, para proporcionar um composto em que o símbolo Z representa um grupo hidroxi, o símbolo Y representa um grupo amino e o símbolo X representa um grupo de fónnula geral S(O)_nRg, na qual o símbolo n representa o in teiro 0 e o símbolo Rg tem os significados anteriormente definidos, recorrendo a procedimentos idênticos aos descritos no Método I. 0 correspondente análogo desaminado (Y representa um átomo de hidrogénio) pode ser preparado por desaminação com nitrito de t-butilo ou através de um intermediário de diazónio em conformidade com um procedimento idêntico ao descrito no Método I. Através da reacção de Sandmeyer é possível preparar então o composto 5-halogeno-2-hidroxi-imidaAdicionalmente é possível desaminar <os aná’l©gos sulfeÍt5

Qnilados anteriores para proporcionar compostos em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral 5(0)1^, o sím bolo Y representa um grupo alquilsulfenilo ou um átomo de halogéneo e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi.

Ê possível preparar análogos de 2-alcoxi- ou 2-naloge noalcoxi-3-sulfenilado-imidazol (Z representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi) de fórmula geral (39), através do composto intermediário (38) o qual pode ser preparado por alquilação directa com um agente ce alquilação adequado tal como um iode to de alquilo, um iodeto de nalogenoolquilo, um brometo de al quilo ou um sulfato de dialquilo, de um composto de fórmula geral ( 3*+) /( 37) no seio de um dissolvente adequado tal como o tetrahidrofurano, um álcool, o acetonitrilo, a acetona, etc., para valores da temperatura de reacção compreendidas aproximadamente entre a temperatura ambiente e 150°C, de preferência compreendidos entre a temperatura ambiente e 100°C.

sulfenilação subsequente pa^a proporcionar um composto de fórmula geral (39) pode ser efectuada em conformidade com um procedimento idêntico ao descrito no Método I para a sulfenila ção geral. Em alternativa, é possível realizar o passo de alquilação para proporcionar um composto em que o símbolo Z re presenta um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi após a sulfenilação ou a desaminação recorrendo a procedimentos idênticos aos ante riormente descritos. No caso de se efectuar a O-alquilação an tes da desaminação, é possível introduzir um grupo de protecção amino adequado (W) procedendo depois^ às su» elimina ção.

Adicionalmente, a partir dos diversos compostos anteriores em que o símDolo Z representa um grupo hidroxi ou os seus sais, alcoxi ou halogenoalcoxi, o símbolo X representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, é possível preparar outros compostos da presente invenção,de fórmula ge ral (I) em que os símbolos X e Y têm os significados definidos na fórmula geral (I), em conformidade com os métodos agora descritos, específicos para X e Y .

Esq*±ζ

R4

Métodos VII a XXVIII. deneralização

Os métodos VII a XaVIII seguintes pormenorizam procedimentos específicos para a introdução de um substituinte representado pelo símbolo Ζ , num composto particular de férmu la geral (Ia), para se obter outro composto útil de formula geral (Ib).

Método VII

E possível preparar um composto intermediário de fér mula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo aminosulfonilo, alquilamino-sulfonilo ou dialquilamino-sul fonilo, o símbolo Y representa um grupo NH^ e os símbolos X, R₂, Rp Rp R5 ^{e r}6 têm os significados definidos na férmula geral (I), a partir de um composto de férmula geral (I), na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Y representa um grupo amino e os símbolos X, R₂,

Rp Rq. , R^ θ tem os significados definidos antes, enr con * A·

Ϊ2

L-P fotmidade com a sequência seguinte:

a) E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo clorosulfonilo, o símbolo Y representa um grupo amino e os símbolos X, Rjj R^, R_c e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), tratando um composto de fórmula geral (Ia), na qual o símbolo Z representa um átomo de hidro génio e os símoolos X, Y e R2?^a R^ têm os significados defi nidos antes, com ácido clorosulfónico ou com ácido diclorosulfónico.

b) E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo aminosulfonilo, alquilamino-sulfonilo ou dialquilamino-sulfoni lo, fazendo reagir o composto intermediário de grupo clorosulfoni lo com amónia ou com uma alquilamina ou dialquilamina adequada no seio de um dissolvente conveniente tal como um alcano halogenado, um éter, o tet rahidrof urano ou o hexano, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -50°C e 50°C, de preferência compreendidos aproximadamente en tre -20°C e a temperatura ambiente.

Método VÍII

E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, oYsímbolo Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e os símbolos X, R₂, R^,

R^, R^ e têm os significados definidos na fórmula geral (I), por halogenação ou nitbraçàp directa de um composto de fórmula

geral (Ia), na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio e os símbolos X, Y, e R^ têm os significados definidos antes.

A nitração pode ser efectuada com uma diversidade de agentes de nitração tais como uma mistura de ácido nítrico concentrado e de ácido sulfúrico em ácido acético ou anidrido acético, pentóxido de diazoto num alcano halogenado, um éster de ácido nítrico tal como o nitrato de etilo, um anidrido mi£ to tal como o nitrato de acetilo, um halogeneto de nitrilo, eventualmente em presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto férrico ou o nitrato de metilo, ou com um sal de nitrónio tal como o tetrafluoroborato de nitrónio. A reacção pode ser efectuada no seio de um dissolvente adequado tal como o ácido acético, o anidrido acético, a tetrametileno sulfona, o tetrahidrofurano ou a água, em condições neutras, alcalinas ou ácidas para valores da temperatura de reacção com preendidos aproximadamente entre -50°C e 155°C. Um procedimento preferencial consiste em efectuar a nitração utilizando cio reto de nitrilo em presença de uma solução de tetracloreto de titânio em tetrametilenosulfona para valores de temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e 25°C.

Os correspondentes intermediários derivados de amino de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo amino, podem ser depois preparados convenientemente através de um procedimento normalizado de redução do análogo de grupo nitro referido antes. Existe uma ampla variedade de agentes redutores que são bem conhecidos. Como exemplo refere-se o

Ιγ.

zinco, ο estanho ou ο ferro em conjunto com a'cido clorídrico, hidrogenação catalítica e também sulfuretos tais como NaHS, (NH)^S ou poli-sulfuretos.

E possível obter um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um a'tomo de halogéneo, a partir de um composto de fórmula geral (Ia), na qual o símbo lo Z representa um átomo de hidrogénio, em conformidade com procedimentos de halogenação idênticos aos do Método IB.

Método IX

E possível preparar um corcposto nu um intemediário de fórmula -eral (Ib), na qual o símuolo Z representa um ^rupo alquilo, hidroxilo ou os seus sais, alcoxi ou halogenoalcoxi, o símbolo Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e os símbolos X, B^, Rp R^, R^ θ Rz têm os significa dos apresentados na definição da fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (Ia), na qual o símbolo Z repre senta um átomo de hidrogénio e os outros grupos têm os significados definidos antes, por tratamento com uma case forte, de preferência com uma base orgânica tal como a di-isopropilamida de lítio ou a n-butil-lítio no seio de um dissolvente adequado tal como tetrahidrofurano ou o éter etílico, para proporcionar um carbanião orgsnometa^lico. Temperando o carbanião com um agente de alquilação adequado tal como um halogeneto de alquilo ou um sulfato de dialquilo, obtém-se um composto em que o sím bolo Z representa um grupo alquilo. Sm alternativa, é possível fazer reagir o carbanião em conformidade com procedimentos idênticos aos descritos no Método IB, para proporcionar primeiL/ ro um composto em que o símbolo Z representa um grupo hidroxilo e depois, em condições normalizadas de alquilaçao, obtém-se um composto em que o símbolo Z representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi.

Método X

É possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo formi lo, o símbolo Y representa um grupo amino e os símbolos X, f<2, , R^, R^ e Rg têm os significados definidos na fórmula ge ral (I), isto ê, um composto de fórmula geral (42), através da reacção de Viismeyer-Haack ou das suas modificações. É possível efectuar esta formulação tratando um composto de fórmula geral (Ia), por exemplo, de fórmula geral (6), na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, com uma formamida di-substituida tal como a dimetilformamida ou a N-fenil-N-metil-formamida e oxicloreto fosforoso o qual pode ser substituí, do por um anidrido de um ãcido halogenídrico tal como o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo ou o fosgénio. A temperatura de reacção pode estar compreendida aproximadamente entre -10°C e 100°C, de preferência compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e 100°C. Os dissolventes utilizados são aqueles que são inertes ã reacção de Vilsmeier e aos reagentes implicados tais como o diclorobenzeno, o tetracloreto de carbono ou o diclorometano.

ΣΙ

Método XI

Seguidamente descreve-se outro método de formilação para se obter um composto intermediário de fórmula geral (lb), na qual o símbolo Z representa o grupo formilo, o símbolo Y representa o símbolo amino e os símbolos X, Rg, Rj, R^, R^ β têm os significados definidos na fórmula geral (I),

E possível preparar um composto de fórmula geral (^-2) na qual o símbolo Z representa o grupo formilo, fazendo a hidrólise de um composto de fórmula geral (4?). na qual o símbolo Z representa um grupo bis-(alquiltio)- ou bis-(ariltio)-metilo. Isto consegue-se tratando um composto de fórmula geral (M) com um nitrito de alquilo no seio de um dissolvente adequado tal como um alcano halogenado, de preferência o nitrito de isoamilo em diclorometano, seguindo-se uma hidrólise idêntica à do procedimento descrito por E. Fujita et al; ”Tet. Let., 1978, p. 3561. Eventualmente pode ser necessário proteger o grupo £

amino com um grupo de protecçâo adequado durante a reacção com nitritos de alquilo. 0 processo pode ser genericamente repre.sentado do seguinte modo;

J3 {Ib’ 0UA2 (Z é CHO)

Y.étodo XII £ possível preparar um composto intermediário de fórmula geral XitU, na qual o símbolo Z representa um grupo bls-(alqulltio)-metilo, o símbolo Y representa um grupo amino e os símbolos X, P^, , R^, R^ θ R^ têm os significados anteriormente apresentados na definição da fórmula geral (I), fazen do reagir um composto de fórmula geral (Ia), por exemplo, de fórmula geral (6) on. na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio e os símbolos X, Y e ^{a R}6 ^t®^{m os} significados definidos antes, com tris-(alquiltio)-metano ou tris-(ariltio)-metano, (RaS)^CH, em presença de um acido de Lewis tiofílico, de preferência um sal de sulfónio, tal como o tetrafluoroborato de dimetil-(metiltio)-sulfónio, no seio de um dissolvente apró tico e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -10 C e 100 C, eventualmente em presença de um aceitador de £5

L/.

ácido tal como a piridina. Um processo mais preferencial consiste em utilizar acetonitrilo ou diclorometano como dissolven te a uma temperatura próxima de 25°C, utilizando tris-(metiltio)-metano como o tris)-alquiltio)-metano e utilizando tetrafluoroborato de dimetil-(metioltio)-sulfónio como o ácido de Le wis, sem aceitador de ácido. Existe um procedimento típico des crito por R. A. Smith et al., Syntesis, ló6; 198*+.

Yátodo XIII í passível preparar convenientemente um composto intermediário de fórmula geral (Ib) na qual o símbolo Z representa um grupo metilo, o símbolo Y representa um grupo amino e os símbolos X, R^, R^, R^, R_c e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), por redução de um composto de fórmula geral (Ia), isto é, um composto de fórmula geral (M-2), na qual o símbolo Z representa um grupo formilo e os outros grupos têm os significados definidos antes. A redução pode ser efectuada com boro-hidreto de sódio no seio de um dissolvente adequado tal como um álcool para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e 120°C. de preferência em metanol, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e 80°C. Em alternativa, é possível preparar o análogo em que Z representa o grupo metilo através de um tratamento seqilencial do composto de formilo de fór mula geral (*+2), com p-tolueno-sulfonil-hidrazina e com cianoboro-hidreto de sódio, em conformidade com um método idêntico ao descrito em J. Am. Chem. Soc., 93; 1971, Ρ. 1793.

Método XIV possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (lb), isto é, um composto de formula geral (441 na qual o símbolo Z representa um grupo carboxílico ou os seus sais, o símbolo Y represente un. grupo amino, eventualmente protegido e os símbolos X, R.,, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos na formula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (42), na qual o símbolo Z representa um grupo formilo, por tratamento com uma variedade de agentes oxidantes tais como o permanganato de potássio em solução ácida, alcalina ou neutra, ácido crómico, cromo, o’xido de prata ou oxigénio molecular no seio de um dissolvente adequado. A selecção do dissolvente dependerá da solubilidade do agente oxidante e do sucstrato. Como exemplos de dissolventes refere-se a acetona, a água, um álcool, o tetrahidrofu no, o dimetoxi-etano, o acetonitrilo ou um hidrocarboneto halogenado tal como o diclorometano ou o clorofórmio. A temperatura de reacção pode variar aproximadamente entre -20°C e 150°C, de preferência aproximadamente entre a temperatura ambiente e 100°C.

Método XV possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (lb), isto é, um composto de fórmula geral (45) * na qual o símbolo Z representa um grupo ciano, o símbolo Y ra presenta um grupo amino, eventualmente protegido e os símbolos X, R₂, Rp R^, R^, e ^os significados definidos na.fóril mula geral (I), fazendo reagir um composto de fórmula geral (44) , na qual o símbolo Z representa um grupo carboxilo, com isoftalonitrilo para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre 100°C e 3θθ°υ. Um exemplo representativo de um procedimento para a transformação encontra-se descrito em J. Org. Chem, 23, 1958; p. 1350.

Método XVI

Em alternativa é possível preparar um análogo de ciano de fórmula geral (45), na qual o símbolo Z representa um grupo ciano, o símbolo Y representa um grupo amino, eventualmente protegido, e os símbolos X, R₂, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), por transformação sequencial de um composto de formilo de fórmula geral (42), na qual õ símbolo Z representa um grupo formilo, para se obter a aldoxina correspondente, de fórmula geral, (46), na qual todos os outros substituintes têm os significados definidos na fórmula geral (42). seguindo-se uma reacção de desidra(-/ tação. Α reacção de desidratação pode ser efectuada com uma variedade de agentes de desidratação, tais como o anidrido acético, o hidrogenofosfonato de difenilo, o 2,4,ó-triclorotriazeno ou o ortoformato de etilo e um acido. De preferência, o agente de desidratação é o anidrido acético e a temperatura de reacção esta compreendida aproximadamente entre -10°C e l8o°C. 0 intermediário de aldoxina de fórmula geral (*+6) pode ser preparado fazendo reagir um aldeído de fórmula geral (*+2) com hidroxiamina no seio de um dissolvente adequai do tal como um a'lcool, o tetrahidrofurano, a água, um hidrocar boneto halogenado ou uma mistura de dissolventes constituída por um hidrocarboneto halogenado, álcool e água. A temperatu ra de reacção pode variar aproximadamente entre -10°C e 120^6, de:preferência aproximadamente entre *+ e 50°C.

fiMétodo XVII

É possível preparar um composto intermediário de fór mula geral (Ib), isto é, de fórmula geral (48) , na qual o símbolo Z representa um grupo amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo (Z representa um grupo de fórmula geral COZ^, na qual o símbolo Z^ representa um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou alcoxi), o símbolo Y representa um grupo amino e eventualmente protegido e os símbolos X, , R^, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), por transformação sequencial de um composto de fórmula geral (44) na qual o símbolo Z representa um grupo carboxi, para proporcionar o correspondente intermediário halogeneto de ácido de fórmula geral (47) tal como um cloreto de ácido, seguindo-se depois a reacção do halogeneto de ácido com amónia ou com uma alquilamina, dialquilamina ou com um álcool alquílico adequados. A cloraçao pode ser efectuada fazendo reagir o ácido com um agente de cloração tal como o cloreto de tionilo, o ácido clorídrico, o cloreto de oxalilo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto fosforoso ou a trifenilfosfina em tetracloreto de carbono, na presença de uma base como catalisador tal como a piridina ou a trietilamina no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano, o éter etílico, o acetonitrilo, o tetracloreto de carbono ou o tetrahidrofurano para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -20°C e 150°C. As condições preferenciais consistem em utilizar cio reto de tionilo em diclorometano ã temperatura de refluxo. A

reacção entre o halogeneto de ácido e a amina ou o álcool ade quados pode ser efectuada no seio de um dissolvente inerte · tal como o diclorometano, o clorofórmio, o tolueno, o acetonitrilo ou o tetrahidrofurano, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -20°C e 12Q°C, de preferencia a uma temperatura compreendida aproximadamente en tre -20°C e a temperatura ambiente.

E possível sintetizar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou um sal de trialquílamó nio,o símbolo Y representa um grupo amino, eventualmente protegido e os símbolos X, R₂, Rq.» R^ θ R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (M+), na qual o símbolo Z representa um grupo carboxilo, utilizando o método da reacção de Curtius ou uma &L ftsua modificação tal como a modificação de Yamada. Através do rearranjo convencional de Curtius, é possível obter o desejado derivado do grupo amino, segundo uma transformação sequencial a partir de um halogeneto de acilo de fórmula geral (4-7) para proporcionar uma azida de fórmula geral (49) por tratamen to do halogeneto de acilo com uma azida de sódio ou com uma azida de tet rametilguanidínio, podendo depois efectuar-se a pirólise para se obter o isocianato correspondente ( 50). 0 isocianato (50) pode depois ser submetido a hidrólise para propor cionar a amina correspondente (51). na qual o símbolo Z repre senta um grupo amino. Através ca modificação de Yamada, é pos sível realizar ? reacção tratando um ácido de fórmula geral (44), na qual o símbolo Z representa um grupo carboxilo, com azida de difenilfosforilo na presença de uma base tal como a trietilamina no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno, o benzeno ou o tetrahidrofurano para valores da temperatjj ra de reacção compreendidos aproximadamente entre 0°C e 150°C, para se obter o intermediário de isocianato (50), o qual pode ser depois submetido a hidrólise com água para proporcionar um composto de fórmula geral Existe um procedimento representativo que foi descrito por Shioro et al., J. Am, Chem. Soe... 94-, 1972, p. 6203. 0 composto correspondente de fórmula geral (lb). na qual o símbolo Z representa um grupo alquilamino, di alquilamino ou um seu sal de trialquilamónio, designadamente um composto de fórmula geral (52), pode ser preparado convenientemente por monoalquilaçao, dialquilação ou trialquilação utilizan do um agente de alquilação tal como um iodeto de alquilo ou um sulfato de dialquilo no seio de um dissolvente inerte tal como

o acetonitrilo, ο tetrahidrofurano ou o dimetoxietano, para va lotes da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre 0°C e l60°C, eventualmente em presença de uma base tal como carbonato de potássio ou trietilamina. Em alternativa, para se efectuar a metilação de um composto no qual o símbolo Z representa um grupo amino, ó possível recorrer a uma reacção de Eschweiler-Clark para se conseguir a desejada N-metilaçao. Esta metilação redutiva pode ser efectuada convenientemente fa rendo reagir uma amina de fórmula geral (51) com formaldeido e ácido fórmico. 0 proâedimento ó idêntico ao descrito por Η. T. Clark et. al.. J. Am. Chem. Soe.; 55, 1933, P. ^571.

„ Método XIX •

E possível preparar convenientemente um composto inter mediário de fórmula geral (lb), na qual o símbolo Z represen ta alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilami.no, o símbolo Y representa um grupo amino ou, eventualmente protegido e os símbolos X, R₂, R^,

Rjp ^5 ^e têm os significados definidos na fórmula geral (I), através de uma sequência de dois passos que implica no primeiro passo a conversão de um composto de fórmula geral (51)» na qual o símbolo Z representa um grupo amino, nos seus corresponden tes intermediários de cio roca rbonilamino ou isocianato, através de um tratamento com fosgénéo. A reacção pode ser efectuada no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tolueno, o di clorometano ou o tetrahidrofurano, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -15°C e 100°C e de preferência aproximadamente entre -15°C e 50°C. 0 segundo passo consiste em fazer reagir o composto intermediário de cio rocarbonilamino ou o isocianato com um álcool alquílico, uma al quilamina ou uma dialquilamina adequados. A reacção pode ser efectuada no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um alcano halogenado, o tolueno, um éter ou o tetrahidrofurano pa ra valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -20°C e 100°C e de preferência compreendidos aproximadamente entre 0°C e 50°C, eventualmente em presença de uma base tal como uma amina.

Método XX

E possível preparar um composto intermediário de fórmu

la geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo alcoxi alquilidenoimino, o símbolo Y representa um grupo amino, even tualmente protegido e os símbolos X, Rg, , Rg e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), fazendo reagir um composto de fórmula geral (51), na qual o símbolo Z re presenta um grupo amino, com um ortoformato de alquilo adequa do. 0 catalisador, o dissolvente e as condições para a transformação são idênticos aos descritos para a preparação de com postos de fórmula geral (3) a partir de compostos de fórmula geral (2) no Método I. Para um composto no qual o símbolo Y representa um grupo amino, é possível introduzir um grupo de protecção adequado antes de se efectuar a transformação.

Método XXI

É possível preparar convenientemente um composto inter mediário de fórmula geral (Ib) na qual o símbolo Z representa um grupo alquilcarbonilamino, halogenoalquilcarbonilamino ou arilcarbonilamino, o simbolo Y representa um grupo amino e even tualmente protegido e os símbolos X, R£, Rg, R^, Rg e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula gera (51) na qual o símbolo Z representa um grupo amino, através de uma reacção com um halogeneto de alquilo, halogenoalquilo ou arilcarbonilo adequados, tal como o cloreto de acetilo, o cloreto de cloroacetilo, o cloreto de ζ ζ

ΟΌ

vente Inerte tal eomo o tetrahid rofurano, o éter etílico ou o dimetoxietano, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e 120°C, de preferência compreendidos entre 20 e 100°C. No caso de um hidreto mais suave tal como o boro-hidreto de sodio, é possível efectuar a reacção num álcool tal como o metanol para valores de tempera tura compreendidos aproximadamente entre 10 e 100°C e de preferência compreendidos aproximadamente entre a temperatura ambiente e 75°C.

(Z é CHO)

Método XXIII fí possível preparar um composto intermediário de férmula geral (Ib), isto é, de formula geral (54), na qual o sím bolo Z representa um grupo halogeno-alquilo, particularmente um grupo clorometilo, fluorometilo, bromometilo ou iodometilo, o símbolo Y representa um &rupo eventualmente protegido e os símbolos X, R₂, R^, Rp R^ e R^ têm os significados defini dos na férmula geral (I), a partir de um composto intermediário de fórmula geral (53). na qual o símbolo Z repre67_

L<.

senta um grupo hidroximetilo, utilizando um agente de cloraçao, fluoração ou bromação. No caso de cloração, é possível efectuar a reacção com reagentes tais como o cloreto de tioni. lo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto fosforoso, o oxicloreto fosforoso em diclorometano ou um éter etílico, para va lores da temperatura de reacçao compreendidos aproximadamente entre 20 e 100°C. A reacçao pode ser efectuada facultativamente em presença de um aceitador de ácido tal como a tri^ etilamina ou a piridina. No caso de fluoração, é possível efec tuar a reacção com um trifluoreto de dialquilamino-enxofre no seio de um dissolvente tal como o acetonitrilo, o diclorometano ou a glima, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -20°C e 100°C. Uma condição mais preferencial consiste em utilizar fluoreto de dietilamino-enxofre em acetonitrilo à temperatura ambiente. Existe um procedimento representativo descrito por W. J. Middletown; J. Org.

Chem., 42, 1975 (5), p. 574. Também é possível utilizar outros agentes de fluoração tais como o trifluoreto de enxofre, o trifluoreto de bis-(dialquilamino)-enxofre ou o fluoreto de sódio ou de potássio numa solução de poliácido fluorídrico/piridina, correspondendo este procedimento ao que foi descrito por Olah e Welch, Synthesis, 653; 1974. No caso da bromação, é possível efectuar a reacção com um agente de bromação tal como o bromo, a N-bromo-succinimida, o tribrometo fosforoso ou o áciL do bromídrico, no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano ou o éter etílico, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -20°C e 100°C. No

- '-V caso da iodação é possível efectuar a reacção com um ácido iodíórico no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano, para valores da temperatura de reacção compreendidos apro ximadamente entre -20°C e 100°C.

Método XXIV í possível pteparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo ciano alquilo, particularmente um grupo clanometilo, o símbolo Y rg, presenta um grupo amino eventualmente protegido, e os símbolos X, ^Rq.j ^R5 e ^r£ têm os significados definidos para a fór mula geral (I), a partir do correspondente composto de grupo ha logenometilo de fórmula geral (54·), cuja preparaçao foi anterior mente descrita no Método XXIII, por cianação com um cianeto de um metal tal como o cianeto de cobre, um cianeto alcalino ou um cianeto de um metal alcalino tal como o cianeto de sódio ou o .ci aneto de potássio no seio de um dissolvente adequado tal como a dimetilformamida, o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, a diglima ou a tetrametilenosulfona, para valores da temperatura de reec“—

É2

Lgçao compreendidos aproximadamente entre a temperatura ambiente e 25O°C e, de preferência, compreendidos entre 70 e 150°C.

Método XXV

E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo alcenilo ou alcinllo, o símbolo Y representa um grupo amino, eventualmente protegido e os símbolos X, R₂, Rq.j R^ θ R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo, recorrendo à reacção de Wittig ou às suas modificações tal como a modificarão de Wadsworth-Emmons (Horner),

Os reagentes de Wittig podem ser aqueles que se encontram comercialmente disponíveis ou aquele que é possível preparar em conformidade com procedimentos bem conhecidos descritos na literatura. A reacção pode ser efectuada no seio de dissolventes inertes tais como o tet rahidrofurao, o dimetoxietano ou o tolueno, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -30°C e l80°C. Gomo exemplos de reagentes de Wittig que é possível utilizar, refere-se a um halogeneto de alquiltrifenil-fosfónio tal como iodeto de metil-trife nilfosfónio,iodeto de isopropil-trifenilfosfónio, um halogeneto de alil-trifenilfosfonilo ou um fosfonoacetato de trialquilo. Existe um exemplo representativo do procedimento de uma reacção de Wittig descrito em Org. Synth. Coli. Vol. 5» 751 (1973)· No caso de o reagente de Wittig utilizado conter um gru po alcinilo tal como o brometo de propargil-trifenilfosfónio, o

Ι//* qual se encontra comercialmente disponível, obtém-se um compo^ to no qual o símbolo Z é um substituinte de alcinilo. Adicionalmente o análogo do grupo alcinilo de fórmula geral (55), com o grupo alcinilo acoplado directamente ao átomo de carbono na posição 2 do núcleo do imidazolilo, pode ser introduzido a partir do correspondente análogo, no qual o símbolo Z represen ta um átomo de halogéneo, tal como um análogo de iodo, através de uma reacção com um acetileto de cobre, utilizando um procedimento idêntico ao descrito por R. E. Atkinson et al·,; J. Chem. Soc. (C); 2173, 1969 ou nas outras referências ali indicadas .

Método XXVI

É possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (lb), na qual o símbolo Z representa um grupo alquilcarbonilo ou halogenoalquilcarbonilo, o símbolo Y representa um grupo eventualmente protegido e os símbolos X, R£, R^, R^, e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), fa zendo a reacção de alquilação de um composto de fórmula geral

Zi fi (42) na qual o símbolo Z representa um grupo fónrilo com um carbaniao tal como um reagente de Grignard ou um complexo de metal/alcano tal como lítio/alcano no seio de um dissolvente inerte tal como o tetrahidrofurano, o éter etíli co, o hexano, o dimetoxietano ou uma sua combinação pare valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -70°C e 100°C para proporcionar o intermediário de formula geral (56), com um grupo hidroxialquilmetilo secundário na posição do símbolo Z . Este intermediário é depois oxidado com um agente oxidante tal como o dióxido, o dicromato ou o permanganato de manganês ou o oxigénio molecular no seio de um dissolvente adequado tal como diclorometano, um al cool, a acetona ou a a'gua para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e 175°C, de preferência compreendidos entre 4 e 50°C, para proporcionar um com posto de fórmula geral (57). Especificamente é possível prepg, rar em alternativa o análogo metilcarbonilo na posição de Z num só passo tratando um composto de fórmula geral (42), na qual o símbolo Z representa um grupo formilo, com AlMe-ÍBHT) (OEt)^ no seio de um dissolvente adequado tal como o tolueno, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproxima damente entre -20°C e 55°C e de preferência à temperatura ambiente. Existe um procedimento representativo que foi descri to por M. £. Power eA.R.Barron; Tet. Let.; 31 (3) ; 1990; p. 323 θ oas referências ali contidas. 0 composto correspondente no qual o símbolo Z representa um grupo halogenoalquxL carbonilo pode ser preparado convenientemente pelo método típico de halogenação de uma cetona, utilizando por exemplo

L/.

cromo, cloro, iodo, N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida para proporcionar um composto em que o símbolo Z representa um grupo halogenoalquilcarbonilo.

OH ^X _Γ ^Χ alquil—C—L J—NH2	0 *- alquil—C—L NH2 N	(Ib)
	— X	-►(Z representa um grupo halogeno-
^R2TqC
-alquil-carboni lo)
1 R4	R4
56	57
Método àXVII
E possível preparar um composto intermediário de fórmu
la geral (Ib) na qual 0	símbolo Z representa um	grupo alqui

lo-sulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, haloge noalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo, o símbolo Y representa um grupo amino e os símbolos X, R₂,

R^j θ Βθ têm os significados definidos na fórmula geral (I), em conformidade com a seguinte sequência de passos.

a) E possível preparar um composto intermediário útil de fórmula geral (Ib), isto é, de fórmula geral ( 58), na qual o símbolo Z representa um grupo tiociano, o símbolo Y repre senta um grupo amino, eventualmente protegido e os símbolos X, R₂> R₃, R^, e R^ têm os significados definidos na fórmula gg, ral (I), fazendo reagir um composto de fórmula geral (Ia) na

Ζ1

L/.

qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio com uma mistura de bromo e de um tiocianato de um metal no seio de um dissolvente adequado tal como o metanol ou o etanol, para valores da temperatura de reacçao compreendidos aproximadamente entre -73°C e 100°C, de preferência compreendidos entre -78°C e a temperatura ambiente.

(Ia)

ΒΓ2

-►

SCN de um metal

b) Ê possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), designadamente de fórmula geral (59), na qual o símbolo Z representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquil-sulfenilo, o símbolo Y representa um grupo ami no, eventualmentie amino protegido e os símbolos X, R^, R^,

R^, e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (58) na qual 0 símbo lo Z representa um grupo tiociano, por tratamento com um agen te de alquilaçao no seio de um dissolvente adequado tal como um álcool, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano, o dimetoxietano, ou a água,eventualmente na presença de uma base tal como um hidróxido de um metal alcalino ou um carbonato de um metal alcalino para valores da temperatura de reacção compreendidos apro ximadamente entre -20°C e 150°C e de preferência compreendidos entre 0 e 35°C.

N -X

c) E possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ife) na qual o símbolo Z ^ep^esenta um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquiisulfinilo, alquilsulfonilo, hal-oge noalquilsulfonilo, o símbolo Y representa um grupo amino, even tualmente protegido e os símbolos à, R₂, Rp R^, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de grupo sulfenilo de fórmula geral (59), por tratamento com uma quantidade estequiométrica de um agente oxidante adequado. Os procedimentos destas transformações são idênticos aos descritos para a oxidação de compostos de fórmulas .gerais (3) e (9) no Método I.

d) Adicionalmente, é possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), isto é,de fórmula geral (6θ) na qual o símbolo 2 representa um grupo tiociano, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio e os símbolos X, R₂,

Zi

R^, R^,, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), por desaminação de um composto de fórmula geral (58) na qual o símbolo Z representa um grupo tiociano, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio e os símbolos X e R₂ a R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), seguindo-se um procedimento idêntico ao descrito no Método I. Ê ainda possí vel realizar uma alquilaçâo pa^a proporcionar um composto de al quil- ou halogenoalquil-sulfenilo e depois proceder à oxidação em conformidade com o procedimento anterior para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um a'tomo de hidrogénio, o símbolo Z tem os sig. nificados definidos nas alíneas b) ou c) e os símbolos X, ?₂, R^, R^, R5 e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I).

>· Z é S(O)nR}

e) Por outro lado, é possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo halogenoalquilsulfenilo e os símbolos X, Y, R₂, Rj> Rip R5 Q R^ têm os significados definidos antes, a partir de um composto de fdnnula geral ou ,(,») . _{em que 0 s}f_mbolo

Zá

Z representa um grupo tiociano, através do correspondente dis sulfureto, em conformidade com procedimentos idênticos aos descritos no Método adiante descrito. Estes compostos podem ser depois oxidados para proporcionar os correspondentes sulfóxidos (n = 1) ou sulfonas (n ^s 2) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral S(0) Rp tal como definido antes, em con formidade com os métodos anteriormente descritos, isto é,no Método I.

Método XaVIII possível preparar nm composto intermediário de fórmula geral (lb), na qual o símbolo Z representa um grupo sulfidrilo ou os seus sais, o símbolo Y representa um grupo amino,eventual mente protegido e os símbolos X, R~, R^., R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), através da clivagem do grupo enxofre-carbono de um composto de fórmula geral (58)« na qual o símbolo Z representa um grupo tiociano, promovida por um radical livre. A reacção pode ser efectuada com um promotor de radicais livres tais como o ferrocianeto de potássio no seio de um dissolvente adequaao tal como um álcool, o tetrahidrofura no, a água ou uma sua mistura deles, em proporçoes adequadas em condições neutras ou alcalinas, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e 18O°C. Uin procedimento preferêncial consiste em efectuar a reacção utilizando ferrocianeto de potássio em metanol e água em presença de hidróxido de potássio, à temperatura de refluxo.

Em alternativa é possível converter um composto análogo·:

de fórmula geral £60)., na qual o símbolo z representa tiociano, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio e os símbolos

X e R₂ a Rg tê os significados definidos na fórmula geral (I), através de procedimentos idênticos aos anteriormente descritos para proporcionar um composto, no qual o símbolo Z representa um grupo sulfidrilo ou seus sais.

Métodos XXIX a xLIII. Generalização

Os métodos XXIX a XLIII seguintes pormenorizam procedi mentos específicos para a introdução de um substituinte representado pelo símbolo Y num composto particular ou num interme diário de fórmula geral (Ia), para proporcionar um cnmposto da presente invenção de fórmula geral (Ib).

Método XXIX

Ei possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi, carbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonil amino e os símbolos X,Z,

Zâ

dos definidos na fórmula geral (Ib), a partir de um composto in termediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Y representa um grupo.amino e os outros substituintes têm os significa dos definidos antes, recorrendo a procedimentos idênticos aos descritos no Mátodo XIX.

Método XXX

Hl possível preparar um composto intermediário de formu la fórmula ge^al (I), na qual o símbolo Y representa um gru-

Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto intermediário de fórmula geral (Ib), na qual o símbolo Y representa um grupo amino, utilizando um procedimen to idêntico ao descrito no Método XX.

Método λΧΧΙ

Hl possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo alquiles rbonllami»o ou arilcarbonilamino e os símbolos X, Z, R^, Rg,

a partir do correspondente composto intermediário de fórmula ge ral (Ib), na qual , o símcolo Y T-_epre_Senta um grupo amino,em

Métconformidade com uma sequência de procedimentos idênticos aos des critos no Método XXI.

Método XXXII

E possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo sulfidrilo ou os seus sais e os símbolos λ, Ζ, , R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), em conformidade com a sequência adiante descrita:

a) E possível preparar um composto intermediário no qual o símbolo Y representa um grupo tiociano e os símbolos X, Z, R~» Rg, R^, Rg e Rg têm os significados definidos _na fór mula geral (I), a partir de ura composto de fórmula geral (I), isto é, de fórmula geral £6l£ adiante indicada, na qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, eventualmente obtido através do Método I, e os símbolos X, Z, R2, Rg, R^, Rg β Rg têm os significados definidos antes. A transformação pode ser conseguida recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no Método XXVII.

b) E possível converter um composto intermediário de tiociano obtido pelo método anteriormente descrito, para se obter o correspondente composto intermediário de fórmula geral (I), no qual o símbolo Y representa um grupo sulfidrilo ou os seus sais, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método XXVIII.

Método XXXIII

E possível preparar um composto ou intermediário de fór mula geral (I), isto é, de fórmula geral (62), na qual o símbobolo Y representa um grupo alquilo, halogenoalquilo, alcenilo,

alcinilo cianoalquilo ou formilo e os símbolos X, Z

R.

R

R^, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), com excepção das que possuem uma natureza sensível as bases, a partir de um composto de fórmula geral (6l). na qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, por tratamento com uma base forte, de preferência uma base organica tal como a di -isopropilamida de lítio, n-butil-lítio ou sec-butil-lítio, no seio de um dissolvente adequado tal como o tetrahidrofurano ou o éter etílico, para valores da temperatura de reacção compreen didos aproximadamente entre -75°C e a temperatura ambiente, teja perando-se depois o carbanião do metal com um electrofilo adequado, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou N-formil-piperi dina, para se obter o correspondente substituinte na posição de Y . Este método de síntese é conhecido geralmente pela de signação de reacção de metalação de configuração orto dirigida. Há exemplos desse procedimento descritos por V. Snieckus in Buli. Soc. Chim. Fr.; (1); 1988; p. 67-78 e referências ali contidas.

£ , Método XXXIV

Hl possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo car boxílico ou sal carboxilato e os símbolos X, Z, R^, R^,

R^ e R^ têm os significados definidos na presente invenção, a partir de um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo formilo e os símbolos X,

Z, R2> Rj, R^., R^ θ R^ têm os significados definidos antes,utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método XIV.

Método XXXV £ possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo ciano e os símbolos X, Z, R2, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxílico e os outros substituintes têm os signi ficados definidos antes, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método XV ou no Método XV1.

Método XXXVI £ possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo e os símbolos X, Z, R2, R^, R^, R^ θ R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um coto

Ιγ· posto intermediário de fórmula geral (I) , na qual o símbolo Y representa um grupo carboxilo e os símbolos X, Z, Rg, Rg, ,

Rg e Rg têm os significados definidos antes, utilizando um pro cedimento idêntico ao descrito no Método XVII.

Método XXXVII

É possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo alquilamino, díalquilamino ou um sal de trialquilamónio e os símbolos X, Z, Rg, Rg, R^, Rg e Rg têm os significados definidos na fórmula (I), a partir de um composto intermediário de fórmula geral (1), isto é, de fórmula geral (Ib), na qual o sím bolo Y representa um grupo amino e os outros substituintes têm os significados definidos antes, através de uma reacçao de mono alquilação, dialquilação ou trialquilação, com um agente de alquilação adequado. 0 dissolvente, a temperatura de reacção e o agente de alquilação podem ser seleccionados tomando como base os procedimentos gerais descritos no Método XVIII. No caso de uma N-metilação, é possível realizar uma reacção de Eschweiler-Clark, através de um procedimento idêntico ao descrito no Método XVIII.

Método XXXVIII

É possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo halogenoalquilo, particularmente um grupo halogenometilo, incluindo os grupos flúoro-, cloro-, bromo- e iodoalquilo e os símbolos X, Z, Rg, Rg, R^, Rg e Rg têm os significados definidos na fór u

mula geral (I), a partir de um composto intermediário de fórmu la geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo formilo e os outros substituintes têm os significados definidos antes, utilizando uma sequência de transformações através do cor respondente intermediário de grupo hidroximetilo o qual é depois convertido em análogos do grupo halogenometilo. A sequên cia e os procedimentos são idênticos aos descritos nos métodos /.XII e XXIII.

Método áaXIX possível preparar um composto intermediário de fórmula gemal (r)_{} ra} qual o símbolo 1' representa um grupo rleenilo e os símbolos X, Z, R^., R^, R^_, R_c e R^ têm os significados definidos na fábula geral (I), ε partir de nm composto intermediario de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo formilo (ou eventualmente o símbolo Y representa um átomo de halogéneo obtido através do Método I) e os outros subs, tituintes têm os significados definidos antes, utilizando um pro cedimento idêntico ao descrita no Método aaV.

Método XL

E possível preparar um composto intermediário de fórmu la geral (I), ra qual o símbolo Y representa um grupo alquilcartonilo ou halogenoalquilcarbonilo e os símbolos X, Z, R^,

R^, R^, R,~ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir do correspondente composto intermediário de fórmu la geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo formilo,

8J+

Cf.

em conformidade com um procedimento idêntico ao descrito no Me todo aXVI. Consegue-se a transformação através de um intermediário que suporta um grupo hidroxialquilmetilo secundário na posição de Y ou por transformação directa utilizando AlMe^(BHT) (OEt)^ para se obter um composto no qual o símbolo Y re presenta um grupo alquilcarbonilo, seguindo-se depois procedimentos de halogenação conforme descrito no Método XXVI, para se obter um composto no qual o símbolo Y representa um grupo halogenoaIquilcarbonilo.

Método XLI

E possível p^epa^ar ^r>omposto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo aminossulfonilo, aIcuilaminossulfonllo ou dialquilaminossulfonilo e os símbolos λ, Ζ, ΐρ, Rg, R^_, R_c e Rg têm os significados defi nidos na fórmula geral (I), isto é, de fórmula geral (6l), na qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, obtido fa culta tivamente através do Método I, e os símbolos X, Z, FC>

Fjp Rc- e Rg têm os significados definidos antes, em conformidade com a sequência seguinte:

a) E possível preparar um composto intermediário de fór mula geral (6L·), na qual o símbolo Y representa um grupo clorossulfonilo e os símbolos X, Z, FL·, R^, R^, R^ e Rg têm os si£ nificados definidos na fórmula geral (I),fazendo o tratamento de um composto de fórmula geral (6l), na qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, eventualmente obtido através do Método I, com um composto de tipo alquil-lítio tal como o n-bu<-/· til-lítio ou o sec-butil-lítio no seio de um dissolvente inerte tal como o éter etílico, o hexano, o tetrahidrofurano ou uma combinação destes dissolventes a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -7â°C e a temperatura ambiente, e de pre ferência entre -7θ°0 e - , temperando-se depois o carbanião (63) com cloreto de sulfurilo no seio de um dissolvente inerte tal como o hexano ou o éter etílico a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -78°C e a temperatura ambiente e de preferência , compreendida entre -7â°C e -20°C. Existe um procedimento descrito por S. N. Bhattacharya, et al.$ J,

Chem. Soe.·, (C), 1968, p. 1265.

Em alternativa é possível preparar o carbanião intermediário (6l) utilizando um método idêntico, a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, obtido eventualmente através do Método I, tal como o cloro, o bromo ou o iodo, por tratamento com magnésio ou alquil-lítio no seio de um dissolvente inerte a uma tegi peratura idêntica à anteriormente indicada.

b) E possível preparar um composto de fórmula geral (65) _?na qual o símbolo Y representa um grupo aminossulfonilo, al quilaminossulfonilo ou dialquilaminossulfonilo, fazendo reagir um intermediário de clorossulfonilo de fórmula geral (64-) com amó nia ou com uma alquilamina ou dialquilamina adequada no seio de um dissolvente conveniente tal como um alcano halogenado, um éter, o tetrahidrofurano ou o hexano para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -50°C e 50°C, de preferência compreendidos entre -20°C e a temperatura ambiente.

ôó

-nh₂

-NH-alquilo -NH(alquilo)2

Método XLII possível preparar um composto intermediário de formula geral (I), na qual o símbolo Ύ representa um grupo nitro ou amino e os símbolos X, Z, R₂, Rp Rp R^ ^e R& têm os significados definidos na férmula geral (I), por nitraçao direc ta a partir de um composto de férmula geral (I), isto é, de fér mula geral (61), na qual 0 símbolo Y representa um atomo de hidrogénio, obtido eventualmente através do Método I, e os símbolos X, Z, R₂, R^, Rp R^ e R^ têm os significados definidos antes. A reacção de nitraçao e a subsequente redução para pro âz porcionar um composto em que o símbolo Y representa um grupo amino, podem ser efectuadas utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método VIII.

Método XLIII

E possível preparar um composto ou um intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi ou os seus sais, alcoxi ou halogenoalcoxi e os símbnlos X, Ζ, > R^ e R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (1), no qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, octido, eventualmente» através do Método I, e os outros grupos têm os significados definidos antes, fazendo a conversão do composto halogenado num reagente de urignard correspondente ou carbanião de lítio, seguindo-se o tratamento com oxodiperoximo libdénio-(piridina)-(triamida hexametilfosfórica) (MoOPH), para se obter um composto em que o símbolo Y representa um gru po hidroxilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método Ib. Depois é possível preparar convenientemente o correspondente composto alcoxi ou halogenoalcoxi, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método Ib.

Método XLIV

Em alternativa, é possível preparar um composto inter mediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo X represen ta particularmente um grupo alquilsulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilÓ8

Q· sulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo e os símbolos Y, Z, íL·,

R , R^, R^ e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), utilizando os procedimentos que se seguem, partindo de um composto intermediário, no qual o símbolo X representa um átomo de hidrogénio, para se obter um intermediário em que o símbolo X representa um grupo tiociano de fórmula geral (71) ou o símbolo X representa um grupo clorossulfonilo de fórmula geral (67). Qualquer destes intermediários pode ser convertido num intermediário correspondente de di-sulfureto, o quei é depois convertido no composto de sulfenilo, no qual o símbolo X representa um grupo de fórmula geral SRp na qual o símbolo Rj tem os significados definidos antes, podendo esse composto por sua vez ser oxidado para proporcionar o correspondente sulfóxido ou sulfona em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral S(0)_nR-^, na qual 0 símbolo n representa o número inteiro 1 ou 2.

a) Bí possível preparar um intermediário de fórmula geral (67), na qual o símbolo i representa um grupo clorossulfonilo e os símbolos Y, Z, R^, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto. ·. intermediário de fórmula (Ic), designadamente de fórmula geral £66), na qual o símbolo X representa um átomo de hidrogénio e ossímbolos Y, Z, R₂, R^» R^. > R^ ® Rg têm os significados definidos antes, por tratamento com ácido clorossulfónico ou diclorossulfónico. A reacção pode ser efectuada em presença de dissolventes orgânicos tais como o cloreto de metileno, o cloro fórmio, o tetracloreto de carbono ou a dimetilformamida ou utilizando ácido clorossulfónico como dissolvente para valores da

L/temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e l6o°C. Existe um procedimento representativo de uma reacçao de clorossulfonaçao de um composto aromático que foi descrito por J. March, Advanced Organic Chemistry, McCraw-Hill publ,

1968; p. 402.

32.

b) É possível preparar um composto iBtermedirfuieLâ· dissulfureto de fórmyla geral (68), na qual X representa um dissulfureto e os símbolos Y, Z, R^, R^, R^, R^ e têm ós significados definidos na fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (67), por tratamento com um agente de redução tal como a trifenilfosfina, em presença de um dissolvente orgânico tal como o tetrahidrofurano, o diclorometano ou o tolueno, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -10°C e 120°C. Existe um exemplo representativo de um procedimento para a redução de modo a prõ porcionar o dissulfureto de t-tolilo que se encontra descrito em J. Org. Chem., 45> 19θ0; Ρ· *+792. Em alternativa é possí vel efectuar uma dissulfenilação utilizando um composto metalcarbonilo tal como bexacarbonil-molibdénio em tetrametilureia anidra. Este procedimento de reacção foi descrito por H. Alper; Angew. Chem. Internat., Edit, 8; 1969,

p. 677:

agente de redução

Dissolvente

c) É possível preparar um composto de fórmula geral (I), designadamente de fórmula geral (70), em que os símbolos Y,

Ζ, ϊ<2, Rg, R^, Rg e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), e o símbolo X representa um grupo halogenoalquilsulfenilo, de preferência per-halogenoalquilsulfenilo, um grupo de fórmula geral RyS, na qual o símbolo R? representa um grupo de fórmula geral CFRgRg e os símbolos Rg e Rg representam átomos de flúor, cloro ou bromo ou um grupo perfluoroalquilo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (68) e um composto per-halogenoalcano de fórmula geral (69) , halo-CFRgRg, em que o símbolo halo represen ta átomos de cloro, bromo ou iodo, o símbolo Rg representa átomos de flúor, cloro ou bromo e o símbolo Rg representa átomos de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo perfluoroalquilo, com um agente

2i de redução que pode promover a formação do radical livre de fórmula geral (CFRgR^ (^a Partir de Halo-CFRgR^). 0 agente, de redução e seleccionado preferencialmente entre metais selec cionados entre zinco, alumínio, cádmio, manganês ou um composto com um óxido de enxofre, por exemplo, um ditionito ou um hidroximetilsulfinato. 0 ditionito alcalino, ou o ditionito de um metal alcalino-terroso ou correspondem à fórmula geral ^n^^S2⁰£^’ ^na 9^ual ⁰ símbolo n pode representar o número inteiro 1 ou 2 consoante a valência do metal M . No caso de se utilizar um ditionito ou um hidroximetilsulfinato, ó neces sária uma base. A base pode ser seleccionada entre hidróxidos alcalinos, hidróxidos a 1 calino-terrosos, amónia, alquilamina, trietilbenzilamónia ou os sais de ácidos fracos tais co mo o fosfato de dissódio, o meta-bissulfito de sódio, o hidro geno-sulfito de sódio ou o borato de sódio. Os dissolventes utilizados para a reacção são aqueles que podem solubilizar o ditionito ou o hidroximetilsulfinato e os compostos de fórmulas gerais (6ó) e (69). Os dissolventes úteis são o acetonitrilo, a dimetilformamida, g formamida, a dimetilacetamida, a hexamet xlfbsfo r amida, a N-metilpirrolidona, o dimetilsulfóxido ou o sulfolano. A temperatura de reacção está compreendida aproximadamente entre 10 e 100°C. Os procedimentos típicos são idênticos aos descritos por A. Maggiolo; J. Am.

Chem. Soc., 1951? 5315 θ por P. W. Feit; Acta. Chem. Scan.,

16; 1962; p. 297. A reacção e representada pela equação seguinte :

Halo CFRgRg

-►

d) 3 possível preparar um composto intermediário de fórmula geral (I), designadamente de fórmula geral (71), na qual o símbolo λ representa um grupo cianotio e os símbolos Y, Z, R₂5 ^e ^6 têm os significados definidos na fór mula (ic), isto á, de fórmula geral (66), por tratamento com bromo e com um tiocianato de metal alcalino tal como o tiocianatcde potássio no seio de um dissolvente adequado tal como o metanol, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -78°C e a temperatura ambiente. 0 dissolvente deverá ser iner te e susceptível de proporcionar a solvólise dos reagentes.

★ V

L/e) Em alternativa, é possível preparar ua composto de fórmula geral (70), na qual o símbolo X representa um grupo halogenoalquilsulfenilo, de preferência per-halogenoalquilsulfenilo, em conformidade com uma sequência de oxidação de um composto de fórmula geral (71) para se obter um composto intermediário de di-sulfureto de fórmula geral (68), o qual pode ser depois convertido no seu correspondente composto de halogenoalquilsulfenilo de fórmula geral (70). A oxidação pode ser efectuada utilizando um agente oxidante tal como o peróxido de hidro génio em presença de um hidróxido de um metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou de uma amina tal como a amónia no seio de um dissolvente adequado tal como um álcool, a água, o tetrahidrofurano, um alcano halogenado ou uma mistura de dissolventes para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -70% e 55°C. Existem procedimentos típicos que fo ram descritos por A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc., 1951, p. 5815 e por P. W. Feit; Acta , Chem. Scan.; 16; 1962 ; p. 297. 2 possível preparar um composto de halogenoalquilsulfe nilo de fórmula geral (70), fazendo reagir um composto intermediário de di-sulfureto com um per-halogenoalcano adequado, even tualrr.ente em presença de um agente de redução tal como um metal, escolhido entre zinco, alumínio, cádmio ou manganês.

f) Ainda á possível preparar outro composto de formu la geral (I), isto e, de fórmula geral (72), na qual o símbolo X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo e os símbolos Y, Σ, R^ ^e têm os significados definidos na fórmula geral (I), tratando um composto de fórmula geral (71) com um halogeneto de alquilo adequado de fórmula geral R^Halo em que o símbolo R·^ representa um grupo alquilo ou halogenoalquilo, de preferência um iodeto de alquilo ou um brometo de alquilo no seio de dissolvente adeouado tal como um álcool, de preferência o álccol alqUÍlico correspondente, em presença de um catalisador alcalino tal como um hidróxido de um metal alcalino ou de um carbonato alcalino, para valores da temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre -20°C e 75°C.

a5

g) E possível preparar um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo alquilsulfini lo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquil sulfonilo e os símbolos Y, Z, R₂ > R4» θ R^ têm os significados definidos na fórmula geral (I), a partir ce um composto de fórmula geral (70) θ (72), através de procedimentos de oxidação descritos, por exemplo no método I.

Método XLV

Existem ainda outros processos para a preparação de com postos de fórmula geral (I), os quais se consideram, engloba dos no âmbito da presente invenção e que-consistem, por exemplo, em efectuar uma reacção de deslocamento nucleofílico aromático de um átomo de halogéneo no núcleo fenilo substituindo-o por um alquiltiol ou por um anião correspondente. Desta forma, os com postos de fórmula geral (I) (por exemplo, os compostos de fórmu la geral (I) (por exenáplo, os compostos de fórmulas gerais (6),

L/.

(7) , (8), (9) e (18) proporcionam outros compostos de fórmu la geral (I) , na qual o símbolo Rg representa um grupo alquij. sulfenilo. Esta reacção, sempre que for apropriado, pode ser efectuada também com materiais de partida ou com intermediários nos processos anteriormente descritos para introduzir nos referidos compostos um grupo alquilsulfenilo no núcleo fenilo, antes da formação dos compostos de fórmula geral (I) da presen te invenção.

Este processo pode ser exemplificado pela equação adian te apresentada na qual se faz reagir um composto de fórmula geral (73) para proporcionar um composto de fórmula geral (74).

Os compostos de fórmulas gerais (73) e (74) constituem exemplos preferenciais de compostos da presente invenção de fórmula geral (I) ou (III) em que: os símbolos Rg e Rg representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio; o símbolo Rg representa um átomo de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, ou bromo) no caso de um composto de fórmula geral (73) ou no caso de um composto de fórmula geral (74) , o símbolo Rg representa um grupo alquilsulfenilo em que o resíduo alquilo é uma cadeia linear ou ramificada e contêm entre 1 a quatro ãtomos de carbono; os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I), de preferência grupos que eliminam electrões tais como o grupo trifluorometilo ou um átomo de halogéneo; e os símbolos X, Y e Z têm os significados definidos na fórmula geral (I).

alquitiol ou um seu sal dissolvente adequado

I .= . !·.· processo realiza-se preferencialmente no seio de um dissolvente que seja susceptível de solvolizar o composto 1-fe lilimidazol e o alquiltiol ou o sal de tiolato correspondente ) qual é, por exemplo, um sal de um metal alcalino, de um me:al alcalino-terroso ou de um sal de tetraalquilamónio, mais >referencialmente um sal de sódio ou de potássio. Os dissolventes preferenciais são os éteres (por exemplo, tetrahidrofu •ano ou diglima), os álcoois, por exemplo, o metanol ou o :tanol), as aminas (por exemplo, a trietilamina ou a piridina), >s dissolventes apróticos tais como a dimetilformamida ou a igua ou combinações destes dissolventes. Os sistemas dissol^rentes mais preferenciais são constituídos por água/tetrahidrourano ou água/tetrahidrofurano/metanol. A reacção efectua-se .eralmente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 20°C e 18°C e de preferência compreendida entre 0°C e 120°C. eneralizações dos Métodos

Os métodos ou processos de síntese anteriormente desw-:.'. Ϊ' 4À”

u critos não pretendem constituir qualquer limitação pelo que, os compostos da presente invenção e também os intermedi?'rios e os nJateriais de partida (particularmente as anilinas) podem ser preparados por aplicação ou por adaptação dos métodos de slnte se, os quais são evidentes para os especialistas da matéria, sendo frequentemente conhecidos, utilizados ou descritos na literatura química. Sendo assim, fez-se observar que, por exemplo, a sequência dos passos de síntese química pode ser efectua da segundo uma ordem diferente conforme for apropriado, podendo ser utilizados grupos de protecção adequados e sendo possível incorporar grupos substituintes sempre que for conveniente. Na descrição dos métodos processuais, sempre que os símbolos que aparecem nas fórmulas não forem especificamente definidos, subentende-se que têm os significados definidos antes em confo^ midade com s primeira definição atribuída a cada símbolo nesta memória descritiva.

De uma forma geral/global os métodos de síntese anterio res podem ser representados pelos seguintes processos P^ a P? da presente invenção adiante descritos:

Processo de preparação de um composto de fórmula geral (Ia) (Ia) *2

R3

Re

R5

O

R4 (-/na qual os símbolos R₂, ^3» ^Ri+> ^5 ^{e R}6 ^θ^{111 os si}êⁿⁱf^ic£. dos definidos na formula geral (I) e o símbolo X reprg. senta um grupo alquilsulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo, em que um composto de fór mula geral 151

N—n~^Hh-^ Λ nh₂

na qual os símbolos IK, R^, b^, R^ e R^ têm os significa, dos definidos antes e em que o grupo amino é eventualmente protegido:

a) faz-se reagir primeiro com um halogeneto de sulfenilo, um grupo de fórmula geral R^SHalo no qual o símbolo representa um grupo alquilo ou halogenoalquilo, num meio reaccional orgânico, eventualmente em presença de um aceitador de ácido tal como uma amina terciária para proporcionar um comrcposto de fórmula geral (Ia), na qual o símbolo X representa um g^upo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo, o qual e depois facultativamente oxidado utilizando métodos tais como a utilização de um peróxido, para proporcionar um composto de fórmula ge^al (Ia), no qual o sírr.tolo X representa um g«rupo

100

Ly.

de fórmul? gersl 3(0)^^ na qual o símbolo n representa o nú mero inteiro 1 ou 2 e o símbolo tem os significados defini dos antes, isto é, o símbolo λ representa um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo;

b) Faz-se reagir primeiro com um composto tris-(alquiltio)-metano ou tris-(ariltio)-metano, num meio reaccional orgânico, em presença de um ácido de Lewis e eventualmente em presença de um aceitador de ácido, fazendo-se reagir depois o com posto intermediário obtido, de fórmula geral (10), na qual o símbolo X representa um grupo bis-(alquiltio)-metilo ou bis-(ariltio)-metilo, num meio reaccional orgânico, com um nitrito de alquilo adequado, seguindo-se um. procedimento de hidrólise par? proporcionar um composto intermediário de fórmula ge^al <!?), na qual o símbolo x representa um grupo formilo; ou

c) Submete-se prirreiro a formilaçao recorrendo a proce dimentos mem conhecidos tais como os de Vilsmeir-Haack e semelhantes para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (Is), na qual o símcolo à representa um grupo formilo.

?2 . Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (Ib),

101

na qual os símbolos X, R~, R^, R^, R^ e R^ têm os signi. ficados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo Z representa um grupo alquilo, em que um composto de fórmula geral (Ia),

na qual os símbolos X, R._; , R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes e em que os grupos representados pelo símbolo X e amino estão eventualmente protegidos, conforme necessário:

102 u

a) reage primeiro com ácido clorossulfónico ou diclorossulfónico pgra proporcionar um composto intermediário no qual o símbolo Z representa um grupo clorossulfonilo;

b) reage com uma base forte tal como um reagente de organolítio, para proporcionar um carbanião organometálico intermediário o qual é depois temperado com um agente de alquilação para proporcionar um composto de fórmula geral (Ib), ne qual o símbolo Z representa um grupo alquilo; ou

c) reage através de procedimentos de formilação idêji ticos aos descritos nos processos P^b ou P^c em que o composto no qual o símbolo Z representa um grupo formilo, á preparado directamente em condições tais como a reacção de Vilsmeir-Haack ou por hidrólise de um composto intermediário no qual o símbolo Z representa um grupo bis-(alquiltio)-metilo ou bis-(ariltio)-metilo.

P^. Processo para a preparação de um composto de fór mula geral (Ib), na qual os símbolos nificados definidos

X, > ^R3> ^rí+> ^r5 ^{e r}6 te® ^os signa fórmula geral (I) e o símbolo Z ιοί

representa um grupo alquilo, em que se reduz um composto de fórmula geral (Ib), na qual o^ símbolo Z representa um grupo formilo preparado em conformi. dade com procedimentos descritos no processo P^c e na qual o símbolo X e os grupos amino estão eventualmente protegidos conforme necessário, para se obter um composto de formula geral (Ib), na qual o símbolo Z representa um grupo alquilo, particula^mente um grupo metilo, utilizando agentes de redução conhecidos tais como o boro-hidreto de sódio ou o p-toluenossulf onil-hidrazina e o cianoboro-hidreto de sódio.

P^. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral,

na qual os símbolos λ, Z, P₂, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo em que um composto de fórmula geral,

104

na qual os símbolos X, Z, R^, R^, R^, R^ e têm os significados definidos antes e na qual os grupos representados pelos símbolos X, Z e o grupo amino estão even tualmente protegidos, conforme necessário, é desaminado utilizando procedimentos conhecidos tais como a utilização de um nitrito de alquilo para converter o composto no qual oisímbolo Y representa um grupo amino, nos correspon dentes sais de diazónio, temperando-se depois o sal de diazónio com um agente adequado para temperar, em conformidade com procedimentos conhecidos, de modo a proporcionar um. composto de fór mula 'geral (I), na qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilsulfenilo e depois o composto no qual o símbolo Y representa um grupo alquilsulfenilo é eventualmente oxidado para proporcionar um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo al quilsulfinilo ou alquilsulfonilo.

P^. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral,

105

na qual os símbolos X, Z, R₂, R4, θ têm os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um grupo alcoxialquilidenoimino, em que um composto de fórmula geral

na qual os símbolos X, Z e R₂ a Rg têm os significados definidos antes e na qual os símbolos X, Z e amino estão eventualmente protegidos conforme necessário, reagem com um ortoformato de alquilo, para proporcionar um com posto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxialquilidenoimino, particularmente um grupo alcoxi metilidenoimino.

U

Pg. Processo para a preparação de um composto de fór mula geral,

106

na qual os símbolos λ, Z, R., R , R^, R_K e Rg têm os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um grupo alcoxi ou alquilo, em que se desamina um composto de fórmula geral,

na qual os símbolos X, Z e R^ a Rg têm os significados definidos antes, e na qual os grupos representados pelos símbolos X e Z estão eventualmente protegidos conforme necessário em conformidade ιοΖ

com procedimentos descritos no processo P^, psra se obter um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y represen ta um átomo de hidrogénio e, depois esse composto no qual os grupos representados pelos símbolos X e Z estão eventualmen te protegidos conforme necessário:

a) reage primeiro com uma base forte tal como um reagente de organolítio, para proporcionar um carbanião de um me tal intennediário, o qual é depois temperado com um electrofilo, para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo; ou

b) se converte no carbanião conforme referido antes na alínea a) ou , eventualmente prepara-se o carbanião utilizando um composto no qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, obtido em conformidade com o procedimento do proces. so e depois faz-se reagir o carbanião com diperoximolibdénio-(piridina)-(triamida hexametil-fosfórica) ou com um borato de trialquilo e um agente oxidante tal como o peróxido de hidrogénio para se obter um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa o grupo hidroxilo, o qual reage depois, em conformidade com procedimentos de alquilação conhecidos, para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi.

Py. Processo para a preparação de um composto de fórmula .geral, • · ·

103

na qual os símbolos Y, Z, R₂ > Rp R_c e R^ , têm os significados definidos na fórmula geral (1) e o sím bolo X representa um grupo alquilsulfenilo, halogeno alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquiisulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo, am que um composto de fórmula geral,

na qual os símbolos Y, Z, R₂, Rp R^, R^ e Rp têm os significados definidos antes e na qual os grupos representados pelos símbolos Y e Z, estão eventualmente protegidos conforme necessário:

a) reage primeiro com uma mistura de bromo e de um

102 tiocianato de um metal para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo tiociano, o qual é cepois tratado com um agente de al quilação, eventualmente em presença de uma base, para proporcionar directamente um composto de fórmula geral (I), na qual o simbolo X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogeno alquilsulfenilo ou, o composto intermediário no qual o símbolo X representa o grupo tiociano, á primeiro, eventualmente oxidado para proporcionar um correspondente composto de dissul fureto, o qual reage depois com um composto de per-halogenoal^r'-no, eventualmente em presença de um agente de redução para proporcionar um composta de fórmula geral (Σ) na qual o símbolo X representa um grupo halogenoalquilsulfenilo, particular mente um grupo per-helogenoalquilsulfenllo e finalmente o com posto no qual o símbolo X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo á eventualmente oxidado por méto dos conhecidos idênticos aos do processo P^a , para proporcio nar o análogo de sulfóxido ou sulfona, isto é, um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo al quilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo (de preferência um gru po per-halogenoalquilsulfinilo), alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo (particularmente um grupo per-halogenoalquilsulfonilo); ou

b) reage primeiro em conformidade com procedimennos idênticos aos descritos no processo P^a, para proporcionar a conversão do composto de fórmula geral (Ic), na qual o símbolo X representa um átomo de hidrogénio num composto interme110 fi diário de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo clorossulfonilo, reagindo depois o composto de grupo, clorossulfonilo com um agente de redução tal como a trifenilfosfina, para proporcionar o mesmo intermediário de dissulfure to anteriormente descrito na alínea a) anterior, convertendo -se finalmente o dissulfureto utilizando procedimentos anteriormente descritos na alínea a) anterior para proporcionar um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo,par ticularmente um grupo per-halogenoalquilsulfenilo ou, eventu almente oxida-se o composto de grupo sulfenilo para proporcio nar um composto de fórmula geral (1), na qual o símbolo X re presenta um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo (particularmente um grupo per-halogenoalquilsulfinilo), alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo (particularmente um grupo per-halogenoalquilsulfonilo).

EXEMPLOS PORMENORIZADOS DE SÍNTESE

Os Exemplos seguintes dos compostos 1 a 68 ilustram alguns dos compostos mais preferenciais de fórmula geral (I) da presente invenção que foram preparados. Os pormenores dos métodos típicos de síntese utilizados na preparação dos intermediários e dos compostos da presente invenção encontram-se es pecificamente referidos a seguir aos compostos representativos dos EXEMPLOS A a J DE REFERENCIA PARA COMPARAÇÃO. Os outros compostos foram preparados utilizando métodos de síntese idênticos ou as correspondentes modificações dos procedimentos por

111

menorizados sempre que aplicáveis a um determinado composto. Esses exemplos de compostos encontram-se enumerados no Quadro 1, em que os compostos estão agrupados pela substituição no nú cleo fenilo ali representado, em que os símbolos Rp η, Y e Z têm os significados definidos antes. Os valores de pontos de fusão indicados para os compostos representam o valor médio de um intervalo de ponto de fusão observado determinado para um composto ou representam por outro lado o valor médio de um número de diversas determinações separadas de pontos de fusão. Adicionalmente efectuaram-se uma ou várias análises espectroscópicas (IV), RMN, CG/EM, etc.) para cada composto, para carac terização e confirmação da sua estrutura química.

SUBSTITUIÇÃO NO NÚCLEO FENILO

GRUPO	R^	NO QUADRO 1

1	Cl	CF₃	Cl
2a	Cl	Cl	Cl
2b	Cl	Br	Cl
2c	Br	Cl	Cl
2d	Br	F	Br
2e	Cl	F	Cl
3	Br	0CF_o	Br

EXEMPLO A LE REFERÊNCIA PARA COMPARAÇÃO

Preparação de l-(2,6-dicloro-9·-trifluorometilfenil) -5-emino-9--trifluorometilsulfenilimidazol

Processo do ESQUEMA I:

a) Preparação do intermediário: N-(2,6-dicloro-9—tri íluommetilfenil )-formimidato de etilo.

A uma quantidade de 1,09 g (4,6 mmoles) de 2,6-diclo~o-9-trifluorometilanilina, adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,9-6 mmole ) e 1,09- g (7,0 mmoles) de ortoíormato de trietilo. Agitou-se a mistura resultante e depois aque ceu-se s temperatura de 85°C e evaporou-se no vácuo. Procedeu-se à análise do resíduo por RMN-^H tendo sido confirmada a estrutura desejada: RMN-^H (CDCl^) : è> 1,9-2 (t, J=7,0 Hz, 3H). 9-,9-7 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 3H)· Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

b) Preparação do intermediário: N-(2,6-dicloro-9-trifluorometilfenil)-formimidina de cianometilo.

A uma solução de 20,20 g (0,218 mmole) de cloridrato de aminoacetonitrilo em 500 ml de metanol, adicionou-se, à tem peratura de 0°C, 11,79 g (0 ,218 mmole) de metóxido ds sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente , durante 30 minutos, e depois evaporou-se atá s secagem no vácuo. Extraiu-se o resíduo duas vezes com 9-00 ml de éter dietílico e depois adi cionou-se a solução etérea a 62,95 g (0,218 mmole) de 11-(2,6L/·-dicloro-4-trifluorometilfenil)-formimidato de etilo ã temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente, adicionou-se 400 ml de tetrahidrofurano e depois aqueceu-se a misturaà temperatura de refluxo durante 18 horas. A seguir evaporou-se o dissolvente e repartiu-se o resíduo entre a água e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eva porou-se o dissolvente. Finalmente purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna utilizando uma mistura de 202 de acetato de etilo em hexano, seguindo-se depois a eluição com uma mistura de 302 de acetato de etilo em hexano para proporcionar 24 g (37,252 de rendimento) do produto desejado.

RMN-¹H (CDC1₃): 4,4 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,59 (s,lH).

c) Preparação do intermediário: 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-aminoimidazol

A uma solução de 4,4 g (14,91 mmoles) de N-(2,6-diclo ro-4-trifluorometilfenil)-formimidina de cianometilo em 400 ml de metanol, adicionou-se 81 mg (14,91 mmoles) de metóxido de só dio à temperatura de 4°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas. Depois evaporou-se a mistura até à secagem para proporcionar o produto desejado (1002 de rendimento): RMN-¹H (CDCl₃/acetona-d₆): k 3,43 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,88 (2H).

d) Preparação do intermediário: 1-(2,6-dicloro-4-trifluo rome tilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenilimidazol

A uma solução de 4,8 g (14,91 mmoles) em 400 ml de cio reto de metileno, adicionou-se 1,3 ml (14,91 mmoles) de cloreto

114 de trifluorometanossulfenilo, à temperatura de 0 C. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C , durante 4 horas e depois à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se agua e repartiu-se a mistura entre água e cloreto de metileno. Secou -se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e ellminou-se o dissolvente. 0 resíduo recristalizou no seio de cio reto de metileno para proporcionar 3,36 g (52,51 5 de rendiento) do produto desejado, P. F. 134°C.

Análise: C Η N S

Calc.lpara C-^h^Cl^N S 33,35 1,27 10,61 8,09 Encontrado: 33,54 1,20 10,67 3,37 •XEYPLO b DE PSiSFENCIA PAPA C0XPAF:A*A0

Preparação de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) -5-pmino-2-cloro-4-t rif luorornet ilsulfenilimidazol

A uma solução de 6,0 g (15,15 mmoles) de 1-(^,6-diclo ro-4-t rifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenilimi dazol em 100 ml de cloreto de metileno, adicionou-se 1,70 ml (18,18 mmoles) de cloreto de sulfurilo à temperatura de 0° C. Agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente , durante 5 dias em atmosfera de azoto. Temperou-se a mistura o®m água e depois repartiu-se entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada orgâ_ nica soore sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente.

Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando uma mistura de 20 % de acetato de etilo em hexano para propor

cionar 1,9 g f de rendimento) do produto desejado,

P. F. 172,5°C.

EXEMPLO C DE REFERÊNCIA PARA COMPARAÇÃO

Preparação de : l-(2,6-cicloro-h-trifluoromet i 1 fenil) -2-cloro-4--t rifIuorometilsulfenil imidazol

A uma solução de 2, g (4,64 mmoles) de 1-(2,6-dicloro -4-trifIuorometilfenil)-5-amino-2-cloro-4-trifIuorometilsulfenilimidazol em 4-0 ml de tetrahidrofurano, adicionou-se 2,76 ml (23,2 mmoles) de nitrito de t-butilo. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo em atmosfera de azoto durante horas. Evaporou-se a mistura até b secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando uma mistura a 10 £ de acetato de etilo em hexano para proporcionar 1,6 g (33,0 % de rendimento) do produto desejado, P.F. 112°C.

Análise :

c	H	N	S
Calc.; pa ^a C-^H^Cl^f gN^E 31,79	0,73	6,7^	27,43.
Encontrado: 31?71	0,68	6,75	27,65.
SXEMPLO D DE REFERÊNCIA PARA	COMPARAÇÃO

Preparação de: l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cioro-4-trifluorometilsulfenilimidazol

A uma solução de 800 mg (1,93 mmole) de l-(2,6-dicloro-4-t rif Iuoromet ilf enil) -2-cloro—4-t rif Iuoromet il sulf enil imidazol em ácido trifluoroacético, adicionou-se 0,20 ml de per116

Ιγ.

óxido de hidrogénio a 36 £ tempe^tur? de 0'C. Agitou-se s mistura resultante à temperatura de 0°C, durante 4 horas e de,pois à temperatura ambiente durante 50 horas. Evaporou-se a mistura à temperatura ambiente e depois repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de bis sulfito de sódio. Lavou-se a camada organica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e evaporou-se a camada orgânica. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando uma mistura de 5 % acetato de etilo em hexano. Após a eliminação do dissolvente, obteve-se 360 mg (36,02 3 de rendimento) do produto desejado no estado sólido e de cor branca, P. ?. l47,5°C.

Análise:

C Η N Cl F S

Cale.: para C_UH Cl FgN_£0S 30,61 0,70 6,49 24,64 26,41 7,43

Encontrado: 30,63 0,83 6,48 24,83 26,53 7,78

EXEMPLO E DS REFERENCIA PAFA COMPAFAÇAO

Preparação de: l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cloro-4-trifluorometilsulfonilimidazol

A uma solução de 300 mg (0,72 muiole) de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cloro-4-trifluorometilsulfenilimidazol em 5 ml de a'cido trifluoroacético adicionou-se 0,15 ml (1,44 mmole ) de peróxido de hidrogénio a 30 % â temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C du rante 4 horas e depois à temperatura ambiente durante 4 dias. Evaporou-se a mistura para eliminação do ácido trifluoroacético ilZ u

e depois repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eli minou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por CGF preliminar utilizando cloreto de metileno a 100 % para proporcionar I90 mg (59,03 & de rendimento) do produto desejado no estado sólido e de cor branca, ?. F. 182,5°C.

EXEMPLO F DE REFERENCIA RARA COMPARAÇÃO

Preparação de: l-(2,6-dicloro-4-t rifluorometilfe nil) - c. - c lo ro-5-me t il s ul feni 1-4-trif luorome tilsulfenilimidazol

A uma solução de 700 mg (1,77 mmole ) de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilimidazol em 8 ml de clorofórmio, adicionou-se 0,26 ml (2,54 mmoles) de dissulfureto de dimétilo e 0,32 ml (0,89 mmole) de nitrito de t-butilo, ã temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C, durante 15 minutos e depois ã temperatura ambiente durante 45 mi nutos. Dilui-se a mistura com 75 ml de cloreto de metileno e depois repartiu-se entre agua e cloreto de metileno, Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por CCF preliminar utilizando uma mistura de 5/ acetato de etilo em hexano para proporcionar 480 mg (58,74 % de rendimento) do produto desejado. ΕΜΝ-^: (CDCI₃): 6 2,26 (s, 3H), 7,82 (s, 2H).

? Α'

118

EXEMPLO Ο LE REFERÊNCIA PAPA COMPARAÇAO

Preparação de: l-(2,6-dicloro-k-trifluorometil fenil)-5~⁹mino-2-bromo-4·-trif luorometilsulf enil imidazol

A uma solução de 1,35 g (3,^ mmoles) de l-(2,6-diclo ro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenil— imidazol em 20 ml de clorofórmio, adicionou-se 0,5 ml (9,76 mmoles) de bromo. Agltou-se a mistura resultante à tem peratura ambiente em atmosfera de azoto durante 2 horas. Depois evaporou-se a mistura para eliminação do excesso de bromo e depois repartiu-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente. Purificou-se o ^esíduo por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de sílica , utilizando mistura de acetato de etilo a 7 % em hexano, para proporcionar 200 mg (15,62 % de rendimento) do produto desejado, ?. F. 15>+⁰C.

EXEMPLO H LE REFERÊNCIA PAPA COMPARAÇÃO

Preparação de; l-(2,6-dieloro-b—trifluorometil fenil )-5-bromo-¹+-t rif luorometilsulf enil imidazol

A uma solução de 2,0 g (5,05 mmoles) de l-(2,6-dlclo ro-^-trifluorometilfenil)-5-amino-ú-trifluorometilsulfenillmi dazol em 10 ml de acetonitrilo, adlcionou-se 1 ml de bromofór mio e 1,20 ml (10,10„mm0leS)Çe nitritode.t-butilo, à tempeU2 u

ratura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante 1,5 hora . Adicionou-se 10 ml de tolueno e depois evaporou-se a mistura até à se * ηcagem no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de acetato

de etilo a 5 dimento) do	% em hexano, pa ra produto desejado,	se obter 800 mg (34-,4-4-	de ren
è, F.	37,5°C.
Análise:
		C	H	N	F	S
Calc.; para	^Cll^H3^SrCW2^E	28,72	0,66	6,09	24-,7-3	6,97
Encontrado		29,06	0,69	6,20	24-,2	7,4-8
	EXEMPLO I DE REFERENCIA	PARA 0	OMPARA	ÇAO

Preparação de : l-(6-cloro-2-metilsulfenil-4—

-t rifluorometilf enil)-2-bromo-4--clorodif luo rometllsulfonlllmldazol

A uma solução de 500 mg(O,984- mmole) de l-(2,ó-dicloro-4--trif luo rometilfenil)-2-bromo-4—ciorodifluorometilsulfonilimi dazol em 2 ml de tetrahidrofurano, adicionou-se uma solução de 69 mg (0,934- mmole) de metanotiolato de sódio em 0,3 ml de água. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 14 horas e depois repartiu-se entre água e eter dietílico. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio ani dro e eliminou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por CCF preliminar utilizando uma mistura de acetato de etilo a % em hexano para se obter 180 mg ( % de rendimento) do pro duto , P. F. 116°C.

EXEMPLO J LE REFERENCIA PARA COMPARAÇÃO

Preparação de : l-(2,ó-dicloro-ⁱ+-trifluorometilfenil)-2-metil-U-cio rodifluorometilsulfenil imidazol

s) rreparsção do intermediário: N-acetil-2,ó-dicloro-9-trifluorometilanilina

A uma quantidade de 10,ó g (0,26 mmole) de hidreto de potássio anidro em THF (150 ml), adicionou-se 20 g (37,3 mmoles) de 2,ó-dicloro-4-trifluorometilanilina, a temperatura de 0ⁿC em atmosfera áe azoto. Agitou-se a mistura resultante e aqueceu-se à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, 6,6 ml (92,3 mmoles) de cloreto de acetilo. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Aqug, ceu-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante a noite. Temperou-se a mistura com uma solução saturada de NH^Cl (150 ml). Evaporou-se a mistura para eliminação do THF e depois filtrou-se a suspensão e lavou-se o sólido com hexano seguindo-se uma lavagem com diclorometano para proporcionar 14,5 g (61 %} do produto desejado.

ΗΜΝ-^. (CDC1₃/CL₃OD) : 8 2,12 (s, 2H), 7,ó0 (s, 2H).

b) Preparação do intermediário: l-cloro-l-metil-N-(2,6-dicloro-^-t rifluorometilfenil)-formimida,

A uma suspensão de k,3 g (15,3 mmoles) de N-acetil-2,6121 u

-dicloro-4-trifluorometilanilina em 50 ml de clorofórmio, adi cionou-se 3)3 ê (19,3 mmoles) de pentacloreto fosforoso à tem peratura ambiente. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, em atmosfera de azoto durante 1 hora. 3vaporou-se até à secagem. Adicionou-se ao resíduo 50 ml de benzeno. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 1 hora em atmosfera de azoto. Svaporou-se a mistura até à se cagem e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna so bre gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo a 10 % em hexano para se obter 4,3 g (93,7 % de rendimento) do produto desejado, com o aspecto de um óleo.

ΒΜΝ-^, (CDClg.· & (s, 3H), 7,53 (s, 2H).

c) PreparaçSoodo intermediário : l-(2,6-dicloro-4-trifluoro met ilf enil )-5-^fimino-2-met ilim ida zol.

A uma solução de 9,6 g (33,0 mmoles) de l-cloro-l-me til-N-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-formimida em 300 ml de clorofórmio adicionou-se 3,7 g (66,0 mmoles) de aminoacetO nitrilo à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo em atmosfera de azoto, durante 60 horas. A mistura reaccional foi utilizada no passo seguin te sem purificação. 0 espectro de RMN-^H indicou uma conversão de aproximadamente 60 % tomando como base um iminocloreto inicial. ΗΜΝ-^, (CDClg): 6 2,13 (s, 3H), 6,58 (s, 1H),

7,76 (s, 2H).

122

d) Preparação de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-am ino-2-me til-4-cloro-dif luorometilsulf enil imidazol.' λ mistura areaccíonal descrita na alínea c), adicionou-se 5,8 ml (57,7 mmoles) de cloreto de clorodifluorometanosul fenil à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3,5 horas. Temperou-se a mistura com água. Repartiu-se a mistura entre agua e diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de so'dio anidro e depois evaporou-se o dissolvente para proporcionar o produto desejado. 0 produto impuro foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

e) Preparação do l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenll)-2-metil-4-clorod ifluorometilsulfenilimidazol

Ao produto impuro anteriormente descrito na alíne d), adicionou-se 100 ml de THF , seguindo-se depois a adição de

19,6 ml (l65 mmoles) de nitrito de t-butilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de azoto com protecção contra a luz, durante a noite. Evaporou-se a mistura até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna, utilizando uma mistura de acetato de etilo a 10 % em hexano para proporcionar 1,3 g (>,46 % de rendimento a partir do imino-cloreto, descrito na alínea 1) do produto desejado. P. F. 118,5°C.

. Qua-

s^UALRO 1

IEIDAZOK sintetizados

COMPQSTQS DE FÓRMULA uERAL	(I)
OMPOSTO	DO	Substituinte
XEMPLO		n	Y	z	P. F. °C
	0 ru ρ o 1:	? Θ	Pg são Cl, e Bq,	^{é cf}3
T	lcif₂	0	SCÍCHg)^	CH. b	124
	j ru ρ o	l5 :	P-₂ . e Rg representam Cl
2	SC1₂ F	0	Cl	H	no,5
<	CS1,.F £2	1	Cl	H	109,5
4	CC1₂F	0	Br	H	116
5	CCKF	1	Br	H	14 5
6	CC1.F	2	Br	H	146
7	GC1.F 4	0	SCHg	H	92
8	CC1₂F	0	Br	^ch3	119
9	cci₂f	1	Br	ch₃	158
IO	CCKF <í	2	Er	CH^	178
^Ί η	CC1K.	0	E r	V	77,5
12	ccif₂	T_	3r	H	159,5
13	CC1F-	0	Cl	H	óleo

ÇUALRO 1 (Continuação)

IM1D/ZQIS 3IXTBTIZADOS

COMPOSTOS DE FORMULA GOPAL (I)

COMPOSTO DO Substituinte

)XEMPLO	^R1	n	Y	Z	P.F. °i
	Oru	P 0 c. S	^: ^2’ ^4 ^e ^6 ^re?^resentam 61
14	CC1F-	1	Cl	H.	Oleo
15	CCl-F	0	M=CHOC-K_c	TJ	Oleo
	έ.		5
16	UCKF d.	1	X=CH0C_oH_c 2 5	w	Oleo
17	CC1.F d.	1	N=C(CH-.)OC₀H_c	H	Oleo
18	ch₃	0	fir	H	107
19	CH^	1	Br	H	201,5
20	ch₃	2	Br	H	216
21	CH^	0	Cl	H	105
22	ch₃	1	Cl	H	198,5
23	CC1F~ 4	0	SCH₃	i;	30
24	CHC1F	0	Cl	H	Oleo
25	CC1.F 4	0	N=C(CH,)0CH.H_c 3 5	H	108
36	CC1, 0	0	Br	H	Oleo
	Grupo 2b:	R. e 4	R^ representam Cl s	R^ representa Br
27	CC1„F 4	0	SCH^	H	Oleo

122

UQUADRO 1 (Continuação)

IMIDAZOIS SINTETIZADOS

COMPOSTOS DE FORMULA GERAL· (I)

COMPOSTO	DO	Substituinte
EXEMPLO	^R1	n	Y	Z	P.F. °
	Grupo 2c:	R.	representa 5r e	R_â θ Rl,	representam Cl
23	CC1-F έ	0	H	H	64
49	CF₃	0	H	H	54
30	GC1.F έ.	0	Br	u	123
31	^tF3	0	Br	H	99,5
32	CCloF	1	H	H	89
33	cf₃	1	H	H	115
34	CC1₂F	1	Br	H	1^3
35	cf^	1	Br	H	170
36	cc₂f	0	SCH^	H	Oleo
37		0	SCHg	H	74
39	CC1₂F	2	Br	H	138
39	cf₃	2	Br	H	153,5
	Grupo 2d:	b₂	e Rg representam	Br e R^	representa F
40	CCIF^	0	cr	H	82
41	ccif₂	0	sch₃	H	Oleo
42	ccif₂	0	H	H	54

126 uQUADRO 1 (Continuação)

IMIDAZOIS SINTETIZADOS

COMPOSTOS DE FORMULA GERAL (I)

COMPOSTO DO _____Substituinte__________

EXEMPLO	^R1	n	Y	Z	P.F. °C
	Grupo 2c:	R₂ e	Rg representam Cl	θ	Representa F
^3	CClgF	0	sch₃	H	Oleo
44	CCUF	0	H	R	Oleo
45	CCl-F έ	0	br	H	Oleo
46	CC1F. é.	0	SCHg	H	Oleo
47	CC1F₂	0	H	H	35,5
43	CC1F₂	0	Sr	u	Oleo
49	CC1₂F	1	H	H	100
50	cci₂f	0	Cl	H	Oleo
51	CCK.F	2	H	H	165,5
52	^CF3	0	H	H	57
53	^CF3	1	H	H	65
54	cf₃	2	H	H	123,5
55	^CF3	0	Br	H
56	^CF3	0	sch₃	H	95,5
57	^Cf3	0	H	H	73,5
53	ce₃	1	Br	H	158
59	CF	2	Br	H	118,5
£0	^CF3 CCl^	1	Cl	H	116
61	1	H	H	91,5
62	CC1F. έ. _	1	Br	H	129,5
63	CCIFg'	2	Br	3	!O4,5

·* A.

122

UQUADRO 1 (Continuação)

IM1DAZÓIS SINTETIZADOS

COMPOSTOS DE FORMULA GERAL (I)

-OMPOSTO DÍEMPLO	DO	Substituinte	P.F. °C
^E1	n	Y	Z
	Grupo 2e:	F<₂ e	representam	Cl	e R^	representa F
64	ccif₂	2	H			H	148,5
65	CC1.F £	1	Br			H	118,5
66	CC1„F a		Br			H	129,5
67	CH₃	0	Br			H	133,5
	Grupo 3;	R„ e cL-	representam	Br	e R^	representa OCF^
68	CC1F₂	1	n=choch₂h₅			H	-W? Óleo.

Exem* V

lk3

EXEMPLO 69

UTILIZAÇÃO MITICIDA, INSECTICIDA E NEMATICIDA

Realizaram-se os procedimentos de ensaio que se seguem utilizando os compostos dos EXEMPLOS 1-68 para determinar a uti lização e a actividade pesticida dos compostos da presente invenção contra: ácaros; algumas espécies de insectos, incluindo uma espécie de afídeos, uma espécie de lagartas, uma espécie de moscas e três espécies de larvas de escaravelhos (duas que se alimentam de folhas e uma que se alimenta de raízes); e nemátodos. As espécies específicas submetidas aos testes foram as se guintes:

SSPECIES NOME COMUM (LREVIATURA)

I>t.tanichi»hU«icae	ãcaros d· duas pintas	TSM
Aphis nasturtii	afídeos perfurantes	BA
Sopodoptera eridania	noctuídos dos cereais	SAW
Epilachna varivestis	escaravelho do feijoeiro
	mexicano	MBB
Musca doméstica	mosca doméstica	HJ
Diabrotica u. hovardi	vermes das raízes dos cereais	SCRW
Meloidogyne incógnita	nemátodos dos nés das raízes
	dos cereais	SRKN
Leptinotarsa decemlineata	escaravelho da batateira do
	Colo rado	CPB
Aphis gossypii	afídeos do algodão	CA

Formulações

129

Formularam-se os compostos ensaiados (EXEMPLOS 1-68) para utilização em conformidade com os métodos seguintes para cada um dos procedimentos de ensaio.

No caso dos ensaios com ácaros, afídeos, noctuídeos dos cereais e escaravelhos de feijoeiro mexicano, preparou-se uma solução ou suspensão adicionando 10 mg do composto de ensaio a uma solução de 160 mg de dimetilformamida, 838 mg de ace tona, 2 mg de uma proporção 3:1 constituída por Triton X-172; Triton X-152 (emulsionantes que produzem pouca espuma principalmente aniónicos e não iónicos respectivamente, os quais são misturas anidras de álcoois de poliéteres alquilarílicos com sulfonatos orgânicos), e 98,99 g de água. Como resultado obteve-se uma concentração do composto de ensaio de 100 ppm.

No caso dos ensaios com a mosca doméstica, a formulação foi preparada inicialmente por um processo idêntico ao anterior mas utilizando 16,3 g de água com o ajustamento correspondente dos outros componentes de modo a proporcionar uma concentração de 200 ppm. A diluição final com igual volume de uma solução aquosa contendo 20£ em peso de sacarose proporcionou uma concen traçao do composto de ensaio de 100 ppm. Sempre que necessário recorreu-se à sonificação para se garantir uma dispersão comple ta.

No caso dos ensaios com vermes das raízes dos cereais, preparou-se uma solução ou suspensão por um processo idêntico ao utilizado para se obter a concentração de 200 ppm para a mos ca doméstica. Depois utilizou-se alíquotas desta formulação a

200 ppm diluindo-a com água em conformidade com a necessária concentração pare o ensaio.

No caso dos ensaios com nemátodos dos nós das raízes dos cereais e dos ensaios sistémicos com noctuídeos dos cereais, com os escaravelhos da batateira do Colorado e com afí risos do algodão, prepa^ou-se uma solução ou suspensão de reserva adicionando 15 mg do composto de ensaio a 250 mg de dimetilformamida, 1^50 mg de acetona e 3 z-è da mistura emulsionante anteriormente referida. Depois adicionou-se água para ajustar o volume total pera 45 ml e para se obter uma concent^ação do composto de ensaio de 333 ppm. Sempre que necessário, recorreu-$e à sonificação para garantir uma dispersão com pleta.

Procedimentos de Ensaio:

Avaliou-se posteriormente a actividade pesticida dos compostos de ensaio formulados conforme descrito antes, para as concentrações especifiçadas em ppm (partes por milhão) em peso, em conformidade com os procedimentos de ensaio seguintes:

Ácaros de duas pintas: T^Ttilizou-se folhas infestadas com seres adultos e na fase de ninfas de ácaros de duas pintas, obtidos a partir de umft .cultura existente, os quais foram colocados sobre folhas primárias de dois feijoeiros que se desen volviam num vaso de 6 cm contendo turfa. Transferiu-se um número suficiente de ácaros (150-2.00) para ensaio para plantas recentes durante um período de 24 horas. As plantas envasadas (um vaso por composto) foram colocadas sobre uma mesa giratória e suficientemente aspergidas de modo a íMoanec; humÃd.QPid^s_ (-/· até ao ponto de escorrimento, tendo sido utilizados 100 ml de uma formulação do composto de ensaio a 100 ppm, recorrendo à utilização de uma pistola aspersors pneumática de tipo DeVilbiss à pressão de 40 psig.. Como controlo nao tratado, aspergiu-se também 100 ml de uma solução emulsionante constituída por água/a cetona/DMF , que não continha qualquer composto de ensaio, sobre as plantas infestadas. Como padrão de comparação ensaiou-se também um controlo tratado com um composto comercialmente disponível, em alternativa o dicofol ou o hexitiazox, formulados de modo idêntico. As plantas aspergidos foram mantidas durante 6 dias, após o que se f°z uma «vrliação da mortalidade par contagem das formas móveis.

ácaros de duas pintas (ensaio ovicida): Os ovos utilizados foram obtidos a partir de se^es adultos de ácaros de duas pintas provenientes e uma cultura existente. Folhas for temente infestadas provenientes da cultura existente foram co locadas em feijoeiros não infestados. Permitiu-se que as fêmeas desovassem durante um período aproximado de 24 horas, após o que as folhas das plantas foram mergulhadas numa solução de TEPP (difosfato de tetraetilo), com o objectivo de aniquilar as formas móveis e evitar uma postura adicional de ovos. 0 procedimento de .mergulho, o qual foi ^epetido após a secagem das plantas, nao afectou a viabilidade dos ovos. As plantas envasadas (um vaso por composto) foram colocadas numa rnesa giratória e suficientemente aspergidas de modo a humedecê-las até ao ponto de escorrimento, utilizando 100 ml da for mulação do composto de ensaio a 100 ppm, recorrendo à utiliza

ção de uma pistola ascensora pneumático de tipo CeVilbiss, à pressão de 40 psig.. Como controlo não tratado aspergiu-se também 100 ml de ima solução constituída por água/a cetona/DMF/ ./emulsionante que não continha qualquer composto de ensaio, so tre as plantas infestadas. Como padrão de comparação ensaiou-se um controlo tratado com um composto comercialmente disponí vel, tipicamente a demetona, formulado de modo idêntico. As plantas aspergidas foram mantidas durante 7 dias após o que se procedeu à avaliação da mortalidade através da contagem dos ovos conjuntamente com os registos feitos sobre a actividade ^r'esidu = l das larvas chocadas.

/fídeos perfurantes: Efectuou-se a criação de seres adultos e de ninfas de afídeos perfurantes sobre plantas anãs ~o nastúrcio envasadas. As p.antas envasadas (um vaso por com posto ensaiado) infestadas com 100-150 afídeos, foram colocadas sobre uma mesa giratória e aspergidas com 100 ml de uma for mulação do composto de ensaio a 100 ppm utilizando uma pistola nspe^sora pneumática de tipo CeVilbiss à pressão de 40 psig.. Como controlo não tratado, aspergiu-se também 100 ml de uma solução constituída por água/acetona/DMF/emulsionante que não con tinha qualquer composto de ensaio. Como padrão de comparação tegtau-gq ijffl e^fitr^lo trsfcgdQ com um composto comercialmente disponível, a maltiona, formulado de modo idêntico. Após a aspersão, os vasos foram guardados durante um dia após o que se procedeu à contagem dos afídeos mortos.

Noctuídeos dos cereais; Utilizou-se feijoeiros envasados que foram colocados numa mesa giratória e aspergidos com

100 ml de uma formulação do composto de ensaio a 100 pcm utilizando uma pistola aspersora pneumática de tipo LeVilbiss à pressão de 40 psig.. Como controlo não tratado aspergiu-se tam tem sobre as plantas 100 ml de uma solução constituída por água/acetona/DMF/ernulsionante que não continha qualquer compos to de ensaio. Como padrão de comparação ensaiou-se também um

controlo tratado com	um composto	CO	mercialmente	disponível,
altemativamente a c	iperme trina	ou	o sulprofos,	formulados de
modo idêntico. Após	a secagem,	as	folhas foram	colocadas em va

sos de plástico revestidos com papel de filtro humedecido. Introduziu-se em cada.vaso cinco larvas de noctuídeos dos cereais na segunda fase de evolução seleccionadas aleatoriamente e depois fechou-se cada vaso e guardou-se durante cinco dias. As larvas que não foram capazes de fazer qualquer movimento com o co^po, mesmo após estimulação ço- picadela, foram consideradas mortas.

Noctuídeos__dos__cereais__e__escaravelhos da batateira do Colorado em tomateiros - avaliação s is tem iça Este ensaio foi efectuado em conjunto com a avaliação dos nemátodos dos nos das raízes dos cereais (conforme adiante descrito).

Os tomateiros desenvolvidos no solo (tendo sido utilizada uma taxa inicial de rastreio do composto de ensaio correspondente a uma concentração de 13,2 ppm no solo ou aproximadamente uma concentração de 153 ppm em solução) para avaliação cos nemátodos foram depois utilizadas para avaliação da absorção dos compostos através das raízes e subsequente'transporte sistémico para a folhagem do tomateiro. No fim do ensaio dos nemátodos, procedeuQn4

-se à exsisão da folhagem do tomateiro, colocou-se num recipiente de plástico e infestou-se com larvas de noctuídeos dos ce reais na segunda fase de evolução. Decorridos ce^ca de cinco dias, realizou-se o exame das larvas para determinar o valor percentual da mortalidade. A folhagem que foi suficientemente letal para os SAW foi depois utilizada como alimento para as larvas de escaravelho da batata do Colorado no segundo estádiQ de desenvolvimento. Decorridos dois dias, procedeu-se ao exame das larvas para determinação do valor percentual da mortali dade .

Noctuídeos dos cereais e afídeos do algodão nos algodoeiros e no sorgo - avaliação sistémica; ^T’tilizou-se uma solução existente do composto preparada em conformidade com os ensaios sistémicos anteriores, a qual foi diluída conforme ade quado para proporcionar uma concentração no solo de 10 ppm atra vés do fornecimento de uma quantidade de 5 ral nos vasos de 6 cm que continham as plantas do algodão e de sorgo. As plantas do algodão haviam sido previamente infestadas com afídeos do algodão, cerca de dois dias antes do tratamento. Depois de terem decorrido 4 dias, procedeu-se à contagem dos afídeos do algodão nas plantas e avaliou-se a mortalidade. Procedeu-se à exei^ão da folhagem dos algodoeiros e das plantas do sorgo e colocou-se as folhas em recipientes de plástico separados e realizou-se no va infestação com larvas de noctuídeos dos cereais no segundo estádio de desenvolvimento. Decorridos cerca de cinco dias, procedeu-se ao exame das larvas para determinação percentual da mortalidade.

Escaravelho do feijoeiro mexicano: ?rocedeu-se à colocação de feijoeiros envasados numa mes-· giratória e sspergiu-se com 100 ml de uma formulação do composto de ensaio a 100 ppm, quantidade suficiente par? humedecer =s plantas até ao ponto de escorrimento, utilizando uma pistola aspersorc pneumática de tipo DeVilbiss a pressão de 40 psig.. domo controlo não tratado, utilizaram-se plantas que foram aspergidas com 100 ml de uma solução constituída por água/a cetona/LMF/emuls ionar.te que não continha qualquer composto de ensaio. Como padrão de compa ração submeteu-se aos ensaios um controlo tratado com um compos to comercialmente disponível·, quer a cipermetrir.a quer o sulpro fos, formulados de modo idêntico. Após a secagem, ?s folhas fo ram colocadas em vasos ce plástico revestidos com papel de filtro humedecido. Introduziu-se em cada vaso cinco de escarave lho co feijoeiro mexicano seleccionaeas aleatoriamente e no segundo estádio de desenvolvimento, fechando-se depois cada vaso e guardando-se durante cinco dias. As larvas que foram incapazes de movimentar o coroo mesmo após a estimulação por picadela foram consideradas mortas.

Mosca domestica: ^T’tiliza ram-se moscas domésticas adultas com a idade de quatro a seis dias, em conformidade com as especificações de Chemical Specialities Manufacturing Association” (Elue Book, McNair-Borland Co., Ν. Y. 1954; páginas ^43-244, 2ól) em condições controladas. As moscas foram imobilizadas por anestesia com dióxido de carbono e depois procedeu-se à transferência de 25 indivíduos imobilizados, entre machos e fêmeas, para um viveiro constituído por filtro normalizado para alimentos e por uma superfície coberta com papel de embrulho. Adicio

nou-se 10 ml de formulação do composto de ensaio a 1JC ppm a uma taça contendo uma almofada de algodão absorvente. Como controlo nao tratado, aplicou-se ae forma idêntica 10 ml de uma solução constituída por agua,^/acetona/TMF/emulsionante/sacarose , que não continha qualquer composto de ensaio. Como padrão de comparação, --nsaiou-se também um controlo tratada com um composto comercialmente disponível, a malationa, formulada de modo idêntico. 0 engodo constituído pela taça foi introduzido no filtro para alimentos ^n.tes de ali se colocar as moscas anes. tesiadas. Decorridas 24 horas, as moscas que não apresentaram qualquer sinal· de movimento no serem estimuladas foram consideradas mortas.

Noctuídeos das raízes dos ce reais: Num vaso contendo óO g de marga arenosa adicionou-se 1,5 ml de um,a formulação aquosa constituída por ume alíquota da formulação co composto de ensaio a 200 ppm diluída com água, conforme adequado para a concentração final do composto de ensaio no solo, por 3,2 ml e por 5 rebentos de milho pré-germinado. Agitou-se o vaso muito bem par= se obter uma distribuição uniforme da formulação de ensaio. Apos este procedimento, colocou-se numa cavida de feita no solo vinte ovos de noctuídeos das raízes dos cereais. Depois, introduziu-se nessa cavidade vermiculite (1 ml) ·= água (1,7 ml). Por um processo idêntico preparou-se também um controlo não tratado _ror aplicação de uma alíquota com o mes. mo volume constituída por uma solução de sgua/acetona/DkF/emulsionante, que não continha qualquer composto de ensaio. Adicionalmente utilizou-se como padrão de comparação um controlo tratado com um composto comercialmente disponível (seleccionado

137

4/normalmente entre terbufos, fonofos, forato, clopirifos, carbofurano, isazofos ou etoprop), formulado de modo idêntico. Decorridos sete dias procedeu-se ã contagem das larvas vivas das raízes utilizando o método de extracção com funil de Berlese bem conhecido.

Nemãtodos dos nós das raízes: Removeu-se de uma cultura existen te, tomateiros com as raízes infectadas que continham massas de ovos de nemãtodos das raízes e procedeu-se ã limpeza da terra, agitando e lavando com água da torneira. Separou-se ovos dos nemãtodos do tecido radicular e lavaram-se com água. Colocaram-se as amostras da suspensão de ovos num cri vo fino sobre um recipiente no qual se ajustou o nível da água de modo a ficar em contacto com o crivo. A partir desse recipiente, procedeu-se ã re colha dos seres juvenis sobre um crivo fino. Encheu-se o fundo de um receptáculo cónico com vermiculite grossa e depois preencheu-se até cerca de 1,5 cm da parte superior com aproximadamente 200 ml de solo pasteurizado. Na terra contida no cone efectuou-se uma perfuração central na qual se introduziu com uma pipeta uma alí. quota da formulação de composto de ensaio a 333 ppm. Como padrão de comparação ensaiou-se também um controlo tratado com um composto comercialmente disponível, o fenamifos, formulado de modo idêntico. Como controlo não tratado aplicou-se de modo idêntico uma alíquota de uma solução constituída por água/ /acetona/DMF/emulsionante que não continha qualquer composto de ensaio. Imediatamente após o tratamento da terra com o com posto de ensaio, adicionou-se â parte superior de cada cone 1000 seres juvenis de nemãtodos das raízes no segundo estádio de evolução. Decorridos três dias, transplantou-se para cada ' iaa

cqne um único rebento de tomateiro saudável. 0 cone contendo o solo infestado e o rebento de tomateiro foi metido numa estufa durante 3 semanas . No fim do ensaio removeu-se do cone as raízes do rebento de tomateiro e procedeu-se à avaliação das escoriações segundo uma escala de classificação relativa por comparação com o contrôlo não tratado conforme se indica a seguir:

- escoriações graves, igual ao contrôlo não tratado

- escoriações ligeiras

- escoriações muito ligeiras

- ausência de escoriações, isto é, contrôlo total.

Estes resultados foram depois convertidos em valores CS-, ou DE^ (dose eficaz par^ proporcionar uma classificação de escoriações correspondentes a 3 5).

Em geral, ou no caso dos ensaios de campo, prepara-se um concentrado em suspensão a 5θ % aproximadamente (500 g de

i.a./l) do composto de ensaio, utilizando os componentes adiante indicados e os intervalos preferenciais:

Compostos de ensaio

Basoflex vermelho 3855

Soprophor BC 10

Ingrediente activo

Corante vermelho nonilfeno etoxila do ésteres fosfatados de um álcool θ ésteres arilSoprophor PS19” h (p/p) 45-75 corante 0,5-5,0 molhante 2,0-8,0 sgente dis 1,0-5,0 persente

139

Q.

alquílicos etoxi- ¹

Lados, sal de potássio

Rhodorsil 426R	silicone	anti-espu ma	0,1-3,0
Rhodopol MD”	goma de xantano	agente modi ficador da viscosidade	0,1-0,3
Proxei GXL (19Z)	1,2-benzisoti- azolin-3-1-ona	conservante	0,1-0,3
Rhodoviol BM”	álcool polivinílico	fixador	1,0-4,0
Alsi AD”	argila inerte	carga de en chimento	10-50
Água	dissolvente	veículo	50-75

Resultados da utilização: Os resultados da actividade miticida, insecticida e nematicida de alguns dos compostos representativos dos EXEMPLOS 1-68 da presente invenção são analisados adiante e alguns compostos dos EXEMPLOS estão especificados no QUADRO 2 pela sua actividade em relação ãs espécies ensaiadas indicadas (BA, SAW, MBB, HF, TSM: identifica das pelas abreviaturas dos nomes comuns correspondentes) e se gundo as concentrações especificadas. Os resultados do QUADRO 2, assinalados pelo símbolo X significam que os compostos cor respondentes proporcionam uma mortalidade compreendida entre 70 e 100Z contra as espécies ensaiadas indicadas.

]Αθ

Os compostos ds presente invenção proporcionam também outro tipo de contrôlo sobre os ácaros (TSM), referindo-se a título de exemplo que os compostos dos EXEMPLOS 3, 9, 5, 7, 11, 13, 19, 305 36, 37 θ 93, todos eles na concentração de 100 ppm, proporcionam uma toxicidade residual (mortalidade) com preendida entre 50 θ 100 ;J em relação às larvas chocadas no ensaio ovicida dos ácaros. Além disso, os compostos da presente invenção proporcionam o controlo de diversas espécies de ácaros. Por exemplo, numa experiência de campo, o composto do EXEMPLO 9 fcnmulado d° moco idêntico so anteriormente descrito para os procedimentos de ensaio norn.? I irados segundo uma concentração ce 10-z:0 g de i.a./litro, proporcionou o controlo de ÓO-95 % de Panonychus ulmi (Cochenilh? europeia) quando aplicado sob a forma de aspersão a ums macieira.

Alguns cos compostos exitem adicionalmente propriedades de controlo sistémico das larvas dos insectos e dos afídeos através da absorção pelas raízes para valores de concentração no solo especificados nos protocolos anteriores. Os resultados são os seguintes: 3O-IOO ff, de controlo dos noctuídeos dos cereais e/ou do escaravelho da batateira do Colorado nos tomamateiros (compostos dos EXEMPLO 19 e 33); 30-69 ff de contrô lo dos noctuídeos dos cereais no sorgo no caso do composto do EXEMPLO 33; θ 30-69 ff de controlo dos afídeos do algodão nos algodoeiros (composto do EXEMrLG 19).

Os compostos da presente invenção proporcionam também actividade nematicida, referindo-se a título de exemplo que os compostos dos EXEMPLOS 9, 19, 28, 29, 31, 32, 33 e 68 exibem valores DE3 sobre SRKN compreendidos aproximadamente entre 13 i4i

e 21 kg/ha.

Por outro lado, os compostos da presente invenção exibem propriedades reduzidas ou anti-alimentares para algumas es pécies de pragas, por exemplo, no caso das pragas foliares tais como os noctuídeos dos cereais e o escaravelho do feijo eiro mexicano.

Os compostos da presente invenção são úteis contra diversas espécies de pragas mesmo quando utilizados em concen trações menores , por exemplo; no caso da aplicação foliar po dem ser úteis concentrações compreendidas aproximadamente entre 50-0,5 PPm ou inferiores; no caso da aplicação por engodos podem ser úteis concentrações compreendidas aproximadamen te entre 50-0,05 ppm ou inferiores ; e no caso da aplicação ao solo podem ser úteis concentrações compreendidas aproximadarrente entre 1,0-0,1 ppm ou inferiores.

Em conformidade com a descrição anterior e com os resultados assinalados no QUADRO 2, os compostos da presente invenção podem ser aplicados segundo diversos valores de concentração. A utilização de uma solução ou suspensão ou emulsão foliar na concentração de 1 ppm (concentração do composto empartes por milhão-da solução de ensaio aplicada) correspon de aproximadamente a uma aplicação do ingrediente activo na proporção de 1 g/ha, tomando como base um volume de aspersão aproximado 1000 litros/ha (suficiente para atingir o ponto de escorrimento). Deste modo, as aplicações das aspersões folig, res para valores de concentração compreendidos entre 6,25 θ 500 ppm corresponderão aproximadamente a uma aplicação de 6-500 g/ha. No caso das aplicações feitas no solo, uma concen

142

Lytração de 1 ppm no solo, tomardo como base uma profundidade no solo, aproximada de 7,5 cm, corresponde a uma aplicação disseminada pelo terreno de aproximadamente 1000 g/ha.

EXEMPLO DE UTILIZADO DA ACTIVIDADE PESTICIDA DE COM

POSTOS DE IMIDAZOL REPRESENTATIVOS ςτ.Έ PROPORCIONAM

ENTRE 70-100 / DE MORTALIDADE DA.S PRAGAS í!±a

_%UADRO 2

COMPOSTO Aplicação foliar nu por engodo a ±00 ppm ^ΓΌ EXEMPLO 5Λ SAW MBB RF TSM ¹ A X

X Λ

A X c

X

EXEMPLOS DE UTILIZAÇÃO DA ACTIVIDADE PESTKIDA DE

COMPOSTOS DE IMLDAZOL REPRESENTATIVOS QUE PROPOR

CIONAM ENTRE 70-100 % DE MORTALIDADE DAS PRAvAS fi^UADRO 2 (Continuação

COMPOSTO Aplicação foliar ou por engodo a 100 ppm

EXEMPLO BA SAW j4 35 j6 Λ o7 *+5 cc s y

MBB HF TSF

X X

X

X A X

X

X X

X A

X A x x

A

X x X

X A

X X

X

A

X

X X

5

MÉTODOS 3 COM/OSIÇOES

Conforme se torna evidente a partir das aplicações pes ticidas anteriores , a presente invenção proporciona compostos activos como pesticidas e métodos de aplicação desses compostos para o controlo de diversas espécies de pragas as quais en globam: artrópodes, especialmente insectos ou ácaros; nemató,i des das plantas; ou ainda pragas de helmintas ou de protozoá^?rios. Deste modo, os referidos compostos são utilizados vantajosamente em aplicações pra'ticas, por exemplo, em culturas agrí colas ou hortícolas, em silvicultura, em medicina veterinária ou na criação de gado, ou ainda na s^úde púclica.

De acordo com um dos seus aspectos a presente invenção proporciona consequentemente um método para o controlo de pragas num determinado local, o qual consiste no tratamento des se local (por exemplo, por aplicação ou por administração) com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) e mais preferencialmente com um composto de fórmula geral (II), em que os grupos substituintes têm os significados definidos antes.

Esse local pode ser, por exemplo, a própria praga ou o sítio (planta, animal, pessoa, campo, estrutura, propriedades, flores tas, pomares, cursos de água, solo, produto de origem vegetal ou animal, ou semelhantes) onde a praga reside ou onde se alimenta .

Os compostos da presente invenção são utilizados prefe-rencialmente para controlar cs insectos do solo tais como as la gartas das raízes dos cereais, as termites (especialmente para a protecção de estruturas), larvas das raízes, vermes filiformes,

196

gorgulhos das raízes, crocas de pedúnculos, travela, afídeos das raízes ou vermes; Também podem ser utilizados para pro porcionar actividade contra os nematoídes patogénicos das plantas tais como os nematoides dos nós das raízes dos quistos, da baioneta, das lesões, ou os nematoides doe caules e dos bolbos, ou contra ácaros. Para o controlo das pragas do solo, por exem- pio, vermes das raízes cos cereais, os compostos são aplicados vantajosamente ou incorporados, para valores de uma taxa eficaz, no solo onde as culturas se encontram plantadas ou irão ser. plan tadas ou são aplicados sobre as sementes ou as raízes das plantas em desenvolvimento.

Além disso, estes compostos podem ser úteis para o controlo, por aplicação foliar ou por acção sistémica, de alguns artrópodes, especialmente alguns insectos ou ácaros , os quais se alimentam nas porções das plantas acima do solo. 0 controlo das pragas foliares pode ser proporcionado adicionalmente por aplicação às raízes das plantas ou às sementes dâe ílantás comsuhsequente deslocação sistémica para as porções das plantas aci ma do solo.

No domínio da saúde pública, os compostos são especialmente úteis para o controlo de muitas pragas de insectos, especialmente pragas de moscas das lixeiras ou de outros dípteros tais como as moscas domésticas, as moscas dos estábulos, moscas das casernas, moscas das partes corneanas, moscas dos servídeos, moscas dos equídeos, melgas, maruins, piuns ou mosquitos.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados nas aplicações que se seguem e sobre as pragas adiante indicadas incluindo os artrópodes, especialmente contra pragas de

147 . L/ insectos ou acaros, nematoides, helmintas ou protozoários.

Na protecção de produtos armazenados, por exemplo, ce reais, incluindo grãos e farinha, amendoins, forragem para animais, madeira e bens domésticos, por exemplo,carpetes e têx teis, contra os ataques de artrópodes, mais especialmente escaravelhos, incluindo gorgulhos, traças e ácaros, por exemplo Ephestia spp. (mosca da farinha), Anthrenus spp. (escaravelhos das carpetes) Tribolium spp. (escaravelho da farinha), Sitophilus spp. (gorgulhos dos grãos ou Acaros spp. (ácaros).

No controlo das baratas, formigas e termites e de pragas idênticas de artrópodes em propriedades domésticas e industriais infestadas, e no controlo de larvas de mosquitos em cursos de água, poços, reservatórios ou outras águas correntes ou estagnadas.

Para o tratamento de fundações, estruturas e solos no sentido de evitar o ataque aos edifícios pelas térmites, por exemplo, Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp..

Em agricultura, contra larvas, ovos e adultos de Lepidópteros (borboletas e traças), por exemplo Heliothis spp, tais como Heliothis virescens (vermes dos rebentos do tabaco), Heliothis armigera e Heliothis zea, Spodoptera spp, tais como S. exempta, S. frugiperda, S. exigua, S. littoralis (verme do algodao do Egipto), S. eridania (noctuideos dos cereais), e Mamestra configurata (lagartas dos cereais); Earias spp. por exemplo E. insulana (lagartas do algodão do Egipto), Pectinophora spp. por exemplo

Pectinophora gossypiella (lagarta rasa do algodão), Ostrinia

148

spp. tais como 0^_nutilalis (broca do milho Europeu),

Trichoplusia ni (gafanhoto das couves). Artogeia spp, (.lagar tas das couves), Lap_hygma spp (lagartas dos cereais), Agrotis e Amathes spp. (trevela), Wiseana spp, (traça porina ), QUilS spp. (broca do caule do arroz), Tryporyza spp. e Dlatraea spp. (broca da cana do açúcar e broca do arroz), fparganothis plllerlana (traça dos bagos de uva;, Cydia- pomonella (traça das ma;ãs), Archips spp. (traças fitofagas das árvores de fruto), Plutella xylostella (traça de cauda de diamante), Bupalus oiniarius, Cheimatobia___brumata, Lithocolletis blanca rdetLla

Hyponomeuta padella, Plutella macullpennis, Nalecosoma neustria, Zuproctis Lhrysofrhoea, Lymantria spp. Bucculatrix thurberiella, Phyllocnistis citrella , Euxoa spp.. Feltia brassicae, Panolls flammea, Prodenia litura, Carpocapsa pomonella , Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniel1a, jalleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea Pellionella, Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capus reticuia na , Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguellis, Homona magnanime e Tortix viridana.

Contra adultos e larvas de Coleópteros (escaravelhos), por exemplo Hypothenemus hampel (traça dos bsgos de café), /

Hylesinus spp (escaravelho das cascas de árvores), Anthonomus spp. por exemplo grandis (gafanhoto-do algodão), Acalymma spp. (escaravelho do pepino), Lema spp., Psylliodes spp., Leptlnotarsa decemlineata (escaravelho da batateira do Colorado), Diabrotica spp. (vermes das raízes dos cereais), Gonocephqluia spp. (vermes) pseudo-filiformes), Agrlotes spp.,

6/

Llmonlus spp. (vermes filiformes), Dermolcpida spp., popillia spp., Heteronychus spp. (lagartas brancas), Phaedon cochleariae (escaravelho da mustarda), Ejoitrix, spp. (besouros), Lissorhoptrus oryzophilus (gorgulho do arroz aquático), Meligethes spp. (escara velhos do pólen), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus e Cosmopolitas spp (gorgulhos das raízes), Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus,

Hylotrupes bajulus, Ageiastica alni, Psylliodes chrysocephala, Spilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus surinamensis.

£itophllus spp., Ot iorrhynchus sulcatus, Cosmoplites__sordidus,

Ceuthorrhynchus assimilis, Hy pera__postiça., Dermes tes spp.,

Trogode.rma spp., Anthrenus spp., Attgenus spp., Ly ctus spp., Maligethes aeneus, ptinus spp., Niptus hololeucrus, uisbiura psylloides, Tribolium spp., Tenefcrio molitor, Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphima1lqn_sn 1 s 111 i a 1 i s e Costelytra zealandlca.

Cont ra heterópteros (hemipteros e homopteros) por exemplo Psy11a spp., Eemisia spp., Tria leu rodes spp., Aphis spp., My zus .

spp., M ego ura__viciae, Phy llox e ra^ spp., Adelges spp., Pho rodon hum111 (afídeos do lúpulo), Aeneolamia spp., Nephotettls spp., (gafanhotos das folhas do arroz), Empoasca spp., Nila parva ta spp., Perklnslella spp., Pyrilla spp., Aonldiella spp. (cochenilhas), Çoccus spp., Pseudococcus spp., Helopeltis spp. (mosquitos), Lveus spp., Dysdercus, spp., Oxycarejius spp., Nezara spp., Surygaster spp., Piesma quadrata, Cimex lec tuia riu s , Rhodnius prolixus e Triatoma spp., Aspidiotus hederae, Aeurodes brasslcae. Brevicoryne krassiçae, C.ry.pAoffly?u_a..cXb.is, .Çaba.g, Daralis .aomi., r

i£S

Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis , Macrosiphum avenae ,

Phorodone humiii. Rhopalosiphum padi , Eusceiis biiobatus,

Nephotettix cincticeps , Lecanium_comi, Saissetia_oleae.

Lsodelphax striatellus .

Contra himenópteros, por exemplo Athalia spp e Cephus spp. (moscas da se^ra), Atta spp. ( (formigas das folhas), Dipriona spp., Homolocampa spp, Lasius spp., Monomorium spp., Polistes spp., Ves pa spp., Vespula spp., e Solepopsis spp.

Contra dípteros por exemplo Delia spp. (larvas das raízes), Atherigona spp e Chlorops spp., Sarcophaga spp., Mus ca spp., Bhormia spp., Aedes spp., Anopheles spp., £iir.u 1 ium spp. (moscas d^s partes aéreas das plantas), ?hytomyza spp. (mineiros das folhas), Ceratitis spp. (moscas dos frutos), Culex spp., Drosophila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus oleae,

T ipula paludosa, Calliphora er^throcephala, Lucilia spp., Chrysomyla spp., Cuterebra spp., CastroPhllus spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Hy poderma spp., Tabanus spp., Eannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., pegomya hyescyanl.

Contra tisanópteros tais como Thrips tabacl,

Hercinothrips femoralls e Frank.iiniella spp.

Contra ortópteros tais como Locusta e Schistocerca spp. (gafanhotos e grilos) por exemplo Gryllus spp. e Acheta spp. por exemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana,

Leucophaea maderae, Biatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratória migratorioides,

151 ΐγ

Melanoplus diferentialis e Schistocerca^grega ria

Contra colembolas por exemplo Sminthurus spp. e Onychiurus spp. (gafanhotos); Periplaneta spp. e blattela spp. (ba ratas).

Contra isópteros por exemplo Qdontotermes spp. PeticuletQrmes spp., Coptotermes spp. (termites).

Contra dermápteros por exemplo hortícula spp. (lacraínha).

Contra artrópodes significativos para a agricultura tais c^mo Acari (ácaros) por exemplo Tetranychus spp., Panonichus ^rpp., Bryobia spp. (ácaros aracnídeos), Ornithonis sus spp (ácaros das aves), Eriophyes spp, (ácaros das galhas), e Poliphadotarsonemus spp.

Contra tisanuros, por exemplo Lepisma saccharia.

Contra anopluros, por exemplo, Rhilloxera vastatrix, Penphigus spp., Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp e Linognathus spp.

Contra malofagos, por exemplo, Trichodectes spp e Damalinea spp.

Contra sifonópteros, por exemplo, Xenopssylla eheopis ^e Ceratophyllus spp.

Contra outros artrópodes, tais como Elaniulus spp. (cen topeias), Scutlgerella spp. (miriápodes), Oniscus spp. (bicho-da-conta) e Triops spp. (crustáceos).

1^2

Q.

Contra isópodes, por exemplo, Oniseus asellus Armadillidium vulgare e Porcellio scaber.

Contra, chilopodes, por exemplo, Geophilus carpophagus ⁹ Scutigera spex..

Contra nematoides que atacam as plantas e alvores com im portãncia para a agricultura, silvicultura e horticultura, quer directamente quer por propagarem doenças bacterianas, víraicas, mlcoplasmáticas ou fúngicas das plantas. Refere-se por exemplo os nematoides dos nós das raízes tais como Meloldogyne spp. (por exemplo M. incógnita); os nematoides dos quistos tais como

Globodera spp. (por exemplo u.__rostochiensis ): os Heteroderos spp. (por exemplo H. avenae) ; Rado pholus spp. (por exemplo R. s imils) ; nematoides das lesões tais como Bratylenchus spp. (por exemplo __pratensis); Belonolaimus spp. (por exemplo B, graQ i 1 i s ) ; Ty lenchu.lus spp. (por ^xemplo T . semlpenetrans) ;

Rotylechulus spp. (por exemplo R, reniformls); Rotylenchus spp.

(R, robustus); Hellcotylenchus spp. (por exemplo H. multlcinctus) ; Hemicycliophora spp. (por exemplo ti. gracilis) ; Criconemoides spp. (por exemplo C, simills) Trichodorus spp. (por exemplo T. primitivus); os nematoides de baioneta tais como Xiphinema spp. (por exemplo X, diversicaudatum). Longidorus spp. (por exemplo L. elongatus); Hoplolaimus spp. (por exemplo H. coronatus); Aphelenchoides spp. (por exemplo A. ritzema-bosi, A. besseyi);anguilulas dos caules e bolbos tais como Ditylenchus spp. (por exemplo D. dipsaci).

Os compostos da presente invenção utilizam-se também no campo da medicina veterinária ou da criação de gado ou na manutenção da saúde pública contra artrópodes, helatintos- ou proto153 u

zoários que sejam parasitas internos ou externos dos vertebra dos, particularmente dos vertebrados de sangue quente, por exem pio, seres humanos ou animais domésticos tais como os bovinos, caprinos, ovinos, equinos, suínos, aves domésticas, cães e gatos, por exemplo, Acarina, incluindo os carrapatos (por exemplo Ixodes spp., Boophilus spp., por exemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., por exemplo Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp.,

Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo Ornithodorus moubata) e Ácaros (por exemplo Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp., por exemplo Sarcoptes scabiei,

Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp., Dipteros (por exemplo Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gastherophilus spp., Slmulium spp.); Hemipteros (por exemplo Triatoma spp.); Phthirapter (por exemplo Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonapteros (por exemplo Ctenocephalides spp.); Dictyopteros (por exemplo Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenopteros (por exemplo Monomorium pharaonis); utilizam-se por exemplo contra infecções do tracto gastro-intestinal provocadas por vermes nematoj. des parasitas, por exemplo, membros da família Trichostrongylidae, Nippostrongylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus batus, Ostertagis circuncincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. e Hymenolepis nana; utilizam-se para o controlo e para o tratamento de doenças originadas por protozoários tais como, por exemplo, Eimeria spp., por exemplo

Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti

154

Eimeria maxima e Simeria necatrix, Trypanosoms cruzl. Leishamlnla spp., Piasmodium spp., babesis spp., Trlchomonad idae spp., Histomanas spp., G-j a rd ia spp., T oxo plasma spp., Entamoeba histolytica e Theileria spp.

A presente invenção, tsl como descrito antes, proporciona métodos para o controlo de pragas através da aplicação ou administração de uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula geral (I) a um local com o objectivo de o tratar.

Para as aplicações práticas para o controlo de artrópodes, especialmente insectos ou ácaros, ou pragas de nematoi des das plantas, existe um método que consiste em aplicar às plantas ou ao meio no qual se desenvolvem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Para a prática desse método, aplica-se geralmente o composto rctivo ao local onde se pretende controlar as infestações de artrópodes ou de nematóldes numa proporção eficaz compreendida entre 0,005 kg θ 15 kg de comporto activo por hectare de local tratado, nas condições ideais, consoante a praga que se pretende controlar, uma proporção inferior pode proporcionar protecção adequada. Por outro lado, as condições climatéricas adversas, a resistência da praga e outros factores podem exigir a utilização do ingrediente activo em proporções superiores. A proporção ópti ma depende nórmalmente de diversos factores, por exemplo, do tipo de praga que se pretende controlar, do tipo ou do estádio de desenvolvimento da planta infestada, do espaçamento entre filas e também do método de aplicação. Mais preferencialmente considera-se eficaz a aplicação do composto activo para valou res de proporções compreendidos entre 0,01 kg/hectare e 2 kg/ /hectare, aproximadamente.

No caso de se tratar de uma praga que se desenvolva no solo, utilizar-se-á o composto activo geralmente numa composição formulada que é distribuída uniformemente sobre a área que se pretende tratar (isto é, por exemplo, tratamento por difusão ou espalhamento) por qualquer processo conveniente. Se de sejado pode fazer-se a aplicação ao campo ou à área de desenvolvimento da cultura de um modo genérico ou próximo das semen tes ou das plantas que se pretende proteger contra o ataque, kode regar-se o solo com o componente activo fazendo a aspersão com água sobre essa área ou pode deixar-se a acção natural da a'gue da chuva. Durante ou após a aplicação, se desejado, o composto formulado pode ser distribuído mecanicamente no solo, por exemplo, lavrando com arado, com disco ou utilizando cadeias de arrasto. A aplicação pode ser feita antes da plantação, durante a plantação, após a plantação, mas antes de sur girem os rebentos, ou depois do nascimento destes. Adicionalmente, existe um método de contrôlo que consiste em tratar as sementes antes de serem semeadas, com subsequente contrôlo efectuado após a sementeira.

Os métodos de contrôlo das pragas consistem também na aplicação às folhas das plantas, ou no seu tratamento, para con trolar artrópodes, especialmente insectos ou ácaros, ou os nematóides que ataquem as partes aéreas das plantas. Adicionalmente são proporcionados também métodos para o contrôlo de pra gas, utilizando os compostos da presente invenção, visando as pragas que se alimentam em partes da planta afastadas do ponto

156

de aplicação, tal como sucede com os insectos que se alimentam de folhas, os quais são controlados por acção sistémica do com posto activo quando aplicado, por exemplo, às raízes de uma planta ou à semente dessa planta antes da sementeira. Além disso, os compostos da presente invenção podem reduzir os ataques às plantas devido ao facto de possuírem efeitos repelentes ou anti-alimentares.

Os compostos da presente invenção e os métodos para com eles controlar as pragas sao partícularmecte valiosos para a protecção de campos, forragens, plantações, estufas, pomares 'vi vinhedos, culturas de plantas ornamentais ou de plantações nn de grar.de porte, por -xemplo, cereais (tais como o milho, o trigo, o arroz ου o sorgo), algodão, tabaco, vegetais (tais como feijoeiros, culturas de batata, beterraba sacarina, amendoins, soja e forragens (tais como as culturas de milho, sorgo ou luzerna), plantações (tais como as plantações de chá, café, cacau, bananais, palmares, coqueiros, seringueiras ou plantas de especiarias), pomares ou bosques (tais como os de frutos de caroço ou de semente, citrinos, plantas do niwi, aba cateiros, mangueiras, oliveiras ou nogueiras), vinhedos, plan tas ornamentais, flores ou vegetais ou arbustos em estufa ou em jardins ou parques ou árvores de grande porte (tanto de fo lha caduca como de folha perene) nas florestas plantações ou viveiros.

Também são valiosos para a protecção da rradeira (esta leiro, derrubada, convertida, armazenada ou estrutural) contra o ataque de, por exemplo, moscas de serra, escaravelhos ou tér ®ltes.

Ι5Ζ

Possuem aplicações oara a protecção de produtos· armazenados tais como cereais, frutos, amendoins:,respeciarias ou tabaco, peles inteiras, trituradas ou integradas em produtos, contra o ataque de traças, escaravelhos, ácaros ou gorgulhos dos cereais. Também servem para proteger produtos armazenados de origem animal tais como peles, pelos, lã ou peles na sua forma natural ou convertida (por exemplo na forma de carpetes ou de têxteis) contra o ataque de traças ou de escaravelhos, servindo também para proteger carne, peixe ou cereais armazenai dos contra o ataque de escaravelhos, traças ou moscas.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção e os métodos para a sua utilização são particularmente valiosos pa⁴· ra controlar artrópodes, helmintas ou protozoários que sejam nocivos ou que espalhem ou que funcionem como vectores de doenças para os seres humanos e animais domésticos , por exemplo, os referidos anteriormente, e mais especialmente são valiosos para controlar carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, mel gas, ou mordeduras, pragas ou miases de dípteros. Os compostos da presente invenção são partícularmente úteis para controlar artrópodes, helmintas ou protozoários presentes no interior de animais domésticos hospedeiros ou que se alimentem sobre a pele ou sugam o sangue do animal, satisfazendo-se esse objecti vo por administração oral, parentérica,percutânea ou tópica.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis para combater a coccidiose, uma doença provocada por infecções originadas por parasitas protozoários do género Eime ria. Essa doença é uma causa potencialmente importante; de perdas económicas em animais domésticos e aves, particularmente no caso das aves criadas ou mantidas em condições de expio ração intensiva, por exemplo, os bovinos, os ovídeos, os suínos ou os coelhos podem ser afectados, mas a doença é especialmente importante em avicultura, particularmente no caso das galinhas. A administração de uma pequena quentidade de um composto da presente invenção, preferencialmente combinado com os alimentos , é eficaz para evitar ou reduzir bastante a incidência.da coccidiose. Os compostos são eficazes simultaneamente contra a forma cecal e contra as formas intestinais. Além disso, os compostos da presente invenção podem exercer também um efeito inibidor sobre os nocistos reduzindo bastante o seu numero e a esporolação dos produzidos. Essa doença d^s =ves espalha-se geralmente devido ao facto de as aves cajo turarem o organismo infeccioso no esterco ou em lixeiras contaminadas, no solo, nos alimentos ou na agua que bebem. A do ença manifesta-se através de hemorragia , acumulação de sangue na zona cecal, passagem do sangue para o esterco, fraqueza e perturbações digestivas. A doença termina frequentemente com a morte do animal, mas as aves que sobrevivem às graves infecções possuem o seu valor de mercado substancialmente reduzido em resultado da infecção.

As composições adiante descritas para aplicação às culturas em desenvolvimento ou ao local onde se desenvolvem as cul turas ou como revestimento para as sementes podem, de um modo geral, ser utilizadas em alternantiva para aplicação tópica aos seres humanos ou aos animais ou utilizadas para a protecção de produtos armazenados, bens domésticos, propriedades ou areas do ambiente geral. Os meios adequados para aplicação dos composΧΪ9

tos da presente invenção englobem:

No caso bas culturas em desenvolvimento recor^rer-se-á a aspersões'foliares , pós, grânulos, névoas ου espumas ou ainda a suspensões de composições finamente divididas ou encapsuladas destinadas ao tratamento do solo ou das raízes como remédios líquidos, pos, grânulos, fumigações ou espumas; no caso das sementes dessas culturas, recorrer-se-á à aplicação de revestimentos das sementes através de massas líquidas ou pós;

no caso cos seres humanos ou dos animais infestados ou expostos a infestação por artrópodes, helmintas ou pro to?oários, recorrer-se-á à aplicação parenteral, oral ou tópica de composições nas quais o ingrediente activo exiba uma acção imediata e/ou prolongada ao longo de um período de tempo, contra esses artrópodes, helmintas ou protozoários, por exemplo, através da incorporação nos alimentos ou em formulações farmacêuticas adequadas ingeríveis oral mente, engodos comestíveis, sais para lamber, suplementos dietéticos, formulações para verter, aspersões, banhos, di luvios, chuveiros, jactos, pós, gorduras, sabões líquidos, cremes, ceras ou sistemas de auto-tratamento do gado;

no caso do ambiente em geral ou de locais específicos em que as pragas possam proliferar, incluindo produtos armazenados, madeiras, bens domésticos, ou propriedades domésticas ou industriais, recorrer-se-á a aspersões, névoas, pós, fumigações, ceras, vernizes, grânulos ou engodos, ou recorrer-se-a a sistemas de gotejamento para os cursos de agua, poços j reservatórios ^ou °utras águas cor

ΙόΟ

f ν* 'entes ου estagnadas;

no c^so dos animais domésticos, far-se-á a. incorporação nos alimentos pa ^a controlar as larvas das mnscas que se alimentam nas suas fezes;

Ma pratica, os compostos da presente invenção consti tuirão frequentemente parte de composições. Essas composiões podem ser utilizadas para o controlo de: artrópodes, es pecialmente insectos ou ácaros; nematóides; ou pragas de hei mintas ou de protozoários. Essas composições podem ser de qualquer tipo conhecido na especialidade, adequado para apli cação ã praga desejada em quaisquer propriedades ou áreas interiores ou exteriores v.i por administração interna ou externa aos vertebrados. Essas composições contêm pelo menos um composto da presente invenção, tal como anteriormente descrito, o qual constitui o ingrediente activo, em combinação ou associação com um ou va^rios componentes compatíveis diferentes os quais podem ^or, por exemplo, veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, adjuvantes, agentes tensioactivos ou componentes idênticos apropriados para o fim visado e os quais sejam acei, táveis em agronomia ou .medicina. Estas composições, que podem ser preparadas pov qualquer processo conhecido na especi^ lidade, constituem também parte da presente invenção.

Estas composições ainda podem conter outras espécies de ingrediente tais como colóides protectores, adesivos, espes santes, agentes tixotrópicos, agentes de penetração, óleos para aspersão (especialmente para utilização acaricida), estabilizadores , agentes conservantes (especialmente conservantes

161

contra fungos), agentes capturadores ou componentes idênti cos e bem assim outros ingredientes activos que possuam pro* puiodades pesticidas (particularmente, que possuam propriedades insecticidas, miticidas, nematicidas ou fungicidas) ou que possuam propriedades reguladoras do crescimento dns plantas. Mais geralmente, os compostos utilizados na presente invenção podem ser combinados com todos os aditivos sólidos ou líquidos que correspondem a técnicas usuais de formulação.

As composiçoes apropriadas para serem utilizadas em agricultura, horticultura ou em aplicações semelhantes, inclu em formulações apropriadas à aplicação como, por exemplo, dispersões, pós, grânulos, nevoeiros, espumantes, emulsões ou for mas similares.

As composições apropriadas para administração aos seres humanos ou a vertebrados, incluem preparações apropriadas para administração oral, parentérica, percutânea, por exemplo per es ou tópica.

As composições para administração oral incluem um ou mais compostos de fórmula geral I em associação com veículos ou revestimentos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e incluem, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, pastas, geles , alimentos com medicamentos, água potável medicamentada, suplementos dietéticos aditivados com medicamentos, pílulas volumosas de libertação retardada ou outros meios de libertação retardada, próprios para ficarem retidos no tracto gastro-intestinal. Qualquer um destes pode incorporar um ingrediente activo contido em microcápsulas ou revestido com um

162 revestimento instável aos ácidos ου às bases ου outros reves timentos ente'ricos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuti co. Também se podem utilizar alimentos pré-mlsturados ou con centrados contendo os compostos da presente invenção, próprios para serem utilizados na preparaçao de dietas medicadas, água potável ou outros materiais a serem consumidos pelos animais.

As composições para administração parentérica incluem soluções, emulsões ou suspensões em quadquer veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou enxertos sub-cutâneos só lidos ou semi-sólidos ou pílulas preparadas para libertar o ingrediente activo durante um determinado período de tempo e podem ser preparadas e esterilizadas por qualquer processo conhecido na especialidade.

As composições para administração percutânea ou tópica incluem dispersões, pós, banhos, .mergulhos, chuveiros, jactos, pomadas, shampoos, cremes, ceras ou preparações ou sistemas pour-on (por exemplo, brincos ligados externamente aos animais de modo a permitir um controlo local ou sistémico de artrópodes).

Os engodos so'lidos ou líquidos, apropriados para o controlo de artrópodes, incluem um ou mais compostos de fórmula geral I e um veículo ou diluente que pode incluir uma substân cia alimentar on outras substâncias que induzam o consumo pelo a rt rópode.

As doses efectivas a serem ntilizadas dos compostos da presente invenção, podem variar dentro de vastos limites depen dendo particularmente da natureza da praga a ser eliminada ou do grau de infestação, por exemplo dos cereais com estas pragas. Em geral as composições de acordo com a presente inven-

ção contêm normalmente cerca de 0,05 ³ 95 θκ peso de um ou mais ingredientes activos de acordo com a presente invenção, » cerca de 1 a 95 % de um ou mais veículos sólidos ou líquidos e, eventualmente , cerca de 0,1 a 50 / de um ou mais componentes compatíveis, tais como agentes tensioactivos de outros similares .

No contexto presente, o termo veículo refere-se a um ingrediente orgânico ou inorgânico natural ou sintético, com o qual se combina o ingrediente activo para facilitar a sua apli cação, poo exemplo, às plantas, às sementes ou ao solo. Conse quentemente, o veículo é, de uma forma geral, inerte e deve ser aceitável (por exemplo, aceitável em agronomia, particular mente pele planta que se pretende tratar).

veículo pode ser um sólido, por exemplo, argilas, si licatos naturais ou sintéticos, sílica, resinas, ceras, fertilizantes sólidos (por exemplo, sais de amónio), fertilizantes naturais triturados tais como os caolinos, argilas, talco, gre da, quartzo, atapulgite, montmorilonite, bentonite ou terras de diatomáceas ou materiais sintéticos triturados tais como a síll· ca, alumina ou silicatos, especialmente os silicatos de alumínio ou de magnésio. Como veículos sólidos para a preparação de granulados consideram-se adequados os seguintes; materiais rochosos naturais triturados ou fraccionados tais como a calei te, mármore, pedra pomes, cepiolite e dolomite; grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas ou orgânicas; grânulos de materiais orgânicos tais como serradura, cascas de coco, carolo de milho, folhas de milho ou caules de tabaco; terras de diatomá164

4/.

ceas; fosfato de tricálcio, pó de cortiça ou negro de fumo ab sorvente; polímeros solúveis em água, resinas, ceras; ou fertilizantes sólidos. Se desejaco, essas composições sólidas podem conter um ou vários agentes molhantes, dispersantes, emulsionantes ou corantes compatíveis, os quais, se forem sólidos, podem servir também como diluentes.

veículo também pode ser um líquido, por exemplo: água, álcoois, particularmente o butanol ου o glicol e bem assim os seus éteres ou esteres,particularmente o acetato de metilglicol, cetonas particularmente a acetona, a ciclohexano na, a metiletilcetona, a metilisobutilcetona ou a isoforona; fracções do petróleo tais como os hidrocarbonetos parafínicos ou aromáticos, particularmente os xilenos ou os alquil naftalenos; óleos de origem animal ou vegetal; hidrocarbonetos alifáticos clorados, particularmente o tricloroetano ou o cloreto de metileno; hidrocarbonetos aromáticos clorados, particularmente os clorobenzenos; dissolventes solúveis em água ou fortemente polares tais como a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido nu a N-metilpirrolidona; gases liquefeitos; ou agentes idênticos ou as suas misturas.

agente tensioactivo pode ser um agente emulsionante, um agente dispersante ou um agente molhante do tipo iónico ou não iónico ou uma mistura desses agentes tensioactivos. Entre estes faz-se referência, por exemplo, aos sais de ácidos poliacrílicos, aos sais de ácidos ligno-sulfónicos, aos sais de a'cidos fenolsulfónicos ou naftalenossulfónicos, aos policonden sados de óxido de etileno com álcoois gordos ou com ácidos gor ♦dos ou com ésteres gordos ou com aminas gordas, aos fenóis subs

165 fi tituídos (particularmente os alquilfenóis ou arilfenóis), aos sais de ésteres do acido sulfossuccínico, aos derivados de taurina (particularmente os tauratos de alquilo), aos ésteres fosfóricos de álcoois ou de policondersados ce óxido de etile no com fenóis; aos ésteres de ácidos gordos com polióis ou os derivados funcionais sulfato, sulfonato dos compostos anterio res. Geralmente é essencial a presença de pelo menos um agen te tensioactivo no caso de o ingrediente activo e/ou o veículo inerte serem apenas fracamente solúveis em égua ou serem insoliíveis em agua e o veículo da composição para aplicação ser a própria agua.

‘s composições ds presente invenção ainda pocem conter diversos aditivos diferentes tais como adesivos ou corantes.

Pode utilizar-se nas formulações adesivos tais como earboxime tilcelulose ou polímeros naturais ou sintéticos na forma de pós, grânulos ou látex, tal como a goma arábica, o álcool poli vínilico ου o acetato de polivinilo, fosfolípidos naturais tais como as cefalinas ou as lecitinas, ou fosfolípidos sinté ticos. Ϊ possível utilizar corantes tais como os pigmentos inorgânicos, por exemplo: óxidos de ferro, óxidos de titânio ou Azul da Prussia; corantes orgânicos tais como as tintas de alizarina, as tintas de radical azo ou as tintas derivadas de metal-ftalocianina; ou nutrientes raros tais como os sais de ferro, manganês, de boro , de cobre, de cobalto, de molibdénio ou de zinco.

As composições que contêm os compostos de fórmula geral (I), as quais podem ser aplicadas para controlar artrópodes, nematóides das plantas, pragas de helmintas ou de pro166

_α -.Lsorçao quando desejado, o espectro das pragas controlatozoários, podem conter também agentes sinérgicos (por exemplo, butóxido de piperonilo ou sesamex), substancias estabilizadoras, outros insecticidas, acaricidas, nematocidas das plantas, antelmlnticos ou anti-coccidianos, fungicidas (para agricul tura ou para veterinária conforme for apropriado, por exemplo o tenomilo e a iprodiona), bactericidas, agentes atraentes ou repelentes dos artrópodes ou dos vetebrados. ou ' feromonas, deso dorizantes, agentes aromatizantes, corantes, ou agentes terapêu ticos auxiliares, por exemplo elementos raros. Estes podem-ser concebidos para melhorar a potência, a persistência , a seguran a , a das ou para permitir que a composição desempenhe outras funções úteis no mesmo animal ou na mesma área tratados.

Os exemplos de outros compostos activos como pesticidas que é possível incorporar ou utilizar em conjunto com as compo siçoes da presente invenção sao: acefato, clorpirifos, demetone-S-metilo disulfoton, etoprofos, fenitrotion, malation, monocrotofos, paration, fosalona, pirimifos-metilo, tria?Qfos, cyflutrina, cyermitrina, deltametrina, f empropat rina, fenva lerato, permetrina, aldicarb, carbosnlfa.no, metomilo, oxamilo, pirlmicarb, bendlocarb, teflubenzuron, dicofol, endosulfano, lindano, benzoximato, cartap, cy-hex-estanho, tetre difon, avermectlnas, ivermectinas, milbemicinas, tiofanato, triclorfon, dlclorvos, diaveridina ou dimetriadazol.

Para a sua aplicação rgrícola os compostos de fórmula geral (I) encontram-se geralmente sob a forma de composições as quais podem ser preparadas no estado sólido ou no estado líquido .

167

L/·

As composições no estado sólido que é possível utili zar são os pós para polvilhar (com um teor de composto de fór mula geral (I) variável até 802), os pós ou os grânulos molháveis (incluindo os grânulos dispersíveis em água), particularmente os que são obtidos por extrusão, compactação, impregnação de um veículo granular, ou por granulação a partir de um pó (estando o teor do composto de fórmula geral (I) nes tes pós ou grânulos molháveis compreendido aproximadamente en tre 0,5 e 802). Ê possível utilizar composições sólidas homogéneas ou heterogéneas contendo um ou vários compostos de fór mula geral (I), por exemplo, grânulos, grãos, briquetes ou cápsulas, para tratar águas estagnadas ou correntes ao longo de um período de tempo. Pode conseguir-se um efeito idêntico utilizando um sistema de gotejamento ou alimentação intermiten te de concentrados dispersíveis em água conforme agora descrito.

As composições líquidas englobam, por exemplo, soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas (tais como os concen trados emulsionáveis, as emulsões, as composições fluidificáveis, as dispersões ou as soluções) ou os aerossóis. As composições líquidas englobam também, em particular, os concentrados emulsionáveis, as dispersões, as emulsões, as composições fluidificáveis, os aerossóis, os pós molháveis (ou pó para aspergir) as composições secas fluidificáveis ou as pastas como formas de composições que são líquidas ou se pretende venham a propor cionar composições liquidas quando aplicadas, por exemplo, como aspersões aquosas (incluindo as de fraco e de ultra fraco vo lume) ou como névoas ou como aerossóis.

As composições liquidas, por exemplo, sob a forma de

163 concentrados emulsionáveis ου solúveis s~o constituídas frequentemente cor 5 s 30 7 em peso ce ingrediente activo, ao pas so cue as emulsões ou soluções prontas para aplicação contêm aproximadamente entre 0,01 e 20 /do ingrediente activo. Para além do dissolvente, os concentrados emulsionáveis ou solúveis podem conter, se necessário, entre 2 e 50 / de aditivos adequa ~os tais como agentes estabilizadores, agentes tensioactivos agentes de penetração, inibidores de corrosão, corantes e adesivos. As emulsões de qualquer concentração necessária, que sejam particularmente adequadas para aplicação, por exemplo, às plantas, podem ser obtidas a partir destes concentrados, por diluição com água. Estas composições consideram-se englo badas no âmbito das composições que e possível utilizar na pre sente invenção. As emulsões podem ser do tipo água-em-óleo ou do tipo óleo-em-água e podem apresentar uma consistência espessa .

Para alem das aplicações de utilização normal em agricultura os composições líquidas da presente invenção podem ser utilizadas, por exemplo, para tratar substratos ou locais infestados ou susceptíveis de virem a ser infestados por artrópodes (on por outras pragas controladas pelos compostos da presente invenção), incluindo propriedades, áreas de armazenamento interiores ou exteriores ou áreas de tratamento, re cipientes ou equipamento· ou ainda águas estagnadas ou correntes .

Todas estas dispersões aquosas ou emulsões ou misturas para aspersão podem ser aplicadas, por exemplo, às culturas por quaisquer meios adequados, fazendo-se a aspersão essenciaímente

169

em proporçoes geralmente compreendidas entre valores da ordem dos 100 a 1200 litros de mistura de aspersão por hectare, mas as concentrações podem ser superiores ou inferiores (por exemplo de fraco ou de ultra-fraco volume), dependendo da necessidade ou da técnica de aplicação. Os compostos ou composições de acordo com a presente invenção são aplicados conve nientemente à vegetação e em particular às raízes ou às folhas que possuam pragas que se pretenda eliminar. Outro méto do de aplicação dos compostos ou composições de acordo com a presente invenção consiste na químio-irrigação, isto é, a adi ção ã água de irrigação de uma formulação que contenha o ingrediente activo. Esta irrigação pode ser efectuada utilizan do um aspersor mecânico de irrigação no caso dos pesticidas fo liares ou pode ser efectuada por irrigação do solo ou por írri gaçao do subsolo para o caso dos pesticidas sistémicos ou de aplicaçao ao solo.

As suspensões concentradas que é possível aplicar por aspersão, sao preparadas de modo a proporcionarem um produto fluído estável que não sedimente (trituração fina) e contêm normalmente entre 10 e 75% em peso de ingrediente activo, aproximadamente entre 0,5 e 30% de agentes tensioactivos, aproximadamente entre 0,1 e 10% de agentes tixotrópicos, aproximadamente entre 0 e 30Z de aditivos adequados tais como os agentes anti-espuma, os inibidores de corrosão, estabiliza dores, agentes de penetração, adesivos e, como veiculo, utili^ zar-se-á água ou um líquido orgânico no qual o ingrediente acti vo seja fracamente solúvel ou insolúvel. Ê possível dissolver alguns sais sólidos orgânicos ou inorgânicos no veículo para auxiliar a evitar a sedimentação ou como anti-congelantes para l£0

a água.

Os pó? molháveis (ou pós para aspersão) sao preparados normalmente de modo a conterem aproximadamente entre 10 e 30 / de ingrediente activo, aproximadamente entre 20 e ·>0 % de um veículo sólido, aproximadamente entre 0 e 5 / de um agente mo lhante, aproximadamente entre 3 e 10 /' de um agente dispersante e, quando necessário, aproximadamente entre 0 e 30 £ de um ou de vários estabilizadores e/ou outros aditivos tais como os agentes de penetração, adesivos, agentes anti-solidificação, corantes ou semelhantes, para se obter estes pós molháveis mistura-se muito tem os ingredientes activos num misturador adequado em conjunto com suostâncias adicionais as quais podem ser impregnadas nos poros do agente de enchimento e depois pro cede-se à trituração utilizando um moinho ou outro triturador adequado. Obtêm-se deste modo pós molháveis cuja humectabilidade e suspendabilidade são vantajosas. Com estes pós e pos sível preparar uma suspensão em água para se obter qualquer concentração desejada e é possível Utilizar esta suspensão mui to vantajosaraente, em particular, para aplicação à folhagem das plantas.

Os grânulos dispersíveis em água (CA)” (grânulos que são facilmente dispersíveis em água) possuem composições que são substencialmente idênticas âs dos pós molháveis. 3 possí vel efectuar a sua preparação por granulação das formulações descritas para os pós molháveis, quer por via húmida (fazendo contactar o ingrediente activo finamente dividido com um agen te de enchimento inerte e com um pouco de água, por exempl·, e 20 /o em peso, ou com uma solução aquosa de um agente dis-

persante ou ligante, seguindo-se a secagem e a crivagem), ou por via seca (compactação seguida de trituração e crivagem).

A dose de aplicação (dose eficaz) do ingrediente activo, assim como a composição formulada, encontra-se compreendida ge ralmente entre 0,005 e 15 Kg/ha, de preferência compreendida en tre 0,01 e 2 Kg/ha. Deste modo, as proporções e as concentra ções das composições formuladas pode variar de acordo com o mé todo de aplicação ou de acordo com a natureza das composições ou da sua utilização. De um modo geral, as composições para aplicação para controlo de artrópodes, de nematóides das plantas, de pragas de helmintas ou de protozoários contêm vulgarmen te entre 0,00001% e 95%, mais particularmente entre 0,0005% e 50% em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I) ou de ingredientes activos totais (isto é, os compostos de fórmula geral (I) em conjunto com outras substâncias tóxicas para os artrópodes ou para os nematóides das plantas, antelmin ticos, anti-coccidianos, agentes sinérgicos, elementos raros ou estabilizadores). As composições realmente utilizadas e as suas proporções de aplicação serão seleccionadas pelo agricultor, pelo criador de gado, pelo especialista médico ou veterinário, pelo operador que controla a praga ou por outra pessoa especia lista na matéria.

As composições sólidas ou líquidas para aplicação tópica aos animais, à madeira, aos produtos armazenados ou aos bens domésticos contêm normalmente entre 0,00005% e 90%, mais particularmente 0,001 e 10% em peso de um ou de vários compo£ tos de fórmula geral (I). Para administraçao oral ou parentérica aos animais, incluindo as composições líquidas ou sólidas

122

para administração percutânea, estes conterão normalmente, entre 0,1 e jQ / em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). As forragens medicadas contêm normalmente entre 0,001 /e 3 £ em peso de um ou de vários compostos de fór mula geral (I). Os concentrados ou suplementos para mistusr com as forragens contêm normalmente entre 5 % θ 90 de pre ferencia entre 5 θ 50 F em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). Os sais inorgânicos para lamber contêm normslmente entre 0,1 ,1 e 10 X em peso de um ou de vários com çostos de fórmula geral (I).

Os pós ou composições líquidas para aplicação ao gado, ^ros seres humanos, aos cens, as propriedades ou áreas exteriores podem conter aproximadamente entre 0,0001 7-, e 15 %> mais espe cialmente entre 0,005 F e 2,0 % em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). As concentrações adequadas nas águas tratadas estão compreendidas aproximadamente entre 0,0001 ppm e 20 ppm, mais particularmente entre 0,001 ppm e 5,0 ppm de um ou de vários compostos de fórmula geral (I) e podem ser utilizadas terapeuticamente em piscicultura com tempos de exposição apropriados. Os engodos comestíveis podem conter aproximadamente entre 0,01 % e 5 X, de preferência entre 0,01 % e 1,0 % sm peso de um ou de vários compostos de fórmulla geral (I).

Quando se fizer a administração parentérica, oral ou percutânea ou por outros meios aos vertebrados, a dosagem dos compostos de fórmula geral (I) dependerá das espécies, da idade ou da saúde dos vertebrados e também da natureza e do grau da sua infestação real ou potencial por pragas de artrópodes, £

helmintas ou protozoários. Geralmente considera-se adequada para administração oral ou parentérièa uma dose individual com preendida aproximadamente entre 0,1 e 100 mg, de preferência entre 2,0 e 20,0 mg por kg de peso do corpo do animal ou doses aproximadamente compreendidas entre 0,01 e 20,0 mg, de preferência compreendida entre 0,1 e 5,0 mg por kg de peso do corpo do animal e por dia, para o caso de uma medicação sustenta da.. Utilizando formulações ou dispositivos de libertação sus tentada,as doses diárias necessárias ao longo de um periodo de meses podem ser combinadas e administradas aos animais numa ocasião única.

Os seguintes EXEMPLOS 70A-70L de composição ilustram as composições para utilização contra artrópodes, especialmente ácaros ou insectos, contra nematoides das plantas ou contra pragas de helmintas ou de protozoários, as quais incorporam como ingrediente activo compostos de fórmula geral (I ), tais como os descritos nos EXEMPLOS la 68 preliminares. As composições descritas nos EXEMPLOS /0A e '/OF podem ser individualmente diluídas em água para proporcionar uma composição aspergivel para valores de concentrações adequadas para utilização no campo. As descrições químicas genéricas dos ingredientes (para os quais todas as percentagens que se seguem são calculadas relativamente ao peso) utilizados nos EXEMPLO /0A-70L de composições adiante exemplificadas, são as seguintes:

Nome Comercial

Descrição Química

124

Ethylan BCP

Soprophor BSD

Arylan CA

Solvesso 150

Arylan S

Darvan No2

Celite PF

Sopropon T36

Rhodigel 23

Bentone 38

Aerosil

Condensado de Konil-fenol com óxido de etileno

Condensado de tristirilfenol com óxido de etileno

Solução de dodecilbenzeno-sulfonato de cálcio a 70Z p/v

Solvente aromático leve CDodecilcenzenossulfonato de sódio

Lignossulfonato de sódio

Veículo de silicato de magnésio sintético

Sais de sódio de ácidos policarboxílicos

Polissaca rido/goma de xantano

Derivado orgânico de montmorilonite de magnésio

Dióxido de silício microfino

Exem·

4/XEMPLO 7OA

Preparou-se um concentrado solúvel em água com a com posição seguinte:

Ingrediente activo ithylan BCP

N-metilpirrolidona

A uma solução de Ethylan BCP dissolvida numa porção de N-metilpirrolidona, adicionou-se o ingrediente activo com aquecimento e agitação até à dissolução. Ajustou-se o volume da solução resultante utilizando a parte restante do cissolven te.

EXEMPLO 70B

Preparou-se um concentrado emulsionável (CE) com a composição seguinte:

Ingrediente activo

Soprophor BSU

Arylan CA

N-metilpirrolidona co /

ΛSolvesso I50

Dissolveram-se os primeiros três componentes em N-metilpirrolidona e adicionou-se-lhe o Solvesso 150 para se obter o volume final.

1Ζ6

EXEMPLO 7OC

Preparou-se um pó moihável (PM) com a composição seguinte :

Ingrediente activo 40 %

Arylan S 2

Darven Xo2 5 a

Celite PF 53 y

Mistura r=m-se ns ingredientes e procedeu-se à sua tri turaç~o num moinho de martelos pars se obter partículas com -imersões inferiores a 50 micra.

exemplo 70D

Preparou-se uma formulação fluidificável em a'gua com a composição seguinte;

ingrediente activo

Ethylan BCP

Sopropon T360

Etilenoglicol

Hhodigel 230

Água

40,00 /

1,00 / 0,20 %

5,oo X

0,15 /

53,65 /

Misturaram-se infimamente os ingredientes e procedeu-se a sua trituração num moinho de esferas ató se obterem par tículas com dimensões inferiores a 3 micra.

ΙΖΖ

EXEMPLO 7OE

Preparou-se um concentrado em suspensão emulsionável com a composição seguinte:

Ingrediente activo 30,0 %

Ethylan BCP 10,0 /

Eentone 38 0,5 X

Solves so 150 59,5 X

Misturaram-se intimamente os ingredientes e t^iturou-se num moinho de esferas até se ^tterem partículas com dimensões inferiores o 3 micra.

EXEMPLO 70F

Prepararam-se grânulos dispersíveis em água com a com posição seguinte:

Ingrediente activo 3θ F~

Earvan No2 15 %

Arylan S 8 %

Celite PF 47 %

Misturaram-se os ingredientes, micronizou-se rum moí bho por energia de um fluído e depois efectuou-se a granulação num granulador rotativo aspergindo com água (até 10 X). Procedeu-se à secagem dos grânulos resultantes utilizando um secador de leito fluído para eliminar o excesso de água.

Preparou-se um pó para polvilhar com a composição seguinte :

5XEMPL0 70G

173

Ingrediente activo

Pó de talco superfino a 10 2' >9 a z0 /.

Misturaram-se intimamente os ingredientes e triturou-se melhor, conforme necessário, para se obter um pó fino.

Este pó pode ser aplicado a um local infestado com artrópodes, por exemplo, lixeiras, produtos armazenados ou bens domésticos ou ^ni^ais infestados com artrópodes, cara efectuar o con trôlo desses artrópodes por ingestão oral. Os meios adequados p=ra distribuir o pó de polvilhar pelo local da infestação dos artrópodes englobam os sopradores mecânicos, os aspersores ma. nuais e os dispositivos de auto-tratamento do gado.

EXEMPLO 70H

Preparou-se o engodo comestível com a composição seguinte :

Ingrediente activo

Farinha de trigo

Melaço

0,1 a 1,0

19,9 a 19 u7

Z°

J?

/J

Misturaram-se intimamente os ingredientes e preparou-se um engodo com a forma necessária. Este engodo comestível pode ser distribuído por um local, por exemplo, em propriedaÍZ2

2des domésticas ou industriais tais como cozinhas, hospitais ou armazéns, ou em áreas exteriores infestadas com artrópodes, por exemplo , formigas, gafanhotos, baratas ou moscas, para efectuar o controlo dos artrópodes por ingestão oral.

EXEMPLO 701

Preparou-se uma formulação em solução com a composição seguinte:

Ingrediente activo

Dimetilsulfóxido

Lissolveu-se o ingrediente activo em dimetilsulfóxido agitando e/ou aquecendo conforme necessário. E possível apli car esta solução percutaneamente como aplicação de verter sobre os animais domésticos infestados com artrópodes ou, após esterilização por filtração através de uma membrana de politetrafluoroetileno (0,^2 micra de dimensão dos poros), por injec ção parentêrica numa proporção de aplicação compreendida entre

1,2 e 12 ml de solução por 100 kg de peso do corpo do animal.

Exemplo 70J

Preparou-se um pó molhável com a composição seguinte:

Ingrediente activo >0 /

Ethylan BCP 5 %

Aerosil 5 %

Celite PF %

ΐ3θ

1/Ο Ethylan BC? foi absorvido colo Aerosil o qual se misturou depois com os outros ingredientes e triturou-se num moinho de martelos psra proporcionar um pó molhável o qual pode ser diluído com água para proporcionar uma concentração compreendida entre 0,001 % e 2 % em peso de composto activo, aplicando-se depois a um local infestado por artrópodes, por exemplo, larvas de dípteros ou nematóides das plantas, por aspersão, on sos animais domésticos infestados ou em risco de virem a ser infestados por artrópodes, helmintas ou protozoários, por aspersão ou por mergulho, ou por administração oral na água de beber, para efectuar o controlo desses artrópodes, helmintas on protozoários.

EXEMPLO 70K ?reparou-se uma composição em pílula grande de libertação lenta a partir de grânulos contendo os seguintes componentes em percentagens variáveis (semelhantes às descritas para as composições anteriores), dependendo do fim em vista:

Ingrediente activo

Ageftte de enchiméfíto

Agente de libertação lenta

Ligante

Os ingredientes intimamente misturados foram utiliza cos para preparar grânulos os quais foram comprimidos numã: pi, lula grande com uma densidade específica de 2 ou superior.

131

E possível administrá-la oralmente aos animais domésticos ru^uminantes para retenção no interior do retículo-rumen para pro porcionar uma libertação lenta contínua do composto activo ao longo de um. período prolongado de tempo para controlar a infestação dos animais dométicos ruminantes com artrópodes, hei mintas ou protozoários.

EXEMPLO 70L

E possível preparar uma composição de libertação lenta na forma de grânulos, grãos, briquetes ou semelhantes com a composição seguinte:

Ingrediente activo 0,5 a ^5 /

Cloreto de polivinilo 75 a 99,5/

Ftalato de dioctilo (plastificante) quantidade catalítica

Os componentes foram misturados e depois deu-se-lhes ? configuração de formas adequadas por moldagem on por extru são por fusão. Estas composições são nteis, por exemplo, para serem adicionadas às éguas estagnadas ou para fabricar colares ou etiquetas de orelha para prender aos animais domésticos para controlar as pragas por libertação lenta.

Embora a presente invenção tenha sido divulgada com por menores específicos e ilustrativos e descrita com as suas parti cularidades preferenciais, é susceptível de variações, modifica ções ou alterações óbvias para um vulgar especialista na matéria, sem que haja afastamento do âmbito e do espírito da invenção, a qual se define pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral

Z (I)

Ro *3 *5

FL na qual

X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nR^ na qual o símbolo R₇ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono os quais são insubstituídos ou halogeno-substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, os quais são iguais ou dife rentes, até ã substituição total do grupo alquilo; e o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2 ; Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilideno-imino, alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, em que os radicais alquilo e alcoxi de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada e contêm entre 1 e 4 átomos de carbono ;

Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono;

í<2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-sulfenilo;

e representam, cada um, um átomo de hidrogénio;

Rg representa um átomo de halogéneo; e

R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo halogeno-alquilo ou halogeno-alcoxi em que os radicais alquilo ou alcoxi de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada e possuem entre 1 e 4 átomos de carbono e a halogeno-substituição é feita por um ou vários átomos de halogéneo, os quais são iguais ou diferentes, até a substituição total do radical alquilo ou alcoxi;

desde que:

no caso de: Y representar H ou Br;

Z representar H ou CH^;

R₂ e Rg representarem Cl ou Br;

representar CH^, CF^, CF^Cl ou CFC1₂; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2; então R^ seja diferente de OCF^;

no caso de: Y representar H, Cl, Br, SCH₃, SOCH^ ou SO₂CH₃;

Z representar H ou CH^;

R₂ e Rg representarem Cl;

R^ representar CH^, CH(CH₃)₂, CF₃ ,

CC1₃, CF₂C1 ou CFC1₂; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2; então R^ seja diferente de CF₃;

no caso de: Y representar H;

Z representar H ou CH^;

R₂ e Rg representarem Cl;

R^ representar CF^, CF₂C1 ou CFCl^; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2; então R^ seja diferente de Cl;

no caso de: Y representar H;

Z representar H ou CH^;

R₂ e Rg representarem Cl;

R^ representar CF^, CF^Cl ou CFC1₂; e n representar o inteiro 0, 1 ou 2; então R^ seja diferente de Br, caracterizado pelo facto:

a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X, Z, R_, R-., R. , R_ e R_r possuem as significaZ J 4 0 O ções definidas antes e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, de se desaminar um composto de fórmula geral

To)

Rz na qual os símbolos X, Z, R₂, R^ , R₄ , R5 e Rg possuem as significações definidas anteriores e os grupos representados pelos símbolos X e Z e o grupo amino são facultativamente protegidos quando necessário, por exemplo, utilizando um nitrito de alquilo, para converter o composto no qual o símbolo Y representa um grupo amino no seu sal de diazónio correspondente, de se extinguir depois o sal de diazónio com um agente de extinção adequado para propor cionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y re presenta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquil-sulfenilo e de se oxidar depois facultativamente o composto no qual o símbolo Y representa um grupo alquil-sulfenilo para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo; ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral (I) , na qual os símbolos X, Z, R₂, R^· ^R4' R5 ® Rg possuem as significações definidas antes e o símbolo Y representa um grupo alcoxi-alqui lideno-imino, de se fazer reagir um composto de fórmula geral (Ib), na qual os símbolos X, Z e R_ a R possuem as significações definidas antes e na qual os grupos representados pelos símbolos X e Z e o grupo amino são facultativamente protegidos quando necessário, com um ortoformato de alquilo para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi-alquilideno-imino, particularmente um grupo alcoxi-metilideno-imino; ou

c) para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos X, Z, , R-j / R^, R^ e Rg possuem as significações definidas antes e o símbolo Y representa um grupo alcoxi ou alquilo, de se desaminar um composto de fórmula geral (Ib) na qual os símbolos X, Z e ^à Rg possuem as significações definidas antes e os grupos representados pelos símbolos X e Z são facultativamente protegidos quando necessário, em conformidade com procedimentos descritos antes, para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um átomo de hidrogénio, e de em seguida, esse composto em que os grupos representados pelos símbolos X e Z são facultativamente protegidos quando necessário:

i) ser feito reagir primeiro com uma base forte tal como um reagente de organo-lítio para proporcionar um carbanião de um metal intermediário, o qual é depois temperado com um electrófilo para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo; ou ii) ser convertido no carbanião conforme descrito antes na alínea i) ou facultativamente prepara-se o carbanião através de um composto no qual o símbolo Y representa um

Ί ãtomo de halogéneo, obtido em conformidade com o procedimento descrito na alínea a) após o que se faz reagir o carbanião com oxodiperoximolibdénio(piridina)(triamida haxametil-fosfórica) ou com um borato de trialquilo e com um agente oxidante tal como o peróxido de hidrogénio para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxilo, o qual reage depois por procedimentos de alquilação convencionais para proporcionar um com posto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alcoxi; ou

d) para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos Y, Ζ, , R-j' ^R4' ^R5 ^{e R}g P^{ossuem as} significações definidas antes e o símbolo X representa um grupo alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo , halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo,

i) de se fazer reagir primeiramente um composto de fórmula geral (Ic) na qual os símbolos Y, Z, R₂, Rg, R₄, R- e R_g possuem as significações definidas antes e os grupos representados pelos símbolos Y e Z são facultativamente protegidos quando necessário;

com uma mistura de bromo e com um tiocianato de um metal para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa o grupo tiociano, o qual reage depois com um agente de alquilação, facultativamente na presença de uma base, para proporcionar directamente um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo, ou facultativamente o composto intermediário no qual o símbolo X representa o grupo tiociano é primeiramente oxidado para proporcionar um composto dissulfureto intermediário correspondente o qual reage depois com um composto per-helogeno-alcano, facultativamente na presença de um agente redutor, para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo halogeno-alquil-sulfenilo, particularmente um grupo per-halogeno-alquil-sulfenilo, e finalmente o composto no qual o símbolo X representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo é facultativamente oxidado por métodos convencionais para proporcionar um análogo sulfõxido ou sulfona, isto é, um composto de fórmula geral (I) na qual o sím9 bolo X representa un grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo (de preferência per-halogeno-alquil-sulfinilo) , alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo (de preferência per-halogeno-alquil-sulfonilo); ou ii) de se converter primeiramente um composto de fõr mula geral (Ic) na qual o símbolo X representa um átomo de hidrogénio em um composto intermediário de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo cloro-sulfonilo, e de se fazer reagir depois o composto de grupo cloro-sulfonilo com um agente redutor tal como a trifenilfosfina para proporcionar o mesmo intermediário dissulfureto descrito na alínea i) anterior, e de se converter depois, finalmente, o dissulfureto por procedimentos descritos na alínea i) anterior para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo, particularmente um grupo per-halogeno-alquil-sulfenilo ou facultativamente de se oxidar um composto de grupo sulfenilo para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulf inilo (em particular per-halogenó-alquil-sulfinilo), alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo (em particular per-halogeno-alquil-sulfonilo).
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual

Y representa H, F, Cl, Br, I, CH^, ^C2^H5' ^0CH3' 0C₂H_, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ ou SO₂Ctí₃;

Z representa H, CH₃ ou C₂H₅;

Rj· representa CF₃, CC1₂F, CC1F₂, CHC1₂, CHClF ou CHF₂;

R₂ representa F, Cl, Br ou SCH₃;

Rg representa F, Cl ou Br;

representa H ou F; ou R^ representa Cl, Br, I, CF₃ ou OCF₃ no caso de: Y representar CH₃, ^C2^H5' OCH₃, OC₂H₅,

N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ ou

SO₂CH₃; e n representa o inteiro 0, 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de:

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-sulfenil-4-cloro-difluo ro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-5-metil-sulfenil-4-dicloro-fluoro-me til-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-f.luoro-fenil) -5-metil-sulfenil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-5-etoxi-metilideno-imino-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

l-(2-bromo-4,6-dicloro-fenil)-5-nietil-sulfenil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2-bromo-4,6-dicloro-fenil)-5-metil-sulfenil-4-trifluoro— -metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dibromo-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(4-bromo-2,6-dicioro-fenil)-5-metil-sulfenil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol; ou

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-5-metil-suifenil-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol ;

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral na qual os símbolos R_, R-,, R., R_c e R_r possuem as signi 2 J 4 □ o ^— ficações definidas para a fórmula geral (I) na reivindicação 1; e o símbolo X representa um grupo alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo , halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou ha* ττ logeno-alquil-sulfonilo; caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (5j na qual os símbolos í^/ Rg, R₄, Rg e R₄ possuem as siç[ nificações definidas antes e em que o grupo ami no é facultativamente protegido quando necessário?

primeiramente com um halogeneto de sulfenilo, de fórmula geral R^SHalo na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, num meio de reacção orgânico, facultativamen te na presença de um agente de fixação de ácido tal como uma amina terciária para se obter ura composto de fórmula geral (Ia) na qual o símbolo X representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo, o qual é depois oxidado facultativamente por métodos convencionais tais como o da utilização de um peróxido, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual o símbolo X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nR^ na qual n representa o inteiro 1 ou 2 e o símbolo R^ possui as significações definidas antes, isto é X representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonil ou halogeno-alquil-sulfonilo;

b) de se fazer reagir primeiramente com um composto de tris (alquiltio)-me.tano ou de tris(ariltio)-metano no seio de ura meio reaccional orgânico, na presença de um ácido de Lewis e eventualmente na presença de um agente de fixação de ãcido, e de se fazer reagir depois o composto intermediário obtido de fórmula geral (10) na qual X representa um grupo bis(alquiltio)-metilo ou bis(ariltio)-metilo, num meio de reac ção orgânico, com um nitrito de alquilo adequado seguindo-se um procedimento de hidrólise para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (Ia) na qual o símbolo X representa um grupo formilo; ou

c) de se submeter primeiramente a uma reacção de formilação por técnicas convencionais tais como a de Vilsmeier-Haack e semelhantes para proporcionar um composto intermediário de fórmula geral (Ia) na qual o símbolo X representa um grupo formilo.
5.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R4 na qual os símbolos X, R₂, Rg_f R^, ^Rg ^e Rg possuem as significações definidas para a fórmula geral (I) na reivindicação 1; e o símbolo Z representa um grupo alquilo; caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir primeiramente um composto de fórmula geral.

R4 na qual os símbolos X, R₂, Rg, R₄, Rg e R_g possuem as significações definidas antes e os grupos X e amino são facultativamente protegidos quando necessário;

oom ácido cloro-sulfónico ou dicloro-sulfónico para proporcionar um composto intermediário em que Z representa um grupo cloro-sulfonilo;

b) de se fazer reagir depois com uma base forte tal como um reagente de organo-lítio para proporcionar um catbanião orga« 'V

Ωnometálico intermediário, ο qual é depois extinto com um agente de alquilação para proporcionar um composto de fórmula geral (lb) na qual o símbolo Z representa um grupo alquilo; ou

c) de se submeter a uma reacção de formilação através de proce dimentos de formilação idênticos aos descritos nas alíneas b) ou c) da reivindicação 4, em que o composto no qual o símbolo Z representa um grupo formilo é preparado directamente sob con dições tais como as da reacção de Vilsmeier-Haack ou por hidro lise de um composto intermediário em que o símbolo Z representa um grupo bis(alquiltio)-metilo ou bis(ariltio)-metilo.
6.- Processo para a preparação de compostos de fõr mula geral na qual os símbolos X, R_ , R,, R , R_ e R- possuem as

2 □ 4 □ o significações definidas para a fórmula geral (I) na reivindicação 1; e o símbolo Z representa um grupo alquilo ;

• 'Τ~ caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral (Ib) na qual o símbolo Z representa o grupo formilo, pre parado por procedimentos descritos na alínea b) da reivindicação 5, e na qual os grupos X e amino são facultativamente protegidos quando necessário, para proporcionar um composto de fórmula geral (Ib) na qual o símbolo Z representa um grupo alquilo, particularmente o grupo metilo, utilizando agentes redutores conhecidos tais como o boro-hidreto de sódio ou p-tolueno-sulfonil-hidrazina e ciano-boro-hidreto de sódio.
7.- Processo para a preparação de uma composição apropriada oara controlar pragas de artrópodes, nemãtodos, hei mintas ou protozoários, caracterizado pelo facto de se misturar um componente compatível e uma quantidade eficaz de um com posto de fórmula geral (I) , quando preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 e 3, como ingrediente activo, estando a referida quantidade eficaz compreendida entre 0,05 e 95% em peso de um ou vários compostos de fórmula geral (I), como ingrediente activo, e entre 1 e 95% em peso de um ou vários veículos sólidos ou líquidos aceitáveis em agronomia ou em medicina, podendo ainda, particular mente no domínio da medicina veterinária e da criação de gado ou na manutenção da saúde pública, se incorporar um ou vários componentes compatíveis e aceitáveis em medicina.

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8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se incorporar ainda entre 0,5 e 50% em peso de um ou vários componentes compatíveis, os quais são diluentes, adjuvantes ou agentes tensioactivos aceitáveis em agronomia ou em medicina.
9. - Método para controlar pragas de artrópodes, nemátodos, helmintas ou protozoários num determinado local, ca racterizado pelo facto de se fazer o tratamento desse local com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) , quando preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, podendo o local ser constituído porplan tas agrícolas ou hortícolas ou por um meio no qual se desenvol verarn as plantas e as pragas serem de. artrópodes ou de nemátodos das plantas e o tratamento consistir em aplicar às plantas ou ao meio no qual se desenvolvem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) , estando essa quantidade corapreen dida aproximadamente entre 0,005 Kg e 15 Kg de composto por hectare tratado.
10. - Método de acordo com a reivindicação 9, carac terizado pelo facto de o composto ser aplicado ao local em uma proporção compreendida aproximadamente entre 0,02 Kg e 2 Kg de composto por hectare.